Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная оценка эффективности антиатеросклеротического действия лекарственных средств природного происхождения

УЛЬЯНОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ХРИСТИЧ МАРИНА НИКОЛАЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

14.00.25 - фармакология

доктор медицинских наук, Профессор В.С. Тишкин

Научный руководитель:

Ульяновск -1998

ОГЛАВЛЕНИЕ

Использованные сокращения...........................................................4

Введение....................................................................................6

Глава 1. Обзор литературы...........................................................10

1.1. Эпидемиология атеросклероза. Факторы риска..............................10

1.2. Современные представления об этиопатогенезе атеросклероза..........13

1.3. Принципы лечения и профилактики атеросклероза. Характеристика современных средств фармакотерапии.........................................23

1.4. Роль и место фитопрепаратов в комбинированной терапии атеросклероза.........................................................................35

Глава 2. Материал и методы исследования.....................................45

2.1. Общая характеристика объекта исследования...............................45

2.2. Методы исследования.............................................................48

2.3. Ход проведения исследования...................................................48

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение..........................55

3.1. Изменение показателей липидного обмена, состояния антиоксидантной системы, показателей процессов ПОЛ

при экспериментальной гиперлипидемии....................................55

3.2. Изменение показателей липидного обмена у крыс с экспериментальной гиперлипидемией при курсовом введении препаратов

растений, содержащих различные биологически активные вещества 58

3.2.1. Влияние препаратов растений, содержащих эфирные......................

масла.................................................................................58

3.2.2. Влияние препаратов растений, содержащих витамины..................60

3.2.3. Влияние препаратов растений, содержащих флавоноиды...............64

3.2.4. Влияние препаратов растений, содержащих

тиогликозиды.......................................................................67

3.2.5. Влияние препаратов растений, содержащих фенольные

соединения и антраценпроизводные.............................................67

3.2.6. Влияние препаратов растений, содержащих тритерпеновые сапонины и пектины.................................................................72

3.2.7. Изменение показателей липидного обмена при введении препаратов из комбинаций растений (сборов №1,№2,№3,№4).............75

3.2.8. Изменение показателей липидного обмена

при введении сборов № 5, № 6, № 7, № 8.......................................75

3.3. Изменение показателей процессов ПОЛ и состояния антиокси-дантной системы у крыс с экспериментальной гиперлипидемией при курсовом введении препаратов растений, содержащих различные биологически активные вещества.................................83

3.3.1. Влияние препаратов растений, содержащих эфирные масла..............83

3.3.2. Влияние препаратов растений, содержащих витамины.....................84

3.3.3. Влияние препаратов растений, содержащих флавоноиды..................89

3.3.4. Влияние препаратов растений, содержащих тиогликозиды...............92

3.3.5. Влияние препаратов растений, содержащих фенольные соединения и антраценпроизводные ............................................92

3.3.6. Влияние препаратов растений, содержащих сапонины и пектины.......97

3.3.7. Изменение показателей ПОЛ при введении препаратов

из комбинаций растений (сборов № 1, № 2, № 3, № 4)......................97

3.3.8. Изменение показателей ПОЛ при введении сборов

№ 5, № 6, № 7, № 8................................................................102

Заключение..............................................................................109

Выводы....................................................................................116

Практические рекомендации.......................................................117

Список литературы....................................................................122

апо А апо В апо С апо Э апо Е АХАТ ВОЗ

глп

ГМГ-КоА

ГМК

ДЛГ1

ИБС

ЛП

лпвп лпнп лпонп лппп

охс

П:Н ПОЛ

сгхс сжк скглп тг

ФЛ

хс

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

аполипопротеин А

аполипопротеин В

аполипопротеин С

аполипопротеинБ

аполипопротеин Е

ацил-холестерол-ацилтрансфераза

Всемирная Организация Здравоохранения

гиперлипидемия

Р-гидрокси-Р-метилглютарил-коэнзим А гладкомышечные клетки дислипопротеинемии ишемическая болезнь сердца липопротеиды

липопротеиды высокой плотности липопротеиды низкой плотности липопротеиды очень низкой плотности липопротеиды промежуточной плотности общий холестерин

отношение полиненасыщенных жирных кислот к насыщенным

перекисное окисление липидов

семейная гиперхолестеринемия

свободная жирная кислота

семейная комбинированная гиперлипидемия

триглицериды

фосфолипид

свободный холестерин

ХС ЛПНП холестерин липопротеииов низкой плотности

ХС ЛГТВП холестерин липопротеииов высокой плотности

ЭИА электроиммунологический анализ

ЭХС эфир холестерина

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Ссрдемио-сосудмстыс заболевания являются одной из основных причин инвалидизации и смертности работоспособного населения большинства европейских стран [26,48,58,77,94,125,140,143,187,299]. Одной из самых частых причин сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз, проявляющийся в виде синдромов ишемии различных органов и тромбонекротическими осложнениями (мозговые . иисульты, инфаркты миокарда). Развитию атеросклероза способствуют как наследственные нарушения (моно- и полигенные дислипидемии), так и наличие немодифицируемых (семейный анамнез, мужской пол, - возраст) и модифицируемых факторов риска (гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение и гиподинамия) [116,125,144,176,202,203,205,214,299]. Одним из наиболее значимых факторов риска атеросклероза является повышение в плазме крови уровня липопротеидов атерогенных классов - низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности [143,177]. В настоящее время накоплен огромный фактический материал по этиологии, патогенезу, фармакотерапии атеросклероза и гиперлипидемий. В последнее время существенная роль в инициации атерогенеза отводится активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [20,21,55,125,155,191,243,307]. Целый ряд комплексных программ и перспективных популяционных исследований по эффективности лечения атеросклероза позволил оценить возможности и недостатки лекарственных средств, применяемых для лечения атеросклероза [188,194,195,196,279,296,303]. Выявлено, что снижение уровня атерогенных липидов существенно снижает смертность от ИБС в популяции [157,170,224,225,295,304]. Однако, длительное применение современных гиполипидемических средств сопряжено с развитием серьезных осложнений (желчно-каменная болезнь, кишечная непроходимость, гепатиты и даже онкопатология) [157,188,189,202,296,303,306]. В этой связи определенный

интерес представляют фитопрепараты отличающиеся от синтетических средств иизкой токсичностью и возможностью длительного применения без осложнений. Несмотря на многочисленные рекомендации народной (традиционной) медицины по лечению и профилактике атеросклероза с помощью препаратов из лекарственных растений [24,31,43,67,72,73,85,99, 102,107] официальная медицина практически не использует последние. Основной причиной является то обстоятельство, что в литературе практически отсутствуют систематизированные объективные данные об эффективности и безопасности фитопрепаратов как средств лечения и профилактики атеросклероза. Учитывая многокомпонентность атерогенеза (гиперлипидемия, инфильтрация липидами сосудистой стенки, активация ПОЛ и пр.) существенным резервом повышения эффективности фитотерапии атеросклероза является комбинированное назначение растительных препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза этого заболевания. Однако, отсутствие сведений об особенностях основных фармакодинамических эффектов таких фитопрепаратов не позволяет осуществлять рациональное комбинирование их, использовать принципы дифференцированного назначения в зависимости от патофизиологического варианта заболевания, особенностей терапевтического статуса больного.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. На основе результатов изучения антиатеросклеротического и антиоксидантного действия отдельных препаратов растительного происхождения дать сравнительную оценку их эффективности, обосновать целесообразность терапевтического применения конкретных фитопрепаратов, сформулировать принципы их рационального комбинирования и дифференцированного выбора.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Поставленная цель определила следующие задачи:

1. На модели гиперлипидемии у крыс в сравнительном аспекте с современными гиполипидемическими средствами изучить

антиатеросклеротическуга и антиоксидантную активность препаратов растительного происхождения, рекомендованных народной медициной для лечения атеросклероза.

2. Систематизировать исследованные фитопрепараты по наличию и выраженности гипохолестеринемического, гипотриглицеридемического и антиоксидантного эффектов. Определить перспективу их практического применения.

3. Основываясь на выявленных особенностях гиполипидемического и антиоксидантного эффектов, определить принципы их дифференцированного выбора в зависимости от патофизиологического варианта атеросклероза.

4. На базе данных о влиянии фитопрепаратов на отдельные звенья атерогенеза (гиперлипопротеидемия, патологическое отложение холестерина в аорте, активация ПОЛ, состояние антиоксидантной системы) определить подходы к рациональному их комбинированию, провести экспериментальную апробацию эффективности отдельных оригинальных сочетании фитопрепаратов и оценить перспективу патофизиологического подхода к комбинированию.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в единой экспериментальной постановке изучены гиполипидемические и антиоксидантные свойства 18-ти индивидуальных фитопрепаратов и 8-ми оригинальных комбинаций препаратов лекарственных растений. Впервые предложена классификация фитопрепаратов с антиатеросклеротическим эффектом по фармакодинамическим свойствам. Дана оценка вклада антиоксидантного действия препаратов в антиатеросклеротический эффект соответствующих средств. Впервые получены новые сведения о механизме действия изученных фитопрепаратов в сравнительном аспекте с современными гиполипидемическими средствами. Разработаны оригинальные комбинации фитопрепаратов, проявляющие эффект фармакологического потенцирования по гиполипидемическому действию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработана классификация

фитопрепаратов, позволяющая осуществлять дифференцированный их выбор в зависимости от фенотипа гиперлипидемии, наличия и выраженности сопутствующего синдрома пероксидации. Предложены для дальнейшего клинического изучения оригинальные комбинации фитопрепаратов, снижающие в эксперименте уровень липидов плазмы не менее эффективно, чем широко применяемые синтетические и полусинтетические гиполипидемические средства. Показана перспективность

фармакодинамического подхода к комбинированию фитопрепаратов. Полученные новые данные о механизме действия изученных средств используются в преподавании курсов биологической химии, фармакологии и клинической фармакологии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Различные фитопрепараты обладают неоднозначными по силе гипохолестеринемическим, гипотриглицеридемическим, гипо-(3-липопротеидемическим и антиоксидантным эффектами.

2. Особенности фармакодинамики фитопрепаратов с выраженными гиполипидемическими свойствами ложатся в основу классификации, которая после клинической апробации может быть использована для дифференцированного выбора в зависимости от патофизиологического варианта протекания заболевания (фенотип гиперлипидемии, наличие и выраженность синдрома пероксидации).

3. Отдельные фитопрепараты и их сочетания не уступают по некоторым параметрам широкоприменяемым антиатеросклеротическим средствам, что определяет целесообразность их дальнейшего клинического изучения с целыо применения в практической медицине.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы, представленные в работе, докладывались на ежегодных научно-практических конференциях врачей Ульяновской области (1994, 1995, 1996, 1997, 1998 гг.), на ежегодных научно-практических конференциях студентов и аспирантов УлГУ (1996, 1997 гг.), на

III, IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 1996, 1997 гг.), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств" (г. С. - Петербург, 1996 г.), Втором научном конгрессе "Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты" (г. Чебоксары, 1996 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 18 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения полученных результатов и их обсуждения (3 глава),

заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на_152_

страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 21 таблицей. Библиографический список содержит названия 137 работ отечественных авторов и 170 иностранных авторов.

ГЛАВА 1 Обзор литературы 1.1.Эпидемиология атеросклероза.

Факторы риска

Атеросклероз (АС) представляет собой заболевание, которое следует рассматривать как хроническое очаговое поражение артерий, характеризующееся отложением и накоплением в интиме апопротеии В-содержащих липопротеидов и доставляемого ими холестерина, сопровождающееся структурно-клеточными изменениями и очаговым разрастанием соединительной ткани с образованием однородных бляшек в артериальной стенке [48,56,116]. IIa современном этапе коронарный АС, как наиболее тяжелая форма этого заболевания, является причиной преждевременной смерти и инвалидизации населения большинства европейских стран [116,178]. Поэтому эпидемиологическое выявление риск-

факторов обеспечивает весьма ценный способ идентификации лиц с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) [136]. Современные представления об этиологии и патогенезе атеросклероза во многом базируются на теории Н.Н. Аничкова, который отводил главную роль в патогенезе заболевания холестерину (ХС) [3]. "Без холестерина не может быть атеросклероза", - писал Н.Н. Аничков в 1915 г., выделяя в качестве ведущих факторов развития этого заболевания гиперхолестеринемию и нарушение проницаемости сосудистой стенки [3].

Утверждение Н.Н.Аничкова, сделанное более 80-ти лет назад не только не утратило своей актуальности в наши дни, но и полностью согласуется с современными представлениями об этиопатогенезе атеросклероза, который определяют как вариабельную совокупность изменений в интиме артерий, состоящую из локального скопления липидов, других компонентов крови, развития фиброзной ткани, сопровождаемое изменениями в медии [116]. По мнению ряда авторов эти особенности являются результатом влияния компонентов крови и гемодинамических воздействий па структурные и метаболические свойства артериальной стенки [116,59,198]. В настоящее время убедительно доказана главная причинная роль гиперхолестеринемии, обусловленной повышением содержания в плазме крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), в атерогенезе [250]. В ходе Фрамингеймских исследований выявлена корреляция между общим холестерином и ишемической болезнью сердца (ИБС) [250]. Уровень триглицеридов (ТГ) коррелировал с риском ИБС как у женщин, так и у мужчин старше 50-ти лет, если уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) не превышал 1,03 ммоль/л [76,116,168]. Таким образом, вероятность возникновения ИБС значительно повышена у лиц с гиперхолестеринемией.

Кроме того, к числу основных факторов риска относят гипертонию, гипергликемию и курение [168]. Наличие же двух или трех перечисленных факторов увеличивает риск развития атеросклероза и ИБС примерно в 9 раз

[140,306]. По мнению других авторов гипертония увеличивает риск АС и ишемической болезни сердца более чем в 2 раза независимо от уровня общего холестерина [140]. Курение сопровождается повышением фибриногена в плазме и уменьшением холестерина ЛПВП, при этом тормозится ли пол из после принятия пищи [306].

Кроме вышеперечисленных факторов существенную роль в развитии атеросклероза играют пол и возраст [116,217]. Так, при одинаковом уровне ХС в сыворотке риск ИБС и атеросклероза у мужчин в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста. Это объясняется, вероятно, способностью эстрогенов снижать количество ЛПНП и повышать содержание ЛПВП, тогда как андрогены имеют противоположный эффект<[217]. С возрастом уровень холестерина повышается, как у мужчин, так и у женщин, однако, риск развития ИБС при повышенном уровне холестерина сыворотки значительно выше у 35-тилетних, чем у 65-ти летних [140,217].

В числе других факторов, определяющих возникновение атеросклероза, следует отметить наследственную предрасположенность, вес тела, физическую активность, диетологические привязанности, расовую принадлежность [168]. Установлено, что 63%