Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Современные подходы к патогенезу, диагностике и лечению генитального эндометриоза

На правах рукописи

РГБ ОД

! 3 СЕН «93

Кудрина Елена Александровна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПАТОГЕНЕЗУ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

Специальность 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 1999.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор А.И.Ищенко Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АМН РФ Л.В.Адамян

доктор медицинских наук, профессор А.Д.Макацария доктор медицинских наук, профессор О.В.Макаров

Ведущее учреждение: Московский областной ' научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ и МП РФ

Защита диссертации состоится «_» _ 1999 г.

В_часов на заседании диссертационного Совета Д.074.05.02 в

Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (119881, Москва,ул.Б.Пироговская,д.2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им.И.М.Сеченова (Зубовская пл.,д. 1)

Автореферат разослан «_» _1999 г.

Ученый секретарь диссертационного

Совета, д.м.н., профессор А.М.Шулутко

/

Введение.

Актуальность проблемы. Эндометрию является ведущей медико-социальной проблемой современной гинекологии и встречается у женщин репродуктивного возраста в 12-50% (Адамян J1.B., Кулаков В.И.,1998; Баскаков В.П.,1990; Ищенко А.И., 1993; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И.,1996; Chartman D.L.,1993; Shaw R.,1995; Thomas E.J.,1993).

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, остаются невыясненными многие вопросы патогенеза заболевания, особенности клинической картины в зависимости от локализации процесса (Адамян JI.B.,1993, 1998; Вихляева Е.М. и соавт., 1988; Дрампян А.Ф.,1996; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И.,1996; Barlow D.H.,1996; Brosens I.A., 1994, 1995; Donnez J. et al., 1995; Köninck* P.R., 1994). В частности, остается мало изученной роль систем факторов роста, онко- и антионкогенов в формировании и распространении эктопий эндометриоза.

Факторы роста играют центральную роль в развитии аутоиммунных реакций, хронического воспаления, они регулируют активность моноцитов и макрофагов, Т-супрессоров, определяют выраженность микроциркуляторных расстройств, контролируют клеточный цикл (Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., 1996; Пальцев М.А., Иванов A.A.,1995; Linda С. et al.,1994).

Контроль и регуляция клеточной пролиферации осуществляется, кроме того, протоонкогенами, а изменение их экспрессии или активации, вызванное нарушениями генетической программы клетки, ведет к изменению клеточного роста (Пальцев М.А., Иванов A.A., 1995; Yan Beneden R.J. et al., 1986; Schenken R.S. et al., 1992).

Очевидно, что проведение исследований по изучению состояния систем факторов роста, онко- и антионкогенов позволит осветить некоторые закономерности развития эндометриоза, представить более

полную характеристику заболевания, что и спою очередь уточнит и определит тактику обследования и лечения данного контингента больных.

Кроме того, отсутствуют четкие показания к хирургическому лечению. больных эндометриозом. Актуальными остаются вопросы усовершенствования техники лапароскопических операций с целью повышения их результативности и безопасности.

Цель исследования: на основании изучения клинико-морфологических особенностей эндометриоза с учетом роли факторов роста, онко- и антионкогенов разработать и усовершенствовать систему дифференцированного обследования и рациональной тактики лечения больных генитальным эндометриозом с применением высокоэффективных методик и эндоскопических технологий.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности патогенеза, гистогенеза и морфогенеза эндометриоидных поражений различной локализации, сопоставив их с данными клинического исследования.

2. Определить и изучить количественные и функциональные характеристики систем факторов роста и ихч рецепторов, онко- и антионкогенов (ЮР2, ЮБВР 1,2,3, ЕОРЯ, С-тус, Р53) в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у больных эндометриозом.

3. Выяснить роль местных факторов роста и онкогенов при эндометриозе: определить и оценить возможную корреляцию между содержанием местных ростовых факторов и их рецепторов, онкогенов в очагах эндометриоза различной локализации и формы заболевания.

4. Уточнить особенности клинического проявления генитального эндометриоза у больных различной локализацией, формой и степенью распространения процесса для определения основных закономерностей развития заболевания.

5. Усовершенствовать и обосновать последовательность проведения и спектр диагностических мероприятий в программе комплексного обследования больных генитальным эндометриозом.

6. Определить границы возможности применения лапароскопии, как метода диагностики и оперативного лечения эндометриоза. Разработать принципы, технологию и показания органосохраняющих и радикальных эндоскопических операций при генитальном эндометриозе.

7. Разработать программу комплексного воздействия при генитальном эндометриозе с. определением места и времени реконструктивно-пластического и радикального экдохирургического вмешательств, вида и длительности гормональной терапии. Провести оценку ближайших и отдаленных результатов.

Научная новизна исследования. Проведена и уточнена комплексная оценка современных и высокоэффективных методов диагностики генитального эндометриоза.

Изучена роль межклеточного взаимодействия в генезе эндометриоза. Впервые установленные молекулярно-биологические изменения количественных и функциональных характеристик систем местных факторов роста, онко- и антионкогенов при эндометриоидных поражениях матки, яичников, тазовой брюшины, ректовагинальной клетчатки свидетельствуют об автономности роста данных очагов и возможности злокачественной трансформации их клеток.

Обнаруженная пролиферативная активность клеток эндометрия у больных эндометриозом является еще одним подтверждением возможности их имплантации при переносе в брюшную полость или при инфильтративном росте в случаях нарушений гистоархитектоники матки.

Проведен комплексный иммуногистохимический анализ содержания местных факторов роста в очагах эндометриоза. Показано

существенное увеличение их концентрации, что позволяет предполагать участие этих универсальных регуляторов пролиферативных процессов в активации стромальной реакции при эндометриозе, одновременной модуляции экспрессии факторов роста, их рецепторов, связывающих протеинов (ЮР2, ЕОРЯ, ЮРВР1) и онкогена (С-гпус). Такой путь ухода эутопического и эктопического эндометрия из-под рост-регулирующего контроля организма при отсутствии экспрессии гена супрессора (Р53), может инициировать имплантацию клеток эндометрия и стимулировать рост гетеротопий, их активную инвазию и прогрессирование заболевания. Результаты исследования состояния рецелторных связей эндометриоидных эктопий различных локализаций, их морфоструктурных особенностей и установленные данные о содержании местных факторов роста, онко- и антионкогенов позволили с патогенетических позиций пересмотреть подходы к терапии больных эндометриозом.

На большом клиническом материале на основании динамического эндоскопического исследования оценена эффективность хирургического и гормонального лечения наружного генитального эндометриоза.

Разработаны новые лапароскопические методики гистерэктомии, позволяющие выполнять радикальные операции в полном объеме с малой инвазивностью, уменьшением послеоперационных осложнений. Обоснованы и уточнены показания к проведению лапароскопической надвлагалищной ампутации матки с/без иссечения слизисто-мышечного слоя культи шейки матки. Установлена высокая эффективность и минимальная травматичность эндохирургического лечения 'больных эндометриозом.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного комплексного обследования представили клинический полиморфизм заболевания и предложили четкие клинико-анамнсстические критерии, характерные для генитального эндометриоза, позволяющие обосновать

предположения о наличие заболевания и применять необходимые методы исследования.

На основании полученных данных разработана, научно обоснована и внедрена в клиническую практику система обследования и тактика лечения больных генитальным эндометриозом.

Установлено участие систем факторов роста, онко- и антионкогенов (IGF, IGFBP 1,2,3, EGFR, C-myc, Р53) в формировании и развитии эндометриоза, что позволяет рассматривать его как персистирующее, имеющее генетическую предрасположенность заболевание.

Проведенный, анализ сравнительной результативности терапии больных эндометриозом, доказывает необходимость оперативного лечения вне зависимости от степени распространения патологического процесса.

Показано, что разработанные методики эндохирургических операций при эндометриозе целесообразны, эффективны, минимально травматичны и могут быть рекомендованы в практическое здравоохранение в качестве альтернативы длительной гормональной терапии и традиционному хирургическому лечению генитального эндометриоза, а также сочетанной доброкачественной патологии эндо- и миометрия.

Разработаны и внедрены в клиническую практику метод лапароскопической надвлагалищной ампутации матки с помощью петлевой лигатуры (патент №96112506/14 (018491)) и режущий инструмент для иссечения слизисто-мышечного слоя шейки матки (патент №96123883/24 (030667)).

Положения диссертации, выносимые на защиту. 1. Эндометриоз следует считать хроническим заболеванием для которого характерен сложный комплекс молекулярно-биологических расстройств местного и системного рост-регулирующего контроля,

обеспечивающий автономный рост гетеротопий. Данное положение подтверждается значительной активацией факторов роста, их рецепторов и онкогена (ЮР2, ЮРВР1, ЕвРЯ, С-тус), обладающих выраженной цитопролиферативной активностью при отсутствии экспрессии гена-супрессора Р53, в совокупности со снижением эстроген- и прогестеронрецепторных связей. Этот процесс способствует росту клеток эндометриоидных очагов, их имплантации и распространению.

2. Клинические проявления генитального эндометриоза характеризуются значительным полиморфизмом. Сочетание симптомов (хронический болевой синдром и меноррагия) может представлять надежный диагностический критерий наличия этого заболевания.

3. Лапароскопия является основным современным методом инструментальной диагностики наружного генитального эндометриоза; многократное увеличение и использование видеомонитора позволяет идентифицировать мельчайшие поражения органов и структур брюшной полости. Гистероскопия, трансвагинальное и трансректальное ультразвуковое сканирование представляют наиболее информативные методы инструментального выявления аденомиоза и ретроцервикального эндометриоза, комплексное выполнение которых позволяет с высокой степенью точности установить диагноз, а также уточнить форму (аденомиоза) и степень распространения (ретроцервикального эндометриоза) патологического процесса.

4. Установленные новые данные о патогенезе эндометриоза позволяют обосновать положение, согласно которому, основным методом в комплексной терапии пациенток эндометриозом необходимо рассматривать хирургическое вмешательство, объем которого определяется дифференцировано в соответствии с тяжестью патологического процесса и возраста больной.

5. Разработанные лапароскопические методики следует считать операциями, позволяющими выполнять адекватный объем хирургических вмешательств при гонитальном эндометриозе, а также доброкачественной патологии эндо- и миометрия и шейки матки. Лапароскопическая «петлевая» интрафасциальная или супрацервикальная гистерэктомия позволяют избежать лишнего травматизма тканей, значительно уменьшают величину кровопотери, осуществить профилактику возможного опущения и выпадения культи шейки матки и стенок влагалища.

Апробация материалов диссертации. Результаты работы обсуждались на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии №1 МММ им. И.М.Сеченова (1992 - 1997 г.г.), на Всероссийском и международном конгрессе по эндометриозу с курсом эндоскопии (1996 г.), на Всемирных и Европейских конгрессах гинекологов-эндоскопистов (1995, 1996, 1997, 1998 г.г.), на Всемирных конгрессах акушеров-гинекологов (1990, 1997 г.г.), на Европейском конгрессе акушеров-гинекологов (1995 г.).

Основные положения диссертации отражены 43 публикациях, в 2 методических рекомендациях.

Результаты исследования внедрены в учебный, научный и лечебный процесс ряда кафедр и клиник страны.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста, включая рисунков и таблиц. Диссертация состоит из введения, 4 глав, посвященных обзору литературы, материалу и методам исследования, результатам собственных исследований и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 363 источника (183 отечественных и 180 зарубежных).

Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования. В настоящее исследование были включены 356 больных в возрасте от 18 до 57 лет, поступивших в клинику акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева ММА им. И.М.Сеченова с жалобами на боли в нижних отделах живота, нарушения менструального цикла (циклические и ациклические кровотечения в репродуктивном и климактерическом периодах), бесплодие, подозрением на генитальный эндометриоз, а также для планового оперативного лечения.

Средний возраст пациенток составил 40,6±2,6 лет. Большинство больных 305 (85,68%) находилось в репродуктивном периоде и пременопаузе, в постменопаузе их было 51 (14,32%).

При изучении характера менструальной функции установлено, что средний возраст наступления менархе составил 13,7±2,4 лет. Наиболее часто первая менструация наступала в 12-13 лет (65,73%), до 12 отмечено у 8 (2,25%) женщин, старше 15 лет - у 4 (1,12%). Продолжительность менструального цикла у большинства больных (67,7%) находилась в пределах 28-30 дней. Длительность менструального кровотечения у 93,82% пациенток составила от 5 и более дней, жалобы на обильные менструации предъявляли 35,96% больных, а у 67,71% женщин менструации сопровождались болями различной интенсивности.

Анализ репродуктивной функции установил, что одну и более беременностей имели 218 (61,24%) пациенток, соответственно беременностей не было у 138 (38,76%). Сопоставление числа родов, искусственных и самопроизвольных абортов к общему количеству беременностей показало, что наиболее часто имело место искусственное прерывание беременности (58,15%), роды (24,16%), и далее самопроизвольные выкидыши (10,96%). У 15 больных в анамнезе отмечена внематочная беременность (6,9% от общего числа беременностей). Бесплодием страдали 138 женщин, при этом первичное

бесплодие диагностировано у 82, удельная частота которого составила 59,42%.

При анализе перенесенных гинекологических заболеваний отмечено, что наиболее часто встречались воспалительные процессы матки или ее придатков (81,18%). При этом эндометриты, возникшие после родов и абортов, зарегистрированы у 25,29% женщин, хронический сальпингоофорит обнаружен ранее у 55,9% пациенток. Повторные выскабливания после искусственных абортов отмечены в 13,47%. В 32,58% наблюдениях имела место деструкция (диатермо-, крио- и лазерокоагуляция) шейки матки по поводу эктопии. Оперативные вмешательства на придатках матки в связи с кистами и кистомами яичников в прошлом произведены у 31 (8,71%) пациенток, по поводу внематочной беременности у 15 (4,21%), а консервативная миомэктомия выполнена у 11 (3,1%) женщин. Ранее диагностированы дисфункциональные маточные кровотечения у 158 (44,39%) больных, миома матки в 87 (34,44%) случаях.

При поступлении в стационар 212 (59,55%) больных предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла по типу менометроррагии. Наряду с этим, 159 (44,66%) женщин отмечали боли в нижних отделах живота и пояснице, усиливающиеся за несколько дней до и во время менструации. Диспареуния обнаружена у 132 (37,08%) пациенток, хронические тазовые боли у 169 (47,47%).

В ходе гинекологического исследования выявлены изменения размеров тела матки от нормальной величины до \2 и более недель беременности.

У подавляющего большинства женщин (95,24%) размеры матки не превышали 12 недель беременности; у 110 (28,09%) больных во время бимануального осмотра в проекции придатков матки пальпировались образования различных размеров и консистенции. Доброкачественная

патология шейки матки в процессе обследования обнаружена в 11,8% случаях.

Хирургическое вмешательство выполнено всем больным, в том числе, 17.6 (49,44%) пациенткам - лапароскопическое удаление очагов наружного эндометриоза и/или резекция яичников, 100 (28,09%) -лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки с/без иссечения слизисто-мышечного слоя культи шейки матки с помощью петлевой лигатуры, 100 (28,09%) - абдоминальная ампутация или экстирпация матки. Иссечение эндометриодного инфильтрата ретроцервикальной клетчатки с мобилизацией или без нее передней стенки примой кишки у 18 (5,06%) пациенток.

У всех прооперированных больных, клинический диагноз верифицирован гистологическим исследованием макропрепарата, удаленного во время операции. С учетом клинико-морфологической картины заболевания у 156 больных диагностирован наружный эндометрита, у 200 пациенток - аденомиоз различной степени распространения в сочетании с патологией эндо- и миометрия.

Клинические наблюдения основывались на комплексном обследование 356 больных, включающее: ультразвуковое исследование, гистероскопию, лапароскопию, иммуногистохимическое тестирование инсулиноподобного фактора роста (ЮР2), связывающих протеинов инсулиноподобный фактор роста (1РОВР 1,2,3), рецептора эпидермального фактора роста (БОРЯ), онкогенов (С-тус, Р53), маркера пролиферативной активности клеток эпителия (К167) в очагах эндометриоза и эндометрии, определение уровня рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эктопиях эндометриоза, эндо- и миометрии, макро- и микроскопическое исследование препаратов матки, яичников и тазовой брюшины, удаленных во время операции, определение общей окислительно-восстановительной

активности нейгрофилов в тесте восстановления нитро-синего тетразолия (НСТ-тест).

Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах ТозЫЬа-140 и 240, относящихся к системам контактного сканирования и работающих в реальном масштабе времени, с конвексными и линейными датчиками частотой акустических колебаний 7,0-7,5МГц.

При эхографическом исследовании органов малого таза оценивали не только топографию патологического процесса в матке, придатках, но и уточняли линейные и объемные характеристики, характер общего и локального кровотока. Эти критерии определяли выбор оперативного доступа и объема хирургического вмешательства (лапароскопический или лапаротомический).

Гистероскопию осуществляли жестким гистероскопом, в качестве контрастной среды использовали стерильные растворы хлористого натрия (0,9%), декстрозы (5,0%). Постоянное давление в полости матки создавалось и поддерживалось на уровне 100 мм. рт. ст. с помощью Нотой Нуз1егота1 фирмы Зйгг.

Лапароскопию выполняли с помощью оборудования фирмы ЬачлТоп а БШгг (Германия). Комплект аппаратуры включал устройство для создания искусственного пневмоперитонеума, лапароскопическое оборудование, источник света и хирургические инструменты.

Больных к лапароскопии готовили также, как и к лапаротомии. Операцию проводили в большой операционной с применением общего обезболивания (эндотрахиальный наркоз).

Наложение пневмоперитонеума иглой Вереща, введение трех троакаров в брюшную полость для лапароскопа и хирургических инструментов выполняли традиционно. Все лапароскопии осуществляли с помощью видеотехники (изображение органов брюшной полости с видеокамеры, соединенной с телескопом, подавалось на экран монитора,

что обеспечивало полноценное участие в операции всех членов бригады). При осмотре органов малого таза придерживались следующей последовательности: пузырно-маточное пространство, матка, правые придатки,- правая подвздошная область (включая аппендикс), маточно-прямокишечное углубление, крестцово-маточные связки, дистальный конец толстой кишки, левая подвздошная область, левые придатки. Диагностическая лапароскопия позволяла уточнить диагноз и условия выполнения эндоскопических операций.

Морфологическое исследование соскобов эндоцервикса и эндометрия, полученных в результате раздельного диагностического выскабливания, а также макропрепаратов, удаленных в ходе операции производили после предварительной фиксации кусочков ткани в 10% нейтральном формалине.

Иммуногистохимические и иммуногистоцитологические методы изучения биомолекулярных маркеров с использованием высокоспецифических антител проводили под руководством проф. Е.А.Коган. Иммуногистохимическое исследование авидин-биотиновым методом выполняли на парафиновых срезах с предварительной обработкой депарафинированных срезов в СВЧ-печке в течение 20 минут при мощности 600 Вт. В качестве первичных антител использовали моноклональные антитела к bcl2, Ki-67 (MIB 1), EGFR («Dianova»), р53 DO-7, хромогранину («Dako»), Rb («Pharminger»), mye («Medac Diagnostika»), CD44PAN, CD44 варианты 5 и 6 («Berger Med Systems»), PAN-цитокератинам («Immunotech»), а также специфические сыворотки к IGF11 («Pepro Tech inc»), IGFBP1, IGFBP2, 1GFBP3, IGFBP4, IGFBP6 («Immun diagnostic»), IGFBP6 («Austral Biologicals»).

В качестве вторичных антител применяли биотинилированные антитела к иммуноглобулинам мыши и кролика («Dako»). В контрольных

реакциях на срезы вместо первичных антител наносили иммуноглобулины мыши, или сыворотку крупного рогатого скота, или сыворотку свиньи.

Результаты реакций оценивали количественно в баллах (от 1 до 16) по общепринятой методике. В случае ядерной локализации продукта реакции подсчитывали процент окрашенных ядер на 300 клеток из разных участков препарата.

Содержание стероидных рецепторов (эстрогеновых и прогестероновых рецепторов) изучали в патологических очагах, эндо- и миометрии у больных эндометриозом, подвергнутых оперативному лечению, методом адсорбции на активированном угле, покрытом декстраном. В качестве лигандов для определения ЭР использовали ЗН-эстрадиол, ПР - ЗН-прогестерон.

Окислительно-восстановительную активность нейтрофилов определяли в тесте восстановления нитро-синего тетразолия (НСТ-тест) по общепринятой методике. Принцип теста основан на способности нейтрофилов поглощать НСТ и восстанавливать его в гранулы нерастворимого диформазина. Восстановление НСТ обеспечивается фагоцитарной активностью нейтрофилов. В норме спонтанный НСТ-тест составляет 3-10% положительных клеток, при стимулированном НСТ-тесте - от 70 до 90% положительных клеток.

При необходимости исследовали состояние желудочно-кишечного тракта (гастроскопия, колоноскопия, ректороманоскопия, ирригоскопия), мочевыделительной системы (урография, цистоскопия).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью стандартной программы на персональном компьютере. Для объективной оценки исследования полученные результаты обработаны методом вариационной статистики Фишера-Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

Особенности клинического течения генипииьного эндометриоза различной локализации. Изучение особенностей клинического проявления наружного эндометриоза обнаружило, что основной жалобой всех пациенток явились различные проявления болевого синдрома (рис. 1). 71,15% больных предъявляли жалобы на болезненные менструации, 62,32% - страдали периодическими болями внизу живота, не связанными с менструальным циклом, боли при половых сношениях беспокоили 39,1% женщин, акт дефекации был болезненным у 7% больных. Кроме этого, отмечена высокая частота бесплодия - 60,3% с преобладанием первичного (49,4%), над вторичным (10,9%). Отсутствие болевого синдрома установлено лишь у 18,6% пациенггок, причем все они страдали бесплодием.

Рис. 1. Частота клинических проявлений наружного гениталъного эндометриоза.

Средний возраст больных генитальным эндометриозом составил 27,48+1,2 лет.

Менструальный цикл у обследованных женщин с наружным эндометриозом не имел существенных отличий от популяции. У 98,7% возраст менархе составил 12-13 лет, у 96% больных менструации были регулярными.

Анализ общей заболеваемости женщин с наружным эндометриозом выявил частое сочетание двух и более экстрагенитальных заболеваний

(44,2%), а также отягощение репродуктивного анамнеза воспалительными процессами матки и ее придатков (55,7%). Большинство больных, из 156 пациенток 107 (68,6%), на протяжении длительного времени (свыше двух лет) безуспешно получали различные виды противовоспалительной и гормональной терапии.

Сравнительный анализ клинической характеристики больных с различной степенью распространения наружного генитального эндометриоза обнаружил следующие закономерности:

• тяжесть клинического течения наружного эндометриоза не зависит от возраста пациенток, длительности менструации, характера экстрагенитальной патологии.

• тяжесть клинического течения заболевания коррелирует с распространенностью эндометриоза в малом тазу, сочетание трех и четырех симптомов наблюдается в основном у больных 3-4 стадии патологического процесса, причем критическим моментом подобного синдрома является наличие эндометриоидных кист яичников.

Полученные нами данные о связи между степенью распространения эндометриоза и его клинической картиной не являются единственными. К такому заключению пришли и другие исследователи (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Дрампян А.Ф., 1990).

Известно, что ряд авторов вообще не рассматривают малые формы перитонеального эндометриоза (1-2 степень распространения) как заболевание, считая, что только при поражениях яичников и распространении патологического процесса на 3-4 стадиях эндометриоз следует расценивать как нозологическую форму (Brosens I.A., 1996; Evers J.L.H., 1996; Koninckx LR., 1996).

Это, в свою очередь, не отрицает значимости появления эндометриоидных очагов на брюшине малого таза для развития и прогрессирования эндометриоза, поскольку исследования показали, что

заброс клеток эндометрия в брюшную полость во время менструации обычное состояние у женщин с проходимыми маточными трубами (Koninckx I.R. et al., 1980; Kruitwagen J. et al., 1991; Oosterlynck A. et al., 1992).

Анализ собственных результатов экспрессии факторов роста, онко -и антионкогенов (IGF2, IGFBP1,2,3, EGFR, C-rnyc, Р53), контролирующих и регулирующих пролиферативную активность клеточных элементов в очагах эндометриоза, позволяет предположить, что ткань эктопий на брюшине малого таза, являясь постоянным раздражителем, запускает патологический процесс (т.е. приводит к увеличению вероятности приживления все новых и новых частиц эндометрия и выживания их в нетипичных местах). В связи с этим, незначительные поражения брюшины эндометриозом следует дифференцировать в качестве заболевания, а не физиологического состояния.

Существует мнение (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Thomas E.J., 1997; Wheeler J.M., 1990) оценивающее тазовый эндометриоз как биполярное заболевание, составляющими которого являются так называемый «благополучный» (бессимптомный - good endomrtriosis) и «неблагополучный» (классический - bad endometriosis) не нашло подтверждения в наших наблюдениях.

Анализ клинической картины заболевания и результатов лапароскопического обследования больных наружным эндометриозом показал сосуществование как «типичных», так и «нетипичных» очагов эндометриоза различной окраски. В нашем исследовании мы не выявили изолированного случая только «типичного» или «нетипичного» эндометриоза брюшины малого таза. Наличие эндометриодной кисты яичников, как правило, сопровождалось характерным спаечным процессом в малом тазу (95,6%). Биопсия ткани эндометриоидных гетеротопий гистологически подтвердила эндометриоз брюшины в 96,5%.

Этот факт, на наш взгляд, свидетельствует о том, что визуальные (лапароскопические) признаки эндометриоза, на основании которых собственно и выбиралось место биопсии, являются достаточно точным диагностическим критерием.

Изучение клинических особенностей внутреннего эндометриоза не выявило достоверной корреляции возраста больных, времени наступления менархе, состояния менструальной и репродуктивной функций с глубиной поражения миометрия эндометриозом и его формой (таб. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных в зависимости от степени инвазии и

формы внутреннего эндометриоза тела матки.

Показатель исследования Степень и форма эндометриоза

1 2 3 узловая

Возраст (лет) 44,1+1,8 45,1+1,3 45,7+1,3 46,2+1,5

Менархе (лет) 14,3+0,3 13,8±0,5 13,9+0,4 14,1+0,1

Продолжительность менструаций (сутки) 3,84+0,6 5,74+0,3 5,83+0,6 6,04±0,1

Число родов 1,92+0,3 1,53+0,1 1,79+0,5 1,82+0,1

Число абортов 2,09±0,8 3,98±0,8 4,13±1,1 4,25±1,3

Число диагностических выскабливаний 1,15+0,4 2,09+0,6 1,78+0,2 1,95±0,1

Размеры матки (недель) 4,53±0,3 5,89+0,3 6,75±0,2 6,38±0,1

Возраст пациенток аденомиозом колебался в широких пределах 3557 лет, составив в среднем 43,58±3,б лет, что позволило подтвердить положение, согласно которому внутренний эндометриоз - заболевание позднего репродуктивного и пременопаузального периодов.

В литературе до настоящего времени продолжается дискуссия о возрасте женщин с аденомиозом: так, по мнению (Баскаков В.П., 1990; Пашкова В.М., 1992) эндометриоз матки чаще диагностируется в раннем репродуктивном возрасте; в то же время (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., 1985) считают, аденомиоз заболеванием

женщин более позднего возраста (40-43 года). В действительности, . частота этой патологии нередко определяется конкретной клинической ситуацией, а именно, как скоро пациентка обратилась к врачу с характерными жалобами и как быстро был установлен достоверный диагноз и приняты адекватные меры, поэтому вряд ли следует проводить четкую зависимость между возрастом и пиком частоты внутреннего эндометриоза.

В наших исследованиях средний возраст менархе составил 13,4 ±0,28 лет, что не имеет существенных отличий от популяционных данных (13,19+1,54 года). Далеко не все исследователи соглашаются с такой точкой зрения, считая позднее начало менструаций провоцирующим фактором развития внутреннего эндометриоза (Баранов А.Н., 1992). На наш взгляд, скорее раннее появление менархе с укороченным циклом, длительными и обильными менструациями, и, следовательно, большей экспозицией полости матки и малого таза менструальным содержимым следует расценивать как возможный фактор риска развития эндометриоза любой локализации.

Как показали собственные исследования, более чем у половины (55,5%) женщин с аденомиозом менструации были длительными, обильными и болезненными, лишь 9,5% пациенток указывали на обычный характер менструаций.

Заслуживает внимание высокая степень отягощения репродуктивного анамнеза больных с внутренним эндометриозом. Особо следует выделить крайне частые указания на осложнения при приведении абортов, в том числе требующих повторных кюретажей. Преобладающее большинство женщин (55,5%) имели в прошлом от 2-х до 16-и искусственных прерываний беременности, а также лечебно-диагностических выскабливаний (63,5%). У обследованных нами больных отмечена высокая частота хронических эндометритов и

садьпингоофоритов (56%). Установленные факты подтверждают известное положение, в соответствии с которым внутриматочные вмешательства, а также неблагополучный исход беременности составляют факторы риска возникновения и развития эктопий эндометриоза (Баскаков В.П.,1977; Старцева И.В., 1993; Daugherty D., Anderson Т., 1964). Согласно сведениям (Шинкарева Л.Ф. и соавт., 1989; Трошин В.П., 1987; Хмельницкий O.K., 1994) благоприятные условия для инвазии эндометрия в миометрий создают нейро-дистрофические изменения в зоне гисто-биологического барьера, нередко возникающие при искусственных абортах, а также в результате десмолитических и десмопластических процессов в соединительной ткани слизистой оболочки и мышечного слоя матки.

По мере уточнения клинического диагноза в результате инструментальных и морфологического исследований у больных наряду с аденомиозом одновременно выявлена патология эндо- и миометрия (до 80%), а также со стороны придатков матки (22%). Сочетание аденомиоза и миомы матки мало влияло на клиническое проявление заболеваний, исключение составили подслизистые узлы миомы, в случае сочетания внутреннего эндометриоза и гиперплазии эндометрия больных беспокоили меноррагии или ациклические кровянистые выделения.

Параллельная регистрация аденомиоза и миомы матки или патологии эндометрия не является редкостью. Многие авторы (Союнов М.А., 1987; Супрун Л.Я., 1987; Уварова Е.В., 1993; Caruso M.L. et al, 1988; Palazzeti P.L., 1987) отмечают высокую вероятность (до 85%) сосуществования эндометриоза матки и миомы. Наличие внутреннего эндометроза и патологии эндометрия обнаружено в 16-30% наблюдений (Адамян Л.В. и соавт., 1990; Баскаков В.П., ¡990; Железнов Б.И. и соавт., 1985; Хайт О.В., 1990).

Проведенный анализ, основанный на сопостановлении клинической картины заболевания с результатами гистологического исследования

макропрепарата, удаленного во время операции, согласуется с мнением других специалистов ( Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996), что патогномоничные проявления аденомиоза присущи 2-3-степени распространения процесса, а также при узловой его форме. Внутренний эндометриоз 1 степени следует рассматривать в качестве гистологической находки, поскольку при этой форме заболевания очевидные проявления эндометриоза (мено-, метроррагия, дисменорея, хронические тазовые боли), как правило, отсутствуют, а симптоматика его определяется тяжестью сопутствующих патологических состояний матки.

Таким образом, основными клиническими проявлениями наружного эндометриоза следует считать болевой синдром (дисменорея - 71,65%, тазовые боли - 62,3%, диспареуния - 39,1%, дисхезия - 7.1%) в сочетании с бесплодием (60,3%). Аденомиоз чаще сопровождается менометроррагиями (55,5%), болевым синдромом (69,5%) и увеличением размеров матки (74,5%).

Однако характерные клинические признаки эндометриоза не могут служить достоверными критериями степени его распространения, поэтому, особое значение приобретают вопросы инструментальной диагностике эндометриоидных поражений с оценкой степени распространения процесса, и, следовательно, тяжести заболевания и выбора рациональных методов лечения.

Клиническое значение инструментальных методов диагностики эндометриоидных поражений. Одним из наиболее точных и современных методов выявления эндометриоза, локализованного в малом тазу, в настоящее время считают лапароскопию. При локализации гетеротопий на поверхности брюшины точность лапароскопической диагностики достигает 100% (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Савельева Г.М.,1983). Лапароскопическая картина перитонеального эндометриоза отличается многообразием цветовых вариантов. В литературе описано

более 20 различных видов поверхностных эндометриодных очагов на брюшине малого таза, которые классифицируются как «типичные» (или классические) и «нетипичные» (или слабовыраженные) (Jansen R.P.S., 1986; Martin B.C., 1989; Martin D.S., 1989; Stripling M.C., 1988; Veron M.W., 1986). Некоторые авторы (Davis G.D., 1993; D'Hooghe T.M., 1992) отмечают цветовые изменения эктопий эндометриоза от слабоокрашенных («нетипичных») в молодом возрасте до интенсивноокрашенных («типичных») в более зрелом. По-видимому, изменения цветовых проявлений могут быть следствием как прогрессирования заболевания, так и регрессом некоторых очагов эндометриоза. В большинстве наблюдений нами зарегистрировано сочетание различных вариантов эндоскопической характеристики заболевания и отсутствие корреляции возрастных цветовых проявлений эндометриоза (от слабоокрашенных до черных имплантантов).

Что касается данных о частоте различных локализаций наружного генитального эндометриоза, то наши данные совпадают с результатами многих исследователей (Волков Н.И.,1996; Ищенко А.И., 1993; Brosen J.A., 1996; Martin D.C., 1996). Проведенные исследования свидетельствуют о том, что наиболее частыми локализациями наружного эндометриоза являются крестцово-маточные связки (69,9%), широкие связки матки (48,1%), эндометриодные поражения яичников (43,6%), включая эндометриодные кисты яичников; брюшины позадиматочного (57,1%) и переднематочного (14,7%) пространств; ретроцервикальный эндометриоз (7,1%) с поражением дистального отдела прямой кишки (3,2%). К наиболее редким локализациям, по нашим данным, следует отнести эндометриоз маточных труб (1,9%), круглых связок матки (5,8%). При этом, если при 1-2 степени распространения наружного эндометриоза наиболее частыми локализациями гетеротопий являются крестцово-маточные связки (95,8%) и широкие связки матки (87,7%) при

относительно редким поражением яичников (1,4% и 4,2%), то при 3 и 4 степени наиболее частыми локализациями зндометриоза были крестцово-маточные и широкие связки - 96,4% и 98,8%; и яичники - 85,7% и 100% соответственно. При 1-2 степени распространения характерны поверхностные поражения яичников, в то время как при 3-4 степени это были эндометриодные кисты. Эндометриоидые кисты у значительного большинства больных, как правило, сопровождались спаечными сращениями яичников с широкими связками матки. Маточные трубы были проходимы у всех 156 обследованных пациенток, что является подтверждением хорошо известного и установленного факта отсутствия органической патологии маточных труб, как причины бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом (Волков Н.И., 1996; Дрампян А.Ф., 1995; Пшеничникова Т.Я., 1991; Папперелла Р.Д., Хадсон Б.К., Вуд А., 1983). Дефекты брюшинного покрова и карманообразные углубления на париетальной брюшине в малом тазу были зарегистрированы у 17,1% больных, из них у 75% в дне и по краям дефектов располагались эндометриоидные эктопии. Научного объяснения этому факту до настоящего времени не существует. Известна роль этих образований в патогенезе эндометриоза и установлена лишь высокая частота встречаемости дефектов брюшины у женщин с этой патологией (Chatman D.L., 1981).

Полученные нами результаты еще раз подтверждают мнение многих авторов (Ищенко А.И., 1993; Савельева Г.М., 1993; Hoshial H et al., 1993; Maraña R. et al., 1993; Martin et al., 1993; Semm K., 1983), согласно которому применение лапароскопии позволяет не только с высокой степенью точности выявить очаги эндометриоза и дифференцировать их с опухолевым процессом, но и установить причину тазовых болей и/или бесплодия. В собственных исследованиях миома матки обнаружена у 16%

пациенток, эндометриоз и вовлечение в спаечный процесс аппендикулярного отростка в 5,1% наблюдений.

При анализе результативности обнаружения эндометроза при проведении лапароскопии и ультразвукового сканирования оказалось, что в целом эхографическое исследование мало информативно для диагностики эндометриоза тазовой брюшины. В то же время трансвагинальное ультразвуковое сканирование представляет высокоинформативный, относительно простой и безопасный метод регистрации эндометриодных кист яичников. Одновременное применение трансвагинальной и трансректальной эхографии идентифицирует с высокой степенью точности инфильтрацию эндометриозом ректовагинальной клетчатки и поражение дистального отдела прямой кишки. Помимо этого, интраоперационный ультразвуковой контроль лапароскопического иссечения инфильтративной формы ретроцервикального эндометриоза позволяет выполнить радикальный и адекватный объем хирургического вмешательства. Наши исследования указывают, что рецидива ретроцервикального эндометриоза и прямой кишки, в течении 2-х лет не отмечено. Ультразвуковая диагностика эндометриоидных кист яичников в проведенных наблюдениях составила 91,2%, эндометриоза ректовагинальной клетчатки - 97%, что не противоречит данным других авторов (Демидов В.Н., Гус А.И., 1997; Демидов В.Н., Зыкин Б.И., 1990; Зыкин Б.И., 1982; Хачатрян А.К., 1996).

В собственных исследованиях для уточнения диагноза внутреннего эндометриоза опирались на данные трансвагинальной эхографии и гистероскопии. При аденомиозе остаются спорными вопросы диагностической ценности ультразвукового сканирования и гистероскопии, при каждом из этих методов успех выявления внутреннего эндометриоза отмечается не более чем в 50-70% (Демидов В.Н., Зыкин Б.И., 1990; Союнов М.А., 1987). Наш опыт инструментальной диагностики

адеомиоза свидетельствует о целесообразности проведения последовательно ультразвукового сканирования и гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием, что позволило в 74% обнаружить аденомиоз верифицированный результатами морфологического исследования удаленной матки. Полученные результаты убеждают, что информативность трансвагинальной эхографии наиболее точна при узловой и диффузной форме аденомиоза, что согласуется с мнением других клиницистов (Давыдов А.И., 1995;. Хачатрян O.K., 1996). Регистрация акустической картины инвазии эндометриоза в миометрий 1-2 степени затруднена и доступна только высококвалифицированному специалисту. Точность диагностики также вызывает трудности при наличии у больных множественной миомы матки.

Диагностическая ценность гистероскопии при аденомиозе продолжается обсуждаться в печати, многие клиницисты относятся неоднозначно к проведению эндоскопического выявления эндометриоза матки, подвергая сомнению обнаружение устьев эндометриоидных ходов на слизистой оболочке матки (Ермак A.B., 1994; Пашков В.П., 1993; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996). Мы придерживаемся мнения о высокой диагностической ценности гистероскопии в обнаружении аденомиоза, по нашим данным информативность этого метода в регистрации очагов внутреннего эндометриоза составила 85,5%. Помимо этого, в собственных исследованиях получил подтверждение общепринятый взгляд, согласно которому, гистероскопия представляет наиболее информативный инструментальный метод диагностики подслизистой миомы матки и патологических состояний эндометрия (Адамян Л.В., Белоглазова С.Е., 1997; Бреусенко В.Г., 1988; Савельева Г.М., 1983; Fraser L.S., 1990).

Учитывая неясность многих вопросов патогенеза эндометриоза, мы провели ряд исследований: изучение рецепторной активности,

морфофункиионального состояния и молекулярно-биологической характеристики эндометриоидных имплантантов.

Особенности состояния рецепторов стеронодных гормонов (эстроген- и прогестеронсвязывающих) при эидометриозе. Одной из задач настоящего исследования явилось изучение содержания эстроген- и прогестерон связывающих рецепторов в очагах эндометриоза различной локализации и степени распространения. Биохимическому тестированию были подвергнуты фрагменты тканей матки, яичников, участков брюшины, крестцово-маточных связок, ретроцервикальной клетчатки, прямой кишки. Помимо вышеперечисленных образований состояние рецепторного аппарата было также изучено в слизистой оболочке тела матки (тотальный соскоб). Для сравнительного анализа были отобраны случаи гистологически неизмененного эндометрия и для объективной оценки все исследования выполнялись в секреторную фазу менструального цикла.

Изучены особенности состояния стероидрецепторной системы (эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов) имплантантов внутреннего эндометриоза у 18 пациенток с различной степенью инвазии патологического процесса. При морфологическом исследовании макропрепарата, удаленного во время операции, аденомиоз 1 степени диагностирован в двух случаях, 2 степени обнаружен в трех, 3 степени - в семи и в шести наблюдениях - узловая форма аденомиоза. В процессе исследования установлено, что эндометриоидные очаги в матке содержат достаточную концентрацию рецепторов к стероидным гормонам (таб. 2). При этом корреляции уровней эстроген- и прогестеронсвязывающих белковых комплексов в эктопиях аденомиоза различной степени не отмечено. Полученные нами сведения указывают, что средний уровень стероидной рецепции в эндометрии у больных эндометриозом матки значительно выше (ЭР - 844±23,6 фмоль/мг белка, ПР - 2105149,5

фмоль/мг белка), чем в эктопиях эндометриоза независимо от степени инвазии и формы патологического состояния процесса. Корреляции среднего уровня эстрогеновых и прогестероновых комплексов в эндометрии и степени распространения аденомиоза не обнаружено. Рецепторная активность гетеротопий внутреннего эндометриоза мало чем отличалась от таковой неизмененной мышечной ткани.

Таблица 2

Содержание эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в очагах

аденомиоза.

Уровень рецепции белка фмоль/мг Состояние миометрия эндометрий

неизмененный миометрий аденомиоз

1 степень 2 степень 3 степень Узловая форма

ЭР 22,85+3,41 18,56± 2,13 20,31± 1,83 23,48± 4,71 24,11± 2,13 844± 23,6

ПР 381,11 ±11.12 259,9+ 50,1 270± 15,11 305,30± 15,96 198,7± 17,13 2105± 49,5

Нами определено состояние рецепторного аппарата гетеротопий тазовой локализации у 13 больных получавших ранее продолжительную гормональную терапию и у 11 - нелеченных пациенток. Выбором такого исследования послужила продолжающаяся дискуссия о преимуществах гормональной терапии эндометриоза (8сЬ\уерре К.\У., \Vynn Я.М., 1984; 5сИ\уерре К.XV., 1990). В ходе проведенных исследований зафиксировано, что уровень стероидной рецепции в слизистой тела матки у больных наружным эндометриозом достоверно выше, чем в имплантантах эндометриоза независимо от их локализации и гормонального воздействия (таб. 3). Во всех гетеротопиях средний уровень эстроген- и прогестеронсвязывающих белковых комплексов невысок и практически одинаков. Обнаружено, что в инфильтратах ретроцервикальной клетчатки и прямой кишки стероидная рецепторная активность ниже, чем в других

тканях. Соответственно, проведенные исследования позволили установить, что средний уровень эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов гетеротопий различной локализации практически не отличается у леченных и нелеченных больных наружным эндометриозом, а зависит главным образом от места нахождения очага эндометриоза. Уровень рецепции исследованных тканей показал снижение активности стероидрецепторной системы по мере удаления эктопии эндометриоза (локализованного в малом тазу) от матки.

Таблица 3

Содержание эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в очагах наружного генитального эндометриоза у леченных (1) и не леченных (2) пациенток.

Исследуемая ткань Эстрогенсвязы-вающий рецептор фмоль/мг белка Прогестеронсвязы-вающий рецептор фмоль/мг белка

эндометрий 1 864±31,6 1928±16,3

2 943+24,3 2195+68,9

яичники 1 26,8+2,3 41,0±1,4

2 37,3±4,5 59,2+8,4

крестцово-маточные 1 24,3±4,2 119,2±30,9

связки 2 20,7±3,0 87,2+22,1

ретроцервикальная 1 14,2±2,2 78,9±48,9

клетчатка 2 10,5±2,5 50,5±12,3

прямая кишка 1 11,6+11,2 48,1±18,1

2 9,7±3,1 27,8±13,6

1 - больные, получавшие ранее гормональное лечение (п-13)

2 - больные, не получавшие ранее гормональное лечение (п-11).

Следовательно, длительная гормональная супрессивная терапия лишь временно улучшает качество жизни пациенток, но не в состоянии провести регрессию патологического процесса и вряд ли может рассматриваться как единственный метод лечения эндометриоза.

Клиническое значение морфологического строения имплантантов эндометриоза различной локализации.

Морфологическое изучение удаленного макропрепарата (эндометриоидные кисты яичников - 68, очаги на брюшине - 45, позадишеечный инфильтрат - 11, матка - 75 наблюдений) отметило значительный полиморфизм в гистоструктуре гетеротопий эндометриоза.

Результаты морфологического исследования эндометриоидных очагов на брюшине малого таза показали, что они имели вид изолированно расположенной железистой структуры (68,3%) или скопление из мелких железистых образований (31,7%) с эпителием пролиферативного типа, окруженными клеточными элементами.

При морфологическом исследовании различных участков эндометриодных кист яичников в большинстве случаев (75%) обнаружен эпителий пролиферативного типа. В ряде наблюдений (12%) в стенке эндометриодной кисты находили небольшие фрагменты с эпителием секреторного характера, а также с уплощенным атрофичным эпителием. У части больных (23%) в стенке кисты регистрировали участки с эпителиальными клетками в различном функциональном состоянии, имеющих сходство с эпителием маточных желез как стадии пролиферации, так и секреции. Наряду с эпителием пролиферативного и секреторного типа, в стенке эндометриодной кисты диагностировали участки с индифферентным, уплощенным и дистрофически измененным эпителием.

Таким образом, эпителиальные клетки в различных участках эндометриоидной кисты отличаются полиморфизмом функционального состояния.

Как и эпителий, подэпителиальная строма эндометриоиодных кист яичников характеризовалась гетерогенностью функционального

состояния. Почти во всех наблюдениях (94,2%) обнаружены фрагменты с цитогенной подэпителиальной тканью различной толщины.

Как известно, состояние стромы во многом определяется особенностями ее васкуляризации. С указанных позиций стенки эндометриодных кист отличаются выраженностью кровоснабжения. Так, в участках цитогенной ткани преобладали сосуды капиллярного типа, нередко расположенные вблизи железистого эпителия. В участках эндометриоидных кист с преобладанием соединительной ткааи сосуды были с утолщенной стенкой. У больных, получавших ранее гормональную терапию, в целом морфологические изменения в эндометриоидных кистах были аналогичными, однако, отмечена тенденция к более часто встречавшимся склеротическим изменениям.

При морфологически исследовании клинический диагноз ретроцервикального эндометриоза был подтвержден у всех больных. Эндометриоидные эктопии, в основном, были представлены отдельными железистыми структурами. В эндометриоидных фокусах, даже в пределах одной железы, эпителиальные клетки находились в различном функциональном состоянии (75%). Отсутствовали четкие границы инфильтрата эндометриоза от окружающих тканей толстой кишки, а хорошо васкулиризированная строма, обладая инфильтративным ростом, внедрялась в мышечную ткань пораженного органа.

Морфологическое изучение участков миометрия (75 случаев) пораженных аденомиозом обнаружило, что внутренний эндометриоз 1 степени распространения наблюдался у 8 (10,7%) больных, 2 степени - у 20 (26,7%) и 3 степени - у 29 (38,6%) пациенток. У 18 (24%) обследованных диагностирована узловая форма аденомиоза. Ткань миометрия, вовлеченная в патологический процесс, была представлена железистыми структурами различной формы и величины (от малых с узким просветом, до более крупных, кистозно-расширенных), выстланных

цилиндрическим эпителием. Железы в эидометриодных гетеротопиях располагались изолированно и в виде скоплений. Строма, окружающая железы, имела цитогенный характер и состояла из многочисленных фибробластоподобных клеток с различным содержанием коллагеновых волокон, лимфоцитов, гистеоцитов, мелких кровеносных сосудов. Отмечена вариабельность в количественном отношении цитогенной стромы в эндометриодных фокусах. Следует отметить, что эндометриоидные эктопии с железистым эпителием без признаков функциональной активности и очаги так называемого функционально активного эндометриоза зарегистрированы в одном и том же участке поражения, независимо от степени распространения эндометриоза в миометрий и состояния слизистой тела матки.

Анализ морфологического сопоставления реакции очагов эндометриоза и ткани эндометрия соответственно фазе менструального цикла показал полное соответствие морфологической картины слизистой оболочки матки и эктопий эндометриоза лишь у 3,8% больных наружным и у 8,3% женщин внутренним эндометриозом. В значительном большинстве наблюдений прослеживалось несоответствие морфологической картины как в эндометрии, так и в гетеротопиях • эндометриоза. Для объективной оценки все исследования проводили во вторую фазу менструального цикла (18-21 день).

В целом, полученные данные согласуются с результатами многих работ по морфофункциональным особенностям эндометриоидных очагов (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., 1985; Кондриков Н.И. и соавт., 1996). Гистоструктура фокусов эндометриоза характеризуется функциональной гетерогенностью эпителиального и стромального компонентов, с присутствием дистрофических изменений, нарушением васкуляризации стромы и окружающих тканей. Полученные характеристики морфологических особенностей эндометриоза (в

совокупности с низкой эстроген- и прогестеронрецепторной активностью) еще раз подтверждают положение о том, что гормональное лечение оказывает влияние лишь на часть клеточных элементов очагов эндометриоза, блокируя циклические изменения в функционально активном эпителии гетеротопий. Вместе с тем, не исключается, что для дифференцировки структурных изменений и выполнения специфической функции клеточными элементами важное значение имеет состояние их генома.

Нами изучены особенности гистологического строения эндометрия при внутреннем эндометриозе. В отношении состояния слизистой тела матки при аденомиозе существует мнение, согласно которому длительная ановуляция и абсолютная или относительная гиперэстрогения на фоне прогестеронового дефицита, типичная для эндометриоза, способствует возникновению гиперпластических процессов и рака эндометрия у 72-92% больных внутренним эндометриозом (Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., 1982; Бохман Я.В., 1997; Карпов П.А., 1980; Талина И.С., 1990). Противоположная точка зрения обнаружила гиперпластические процессы эндометрия, сопутствующие аденомиозу лишь в 16,4 - 37% наблюдениях (Гращенкова З.П., 1962; Уварова Е.В., 1993).

Анализ собственных данных показал, что патологическая трансформация эндометрия диагностирована у 33,3% внутренним эндометриозом, в структуре которой преобладают полипы эндометрия на фоне неизменной слизистой тела матки (56%), а также железистая или железисто-кистозная гиперплазия в сочетании с полипами эндометрия (44%>). По-видимому, не следует считать возникновение гиперплазий эндометрия следствием эндометриоза матки, как и не следует рассматривать такое сочетание случайным совпадением, принимая во внимание общность факторов риска возникновения аденомиоза и патологии эндометрия. Безусловно, нельзя отрицать концепцию

происхождения аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия, предложенную рядом авторов (Баскаков В.П., 1990; Бохман Я.В. и соавт., 1979; ¡989), которые рассматривают эти патологические состояния, в основном в зависимости с ановуляцией и гиперэстрогенией, подчеркивая дисгормональную природу указанных заболеваний. И в тоже время, на основании анализа литературы, сложилось представление, что внутренний эндометриоз, миома матки и полипы эндометрия являются гормон-чувствительными, но не гормонально обусловленными заболеваниями. У большинства больных развитие аденомиоза связано с пенетрацией железистого и стромального компонентов базального слоя эндометрия в миометрий, этому способствуют десмолитические процессы и деструкция соединительнотканной основы миометрия, обусловленная воспалительными процессами и непосредственно травмой (Шинкарева Л.Ф. и соавт., 1984). В свою очередь, Кондриков Н.И. (1991) рассматривает железисто-фиброзные полипы эндометрия «автономным» формированием слизистой матки, возникающим вне зависимости от уровня гормональных влияний и лишь, в ряде случаев, сопутствующим развитию гиперплазии эндометрия. Выявленные некоторыми клиницистами изменения в гормональном статусе у подобных больных, следует, по- видимому, расценивать проявлением общих обменно-эндокринных нарушений репродуктивной системы женщины. Наряду с этим, мы склонны согласиться с концепцией (Бохман Я.В.; 1989, 1997) о двух патогенетических вариантах аденомиоза, гиперпластических процессов эндометрия и миомы матки, согласно которой, значимыми факторами развития патологического процесса могут быть травматические, воспалительные воздействия на матку и придатки (так называемый «автономный» вариант), так и обменно-эндокринная патология, проявляющаяся стойкими метаболическими нарушениями, гипертензией, отклонениями жирового и углеводного обменов,

ановуляцией и маточными кровотечениями («обменно-эндокринный» вариант).

В последние годы появились указания, что влияние гормонов на клеточные элементы эндометриоидных гетеротопий, так и эндометрия, не являются прямым, а осуществляются опосредованно через факторы роста, онкопротогены и ряд цитокинов эндокринным, паракринным, аутокринным регуляторными механизмами. В рамках настоящей работы определены молекулярно-биологические характеристики генитального эндометриоза.

Молекулярно-биологические (генетические) особенности очагов эндометриоза различной локализации. Молекулярно-биологическую характеристику эндометриоза различной локализации изучали на операционном материале, полученном во время хирургического вмешательства (лапароскопия или лапаротомия) у 77 женщин ( из них у 41 - были эндометриодные кисты яичников, у 2 пациенток - эндометриодный рак яичников, в 7 и 3 наблюдениях диагностированы эндометриодные поражения тазовой брюшины и ретроцервикальной клетчатки, в 24 случаях инвазия миометрия эндометриозом). Исследование включало иммунологическое определение экспрессии инсулиноподобного фактора роста (ЮР2) и связывающих протеинов инсулиноподобный фактор роста (ЮР 1,2,3), а также рецептора эпидермального фактора роста (ЕОРЯ), клеточного онкогена (С-тус) и антионкогена (Р53), маркера пролиферативной активности поверхностных эпителиальных клеток (Кл67).

В настоящее время значительное внимание уделяется роли межклеточных взаимодействий в развитии эндометриоза, которые в комплексе с иммунными факторами представляют собой систему, участвующую в интеграции организма как единого целого, обновлении, росте и развитии клеток, тканей, органов, защите организма от

повреждающих факторов, как действующих извне, так и формирующихся внутри организма в процессе жизнедеятельности в нормальном состоянии и при патологии.

Инсулиноподобный фактор роста (IGF2) наиболее часто встречающаяся форма в организме человека в отличие от инсулиноподобного фактора роста (IGF1). Последний синтезируется в печени, гладкомышечной ткани, тогда как IGF2 - в эмбриональных тканях, плаценте, печени. Клетками мишенями для данных факторов роста являются эпителиальные и мезенхимальные клетки. Инсулиноподобные факторы роста оказывают значительные эффекты на метаболизм, рост клетки, ее дифференциацию (Пальцев М.А., Иванов A.A., 1995; Linda С. et al., 1994). В соответствии с ауто- и паракринной гипотезой влияния инсулиноподобных факторов роста было предположено, что роль связывающих протеинов заключается во временной инактивации ростовых факторов и предотвращении их действия на ткани - мишени. Связывающие протеины инсулиноподобных факторов роста (IGFBP 1,2,3) находятся в плазме крови и межклеточной жидкости, модулируя анаболические эффекты факторов роста. Онко- и антионкоген (С-шус, Р53) способны превращать нормальную клетку в опухолевую. С-шус это ген, кодирующий ядерный белок и действующий как транскрипционный фактор вовлекающий клетку от стадии GO к стадии Gl клеточного цикла (Пальцев М.А., Иванов A.A., 1995). Ген-супрессор Р53 регулирует пролиферативную активность клетки через усиление или ослабление им апоптоза (Rubin Е., Facber J.L., 1988).

Результаты тестирования инсулиноподобного фактора роста (1GF2), связывающих протеинов инсулиноподобный фактор роста (IGFBP 1,2,3), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), онко- и антионкогена (С-шус, Р53), маркера пролиферативной активности эпителиальных клеток

(¡<¡67) и очагах эндометриоза и эндометрии представлены в таблицах (4,

5).

Таблица 4

Экспрессия биомолекулярных маркеров в очагах эндометриоза брюшины, ретроцервикальной клетчатки, эндометриоидных кистах и

эндометриоидном раке яичников.

ЮЯ2 ВР1 ВР2 ВРЗ ЕвЯН С-тус Р53 К\ 67

эндометриоз брюшины 3/7 7/7 6/7 4/7 7/7 7/7 0/7 0/7

ретроцервикальный эндометриоз 2/3 3/3 2/3 1/3 3/3 3/3 0/3 0/3

эндометриоидные кисты 32/41 41/41 22/41 5/41 41/41 41/41 0/41 0/41

эндометриоидный рак яичников 2/2 2/2 0/2 0/2 2/2 2/2 0/2 2/2

эндометрий 53/53 53/53 30/53 10/53 53/53 53/53 0/53 0/53

Таблица 5

Экспрессия биомолекулярных маркеров в очагах внутреннего эндометриоза.

№2 ВР1 ВР2 ВРЗ С-тус Р53 «¡67

очаги аденомиоза 24/24 24/24 2/24 2/24 24/24 24/24 0/24 1/24

эндометрий 24/24 24/24 2/24 2/24 0/24 24/24 0/24 0/24

Таким образом, анализ данных молекулярно-биологических

маркеров различных вариантов эндометриоза демонстрирует:

• обнаружение высокой пролиферативной активности эндометрия и очагов эндометриоза (высокая экспрессия ЮР2, ЕОРК., С-тус),

• отсутствие активности гена-супрессора Р53, регулирующего процессы апоптоза и появление Кл67 (маркер пролиферативной активности эпителиальных клеток) указывающих на нарушения дифференцировки и цитопролиферативной реакции клеток в очагах поражения и эндометрии,

• эктопии аденомиоза, эидометриоидные кисты и эмдометриоидный рак яичников характеризуются экспрессией С-тус, которая резко возрастает в злокачественной опухоли, что целесообразно использовать для их дифференциальной диагностики.

Проведенные морфологические и молекулярно-биологические исследования различных вариантов эндометриоза показали, что гетеротопии обладают автономным ростом, это подтверждается установленными фактами:

• преобладанием эпителия пролиферативного типа,

• высокой частотой выявления (96,2% - наружный и 91,6% - внутренний эндометриоз) у одной и той же больной эпителия соответствующего разным фазам менструального цикла,

• снижением концентрации эстрогеновых и прогестероновых рецепторов,

• повышением экспрессии инсулиноподобного фактора роста (ЮР2) и рецепторов эпидермального фактора роста (БОРЯ), клеточного онкогена (С-шус), стимулирующих пролиферацию клеточных элементов по ауто- и паракринным механизмам,

• отсутствием активности (экспрессии) гена-супрессора Р53, регулирующего процессы апоптоза.

Установленная высокая экспрессия онкогена (С-мус) в некоторой степени поддерживает мнение ряда авторов, считающих эндометриоз опухолеподобным процессом (Бохман Я.В., 1979; 1989; НогашкР., 1986).

Результаты проведенных морфологических и молекулярно-биологических исследований позволяют обосновать положение согласно которому, гистогенез эндометриоза связан с эпителием эндометрия, что установлено нашими данными:

• общностью морфологических характеристик эпителия и стромы очагов эндометриоза и эндометрия,

• наличием экспрессии связывающего протеина инсулиноподобного факторов роста (10РВР1) во всех эктопиях эндометриоза, эндометриоидного рака яичников и эндометрии.

Полученные данные являются подтверждением происхождения эндометриоза из клеток эндометрия и также свидетельствуют о вовлечении факторов роста, онко-и антионкогенов в процессы нарушений локального гомеостаза при эндометриозе.

Патогенез развития эндометриоза в связи с изложенным можно представить следующим образом. На первом этапе длительной экспозиции компонентами менструального содержимого у женщин с генетической предрасположенностью к супрессии или в результате мутации антионкогена (Р53), регулирующего клеточный рост по механизмам апоптоза происходит изменение экспрессии онкогена (С-мус), контролирующего активность факторов роста и индуцирующего активность последних в очагах эндометриоза и эндометрии, что влечет за собой изменения физиологического равновесия в брюшной полости. Ткань эктопий эндометриоза, являясь автономным источником продукции факторов роста (ЮР2, ЕСРЯ) и онкогена (С-тус) способствует увеличению вероятности приживления все новых и новых клеток эндометрия и выживанию их в нетипичных местах. Поскольку факторы роста активируют макрофаги, Т-супрессоры, регулируют аутоиммунные процессы и реакцию микроциркуляторных расстройств, можно допустить, что нарушения в рост-регулирующей системе женского организма обеспечивают жизнеспособность клеток эндометрия, вовлечение в процесс новых масс клеток, их инкорпорацию в ткани гетеротопий, нарастание воспалительных изменений как в результате снижения клеточных реакций, так и благодаря увеличению выработки факторов, усиливающих рост и размножение клеточных элементов.

Таким образом, эндометриоз представляет собой хроническое заболевание с признаками автономного роста гетеротопий, с характерным комплексом молекулярно-генетических нарушений пролиферативной активности клеток.

Патогенетический подход к лечению больных гснитальным эндометриозом. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость комплексной терапии больных наружным генитальным эндометриозом, включающее хирургическое устранение патологических очагов и различные виды консервативного воздействия (Адамян JI.B. и соавт.,1995; Краснопольский В.И., Ищенко А.И., 1989; Побединский Н.М., 1980; Пшеничникова Т.Я., 1990; Шинкарева Л.Ф. и соавт., 1989; Яроцкая Е.Л., 1995; Buttram V.C., 1993; Donnez J. et al, 1994; Rock J.A., Caplan R.J., 1993). После широкого внедрения эндоскопии в гинекологическую практику, органосохраняющие операции стали одним из основных методов при эндометриозе, предусматривающие максимальную деструкцию всех эндометриодных имплантантов при сохранении органов малого таза и детеродной функции у молодых женщин. В тоже время, ряд авторов считает, что излечение эндометриоза возможно без оперативного вмешательства путем длительного гормонального воздействия на патологические имплантанты (Schweppe K.W., Wynn R.M., 1984; Schvveppe K.W., 1990). Результаты собственных исследований показали, что терапевтический эффект гормонального воздействия действует только на период терапии, после окончания которой клинические симптомы заболевания рецидивируют.

Что касается вопроса проведения гормонального воздействия перед оперативным вмешательством, по нашему мнению, он имеет только теоретическое значение, поскольку гормонотерапия оказывает, в основном, временный и симптоматический эффект, тем более, что окончательный диагноз эндометриодной кисты яичников,

инфильтративного или брюшинного эпдометриоза устанавливается во время лапароскопии и гистологического исследования препарата.

В пользу хирургического лечения указывают полученные результаты изучения рецепторного аппарата, особенностей морфологической характеристики и межклеточных молекулярных взаимодействий очагов эпдометриоза, свидетельствующие об их автономном росте.

Лапароскопическая хирургия была проведена 156 пациенткам с наружным генитальным эндометриозом в адекватном объеме (таб. 6).

Таблица 6

Объем хирургического вмешательства, выполненного у больных с

наружным генитальным эндометриозом.

Объем хирургического вмешательства Количество больных %

Иссечение и/или коагуляция глубоких и поверхностных очагов эндометриоза 156 100

Резекция яичников (удаление эндометриоидных кист)

односторонняя 38 24,36

двусторонняя 21 13,46

Аднексэктомия

справа 4 2,56

слева 5 3,21

Рассечение спаек 74 47,44

Иссечение ретроцервикального инфильтрата

без мобилизации передней стенки прямой кишки 4 2,56

с мобилизацией передней стенки прямой кишки 7 4,49

Иссечение эндометриоидного инфильтрата прямой кишки 5 3,21

Миомэктомия 25 16,03

Аппендэктомия 8 5,13

Следует подчеркнуть, что первоначальным этапом всех эндоскопических операций является оценка характера патологических изменений органов малого таза и брюшной полости, уточнение условий и

возможностей выполнения радикального объема оперативного вмешательства, которое требует конкретная ситуация.

Нами изучена эффективность эндохирургического лечения наружного генитального эндометриоза и целесообразность послеоперационной гормональной терапии у 117 больных после лапароскопического удаления очагов эндометриоза. Пациентки были разделены на две равноценные группы по степени распространения эндометриоза в полости малого таза. Гормональное лечение проводили двумя группами препаратов: агонистом гонадо-либерина - золадексом (3,6 мг/28 дней) и ингибитором гонадотропинов - даназолом (400мг/сутки). Анализ результатов лечения в группе больных, которые не получали экзогенные гормоны (62 наблюдения) и в группе пациенток, леченных в послеоперационном периоде указанными препаратами (55 наблюдений) зарегистрировал вновь появление клинической симптоматики и очагов перитонеального эндометриоза (повторная лапароскопия) у 40,32% больных только после эндохирургии, у 38,18%> пациенток после комплексной терапии (эндоскопическое удаление очагов эндометриоза + гормональные препараты). Частота наступления беременности достоверно различалась в пользу пациенток после комплексной схемы лечения по сравнению только с эндохирургии (43,7% и 20,97% соответственно).

Значительный интерес представило сравнение локализаций гетеротопий и тяжести эндометриоза по данным первой и повторной лапароскопии. Сравнение месторасположения эндометриоидных гетеротопий у каждой конкретной больной при первой и повторной лапароскопии обнаружило изменения места регистрации очагов. Данные сравнения степеней распространения наружного генитального эндометриоза, диагностированные при первой и повторной лапароскопии у двух групп пациенток указывают, что в большей степени эндометриоз рецидивировал при 1-3 степени распространения у обследованных первой

группы в 24,48%, 30,61%, 28,57% и второй группы - 22,58%, 32,25%, 29,03%. Результаты повторной лапароскопии свидетельствуют о том, что радикальная эндохирургическая резекция яичников по поводу эндометриоидных кист яичников любых размеров снижает частоту рецидива заболевания. В то же самое время, у обследованных больных первой и второй групп фиксированы точечные эндометриоидные фокусы на яичниках (12,24% и 6,45% соответственно). Убедительным доказательством эффективности и целесообразности проведения радикальной эндохирургии при ретроцервикальном эндометриоза 1-4 стадии распространения явилось отсутствие инфильтрации ректовагинальной клетчатки и стенки прямой кишки. Лапароскопическое исследование верифицировано а процессе динамического наблюдения (12 мес.) клиническими данными, а также трансвагинальной и трансректальной эхографией.

Следовательно, лечение наружного генитального эндометриоза должно быть комплексным и включать в качестве обязательных следующие этапы:

оперативное устранение эндометриодных гетеротопий, как фактора инициирующего функционирование порочного круга и прогрессирование патологического процесса,

терапевтическое воздействие, направленное на прекращение поступления жизнеспособных клеток эндометрия в брюшную полость в течение периода времени достаточного для нормализации нарушенных клеточных взаимодействий, как основных механизмов возникновения и развития наружного эндометриоза.

Одним из направлений работы была разработка лапароскопических методов лечения больных аденомиозом и сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия.

Мы не поддерживаем мнение (Баскаков В.П., 1990; Карпов П.А.,1980; Шинкарева Л.Ф., 1989) о возможности гормональной терапии аденомиоза. Результаты собственных исследований показывают, что хирургический метод лечения внутреннего эндометриоза, особенно при сочетании с другой гормончувствительной патологией матки является патогенетически обоснованным. Свидетельством тому служат следующие обнаруженные патофизиологические закономерности:

• концентрация эстроген- и прогестеронсвязывающих рецепторов в очагах аденомиоза достаточно низка по сравнению с эндометрием,

• клетки эндометрия при внутреннем эндометриозе обладают достаточной пролиферативной активностью, на что указывает повышение активности онкогена (С-шус) при отсутствии экспрессии гена-супрессора (Р53),

• активность инсулиноподобного фактора роста и рецептора эпидермального фактора роста (ГСР2, ЕвРК) в очагах аденомиоза превышает их экспрессию в эндометрии, обуславливая биологическую активность гетеропопий к инвазии и прогрессированию процесса,

• экспрессия онкогена (С-шус) на фоне отсутствия экспрессии гена-супрессора (Р53) в гетеротопиях эндометриоза демонстрирует готовность клеток к пролиферации.

Совместно с этим, научные результаты других авторов регистрируют неэффективность гормонотерапии аденомиоза. Так, недавние исследования А.Н.Стрижакова и А.И.Давыдова (1996) показали декомпенсированные, необратимые нарушения кровообращения в артериях, питающих матку при внутреннем эндометриозе уже 1 -2 степени инвазии в миометрий, а также высокую концентрацию простагландинов ПГР2а в гетеротопиях, указывающую на их значительную биологическую активность, т.е. способность к прогрессированию и инактивации экзогенных гормонов.

Со времени первого сообщения об удалении матки эндоскопическим методом прошло 10 лет (Х.Рич, 1989). За эти годы лапароскопические расширенные операции вызывают значительный интерес у специалистов во всем мире. Обсуждаются вопросы о показаниях и противопоказаниях лапароскопической гистерэктомии, коррекции несостоятельности тазовой диафрагмы, а также роли и места эндоскопии в лечении онкологических заболеваний гениталий. Наши позиции совпадают со взглядом многих клиницистов (Попов A.A. и соавт., 1996; Савельева Г.М. и соавт., 1996; Хатиашвили В.В., 1996; Canis М. et al, 1993; Carter J et al, 1994; Childers J., 1993, Delia Badia C., 1995; Dequense J et al, 1996; Reich H., 1992, 1994; Semm K., 1991, 1992) о том, что лимитирующими факторами выполнения лапароскопической гистерэктомии любой модификации служат тяжелая экстрагенитальная патология, злокачественный процесс поздних стадий, тяжелая степень распространения эндометриоза с полной облитерацией маточно-прямокишечного углубления с поражением соседних органов, выраженный спаечный процесс в малом тазу после перенесенных операций.

Однако четкие научные аргументации в пользу целесообразности широкого внедрения этого нового метода гистерэктомии до настоящего времени отсутствует. В исследовании представлен ретроспективный анализ лапароскопических радикальных гинекологических операций на матке по разработанной нами технологии с помощью «петлевой» лигатуры и иссечением слизисто-мышечного слоя культи шейки матки у 100 пациенток с внутренним эндометриозом, а также в сочетании с миомой матки и гиперплазиями эндометрия. Любая усовершенствованная или новая хирургическая операция должна быть предметом изучения и сравнения с уже зарекомендовавшими себя методами, в связи с чем в группу сравнения вошло 100 больных с аналогичной патологией матки,

которым было произведено хирургическое лечение путем лапаротомии (надвлагалищная ампутация матки или экстирпация матки).

Пациенткам основной группы выполнялась лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки по двум методикам. Первая методика -лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки (ЛНАМ) - при которой после предварительной мобилизации на тело матки накладывается «петлевая» лигатура, после чего матка отсекается от шейки на уровне внутреннего зева. При этом не требуется коагуляция или прошивание сосудистых пучков матки, так как гемостаз обеспечивает лигатура. Данная методика позволяет при необходимости выполнять аднексэктомию, миомэктомию субсерозного узла, используя при этом петлевую лигатуру, которая накладывается на воронко-тазовую связку или основания узла миомы, после чего придатки или узел отсекаются. ЛНАМ осуществляли у пациенток с миомой матки в сочетании с внутренним эндометриозом 1-2 степени инвазии в миометрий.

Вторая методика - лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки с иссечением «сердцевины» культи шейки матки (ЛНАМЭ) выполняется также как и предыдущая (ЛНАМ), но после отсечения тела матки следует второй этап операции, заключающийся в том, что с помощью специального инструмента иссекается слизисто-мышечный слой шейки матки. Этот этап проводится под двойным визуальным контролем как со стороны брюшной полости, так и со стороны влагалища, что снижает риск ранения смежных органов. Методика применялась в случаях распространенного аденомиоза и в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки.

Опыт проведения лапароскопической интрафасциальной гистерэктомии по нашей технологии показывает, что размеры матки превышающие 12 недель беременности увеличивают риск операционных осложнений и длительность операции.

В настоящее время вопрос сохранения шейки матки является предметом обсуждения, в связи с тем, что при выполнении экстирпации матки травмируются перицервикальные нервы, кардинальные связки, укорачивается влагалище, что приводит нередко к опущению его стенок, а также психосексуальным расстройствам. Наряду с этим, аденокарцинома шейки матки составляет 4-10% всех видов рака шейки матки, а карцинома культи шейки матки после надвлагалищной ампутации матки и того меньше - 0,3-1,7% (Рамарджапалли М.Л., 1992; Ewen S., Sutton С., 1994). Эти сведения диктуют пересмотр позиций в отношении радикализма оперативного вмешательства у пациенток молодого и среднего возраста с доброкачественной патологией матки.

В связи с этим, методика лапароскопической «петлевой» надвлагалищной ампутации матки с иссечением слизисто-мышечного слоя культи шейки матки была разработана нами на основании классической интрафасциальной супрацервикальной гистерэктомии (classic intrafascial supracervical hysterectomy - CISN) применительно для лечения молодых женщин с аденомиозом и сочетанной патологией эндо- и миометрия.

Основные характеристики операции и послеоперационного периода у больных оперированных лапароскопическим и лапаротомическим доступом значительно различаются в пользу лапароскопической гистерэктомии. Кровопотеря, возникшая при лапароскопическом вмешательстве составила в среднем 110 мл, при лапаротомии - 360 мл. Длительность операции при лапароскопии составила в среднем 120 минут, при чревосечении 90 минут. Продолжительность оперативного вмешательства при лапароскопической супрацервикальной гистерэктомии зависела от объема и выраженности патологии, степени подготовки хирурга. Аналогичные результаты продолжительности радикальных эндоскопических операций приводят и другие клиницисты (Бороздина А.В., 1997; Хатиашвили В.В.,1996; Reich Н., 1994). Серьезных осложнений

при проведении лапароскопических радикальных операций в собственном исследовании мы не отметили. В работе нами учитывались осложнения, возникшие при выполнении лапароскопической надвлагалищной ампутации матки с иссечением эндоцервикса, как присущие аналогичным вмешательствам в открытой хирургии, так и специфические, характерные только для лапароскопии (например, троакарные ранения сосудов, экстраперитонеальная инсуфляция). Следует отметить, что осложнения связанные непосредственно с эндохирургией отмечены только в 4-х случаях. Это кровотечение, которое развилось из троакарного отверстия на передней брюшной стенке, в связи с чем проведена коагуляция этой зоны и послеоперационное кровотечение, обусловленное недостаточным гемостазом в области культи собственной связки яичника, которое потребовало выполнение релапароскопии и дополнительного гемостаза. В других 2-х наблюдениях осложнения возникли непосредственно с инсуфляцией углекислого газа, наблюдалась подкожная эмфизема. При лапароскопических операциях в отличии от аналогичных при чревосечении мы не регистрировали расхождения швов на передней брюшной стенке. В группе сравнения (лапаротомический доступ) это осложнение послеоперационного периода отмечено у 6 пациенток.

Изучение процессов репаративной регенерации и асептической воспалительной реакции тканей на основании определения общей фагоцитарной реакции нейтрофилов в тесте восстановления нитро-синего тетразолия (рис. 2, 3) в динамике на 3 и 5 сутки после операции указывает на иммуносупрессию, возникшую в результате обширной хирургической травмы у больных, перенесших чревосечение, в сравнении с пациентками, оперированными путем лапароскопии.

спонтанный стимулированный

(п=3-10%) (п=70-90%)

Ш основная группа Шконтрольная группа

Рис. 2. Показатели НСТ-теста в основной и сравнительной группах в послеоперационном периоде(3-й сутки)

спонтанный стимулированный

(п=3-10%) (п=70-90%)

0 основная группа Шконтрольная группа

Рис.3. Показатели НСТ-теста в основной и сравнительной группах в динамике (5-е сутки послеоперационного периода).

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что лапароскопическое оперативное вмешательство является менее травматичным и позволяет избежать в послеоперационном периоде инфекционных осложнений, раньше активизировать больных, в ряде

наблюдений отказаться от профилактической анитибактериальной терапии после операции, уменьшает риск тромоэмболических осложнений, сократить время пребывания пациентки в стационаре.

Оценивая результаты проведенного научного исследования необходимо отметить, что в комплексе лечения больных генитальным эндометриоз хирургическое вмешательство представляет наиболее важный и патогенетически обоснованный этап.

Терапию больных наружным эндометриозом нужно проводить последовательно, этапно, с обязательным эндохирургическим удалением видимых и пальпируемых имплантантов эндометриоза, устранением спаек, последующим назначением супрессивного гормонального воздействия.

Лапароскопическую ампутацию матки с применением «петлевой» лигатуры и иссечением слизисто-мышечного слоя культи шейки матки следует рассматривать альтернативой лапаротомической гистерэктомии, которая может с успехом применяться как радикальный метод хирургического лечения доброкачественной патологии эндо- и миометрия.

Выводы.

1. Эндометриоз представляет собой хроническое заболевание с признаками автономного роста гетеротопий, с характерным сложным комплексом молекулярно-генетических расстройств местного и системного рост-регулирующего контроля.

2. Развитие эндометриоидных очагов, их имплантация и инвазия связаны с функционированием систем инсулиноподобных факторов роста и клеточного онкогена (с-тус), индуцирующих пролиферативную активность клеток при отсутствии экспрессии гена-супрессора Р53.

3. Гетеротопии аденомиоза, тазовой брюшины, эндометриоидные кисты яичников, эндометриоидный рак яичников и нормальный эндометрий отличаются высокой экспрессией связывающего протеина инсулиноподобного фактора роста (ЮРВР1), что подтверждает концепцию общности их гистогенеза.

4. Очаги аденомиоза, тазового эндометриоза, эндометриоидные кисты яичников и эндометриоидный рак яичников характеризуются экспрессией С-тус, которая резко возрастает з злокачественной опухоли, что целесообразно использовать для их дифференциальной диагностики.

5. Морфологические проявления эндометриоза характеризуется различным соотношением эпителиального и стромального компонентов, наличием дистрофических и склеротических изменений, нарушением васкуляризации стромы и окружающих тканей.

Морфогенез наружного эндометриоза связан с эктопической имплантацией эндометрия, а внутреннего эндометриоза матки - с инфильтрирующим ростом в подлежащие ткани.

6. Клинические проявления генитального эндометриоза отличаются многообразием. Высокая частота болевого синдрома (дисменорея -71,15%, тазовые боли - 62,32%, диспареуния - 39,1%, дисхезия - 7,05%) у женщин с наружным эндометриозом является надежным диагностическим критерием заболевания и служит показанием к проведению лапароскопии.

Аденомиоз чаще сопровождается мено-, метроррагиями (55,5%), болевым синдромом (69,5%), увеличением размеров матки (74,5%). Характер выраженности клинических проявлений внутреннего эндометриоза определяется степенью поражения подлежащих слоев матки.

7. Лапароскопия является основным современным инструментальным методом диагностики наружного генитального эндометриоза.

Последовательное проведение трансвагинального ультразвукового исследования и гистероскопии представляют наиболее информативные методы выявления внутреннего эндометриоза матки (74,5% и 85,2% соответственно) и формы заболевания (узловая - 83,72%, диффузная -78,2%).

Трансректальное ультразвуковое сканирование служит наиболее оптимальным инструментальным методом дохирургического обнаружения ретроцервикальной локализации эндометриоза, отличается высокой информативностью, относительной простотой и безопасностью.

8. Оперативный метод лечения эндометриоза следует считать патогенетически обоснованным, что нашло подтверждение в автономном росте гетеротопий, который характеризуется снижением концентрации рецепторов стероидных гормонов, полиморфизмом функционального эпителия и цитогенной ткани, преобладанием склеротических изменений и характером васкуляризации стромы, экспрессией инсулиноподобных факторов роста и клеточного онкогена (С-шус) в очагах эндометриоза.

9. Терапия больных наружным эндометриозом должна быть комплексной, с обязательным проведением эндохирургического удаления видимых имплантантов эндометриоза, устранением спаек с последующим супрессивным гормональным воздействием. Двухэтапный' метод лечения приводит к стойкому клиническому выздоровлению у 38,7% больных и наступлению беременности у 43,6% женщин. При контрольной лапароскопии рецидив-эндометриоза установлен у 38,2% пациенток.

10.Тактика лечения больных аденомиозом должна определяется тяжестью заболевания, сопутствующей патологией эндо- и миометрия, возрастом пациентки. Оперативное вмешательство следует рассматривать патогенетически обоснованным у женщин с клинико-инструментальными признаками внутреннего эндометриоза матки 2-3 степени распространения, узловой и диффузной формами, а также при сочетании эндометриоза с миомой матки и/или гиперплазиями эндометрия.

11 .Разработанные эндоскопические методы гистерэктомии (петлевая надвлагалищная ампутация .матки с/без иссечения слизисто-мышечного слоя культи шейки матки) являются эффективными при доброкачественной патологии эндо- и миометрия, при этом размеры матки не должны превышать 12 недель беременности.

12.Ближайшие и отдаленные результаты петлевой интрзфасциальной и супрацервикальной гистерэктомии свидетельствуют о том, что эти операции позволяют выполнять адекватный объем хирургического вмешательства при низкой травматичности тканей и минимальной кровопотере, а также проводить профилактику возможного опущения и выпадения культи шейки матки и стенок влагалища.

Практические рекомендации.

1. У пациенток с болевым синдромом (дисменорея, диспареуния, тазовая боль, дисхезия) и бесплодием показано трансвагинальное ультразвуковое исследование и диагностическая лапароскопия.

2. Лечение больных наружным генитальным эндометриозом следует проводить вне зависимости от выраженности клинических проявлений и степени распространения заболевания.

3. У больных с наружным генитальным эндометриозом лапароскопическое удаление всех видимых очагов эндометриоза, устранение спаечных сращений является основным этапом комплексной терапии заболевания.

4. У больных с наружным генитальным эндометриозом с целью профилактики рецидива заболевания в послеоперационном периоде необходимо назначать супрессивную гормональную терапию в течение 6 месяцев, предпочтение следует отдавать антигонадотропинам (даназол) или агонистам ЛГ-РГ (золадекс).

5. Повторное эндохирургическое удаление очагов эндометриоза целесообразно проводить при возобновлении стойких клинических симптомов, свидетельствующих о рецидиве заболевания.

6. Необходимым комплексом обследования больных с подозрением на аденомиоз (мено-, метроррагия, дисменорея, тазовая боль, увеличение матки) является проведение последовательных диагностических приемов (трансвагинальная эхография, гистероскопия с выскабливанием эндоцервикса и эндометрия).

7. У больных с клинико-инструментальными признаками внутреннего эндометриоза матки 2-3 степени инвазии, узловой и диффузной формами и в сочетании с миомой матки и/или гиперплазиями эндометрия показано оперативное лечение.

8. Лапароскопические модифицированные методики надвлагалищной ампутации матки следует выполнять дифференцировано пациенткам с аденомиозом, миомой матки, доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия и патологией шейки матки при условии, что величина матки не превышает 12 недель беременности и отсутствует декомпенсированная экстрагенитальная патология.

Синеок основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Роль оперативной гистероскопии в клинике женского бесплодия. /'/Тезисы доклада 1 1 1 съезда акуш.-гинекол. УзССР - Ташкент,- 1990.-с.54/'з соавт. с Н.М.Побединским, В.М.Зуевым, Н.В.Ведерниковой, Т.П.Каминской/.

2. The Effectiveness of Different Methods of Treatment of External Endometriosis in Infertile Females.// Europen association of gynecologists and obatetritans 6-th meeting - Abstract book, Moscow.- 1991.- p.l 1-12 /в соавт. с Н.М.Побединским, В.М.Зуевым, Н.В.Ведерниковой, Т.П.Каминской/.

3. Использование Ho-YaG-лазерного излучения при лечении трубного и перитонеального бесплодия. //Материалы Международной конференции «Новые направления лазерной медицины» - Москва,-1996,- с.53-54 /в соавт. с Н.М.Побединским, В.М.Зуевым, Т.А.Джибладзе, И.П.Бабуриной, Л.И.Джавахия, Г.Ю.Зайцевой/.

4. Лазерная хирургия в коррекции внутриматочной патологии. //Там же, с.85-86 /в соавт. с Н.М.Побединским, А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, Т.А.Джибладзе, Л.И.Джавахия/.

5. Возможности эндоскопических операций при генитальном эндометриозе. //Материалы Международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. - Москва.- 1996.- с.307-308 /в соавт. с А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, И.П.Бабуриной, Т.А.Джибладзе/.

6. Эндоскопическое хирургическое лечение различных форм эндометриоза. //Акуш. и гинекол.- !996, №5.- с.5-8. /в соавт. с А.И.Ищенко, И.П.Бабуриной, В.М.Зуевым, Т.А.Джибладзе/.

7. Лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки с помощью петлевой лигатуры. //Акуш. и гинекол.- 1996, №5,- с.44-46./в соавт. с А.И.Ищенко, И.П.Бабуриной, В.М.Зуевым, А.А.Бахваловой, А.В.Бороздиной/.

8. Лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки с помощью петлевой лигатуры. /Методические рекомендации - Москва,- 1996 /в соавт. с А.И.Ищенко, И.П.Бабуриной, В.М.Зуевым/.

9. Laparoscopic Supracervical Hysterectomy, 250 Cases, main Featurs. // 5-th Congress of the European Society for Gynecological Endoscopy - Bratislava, Slovak Rep.- 1996,- P.22 /A.Ischenko, I.Baburina, V.Zuev, M.Botvin/.

10.Способ лапароскопической надвлагалищной ампутации матки. //Патент №96112506/14 (018491).-1996./в соавт. с А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, А.В.Бороздиной/.

1 ¡.Хирургический режущий инструмент. //Патент №96123883/14 (03066).-1996.-/в соавт. с А.И.Ищенко, Д.Г.Красниковым/.

12.Гистерорезектоскопия и лазерная хирургия в коррекции внутриматочной патологии. //Акуш. и гинекол,-1997, №1.- с.14-16. /в

соавт. с А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, А.А.Бахваловой, Л.И.Джавахия, Т.А.Джибладзе/.

13.Контрольная лапароскопия в оценке эффективности профилактики спаек при миомэктомии. //Там же, с. 16-19. /в соавт. с М.А.Ботвиным, Н.М.Побединским, А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, В.И.Ланчинским/.

14.Перспективы лапароскопической хирургии в гинекологии. //Там же, с. 19-22. /в соавт. с А.И.Ищенко, И.П.Бабуриной, В.М.Зуевым, А.Р.Самойловым, А.В.Бороздиной, Ю.В.Чушковым/.

15. Лазерная хирургия внутриматочной патологии: проблемы, пути решения. //Материалы 4 Международ. Конгресса «Проблемы лазерной медицины» - Москва-Видное,- 1997.- с.119-120. /в соавт. с В.М.Зуевым,

A.И.Ищенко, Н.М.Побединским, Т.А.Джибладзе, Л.И.Джавахия, Л.С.Александровым/.

16.Роль высокоинтенсивного Nd-YaG и Ho-YaG лазерного излучения в эндоскопической хирургии. //Там же, с. 122. /в соавт. с А.И.Ищенко,

B.М.Зуевым, И.П.Бабуриной, Т.А.Джибладзе, А.В.Бороздиной, Д.В.Брюниным/.

17.What to choose in the myomas in the infertiled women: Laparoscopic or hysteroscopic myomectomy or ITT procedure? //Abst. Book «World Congress of Gynecologic Endoscopy» - Rome-Italy.- 1997.- P.15 /N.Pobedynsky, V.Zuev, A.Ischenko, D.Krasnikov, A.Lypman, T.Djibladze, E.Lyaschko/.

18.Laparoscopy in treatmen and prophylaxis of infertility due to peritoneal factors in women of reproductive age after conservative myomectomy. //Abstract Book «World Congress of Gynecol. Endoscopy». - Rome-Italy.-1997.- P. 16 /B.Ravindran, A.Ischenko, M.Botvin, Y.Chusckov, A.Borozdina, E.Maluta/

19.Indication for diffrent laparoscopic hysterectomy techiques. //Abst. Book «World Congress of Gynecol. Endoscopy». - Rome-Italy.- 1997.- P.25. /A.Ischenko, A.Samoilov, I.Baburina, V.Zuev, A.Bakvalova, A.Borozdina/.

20.The value of ultrasound control during laparoscopic surgery of pelvic endometriosis injured rectum. //Abstr. Book «World Congress of Gynecol. Endoscopy» - Rome-Italy.- 1997,- P.66 /A.Lypman, A.Ischenko, V.Zuev, T.Djibladze/.

21.Modified Burch procedure. //Abst. Book «Word Congress of .Gynecol. Endoscopy» - Rome-Italy.- 1997.- P. 166 /A.Ischenko, Y.Chushkov, A.Borozdina, A.BakhvalovaA

22.1s preoperative hormonal treatment in extensive endometriosis warranted? //Act. Obstet. Gynecol. Scandinavica. - Copenhagen, Denmark.- 1997, V. 76,-Sup. 167:4,- P.66/A.Ischenko, E.Kogan, A.Borosdina, E.Kassinskaya/. 23.Laparotomy or laparoscopy in surgical treatment of severe endometriosis: what is better? //Acta Obstet. Gynecol. Scandinavica. - Copenhagen, Denmark.- 1997, V.76.- Suppl. 167:4,- P.66 /A.Ischenko, V.Zuev, A.Bachvalova, A.Borozdina, E.Maluta/.

24.Intrauterina laser surgery by Nd-YAG/Ho-YAG iaser. //Acta Obstet. Gynecol. Scandinavica. - Copenhagen, Danmart.- 1997. V.76, Suppl.l 67:5.-P.6 /L.Djavachia, V.Zuev, A.Ischenko, T.Djibladze/.

25.Особенности клеточного иммунитета у больных с зндометриозом, страдающих хроническим тонзиллитом. //Матер. 2 съезда Российской ассоциации врачей акуш.-гинекол. «Проблемы эндокринологии в акуш. и гинекол.». - Москва.- 1997.- С.294 /в соавт. с А.И.Ищенко, Г.Г.Грачевой/

26.Способ абляции эндометрия. //Решение о выдаче патента об изобретении 97106054/14 (006439), 1997,/в соавт. с А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, А.А.Бахваловой/.

27.The first experience of endocopic laser-induced interstitial thermotherapy in treatment of uterina myoma and adenomiosis. //1-st International Congress of Gynecol. Endoscopy. - Barselona, Spain.- 1997. //E.Maluta, A.Ischenko, A.Lypman, A.Bachvalova/.

28.Endoscopic laser-induced interstitial thermoterapy in treatment of uterine myoma and adenomyosis. //Gynecol. Endoscopy. - 6-th Annual Congress of the European Society for Gynecol. Endoscopy.- Birminham, UK.- 1997.-V.6, Suppl.2.- P.69 /E.Maluta, A.Ischenko, V.Zuev, A.Lypman, A.Bachvalova/.

29.Endometrial ablation for treatment of reccurent benign endometrial hyperplasia. //Gynecol. Endoscopy.- Birminham, UK.- 1997,- V.6, Suppl.2.-P.78. //A.Bachvalova, A.Ischenko, V.Zuev, E.Maluta/.

30.Endoscopy surgery in treatment of endometriosis. //Gynecol. Endoscopy. -6-th Annual Congress of the European Society for Gynecol. Endoscopy. -Birminham, UK.- 1991.- V.6, Suppl.2.- P.91 //A.Ishenko, V.Zuev, Y.Chushkov/.

И .Laparoscopic Burch procedure with additional glue fixation: a new technique with high efficfcy. //Gynecol. Endoscopy. - 6-th Annual Congress of Eugopean Society for Gynecol. Endoscopy. - Birminham, UK.- 1997.-V.6, Suppl.2.- P.68. /Y.Chushkov, A.Ishenko, A.Borozdina/

¡2.Second-look laparoscopy in patients after conservative myomectomy. //Gynecol. Endoscopy. - 6-th Annual Congress. - Birminham, UK.- 1997.-V.6, Suppl.2.- P.68. /M.Botvin, B.Ravidran, A.Ischenko, Y.Chushkov/.

3.Modified laparoscopy intrafascial supracervical hysterectomy. //Gynecol. Endoscopy. - 6-th Annual Congress of the European Society for Gynecol. Endoscopy. - Birminham, UK.- 1997,- V.6, Suppl.2.- P.81 /A.Ischenko, A.Borozdina, A.Samoilov, I.Baburina, N.VedemikovaA

4.New technique jf supractrvical hysterectomy: laparoscopic supracervical hysterectomy with resection of endocervix. //Endoscopy: Progress towards the new millenium. - 7-th Annual Meeting of the Internat. Society for Gynecol. Endoscopy. - Sun City, South Africa.- 1998, 0-064 /A.Ischenko, A.Borozdina, A.Bakvalova, D.Brynin/.

35.Experience of organokeeping operation on ovaries by laparoscopic method. //Endoscopy: Progress towards the new millenium. - 7-th Annual Meeting of the International Society for Gynecol. Endoscopy. - Sun City, South Africa. -1998, 0-237 /N.Vedernicova, M.Zholobova,A.Ischenko/.

36.Laparoscopic surgery in patients with endometriosis. //Endoscopy: progress towards the new millenium. - 7-th Annual Veeting of International Society for Gynecol. Endoscopy. - Sun City, South Africa. - 1998, 0-241. /A.Ischenko, A.Lypman, A.Borozdina, Y.Chushkov/.

37.Laparoscopic supracervical hysterectomy with coring off the endocervix. III-th Annual Meeting of the International Society for Gynecol. Endoscopy. -Sun City, South Africa.- 1998.- P.115-118. /A.Ischenko, A.Borozdina, M.Glebova/

38.Urgent supracervical hysterectomy with resection of endocervix in patients with uterina myoma. //Annual Regional ISGE Meeting «Uterina Ieiomioma».

- Amsterdam, The Netherlands.- 1998 /A.Borozdina, A.Ischenko, I.Baburina, Y. Chushkov/.

39.Laparoscopic myomectomy using modified surgeon needl. //Annual Regional ISGE Meeting «Uterine leiomyoma». - Amsterdam, The Netherlands.- 1998./A.Ishenko, A.Lypman, A.Borozdina/'.

40.Laparoscopic treament jf obliteration of posterior douglas pouch. //7-th Congress of European Society for Gynecol. Endoscopy. - Switzerland.-1998.- P. 14 / A.Ischenko, A.Lypman, A.Borozdina/..

41.Interstitial thermotherapy and laser energy in treatmen pf uterine myoma and adenomiosis. //7th Congress of Europian Society for Gynecol. Endocsopy. -Switzerland.- 1998,- P.39 /E.Maluta, A.Ischrnko, V.Zuev, A.Lypman/.

42.Лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки с иссечением слизистой цервикального канала. //Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин.

- Сбор. науч. Трудов 2 съезда акуш. и гинекол. Северного Кавказа. -Ростов-на Доную - 1998,- С. 142-143. /в соавт. с А.И.Ищенко, А.В.Бороздиной, Д.Г.Красниковым, И.П.Бабуриной/.

43 .Ультразвуковой контроль при удалении эндометриодных опухолей прямой кишки при лапароскопии. /15 Съезд Российской Ассоциации Ультразвуковой Диагностики в Перинатологии и Гинекологии. 1 Российский Семинар Международного Общества ультразвуковой диагностики в Акуш. и Гинекол. (ISUOG), Санкт-Петербург,- 1998.-С.79. /в соавт. с А.Д.Липманом, А.И.Ищенко, В.М.Зуевым, Т.А.Джибладзе/.