Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Сравнительная клинико-лабораторная эффективность инфузионных сред, используемых для терапевтической гемодилюции при лечении больных в острейшем периоде ишемического инсульта

На правах рукописи

005000916

ЭНГАУС РОМАН ЕФИМОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНФУЗИОННЫХ СРЕД, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ГЕМОДИЛЮЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ В ОСТРЕЙШЕМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

14.01.11 - нервные болезни 14.01.20 — анестезиология и реаниматология

1 7 НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ-2011

005000916

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Пермь.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО

«Уральская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России Лейдерман Илья Наумович

доктор медицинских наук,

профессор кафедры неврологии лечебного факультета им. проф. В.П. Первушина ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России Байдина Татьяна Витальевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, г. Челябинск.

Защита состоится «6» декабря 2011 г. в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (6i4990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

Автореферат разослан «3» ноября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Мудрова O.A.

Шестаков Владимир Васильевич Кон Екатерина Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нарушения мозгового кровообращения являются одной из наиболее актуальных проблем современной клинической и экспериментальной медицины [Виленский Б.С., Суслина З.А.].

По данным Суслилой З.А. и соавторов (2006) ежегодно в РФ происходит более 400 тысяч инсультов, при этом смертность вследствие острого нарушения мозгового кровообращения остается одной из самых высоких в мире.

Помимо высокой частоты летальных исходов, связанных с нарушением мозгового кровообращения (НМК), инсульт занимает лидирующее место по уровню остаточной инвалидности.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области профилактики цереброваскулярных заболеваний, лечение больных с острым нарушением мозгового кровообращения по-прежнему остается малоэффективным (Ятсу Ф.М., 1997). Многочисленные исследования патогенетических механизмов, лежащих в основе острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), позволили выделить 4 группы факторов: 1 -морфологические изменения сосудов; 2 - изменение физико-химических свойств крови; 3 -расстройство общей церебральной гемодинамики; 4 - индивидуальные и возрастные особенности метаболизма мозга [Ганнушкина И.В., 1997, Lee ТН, 2002]. Наиболее частыми локальными факторами развития ишемического инсульта (ИИ) являются атеросклеротические поражения магистральных артерий головы и артерий мозга [Верещагин Н.В.]. Формирование мягкой бляшки сопряжено с угрозой ее разрыва и активации тромбообразования.

Для восстановления перфузии и оптимизации метаболизма пораженного участка мозга при ишемическом инсульте могут быть применены 3 приема: 1 - тромболизис окклюзированного сосуда, 2 - назначение антикоагулянтов для предотвращения окклюзии крупных сосудов, и 3 - гиперволемическая инфузионная терапия [Nguyen Т, 2003, Thurman RJ, 2002].

К сожалению, большинство пациентов поступают в нейрореанимационное отделение спустя четыре и более часов от начала появления симптомов. To-есть «терапевтическое окно» для проведения тромболизиса у таких пациентов бывает потеряно [Harold Р., 2007].

Клиническая эффективность антикоагулянтной терапии хорошо изучена многочисленными исследованиями и по нашему мнению, не требует дополнительных доказательств.

В то время как вопрос о гемодилюцилонной терапии остается открытым.

Мнения разных исследователей о необходимости иифузионной терапии и гемодилюции в острейшем периоде ишемического инсульта противоречивы. Одни утверждают о высокой эффективности этого метода терапии, другие считают, что внутривенное введение плазмозамещающих жидкостей не оказывает существенного влияния на исход заболевания. Более того, ряд авторов полагают, что в некоторых случаях гемодилюция несёт в себе угрозу развития и усугубления пат ологических реакций. Все это свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к проведению терапевтической гемодилюции и дальнейшего изучения влияния гемодилюционной терапии на течение острейшего периода ишемического инсульта.

Цель работы: в сравнительном аспекте оценить влияние различных инфузионных сред, используемых для гемодилюционной терапии на динамику прогностически значимых параметров гемостаза и реологии крови у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта.

Задачи исследования

1. Изучить динамику основных параметров гемостаза и реологии крови в зависимости от проводимой инфузионной терапии у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта.

2. Проследить динамик)' неврологического дефицита у данной категории пациентов в зависимости от проводимой инфузионной терапии.

3. Оценить взаимосвязь между параметрами гемостаза, реологии крови и степенью неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом в острейшем периоде.

4. Идентифицировать пороговые значения параметров системы гемостаза и реологии крови в качестве предикторов отрицательной динамики неврологического статуса в острейшем периоде ишемического инсульта.

5. Определить прогностическую ценность параметров гемостаза и реологии крови в отношении отрицательной динамики неврологического статуса пациентов к моменту выписки из неврологического стационара.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка влияния инфузионной терапии на параметры гемостаза, реологии крови и степени неврологического дефицита у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта

Впервые показано, что из всех изучаемых инфузионных сред только гемохес значимо укорачивает время Хагеман-зависимого фибринолиза, что позволяет считать его препаратом выбора для больных, не получивших тромболитическую терапию в диапазоне «терапевтического окна».

Достоверная предикторная ценность в отношении отрицательной динамики степени неврологического дефицита была выявлена только у ХНа-ЗФ. Впервые рассчитаны критические значения ХПа-ЗФ в течение 1, 3, 12 -го часов наблюдения, значимо увеличивающие риск отрицательной динамики в отношении степени неврологического дефицита.

Практическая значимость работы

Результаты работы позволили идентифицировать наиболее оптимальный инфузионньш субстрат для пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта с «упущенным терапевтическим окном» для проведения тромболизиса.

Рассчитанные критические значения Хагеман-зависимого фибринолиза имеют высокую предикторную ценность для прогнозирования отрицательной неврологической динамики у больных с ишемическим инсультом.

Доказанная в проведенном исследовании способность гемохеса одновременно укорачивать время ХПа-ЗФ и снижать уровень фибриногена, позволяет рекомендовать данный препарат для терапии у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта с упущенным для проведения тромболизиса «терапевтическим окном».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта изменения коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, вязкости и гематокрита крови отличались различной степенью выраженности и направленности в зависимости от проводимой инфузионной терапии. Динамика параметров сосудисто-тромбоцитариого звена гемостаза была одинаковой при использовании изучаемых инфузионных сред.

2. У пациентов с ишемическим инсультом достоверное снижение выраженности неврологического дефицита на момент выписки из неврологического стационара наблюдается при применении гелофузина, плазмолита и гемохеса. При использовании реополиглюкина значимой динамики неврологического дефицита не происходит.

3. Основным предиктором отрицательной динамики степени неврологического дефицита на момент выписки у пациентов с ишемическим инсультом является удлинение времени ХПа-ЗФ больше 18 минут на всех этапах наблюдения.

4. Позитивное влияние на время ХПа-ЗФ - основной предиктор отрицательной динамики, оказывает инфузионная терапия ГЭК 200/05, в связи с чем, её следует считать наиболее оптимальной у данной категории пациентов.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ, ИЗЛОЖЕННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

Автор лично осуществлял отбор пациентов в исследование, проводил физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначал необходимые обследования, проводил анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты работы внедрены в практику работы нейрореанимационного отделения МУЗ ГКБ№3 г. Перми, отделения реанимации ГКБ №4 г. Перми, используются в лекционном курсе, на практических занятиях со студентами, интернами, ординаторами, кафедры анестезиологии и реаниматологии, кафедры неврологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на городских, краевых и межрегиональных научно-практических конференциях Ассоциации неврологов Пермского края (Пермь, 2008, 2011), ассоциации анестезиологов-реаниматологов Пермского края (Пермь, 2006, 2008), межрегиональной научно-практической конференции нейрореаниматологов «Шеферовские чтения» (Екатеринбург, 2006), Российской научно-практической конференции: Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение (Иркутск, 2011).

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации представлены в 5 научных работах, в том числе в 3-х статьях в рецензируемых журналах, входящих в список ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 263 наименования работ, из которых 77 отечествееных и 186 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 16 рисунками.

Содержание работы.

Дизайн исследования представляет собой открытое рандомизированное исследование.

Целью первого этапа исследования явилась сравнительная оценка исходных параметров системы гемостаза, реологии крови и неврологического дефицита в сформированных группах больных в острейшем периоде ишемического инсульта. На первом этапе в

6

исследование включались больные в дебюте развития ишемического инсульта, госпитализированные для лечения в отделение нейрореанимации с 1 января 2008 года по 31 декабря 2009 года. Диагноз ставился на основании данных клинического обследования и магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ ГМ). Все пациенты, включённые в исследование, поступили в отделение спустя четыре и более часов от начала появления симптомов. То есть, «терапевтическое окно» для проведения тромболизиса у таких пациентов было потеряно. Критериями исключения из исследования являлись наличие сахарного диабета, перенесенный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, стенокардии напряжения III-IV ФК, расстройства мозгового кровообращения в анамнезе с резидуальным неврологическим дефицитом, глубокое расстройство сознания (менее 10 баллов по шкале комы Глазго), приём антикоагулянтов, уровень центрального венозного давления выше 100 мм вод. ст.

Целью второго этапа явилась сравнительная оценка влияния различных инфузионных сред на динамику параметров гемостаза, реологии крови и неврологического статуса. Проводилось мониторирование состояние гемостаза и реологии крови спустя 1,3,12 часов после окончания введения инфузионных сред.

С целью оценки влияния разных инфузионных сред на факторы системы гемостаза, из сформированной когорты больных методом простой рандомизации были выделены четыре группы:

I группа включала 20 пациентов, получающих плазмолит 148 водный в дозе 500 мл однократно внутривенно капелыю в течение 2 часов;

II группа включала 21 пациента, получающих гелофузин в дозе 500 мл однократно внутривенно капельно в течение 2 часов;

III группа состояла из 20 пациентов, получающих гемохес в дозе 500 мл однократно внутривенно капельно в течение 2 часов;

IV группа включала 22 пациента, у которых использовали терапию реополиглюкином в дозе 400 мл однократно внутривенно капелыю в течение 2 часов.

Целью 3-го этапа явилось исследование взаимосвязей параметров системы гемостаза и неврологического дефицита в острейшем периоде ишимического инсульта, а также влияния инфузионной терапии на прогностически значимые показатели динамики неврологического статуса на момент выписки из стационара.

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту (р=0,54). Средний возраст больных первой группы составил 56,00±10,96 лет, второй группы - 53,24±14,30 лет, третьей -58,5±14,7 лет, четвёртой - 57,27±14,86 лет.

Тендерный состав в 4 группах значимо не отличался (табл. 1).

7

Таблица 1. Тендерный состав групп

1 группа (п=20) 2 группа (п=21) 3 группа (п=20) 4 группа (п=22) Р1-2 Р1-3 Рм Р2-3 Р2-4 РЗ-4

мужчины 65% (п=13) 57,1% (п=12) 65% (п=13) 63,6% (п=14) 0,42 0,63 0,59 0,42 0,49 0,59

женщины 35% (п=7) 42,9% (п=9) 35% (п=7) 36,4% (п=8)

Доля ишемического инсульта кардиоэмболического генеза составила 19,27% случаев, а атеротромботического - 80,72%.

Острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой среднемозговой артерии наблюдалось у 67,47% пациентов, из которых у 53 (94,64%) человек наблюдался центральный правосторонний гемипарез в сочетании с афатическими расстройствами, а у 3 (5,36%) присутствовали только афатические расстройства. У 32,53% пациентов очаг ишемии располагался в бассейне правой среднемозговой артерии, клинически это сопровождалось центральным левосторонним гемипарезом у 26 человек (96,30%), а у 1 человека (3,70%) центральный левосторонний гемипарез сочетался с афатическими расстройствами.

Выраженность неврологического дефицита, в группах на момент поступления была сопоставима (табл. 2). Так, количество баллов по шкале 0^о§ого в 1-й группе составило 62,50±23,87, во 2-й - 67,38±27,64, в 3-й -64,00±23,49, в 4-й - 62,95±17,78 (р=0,79).

Таблица 2. Исходный уровень неврологического дефицита по шкале Orgogozo

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа Р

(п=20) (п=21) (п=20) (п=22)

Количество баллов на 62,5± 67,3 8± 64,00± 62,95± 0,79

момент поступления 23,87 27,64 23,49 17,78

Все обследованные пациенты были сопоставимы по сопутствующей патологии и дополнительным методам лечения. Помимо инфузионной терапии все пациенты получали лечение, включающее антиагреганты, гипотензивные и гастропротективные препараты, оксигенотерапию.

Программа обследования предусматривала общеклинические методы: изучение анамнеза, общего и неврологического статуса, физикальное обследование. Также всем пациентам проводилось обследование, стандартное для больных реанимационного отделения (АД, ЧСС, ЭКГ-мониторинг, ЦВД и т.д.).

Измерение уровня ЦВД проводилось методом микромонометрии при помощи инвазивного измерителя низких давлений ИиНД 500/75 «Тритон».

У всех пациентов исходно, а также через 1, 3 и 12 часов от момента окончания инфузии проводили сравнительный анализ показателей коагулограммы с оценкой их взаимосвязи с выраженностью неврологического дефицита.

Анализировалось состояние основных звеньев гемостаза.

Методы исследования тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов оценивалась по методу, предложенному Шитиковой A.C., 1984 с помощью визуального микрометода определения агрегационной активности тромбоцитов с различными агонистами.

Активацию внутрисосудистого свертывания крови определяли ортофеиантролиновым тестом по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту по количеству растворимых комплексов фибрин-мономера в плазме крови.

Гематокрит определяли с помощью автоматического гематологического анализатора ABACUS (Диатрон, Австрия).

Методы исследования коагуляционного гемостаза.

Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) определялось по традиционной методике Caen et.al., 1968 г.

Внешний механизм свертывания крови оценивался с помощью протромбинового времени (ГГГВ) по Quick с регистрацией времени свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы при добавлении к ней тромбопластина.

Для оценки конечного этапа свёртывания крови определялись тромбиновое время и содержание фибриногена. Тромбиновое время по Biggs, Macfarlane, 1962 г. характеризовалось свёртыванием цигратной плазмы исследуемого под влиянием тромбина и в стандартизованной плазме с нормальной активностью. Применялся набор НПЦ "Диагностакум" (Львов).

Концентрацию фибриногена определяли по методике P.A. Рутберг, 1961 г.

Вязкость крови измеряли вискозиметром крови АНТАРЕС ВКА-0801 производства ЗАО АНТАРЕС НЛП, (Россия).

Исследование фибринолитической активности крови проводили определением ХПа-зависимого фибринолиза (XIIa-ЗФ) по Г.Ф. Еремину, А.Г. Архипову. Тест характеризует внутренний, т.е. базальный механизм фибринолиза. Неврологический дефицит оценивали по шкале Orgogozo. 1986 года.

1. Сознание: кома - 0, сопор -5, сонливость - 10, норма - 15

2. Речевой контакт: невозможен - 0, затруднен - 5, норма - 10

3. Парез взора: установка - 0, недостаточность взора - 5, нет -10.

4. Мимика (лицевые движения): паралич -0, парез или норма - 5

9

5. Подъём руки: невозможно - 0, неполный - 5, возможен или норма - 10

6. Движения кисти: бесполезное - 0, полезное - 5, умелые (ловкие) -10, норма -15.

7. Тонус верхних конечностей: повышен или понижен - 0, норма -5

8. Подъём ноги (приподнимание голени): невозможно - 0, минимум - 5, сопротивление

-10, норма-15

9. Тыльное сгибание стопы: падение - 0, минимум - 5, сопротивление или норма - 10

10. Тонус нижних конечностей: повышен или понижен - 0, норма - 5.

Методы статистического анализа

Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета 81а№са 6.0.

При статистической обработке материала использованы методы вариационного, корреляционного анализов, а также анализ выживаемости. Изучаемые количественные признаки представлены в работе в виде М ± Бс1, где М - средняя арифметическая, Бс! -стандартное отклонение. Различия показателей считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Состояние гемостаза и реологических свойств крови в острейшем периоде ишемического инсульта в зависимости от проводимой инфузионной терапии.

Параметры, отражающие состояние гемостаза и реологические свойства крови на момент поступления, не имели значимых различий между группами (табл. 3).

Таблица 3.

Исходные показатели гемостаза н реологические свойства крови ____при поступлении

1 группа (п=20) 2 группа (п=21) 3 группа (п=20) 4 группа (п=22) Р

АДФ, с 16,15±6,46 17,02±8,01 18,05±6,95 17,91±7,17 0,57

РФМК, г/л 6,29±2,27 6,45±4,51 6,05±2,50 5,91±2,34 0,48

ВК 1,52±0,08 1,54±0,07 1,54±0,15 1,53±0,09 0,90

гематокрит капиллярной крови, % 47,60±3,02 45,91±5,02 47,14±5,82 45,91±5,02 0,64

гематокрит венозной крови,% 47,35±3,18 45,68±4,11 47,10±7,35 45,68±4,11 0,73

АПТВ, сек 37,18±2,27 35,22±5,12 37,05±4,30 37,22±3,71 0,45

ТВ, сек 17,15±1,01 17,12±1,81 16,9±2,90 17,25±2,34 0,46

ПТИ,% 84,55±4,21 82,81±13,12 81,10±12,54 81,68±11,67 0,74

фибриноген, г/л 5,08±0,63 5,40±1,91 5,10±1,21 5,26±1,56 0,93

ХПа-ЗФ, мин 17,15±5,03 18,38±7,13 19,63±7,20 17,20±7,44 0,50

Сравнительная оценка состояния микроциркуляторного гемостаза в процессе инфузиоиной терапии различными препаратами

Состояние микроциркуляторного гемостаза контролировали функциональной активностью тромбоцитов, уровнем РФМК, а также реологическими свойствами крови. Агрегационная функция тромбоцитов на протяжении 12 часов не претерпела существенной динамики ни в одной из групп наблюдения: с 16,15±6,46 сек до 16,08±2,59 в 1 группе, с 17,02±8,01 сек до 16,57±6,11 во 2 группе, с 18,05±б,95 до 17,80±8,]6 сек в 3 группе и с 17,91±7,17 до 17,66±5,58 сек в группе реоплиглюкина. Несмотря на отсутствие значимой динамики агрегации тромбоцитов с АДФ"5, на протяжении всего времени прослеживается тенденция к замедлению агрегационной функции тромбоцитов.

Поведение растворимых комплексов фибрин-мономеров, представляющих активацию внутрисосудистого свёртывания крови и состояние микроциркуляторного гемостаза, представлено в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика РФМК в течение 12 часов наблюдения _от момента окончания ннфузии

Исходно 1 час 3 час 12 часов Ри-1 Ри-З Ри-12

1 группа 6,29± 6,09± 6,65± 7,71± 0,19 0,37 0,73

Плазмолит ¡48 2,27 3,20 4,99 6,03

водный

2 группа 6,45± 6,36± 6,51± 6,88± 0,91 0,64 0,17

Гелофузин 4,51 3,99 3,59 4,30

3 группа 6,05± 5,90± 5,55± 5,25± 0,09 0,15 0,11

Гемохес 2,50 3,54 1,65 1,71

4 группа 5,91± 6,07± 7,55± 7,59± 0,46 0,02 0,02

Реопол иглюкин 2,34 3,57 4,57 4,50

р„.1 сравнение между исходным параметром и через 1 час от момента окончания ннфузии Ри-з сравнение между исходным параметром и через 3 часа от момента окончания инфузии ри.12 сравнение между исходным параметром и через 12 часов от момента окончания инфузии

Значимое увеличение уровня РФМК с 5,91 ±2,34 г/л до 7,59±4,50 г/л (р=0,02) отмечалось только в ходе инфузионной терапии реополиглюкином. Терапия гидроксиэтилкрахмалом (гемохесом) вызвала недостоверную тенденцию к снижению уровня маркёров внутрисосудистой активации свёртывания крови.

Во всех четырёх группах наблюдения через 12 часов вязкость крови значимо не отличалась от исходных параметров, что свидетельствует об отсутствии негативного фона, обусловленного сгущением крови (табл. 5).

Таблица 5. Динамика вязкости крови в течение _12 часов от момента окончання ипфузии

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Исходно 1,52±0,08 1,54±0,07 1,54±0,15 1,53±0,09

12 часов 1,50±0,05 1,52±0,09 1,51±0,10 1,53±0,08

Ри-12 0,42 0,33 0,50 0,86

Уровень гематокрита капиллярной крови не претерпел значимых изменений у больных в

остром периоде ишемического инсульта ни в одной из групп.

Таблица 6.

Динамика гематокрита капиллярной крови в течение _12 часов от момента окончання инфузии

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Исходно 47,60±3,08 46,00±6,51 46,10±6,74 45,32±5,37

12 часов 48,70±3,59 46,43±6,01 45,60±6,43 46,55±3,83

Ри-12 0,61 0,40 0,67 0,20

Полученые параметры венозной крови демонстрируют достоверное его уменьшение

через 12 часов в группах, получающих в острейшем периоде ишемического инсульта сукцинированный желатин и гидроксиэтилкрахмал.

Таблица 7.

Динамика гематокрита венозной крови в течение _12 часов от момента окончання инфузии

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Исходно 47,35±3,18 47,95±8,29 46,00±7,25 45,68±4,11

12 часов 50,25±8,84 45,62±6,79 44,35±6,88 46,00±4,13

Ри-12 0,26 0,005 0,03 0,71

Динамика параметров, отражающих активность факторов внутреннего коагуляционного каскада в исследуемых группах на протяжении 12 часов мониторинга в зависимости от проводимой инфузионной терапии.

Мониторинг АПТВ отражен в таблице 8.

Таблица 8.

Мониторинг АПТВ в зависимости от проводимой инфузионной терапии

Исходно 1 час 3 час 12 часов Ри-1 Ри-З Ри-12

1 группа (Плазмолит 148 водный) 37,18± 2,27 39,68± 5,60 39,10± 6,27 38,08± 4,92 0,03 0,41 0,16

2 группа Гелофузин 35,22± 5,12 43,31± 7,03 41,52± 5,78 35,71± 4,68 0,0001 0,002 0,96

3 группа Гемохес 37,05± 4,30 40,73± 7,85 39,13± 5,61 38,48± 5,12 0,02 0,02 0,04

4 группа Реополиглюкин 37,22± 3,71 42,52± 7,18 38,61± 4,34 37,25± 3,65 0,01 0,04 0,66

Полученные данные свидетельствуют, что в группе пациентов, которым вводился кристаллоидный раствор значимое (р=0,03) удлинение АПТВ с 37,18±2,27 до 39,68±5,60 сек наблюдалось только в 1-й час наблюдения.

Во 2 группе пациентов в 1-й час также констатируется достоверное удлинение АПТВ с 35,22±5,12 сек до 43,31±7,03 сек (р=0,0001), которое сохранилось к 3-ему часу и составило 41,52±5,78 сек (р=0,002). Через 12 часов наблюдения АПТВ вновь погашалось к исходному значению.

В группе пациентов, которым вводился гидроксиэтилкрахмал 200/05 отмечалось достоверное удлинение АПТВ в 1-й час наблюдения до 40,73±7,85 сек в сравнении с исходным значением (37,05±4,30 сек, р=0,02). К 3-ему часу и через 12 часов значимое удлинение АПТВ сохранялось в сравнении с исходным - 39,13±5,61сек и 38,48±5,12 сек соответственно.

В группе пациентов, получающих инфузионную терапию декстраном 40 в 1-й час АПТВ достоверно увеличилось с 37,22±3,71 до 42,52±7,18 сек. (р=0,01). К 3-ему часу показатель составил 38,61±4,34 сек и продолжал оставаться достоверно длиннее исходного значения (р=0,04). И только через 12 часов от момента окончания инфузии АПТВ возвращалось к исходным значениям.

Таким образом, удлинение АПТВ через 12 часов в сравнении с исходным сохранялось только при использовании гидроксиэтилкрахмала 200/05.

Протромбиновый индекс не претерпел значимого изменения на протяжении 12 часов от момента окончания инфузии ни в одной группе наблюдения. Вероятно, это объясняется тем, что мозговой тромбопластин при ишемическом инсульте продолжал поступать в системный кровоток.

Значимой динамики ТВ в 1-й группе пациентов, которым вводился кристаллоидный раствор на протяжении 12 часов ие зафиксировано.

Во 2-й группе больных, получавшим сукцинированный желатин, в 1-й час от момента окончания инфузии наблюдалось достоверное удлинение ТВ с 17,12±1,81 до 23,37±7,48 сек (р=0,0001). К 3-му и 12-му часу ТВ возвращалось к исходным значениям.

В группе больных, находящихся на терапии гидроксиэтилкрахмалом 200/05, отмечалось достоверное удлинение ТВ к 1-ому часу до 19,10±4,99 сек в сравнении с исходным значением (16,90±2,90 сек, р=0,04). К 3-ему часу ТВ вернулось практически к исходному значению и не изменялось через 12 часов (16,20^2,27 сек).

В 4-й группе пациентов, получающих инфузионную терапшо декстраном 40, через час наблюдалось достоверное удлинение ТВ с 17,25±2,34 до 20,77±7,63 сек. (р=0,04). К 3-ему

часу ТВ вернулось к исходному значению, а через 12 часов наблюдения его значения стали достоверно короче (16,32±1,53 сек, р=0,03) исходных.

Таким образом, при применении кристаллоидного раствора, сукцинированного желатина, а также гидроксиэтилкрахмала через 12 часов наблюдения показатели ТВ не отличалось от исходных и только использование декстрана 40 даже ускоряло время трансформации фибриногена в фибрин-полимер, что приводит к ускорению формирования сгустка и увеличению его объема.

Достоверное снижение уровня фибриногена через 12 часов наблюдения отмечалось в трёх группах больных в острейшем периоде ишемического инсульта, получающих инфузионную терапию плазмолитом, гелофузином и гидроксиэтилкрахмалом (табл. 9).

Таблица 9.

Динамика фибриногена в течение 12 часов наблюдения исследуемых больных

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Исходно 5,08±0,63 5,40±1,91 5,10±1,21 5,26±1,56

12 часов 4,49±0,98 4,70±1,42 4,03±0,81 5,10±1,24

Ри-12 0,02 0,02 0,001 0,90

Динамика параметров фибринолитической системы у больных ишемическим инсультом в острейшем периоде в зависимости от проводимой инфузионной терапии.

Активность системы фибринолиза изменялась под воздействием не всех инфузионных сред (табл. 10).

Таблица 10.

Динамика ХП-а-калликреин-зависимого фибринолиза в течение 12 часов наблюдения

исходно 1 час 3 час 12 часов Ри-1 Рч-З Ри-12

1 группа (Плазмолит 148 водный) 17,15± 5,03 17,69± 7,11 16,80± 4,92 15,40± 5,60 0,48 0,83 0,37

2 группа Гелофузин 18,38± 7,13 19,14± 7,49 19,43± 7,66 18,69± 7,88 0,70 0,48 0,87

3 группа Гемохес 19,63± 7,20 18,70± 7,66 16,63± 7,05 15,25± 6,54 0,16 0,02 0,006

4 группа Реополиглюкин 17,20± 7,44 18,91± 6,84 18,09± 6,93 17,02± 7,30 0,15 0,82 0,97

Получсттьте результаты показывают, что активность ХНа-ЗФ увеличивалась только у больных, получавших гидроксиэтилкрахмал, что показывает его позитивную динамику на базальную фибринолитическую систему. В остальных группах на протяжении 12 часов фибринолитическая активность крови значимых изменений не претерпела. Этот факт,

14

вероятнее всего, указывает на отсутствие влияния инфузионных сред на систему фибринолиза.

Таким образом, анализ полученных данных по влиянию инфузионных сред на систему микроциркуляторного гемостаза, гемореологию, состояние факторов внутреннего и внешнего коагуляционного каскада, а также систему базалыюго фибринолиза у больных ишемическим инсультом в острейшем периоде представляет следующие результаты:

- ни одна из применяемых инфузионных сред не оказывала влияния на сосудисто-тромбоцитарное звено;

- на фоне инфузии плазмолита, гелофузина и гемохеса не наблюдалось нарастания РКМФ, тогда как на фоне введения реополиглюкина отмечалось значимое нарастание РКМФ через 3 и 12 часов наблюдения;

- вязкость крови снижалась через 1 час при инфузии гелофузина, гемохеса и реополиглюкина;

гематокрит капиллярной крови значимо снижался через 1 час при инфузии реополиглюкина. Через 3 часа динамика снижения гематокрита наблюдалась при введении гелофузина.

Гематокрит венозной крови достоверно снижался через 12 часов при инфузии гелофузина.

- АПТВ достоверно удлинялось на всех этапах наблюдения при инфузии гемохеса, через 1 и 3 часа при инфузии гелофузина и реополигюкина и только через 1 час при инфузии плазмолита

- Значимой динамики ПТИ не наблюдалось ни в одной группе

- Тромбиновое время удлинялось через 1 час при введении гелофузина гемохеса и реополиглюкина. Через 12 часов происходило укорочение ТВ в группе получавшей реополиглкжин

- Значимое снижение концентрации фибриногена имело место на всех этапах наблюдения при введении гемохеса и через 12 часов при введении плазмолита и гелофузина

- Достоверное укорочение ХИа-ЗФ наблюдалось через 3 и 12 часов в группе, получавших гемохес

Степень неврологического дефицита в группах в зависимости от проводимой инфузионной терапии

Уровень неврологического дефицита у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта оценивался по шкале Orgogozo. Исходно количество баллов по шкале 0гес^070 в

15

группах было сопоставимо и составило в 1-й группе - 62,50±23,87, во 2-й - 67,38±27,64, в 3-й 64,00±23,49, в 4-й 62,95±17,78.

На момент выписки степень неврологического дефицита в группе пациентов, получавших терапию плазмолитом 148, значимо снизилась, уровень баллов по шкале Orgogozo увеличился до 68,75±23,61, что составило 17,18±45,66% (р=0,01). Значимая позитивная динамика по степени неврологического дефицита также отмечалась в группе пациентов, получавщих терапию гелофузином, уровень баллов возрос до 73,81±23,61, что составило 16,83±30,32% (р=0,04). Среди пациентов, получавших терапию гемохесом, уровень баллов значимо возрос на 28,80±40,34% и составил 76,00±20,30 (р=0,0002). Терапия реополиглюкином не привела к достоверному снижению степени неврологического дефицита - количество баллов выросло только до 65,00±20,06 (р=0,50). Попарное сравнение выявило, что степень прироста баллов в группе, получавших гемохес, достоверно выше, чем в группе, получавших реополиглюкин (прирост в 3 группе - 28,80±40,34%, в 4 -5,06±21,72%, рз.4=0,02).

Таким образом, на момент выписки достоверные изменения степени неврологического дефицита наблюдались во всех группах, за исключением пациентов, получавших терапию реополиглюкином.

Взаимосвязь степени неврологического дефицита с исходными показателями гемостаза, реологии крови.

При изучении взаимосвязей между исходными параметрами гемостаза и исходным количеством баллов по шкале Orgogozo был выявлен ряд значимых корреляций.

Достоверная отрицательная взаимосвязь при поступлении и исходным количеством баллов по шкале Orgogozo наблюдалась между уровнем РФМК (8к=-0,28; р=0,01), уровнем гематокрита как капиллярной, так и венозной крови (Эк—О,30, р=0,0006; 8я=-0,23, р=0,037), уровнем фибриногена (5к=-0,29, р=0,008).

При изучении взаимосвязей между исходными параметрами гемостаза и количеством баллов по шкале О^одого на момент выписки из стационара также был выявлен ряд значимых корреляций. Уровень РФМК оказывал значимое влияние на степень неврологического дефицита на момент выписки пациента из неврологического стационара (8к=-0,25, р=0,02).

Исходный уровень гематокрита капиллярной крови значимо коррелировал с количеством баллов по шкале 0^о§ого на момент выписки (8к=-0,26, р=0,02), в то время как уровень гематокрита венозной крови уже не оказывал такого влияния (5ц=-0,17, р=0,13).

Исходный уровень фибриногена также сохранил своё влияние на степень неврологического дефицита на момент выписки пациента из неврологического стационара (Эк=-0,37, р=0,0006).

Взаимосвязь мевду показателями гемостаза, реологии крови в течении 1-го, 3-го, 12-го часов и степенью неврологического дефицита на момент выписки пациента из неврологического стационара.

При выписке из неврологического стационара, среди параметров гемостаза и реологии крови через 1 час после окончания инфузии, влияние на степень неврологического дефицита оказывают уровень РФМК и фибриногена =-0,30, р=0,005; 5ц=-0,38, р=0,0004).

При анализе взаимосвязей параметров гемостаза, реологии крови через 3 часа после окончания инфузии и количеством баллов по шкале Orgogozo на момент выписки пациента из неврологического стационара значимых корреляций выявлено не было (табл. 11).

Таблица 11.

Взаимосвязь мевду показателями гемостаза, реологии крови через 3 часа после окончания инфузнн н количеством баллов по шкале Orgogozo на момент выписки

АД Ф /Баллы РФМК/ Баллы ВК/ Баллы Гема-токрит кап/ Баллы Гема-токрит вен / Баллы АПТВ / Баллы ПТИ/ Баллы ТВ/ Баллы Ф/г/ Баллы ХПа- ЗФ/ Баллы

Эк -0,08 -0,17 0,03 -0,19 -0,19 0,19 0,09 -0,12 -0,07 -0,08

Р 0,47 0,13 0,81 0,09 0,10 0,09 0,45 0,27 0,55 0,47

Анализ показателей гемостаза и реологии крови через 3 часа после окончания инфузии не выявил достоверной связи со степенью неврологического дефицита на момент выписки пациентов из неврологического стационара.

Анализ взаимосвязей параметров гемостаза, реологии крови через 12 часов после окончания инфузии и количеством баллов по шкале Ог§о§ого на момент выписки пациента из неврологического стационара выявил достоверные корреляции между степенью неврологического дефицита и показателем уровня РФМК, а также временем ХИа ЗФ (табл. 12).

Таблица 12.

Взаимосвязь меаеду показателями гемостаза, реологии крови через 12 часов после

АДФ /Баллы РФМК/ Баллы ВК/ Баллы Гема-токрит кап/ Баллы Гемма-токрит вен / Баллы АПТВ / Баллы ПТИ/ Баллы ТВ/ Баллы Ф/г/ Баллы ХИаЗФ/ Баллы

Эк -0,02 -0,33 0,04 -0,05 -0,11 0,15 0,08 0,07 0,04 -0,41

Р 0,87 0,002 0,75 0,66 0,34 0,17 0,44 0,52 0,72 0,0001

Сила корреляции между уровнем РФМК через 12 часов после окончания инфузии и степенью неврологического дефицита на момент выписки пациента из неврологического стационара составила -0,33 и была отрицательной (р=0,002).

Также отрицательная взаимосвязь наблюдалась между временем ХПа-ЗФ и количеством баллов по шкале Orgogozo на момент выписки пациента из неврологического стационара (8ц=-0,41, р=0,0001).

Таким образом, среди исследуемых параметров гемостаза и реологии крови через 1 час после окончания инфузии прогностической значимостью обладают уровни РФМК и фибриногена, а через 12 часов уровень РФМК и время ХНа-ЗФ.

Предикторная ценность параметров гемостаза в отношении отрицательной динамики неврологического дефицита на момент выписки.

Отрицательная динамика неврологического дефицита на момент выписки из неврологического стационара наблюдалась у 15,7% пациентов (п=13). При проведении множественного регрессионного анализа изучаемых параметров гемостаза было выявлено следущее (табл. 13, 14, 15).

Таблица 13.

Оценка параметров гемостаза через 1 час от момента окончания инфузии, как предикторов отрицательной динамики степени неврологического дефицита к моменту

выписки

АДФ, с РФМК, г/л вк Гема-токрит кап % Гемма-то крит вен % АПТВ, с ТВ, с ПТИ, % Ф/г, г/л ХНа- ЗФ, мин

13 -0,16 -0,07 0,09 -0,19 0,32 -0,04 -0,11 -0,26 -0,04 -0,26

р 0,18 0,27 0,40 0,33 0,10 0,77 0,38 0,05 0,76 0,03

Таблица 14. Оценка параметров гемостаза через 3 часа от момента окончания, как предикторов отрицательной динамики степени неврологического дефицита иа момент выписки

АДФ, с РФМК, г/л ВК Гема-токрит кап % Гемма-токрит вен % АПТВ, с ТВ, с ПТИ, % Ф/г, г/л ХНа- ЗФ, мин

0 -0,14 -0,03 0,05 0,30 0,27 0,18 0,003 -0,002 -0,05 -0,28

Р 0,27 0,83 0,69 0,32 0,37 0,14 0,98 0,99 0,66 0,03

Таблица 15.

Оценка параметров гемостаза через 12 часов от момента окончания инфузии, как предикторов отрицательной динамики степени неврологического дефицита на момент

выпиекп

АДФ, с РФМК, г/л ВК Гема-токрит кап % Гемма-токрит вен % АПТВ, с ТВ, с ПТИ, % Ф/г, г/л ХПа- ЗФ, мин

В -0,04 -0,02 0,07 0,23 -0,16 0,09 0,04 -0,05 -0,11 -0,27

Р 0,72 0,90 0,52 0,26 0,39 0,49 0,76 0,66 0,37 0,04

Достоверной прогностической значимостью в отношении усугубления неврологического дефицита на момент выписки обладает показатель времени ХНа-ЗФ, зафиксированный через 1,3, 12 часов наблюдения. Полученные данные потребовали более углублённого анализа и легли в основу его проведения. Для каждого этапа наблюдения были рассчитаны точки разделения значения ХПа-ЗФ.

Точка разделения для ХПа-ЗФ через 1 час после окончания инфузии составила 18 мин. Чувствительность для данного значения ХНа-ЗФ через 1 час в отношении отрицательной динамики неврологического дефицита на момент выписки составила 69,2%, специфичность 64,3%.

Х11-а ЗФ, мин на 1-м часу

Рисупок 1. Чувствительность и специфичность показателя ХНа-ЗФ через 1 час после окончания ннфузпи.

Априорный шанс развития отрицательной неврологической динамики на момент выписки для всей выборки составлял 0,19. Апостериорные шансы с учётом точки разделения составляли: для пациентов со значением ХИа-ЗФ через 1 час менее 18 минут - 0,09, для пациентов со значением ХПа-ЗФ через 1 час более 18 минут - 0,36.

Точка разделения для ХПа-ЗФ через 3 часа после окончания инфузии составила 17 мин. Чувствительность для данного значения ХПа-ЗФ через 3 часа в отношении отрицательной динамики неврологического дефицита на момент выписки составила 61,5%, специфичность 62,9%.

Х11-а ЗФ, мин на 3-м часу

Рисунок 2. Чувствительность и специфичность показателя ХНа-ЗФ через 3 часа после

окончания инфузии.

Априорный шанс развития отрицательной неврологической динамики на момент выписки для всей выборки составлял 0,19. Апостериорные шансы с учётом точки разделения составляли: для пациентов со значением ХПа-ЗФ через 3 часа менее 17 минут - 0,11, для пациентов со значением ХНа-ЗФ через 3 часа более 17 минут - 0,31.

Точка разделения для ХНа-ЗФ через 12 часов после окончания инфузии составила 17 мин. Чувствительность для данного значения ХПа-ЗФ через 12 часов в отношении отрицательной динамики неврологического дефицита на момент выписки составила 76,9%, специфичность 74,3%.

Х1к ЗФ, мин на 12-м часу

Рисунок 3. Чувствительность и специфичность показателя ХНа-ЗФ через 12 часов после

окончапия инфузии.

Априорный шанс развития отрицательной неврологической динамики на момент выписки для всей выборки составлял 0,19. Апостериорные шансы с учётом точки разделения составляли: для пациентов со значением Х113Ф через 12 часов менее 17 минут 0,06, для пациентов со значением ХПа-ЗФ через 12 часов более 17 минут 0,56.

Влияние инфузионной терапии на прогностически значимые параметры гемостаза и реологии крови в отношении неврологического дефицита.

Значимыми параметрами через 1 час наблюдения, влияющими на степень неврологического дефицита на момент выписки являются уровни РФМК и фибриногена, однако ни одна из используемых сред не оказывает влияние на РФМК. На уровень фибриногена оказывает влияние лишь одна из 4-х используемых сред - гемохес.

Значимыми параметрами, выявленными через 12 часов наблюдения, влияющими на степень неврологического дефицита к моменту выписки, являются уровень РФМК и время ХПа-ЗФ. Немаловажным является тот факт, что на фоне терапии реополиглюкином через 12 часов отмечается достоверное нарастание уровня РФМК, что является предиктором неблагоприятного прогноза в отношении степени неврологического дефицита на момент выписки. На фоне терапии гемохесом время ХИа-ЗФ достоверно укорачивается, что

свидетельствует об активации системы фибринолиза. Другие инфузиоииые среды значимого влияния IIа время ХПа-ЗФ не оказывают.

ВЫВОДЫ:

1. Инфузионная терапия полиэлектролитным кристаллоидным раствором (плазмолит 148 водный) в острейшем периоде ишемического инсульта вызывает транзиторное удлинение АПТВ через 1 час и достоверное снижение фибриногена через 12 часов наблюдения, а также препятствует нарастанию РФМК.

2. На фоне ннфузионной терапии декстраном 40 в острейшем периоде ишемического инсульта наблюдается нарастание уровня РФМК через 3 и 12 часов наблюдения, транзиторное снижение вязкости и гематокрита капиллярной крови, удлинение ТВ через 1 час наблюдения, удлинение АПТВ через 1 и 3 часа наблюдения и достоверное укорочение ТВ через 12 часов наблюдения.

3. Введение гелофузина вызывало транзиторное снижение вязкости крови, увеличение гематокрита капиллярной крови через 1 час наблюдения, снижение гематокрига венозной крови через 3 часа, удлинение АПТВ через 1 и 3 часа и достоверное снижение фибриногена через 12 часов, а также препятствовала нарастанию РФМК.

4. Инфузионная терапия ГЭК 200/05 в острейшем периоде ишемического инсульта способствовала уменьшению уровня фибриногена с 1-ого часа поступления больного в клинику, стойкому удлинению АПТВ а также отсутствию нарастания уровня РФМК и активации фибринолитической системы, в связи с чем её следует считать наиболее оптимальной у данной категории пациентов.

5. Наиболее выраженная положительная динамика неврологического статуса наблюдалась в группе пациентов, получавших гидроксиэтилкрахмал. Наименее выраженная положительная динамика неврологического статуса наблюдалась в группе пациентов, получавших терапию декстраном 40.

6. Степень неврологического дефицита на момент выписки пациента из неврологического стационара взаимосвязана с уровнем РФМК и фибриногена через 1 час наблюдения и с уровнем РФМК и ХИа-ЗФ через 12 часов наблюдения.

7. Достоверной предикторной ценностью отрицательной динамики степени неврологического дефицита на момент выписки является время ХИа-ЗФ на всех этапах наблюдения. Критические значения ХИа-ЗФ, значимо увеличивающие риск отрицательной динамики степени неврологического дефицита составляют 18 минут для 1 -го часа наблюдения и 17 минут для 3 и 12 часов наблюдения.

Практические рекомендации

1. Гемодшпоционная терапия должна начинаться на догоспитальном этапе лечения ишемического инсульта.

2. Инфузионная терапия должна продолжаться на этапе госпитального лечения.

3. Контроль ХЗФ и РФМК должны быть включены в перечень обязательных скрининговых показателей коагулограммы, контролируемых у больных в острейшем периоде ишемического инсульта.

4. В программу инфузионной терапии в обязательном порядке должны быть включены препараты гидроксиэтилкрахмала.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Энгаус P.E. Влияние различных инфузионых сред, используемых для терапевтической гемодилюции при ишемическом инсульте, на динамику неврологического статуса, параметры гемокондентрации и гемостаза./ Энгаус P.E., Кон Е.М., Некрутенко Л.А., Шестаков В.В., Глебова С.А. // Уральский медицинский журнал. - 2009. - №9(63). - С. 108-112. (из перечня ВАК)

2. Энгаус P.E. Сравнительная эффективность влияния различных инфузионных сред на основные показатели гемостаза и динамики неврологического статуса в острейшем периоде ишемического инсульта / Кон Е.М., Некрутенко Л.А., Шестаков В.В., Глебова С.А. // Врач-аспирант. -2011. -№ 5(48). - С. 98-102. (из перечня ВАК)

3. Энгаус P.E. Взаимосвязь параметров гемостаза и неврологического дефицита в острейшем периоде ишемического инсульта как прогностически значимых показателей динамики неврологического статуса на момент выписки из неврологического стационара / Энгаус P.E. // Пермский медицинский журнал. - Пермь. - 2011. - № 6 (67). - С. 38-44. (из перечня ВАК)

4. Энгаус P.E. Терапевтическая гемодашюция гидроксиэтилированным крахмалом в острейшем периоде ишемического инсульта / Кон Е.М., Шестаков В.В., Сандакова Г.С. // Материалы научной сессии ГОУ ВПО ПГМА Минздрава, Пермь-Ижевск. - 2004. - С. 361-362.

5. Энгаус P.E. Влияние различных инфузионных сред, используемых для терапевтической гемодилюции при ишемическом инсульте на динамику неврологического статуса, параметры гемостаза и гемоконцентрации / Кон Е.М., Некрутенко Л.А., Шестаков В.В., Глебова С.А. // Материалы Российской научно-практической конференции: Нарушения мозгового кровообращения, диагностика. Профилактика, лечение. - Иркутск. - 2011. -с. 156.

Подписано в печать 01.11.2011. Формат 60x90 1/16. Бумага ВХИ. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,50.Тираж 100 экз. Заказ № 956.

Отпечатано в издательско-полиграфическом комплексе «ОТ и ДО» 614094 г. Пермь, ул. Овчинникова, д.19, тел./факс (342) 224-47-47