Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные подходы к лечению фиброзно-кистозной болезни

На правах рукописи

003056250

Алборова Бела Георгиевна

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ФИБРОЗНО-КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 2007

003056250

Работа выполнена в Северо-Осетинской государственной медицинской

академии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ф.К. Джиоев кандидат медицинских наук профессор С.С.Чистяков

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук, профессор И.К.Воротников -доктор медицинских наук, профессор СО.Подвязников

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «20» апреля 2007 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета К.001.017.01 ГУ «Российский онкологический научный центр им.Н.Н. Блохина» РАМН, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «20» марта 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема патологии молочных желез является одной из наиболее актуальных в современной медицине. Актуальность ее обусловлена неуклонным ростом заболеваемости раком молочной железы во всем мире. За последние 20 лет в развитых странах заболеваемость повышалась в среднем на 2% в год, при этом темпы прироста были почти одинаковыми во всех возрастных группах взрослых женщин. С 1980 года в России рак молочной железы занимает первое место среди злокачественных опухолей у женщин, составляя в данное время 20,5% от общего числа онкологических заболеваний. По данным ВОЗ, рак молочной железы является в настоящее время основной причиной смерти женщин в возрасте от 40 до 55 лет в развитых странах (Левшин В.Ф. и соавт., 1997; Летягин В.П. и соавт., 1996; Липницкий Е.М. и соавт., 2001 Чистяков С.С.и соавт.,2006).

В связи с прогрессирующим возрастанием числа больных раком молочной железы необходимо обратить особое внимание на профилактические меры, могущие воспрепятствовать этому грозному заболеванию. Как в нашей стране, так и за рубежом рекомендовано проведение систематического скрининга с применением самообследования, клинического, ультразвукового и маммографического обследования с целью раннего выявления заболеваний молочной железы.

Наряду с традиционными методами, направленными на раннее выявление и устранение факторов риска возникновения рака молочной железы, самостоятельным и перспективным профилактическим направлением является химиопрофилактика - торможение процесса канцерогенеза в латентном периоде его развития при помощи биологически активных веществ с антиоксидантной и антиканцерогенной активностью (Джиоев Ф.К., 1980; Лазарев Н.В., 1966; Сергеев A.B. и соавт., 1992; Шабад Л.М., 1979; Sporn M.B. и соавт., 1976; Wattenberg L.W., 1978).

Поиск средств, способных тормозить процесс канцерогенеза, интенсивно ведется с 60-70-х г.г. XX века на различных экспериментальных моделях и в эпидемиологических исследованиях. Конкретным результатом этих исследований явилось разрешение Управления США по контролю за продуктами и лекарствами к применению тамоксифена для профилактики рака молочной железы у женщин с повышенным риском его развития (Fisher В. и соавт., 1998).

Значительный интерес в качестве химиопрофилактических средств вызывают микронутриенты с антиоксидантной активностью. Утверждение об антиоксидантной и антиканцерогенной активности бета-каротина, витаминов Е, С, селена базируется на результатах большого числа исследований (Букин Ю.В., 1986, 1993; Keloff G.J., 1996; ReddyB.S., 1996). Получены убедительные доказательства о наличии связи между низкой обеспеченностью организма человека этими микронутриентами и высоким риском развития

злокачественных новообразований. Ряд экспериментальных данных и некоторые результаты клинических испытаний подтверждают эти наблюдения (Blot W. и соавт., 1993; Bonelli L. и соавт., 1998; Clark L.C. и соавт., 1996,1998; IARC Handbooks of Cancer Prevention, 1998; Kaegi E„ 1998). Интерес к антиоксидантам определяется той важной ролью, которую играет антиоксидантная система организма в процессе канцерогенеза. По современным представлениям, ее несостоятельность вызывает нарушение обезвреживания и элиминации свободнорадикальных и перекисных соединений и способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации (Франциянц Е.М. и соавт., 1996; Якубовская Р.И., 2000). Таким образом, представляется целесообразным дальнейшее изучение химиопрофилактической активности природных антиоксидантов с учетом наиболее рационального их комбинирования для повышения антиканцерогенной активности и снижения риска возникновения нежелательных побочных эффектов при длительном применении и определение показаний к их использованию при некоторых видах предраковой патологии, в частности у больных с фиброзно-кистозной болезнью.

Цель и задачи исследования. Цель исследования состояла в изучении возможности применения ряда микронутриентов с антиоксидантной, иммуномодулирующей и антиканцерогенной активностью в терапии фиброзно-кистозной болезни у женщин репродуктивного возраста.

Основные задачи исследования состояли в следующем:

1. Изучить влияние «Каскатола»(витаминный комплекс содержащий в 1 драже бета-каротина 2,5мг,аскорбиновой кислоты 25 мг, альфа-токоферола 12,5 мг ) и селенита натрия на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс 1Ч-метил-1Ч-нитрозомочевиной.

2. Выявить особенности нарушений гормонального и иммунного статуса, системы перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита у больных с фиброзно-кистозной болезнью разной степени тяжести.

3. Исследовать возможности коррекции выявленных гормонально-метаболических нарушений при помощи «Каскатола» и селенита натрия.

4. Оценить клиническую эффективность лечения фиброзно-кистозной болнзни при помощи «Каскатола» и селенита натрия.

5. На основании полученных данных разработать схемы лечения фиброзно-кистозной болезни с использованием указанных средств .

Научная новизна работы. В работе впервые изучено влияние комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина (витаминный комплекс «Каскатол») и селена на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс N-метил-М-нитрозомочевиной. Впервые на большом

клиническом материале изучены изменения гормонального баланса, иммунного статуса, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с фиброзно-кистозной болезнью разной степени тяжести. Показана взаимосвязь и взаимозависимость нарушений различных звеньев гомеостаза в патогенезе фиброзно-кистозной болезни. Проведено изучение возможности коррекции выявленных гормонально-метаболических нарушений при помощи лекарственных средств с антиоксидантной и антиканцерогенной активностью «Каскатола», селенита натрия. Научно обоснована необходимость внедрения химиопрофилактических средств в клиническую практику с целью профилактики злокачественных новообразований у больных с предопухолевой патологией.

Научно-практическая значимость. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Северо-Осетинской государственной медицинской академии (г. Владикавказ) и является частью научно-исследовательской темы «Изучение возможностей химиопрофилактики рака» (№ Гос. регистр. 01.200.208169), выполняемой на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии СОГМА. Работа включает экспериментальный и клинический материал по изучению антиканцерогенной активности микронутриентов, а также их фармакологической активности в отношении антиоксидантной и иммунной систем, опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Результаты, полученные при изучении антиоксидантной, антиканцерогенной и иммуномодулирующей активности комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина и селена, позволяют рекомендовать использование данного комплекса микронутриентов в терапии фиброзно-кистозной болезни, а также его включение в схемы иммунокоррекции при вторичных иммунодефицитных состояниях для повышения противоопухолевой резистентности организма. Выявлена роль нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе фиброзно-кистозной болезни и возможность коррекции указанных нарушений негормональными средствами с химиопрофилактической активностью. Результаты клинических исследований являются основанием для рекомендаций по проведению патогенетически обоснованной терапии у больных с фиброзно-кистозной болезнью с целью одновременной профилактики рака молочной железы.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии, курсе онкологии кафедры госпитальной хирургии

СОГМА. Методы обследования и лечения больных с фиброзно-кистозной болезнью внедрены в работу Республиканского онкологического диспансера, гинекологического отделения гор. поликлиники №7 г. Владикавказа.

Апробация диссертации. Результаты исследования доложены и обсуждены на конференциях Российской Академии Естествознания «Успехи современного естествознания» (г. Сочи, 2003), «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (г. Умаг, Хорватия, 2004); Юбилейной конференции РАЕ с международным участием «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2005); региональной конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (г. Владикавказ, 2005); совместной научно-практической конференции кафедр фармакологии и клинической фармакологии, патологической физиологии, нормальной физиологии, пропедевтики внутренних болезней, ЛОР-болезней, курса онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, ЦНИЛ СОГМА, поликлинического отделения РОД.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, а также учебное пособие для врачей «Фиброаденоматоз молочных желез: клиника, диагностика, лечение».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 200 наименования (100 отечественных и 100 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 рисунками, содержит 11 таблиц.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение микронутриентов с антиоксидантной, иммуномодулирующей и антиканцерогенной активностью «Каскатола» и селенита натрия у больных с фиброзно-кистозной болезнью приводит к уменьшению клинических проявлений заболевания по данным клинического и эхографического обследования.

2. Использование препаратов с антиоксидантной, иммуномодулирующей и антиканцерогенной активностью «Каскатола», селенита натрия, у больных с фиброзно-кистозной болезнью приводит к нормализации баланса половых гормонов, восстановлению активности антиоксидантной системы, коррекции вторичного иммунодефицита.

3. Клиническая эффективность и антиканцерогенная активность «Каскатола», селенита натрия позволяют рекомендовать их применение в

терапии больных с фиброзно-кистозной болезнью с целью профилактики рака молочной железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение антиканцерогенной активности «Каскатола» и селенита натрия.

Опухоли молочной железы индуцировали по описанной методике (Джиоев Ф.К., 1989) пятикратным с недельными интервалами подкожным введением МНМ в область одной и той же молочной железы в разовой дозе 2,5 мг на крысу в 0,2 мл воды для инъекций.

Антиканцерогенная активность «Каскатола» и селена изучена на 61 крысе-самке линии Вистар начальной массой 100-120 г. 22 крысы 1-й группы служили контролем в эксперименте и получали только МНМ. 19 животных 2-й группы получали «Каскатол» по 4 драже/кг массы тела 4 раза в неделю; 20 крыс 3-й группы получали «Каскатол» в комбинации с селенитом натрия - по 2 драже/кг массы тела 4 раза в неделю и по 2 мг/л воды соответственно. Препараты равномерно смешивали с творогом и вводились в рацион крыс опытной группы начиная с третьего дня после окончания введения МНМ и до конца эксперимента продолжительность которого составила 37 недель.

Характеристика больных и методы обследования.

Нами обследовано 172 женщин репродуктивного возраста (18-45 лет), из них 142 больных фиброзно-кистозной болезнью и 30 здоровых женщин. Работа проводилась на базе Республиканского онкологического диспансера г. Владикавказа (гл. врач - И.П. Томаев) в период с 1999 по 2004 г.г.

Диагноз фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) ставился на основании жалоб, анамнеза, клинического обследования, ультразвукового сканирования молочных желез. Клиническое обследование включало осмотр и пальпацию молочных желез, при которых изучались степень формирования желез, форма, размеры, состояние кожных покровов соска, наличие рубцов, втяжений, выбуханий, пигментации, выделений из сосков. При наличии узловых образований определяли их размер, плотность, однородность, количество, подвижность. Проводилась пальпация регионарных лимфоузлов. Определялись их величина, плотность, соотношение с окружающими тканями. В качестве методов объективной оценки состояния молочных желез в большинстве случаев использовали ультразвуковое сканирование. УЗИ проводилось на аппарате «Aloka CCD 1400».

Характеристику степени тяжести патологического процесса проводили по 6-балльной шкале по Л.Н. Сидоренко (1991). Эта оценка была положена в основу анализа первоначально определяемого состояния и кинетики патологического процесса.

Общеклиническое обследование включало проведение общих анализов крови и мочи, исследование биохимических показателей крови (протеинограмму, липидный спектр, билирубин, трансаминазы, щелочная

фосфатаза, мочевина, креатинин), ультразвуковое исследование абдоминальных органов, гениталий, щитовидной железы, осмотр гинеколога и терапевта. Больные с фиброзно-кистозной болезнью были разделены на 2 возрастные группы в соответствии с периодами гормональной активности: 1835 лет - ранний и активный репродуктивный период -54 женщины и 36-45 лет - поздний репродуктивный период - 88 женщин. Распределение больных в группах по возрасту и степени тяжести мастопатии представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных с ФКБ по степени тяжести патологического процесса.____

Возраст Степень тяжести в баллах Итого Средний балл в группе

1-П ш IV V VI

Ранний и активный репродуктивный (18-35 лет) - 9 (16,7%) 12 (22,2%) 27 (50%) 6 (11,1%) 54 4,6+0,12

Поздний репродуктивный (36-45 пет) - 14 (15,9%) 15 (17%) 45 (51,1%) 14 (15,9%) 88 4,7+0,09

Определение уровня гормонов крови.

Определение уровня гормонов в плазме крови проводили радиоиммунологическим методом в Эндокринологическом научном центре РАМН. Определяли уровни пролактина, эстрадиола, прогестерона в плазме крови в 1 фазу менструального цикла радиоиммунологическим методом. Радиоиммунологический анализ представляет собой определение меченых радионуклидов гормонов in vitro. Он основан на законе действия масс, по которому определяемое вещество конкурирует со своим меченым аналогом (антигеном) за связывающие места антитела до достижения химического равновесия. Концентрация гормона в анализируемой жидкости (плазма крови) определяется сравнением степени уменьшения связывания меченого гормона, взятого в качестве стандарта. Концентрацию гормонов определяли с помощью наборов в соответствии с инструкцией..

Исследование проводили всем больным до и через три месяца после начала лечения.

Исследование иммунного статуса.

Иммунный статус изучен у 128 больных с ФКБ и у 25 практически здоровых женщин. Оценку иммунного статуса проводили по унифицированной методике лабораторно-иммунологического обследования.

Состояние клеточного иммунитета оценивали по экспрессии

поверхностных антигенов лимфоцитов в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител производства ООО "Сорбент" (г. Москва). Характеризовались уровни CD3 (маркер Т-лимфоцитов), CD4 (маркер Т-хелперов/индукторов), CD8 (маркер супрессорных/цитотоксических Т-лимфоцитов) с оценкой

иммунорегуляторного индекса (ИРИ), CD 16 (маркер NK-клеток - естественных киллеров), CD 19 (маркер B-лимфоцитов), CD25 (а-цепь рецептора интерлейкина-2), CD95 (FAS/APO-1 антиген, опосредующий апоптоз), HLA-DR (маркер B-лимфоцитов, моноцитов, активированных Т-лимфоцитов). Определение количества основных классов иммуноглобулинов А, М, G проводили методом прямой радиальной иммунодиффузии в геле с использованием моноспецифических антисывороток по Манчини. Оценку фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов проводили в тесте бактериального фагоцитоза со Staphylococcus aureus. При этом определяли фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ) с установлением степени завершенности (индекс завершенности фагоцитоза, ИЗФ).

Исследование иммунного статуса проводили до и через три месяца после начала лечения.

Исследование процессов перекисного окисления липидов н антиоксидантной защиты.

Исследования проведены в клинико-диагностической лаборатории РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина (зав. лабораторией проф. Горожанская Э.Г.) с использованием реактивов фирмы «Sigma» на спектрофотометре «Beckman DU-650» (США).

Содержание МДА в плазме крови оценивали методом, основанным на образовании триметинового комплекса с тиобарбитуровой кислотой (ТБК). (Uchiyama М. и соавт., 1978; в модиф. Андреевой Л.И., 1988)

Активность СОД в эритроцитах определяли спектрофотометрическим методом в системе «ксантин-ксантиноксидаза» (Beachamp С. и соавт., 1971).

Активность глутатионпероксидазы в эритроцитах определяли спектрофотометрически при 340 нм по скорости окисления NADPH2 в сопряженной реакции с глутатионредуктазой в присутствии восстановленного глутатиона (Paglia D.E. и соавт., 1967).

Определение концентрации бета-каротина проводили на жидкостном хроматографе «Spectra physics-8000» (Коростелев С.А,, 2002).

Исследование проведено у 66 пациенток с ФКБ до и через три месяца после начала антиоксидантной терапии.

Методы лечения.

Препараты:

♦ «Каскатол» (ОАО «Холдинг «ЭДАС») - витаминный комплекс, содержащий в 1 драже бета-каротина 2,5 мг, аскорбиновой кислоты 25 мг, альфа-токоферола 12,5 мг.

♦ «Неоселен» (НПЦ «Исинга», г. Чита) - 0,05% нейтральный раствор селенита натрия, содержащий 230 мкг селена в 1 мл.

♦ ЭДАС 927 (ОАО «Холдинг «ЭДАС») - гомеопатический препарат в гранулах, содержащий Calcium fluoratum С6, Kalium jiodatum С6, Kreosot i C6, Silícea C6, Conium C3, Thuja C3.

♦ Солодка-ЭДАС (ОАО «Холдинг «ЭДАС») - драже, содержащие по 0,025 г экстракта солодки голой, 0,015 г аскорбиновой кислоты.

В соответствии со стандартами лечения ФКБ все больные получали седативные препараты: экстракт валерианы 0,02г по 2 таблетки 3 раза в день или настойку пустырника по ЗОкапель Зраза в день.

С целью изучения клинической эффективности применения препаратов с антиканцерогенной активностью в терапии фиброзно-кистозной болезнью больные были разделены на 2 группы.

В первую группу было включено 68 пациенток с ФКБ. Больные были разделены на две возрастные группы в соответствии с периодами гормональной активности: в первую группу вошли 28 женщин активного репродуктивного возраста - 18-35 лет, во вторую - 40 женщин позднего репродуктивного возраста - 36-45 лет. Проведено изучение антиоксидантной и иммуномодулирующей активности и клинической эффективности комбинированного применения витаминного комплекса «Каскатол» и селенита натрия. Тип исследования: пострегистрационное, открытое, несравнительное (исследование до - после (Флетчер Р. и соавт., 1998). Критериями включения в исследование было отсутствие сопутствующих гиперпластических заболеваний внутренних органов, обострения хронических воспалительных заболеваний, отсутствие отягощенного аллергического анамнеза, нормальные показатели руинных лабораторных анализов, отрицательный тест на беременность. Пациентки принимали «Каскатол» по 1 драже 3 раза в день и «Неоселен» по 50 мкг селена в сутки в течение трех месяцев. Клиническую эффективность «Каскатола» и селенита натрия оценивали по клинической и эхографической динамике патологических изменений в молочных железах, а также влиянию на иммунный статус, процессы ПОЛ и систему антиоксидантной защиты у больных с фиброаденоматозом. Клиническое обследование проводили в первой половине менструального цикла до начала лечения и затем ежемесячно в течение трех месяцев, УЗ сканирование молочных желез, лабораторное

обследование - до и через три месяца после начала лечения.

Во вторую группу вошли 74 больные с ФКБ. Изучена эффективность медикаментозного комплекса, включающего следующие препараты: «Каскатол», «Неоселен», «Солодка» и ЭДАС-927. Тип исследования: пострегистрационное, открытое, несравнительное (исследование до - после ( Флетчер Р. и соавт., 1998)). Больные были разделены на две возрастные группы: в первую группу вошли 26 женщины активного репродуктивного возраста - 18-35 лет, во вторую - 48 женщин позднего репродуктивного возраста - 36-45 лет. Критерии включения в исследование были аналогичны изложенным выше. Пациентки принимали «Каскатол» по 3 драже в день и «Неоселен» по 50 мкг селена в сутки непрерывно в течение трех месяцев, ЭДАС-927 по 5-7 гранул 3 раза в день под язык в течение месяца, «Солодку» по 4 драже в день в течение месяца.

Эффективность терапии оценивали через 3-6 месяцев наблюдения по следующим критериям:

♦ по субъективной оценке: уменьшение болевого синдрома, снижение отечности тканей и уменьшение нагрубания молочных желез в предменструальный период расценивали как положительный эффект;

♦ по данным осмотра и пальпации молочных желез: положительную динамику отмечали, если пальпаторно участки тяжистости, дольчатость, очаги уплотнения уменьшались, снижалась степень нагрубания, отсутствовали рецидивы узловых образований;

♦ ультрасонографические исследования: положительную динамику отмечали, если происходило уменьшение диаметра протоков, количества и размеров кист и др.

II.4. Статистический анализ.

Полученные данные подвергали статистической обработке с использованием принятых в медико-биологических исследованиях методах статистического анализа (Гланц С., 1999) при помощи статистического программного пакета BIOSTAT 3.03, Statistica 6.0 на IBM-PC.

При обработке результатов вычисляли значение средней величины и стандартную ошибку средней. Достоверность различий оценивали по критериям t-Стьюдента, X, Уилкоксона, Манна-Уитни, точному критерию Фишера.

Основные результаты исследования

Влияние бета-каротина, «Каскатола» и селенита натрия на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс МНМ.

МНМ индуцировал у крыс новообразования молочной железы, гистологически классифицированные как аденокарциномы.

В эксперименте по изучению влияния «Каскатола» и его комбинации с селенитом натрия на канцерогенез, индуцированный МНМ, опухоли молочной железы развились у 95,5% крыс контрольной группы. Применение «Каскатола» приводило к достоверному снижению частоты возникновения новообразований до 63,2%, «Каскатола» в комбинации с селенитом натрия - до 50%. Средний латентный период возникновения опухолей увеличился по сравнению с контрольной группой на 28,9% во 2-й группе животных и на 32,3% в 3-й группе (табл. 2). Средняя продолжительность жизни животных увеличилась на 34,9% и на 44,5% во 2-й и 3-й группах соответственно. Нами также выявлено замедление темпов роста новообразований и повышение выживаемости животных в опытных группах по сравнению с контролем.

Таблица 2

Влияние «Каскатола» и селенита натрия на возникновение опухолей

Группа, воздействие Эффективное число крыс Число крыс с опухолями Средний латентный период, сутки

¡.Контроль, МНМ 22 21 (95,5%) 125,7+6,2

2.МНМ +«Каскатол» 19 12 (63,2%)* 162,0+7,9*

3 ,МНМ+«Каскатол»+ селен 20 10 (50%)** 166,2+8,3*

* - р<0,05; ** - р<0,01 - по отношению к показателям контрольной группы.

Полученные в результате проведенных экспериментов данные позволяют говорить о наличии у бета-каротина, «Каскатола» и селенита натрия ингибирующего влияния на канцерогенез молочной железы, индуцированный МНМ, которое проявилось в достоверном снижении частоты возникновения новообразований, удлинении среднего латентного периода их развития, замедлении темпов роста опухолей, увеличении продолжительности жизни и выживаемости животных в группах, получавших исследуемые вещества, по сравнению с контролем. В условиях комплексного воздействия эффект достигался при использовании в два раза более низких доз микронутриентов. Препараты проявляли антиканцерогенную активность при введении после окончания канцерогенного воздействия, что свидетельствует об их

антипромоторном действии и способности ингибировать канцерогенез независимо от влияния на этиологический фактор.

Результаты исследования гормонально-метаболического статуса больных с фиброзно-кистозной болезнью

При изучении гормонального статуса пациенток с фиброзно-кистозной болезнью получены следующие данные. Уровень эстрадиола в периферической крови женщин обеих возрастных групп увеличивается в соответствии с нарастанием степени тяжести патологического процесса. В группе женщин раннего и активного репродуктивного возраста с фиброзно-кистозной болезнью VI степени тяжести уровень эстрадиола составил 371,9±21,1 пмоль/л, что было достоверно в 1,5 раза (р<0,01) выше соответствующего показателя в контрольной группе. В группе женщин позднего репродуктивного возраста с локализованным фиброаденоматозом уровень эстрадиола превысил контрольное значение в 1,3 раза (р<0,05). В противовес этому уровень прогестерона, основного антагониста эстрогенов, угнетающего пролиферативно-диспластические процессы в молочных железах, неуклонно снижался по мере увеличения степени тяжести заболевания. У больных с узловыми формами в возрастной группе 18-35 лет уровень прогестерона в крови составил 1,28±0,29 нмоль/л, что в 1,6 раза (р<0,05) ниже показателя в контрольной группе; в группе больных позднего репродуктивного возраста (3545 лет) его содержание было 0,82±0,17 нмоль/л (в 2 раза ниже контрольного значения, р<0,01).

Таким образом, нами выявлен дисбаланс гормонов, оказывающих прямое влияние на молочную железу, характеризующийся абсолютной или относительной гиперэстрогенией при нормальном уровне пролактина. Эти изменения коррелировали со степенью тяжести фиброзно-кистозной болезни и были наиболее выражены при У-У1 степени тяжести заболевания в обеих возрастных группах.

Результаты исследования показателей, характеризующих состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с дисгормональными дисплазиями молочных желез, свидетельствуют об изменении интенсивности процесса ПОЛ у больных с фиброзно-кистозной мастопатией, в зависимости от степени тяжести патологического процесса. При этом, если у больных с диффузным фиброаденоматозом Ш-1У степени тяжести мы наблюдали лишь незначительное повышение концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови, то при локализующемся фиброаденоматозе уровень МДА составил 6,17±0,18 мкмоль/л и превышал соответствующий показатель контрольной группы в 1,5 раза (р<0,05). Одновременно с этим у больных с фиброзно-кистозной болезнью отмечался более высокий базальный уровень функционирования системы детоксикации супероксиданион радикала, о чем свидетельствовала несколько повышенная активность фермента супероксиддисмутазы (СОД) (536,б±17,5 ЕД/мл эр. у больных склонных к узлообразованию против 450,5±12,4 ЕД/мл эр. у здоровых

женщин, р>0,05). Практически у всех обследованных больных выявлено снижение активности глутатионпероксидазы, отражающее низкий селеновый статус организма, и низкий уровень бета-каротина, являющегося одним из основных компонентов неферментативного звена антиоксидантной защиты. Тяжесть описанных нарушений в окислительном гомеостазе была наиболее выраженной у больных с У-У1 степенью тяжести фиброзно-кистозной болезни независимо от возраста.

При исследовании иммунного статуса у больных с фиброзно-кистозной болезнью выявлено вторичное иммунодефицитное состояние с преимущественным дефектом функционирования Т-клеточного иммунитета. Степень тяжести нарушений иммунной защиты в обеих возрастных группах прямо коррелировала со степенью тяжести патологического процесса. Наиболее выраженная иммунодепрессия отмечалась у больных 36-45 лет с резко выраженным локализующимся фиброаденоматозом.

Полученные нами данные о гормонально-метаболических нарушениях у больных с фиброзно-кистозной болезньюО свидетельствуют о несомненной близости условий, на фоне которых развиваются и существуют предопухолевые и опухолевые процессы в молочных железах (Городилова В.В., 1983; Сидоренко Л.Н., 1986, 1991; Ьа УессЫа С. и соавт., 1985). В этой связи, лечение больных с фиброзно-кистозной болезнью должно рассматриваться одновременно как профилактика рака данной локализации. Это вызывает обоснованный интерес к изучению эффективности препаратов с антиканцерогенной активностью в терапии фиброзно-кистозной болезни.

Нами проведено изучение клинической эффективности комбинированного применения «Каскатола» и селенита натрия, а также эффективности комплексной терапии с использованием указанных средств у больных с фиброзно-кистозной болезнью репродуктивного возраста.

Результаты исследования комбинированного применения «Каскатола» и селенита натрия у больных с фиброзно-кистозной болезнью.

По данным жалоб, анамнеза, клинического, лабораторного и эхографического обследования всем больным был выставлен диагноз: смешанная форма диффузной фиброзно-кистозной болезни.

Средний возраст больных в первой группе составил 28,4±1,8 лет, средняя оценка степени тяжести ФКБ до лечения- 4,2±0,1 балла. Во второй группе средний возраст больных равнялся 39,4+1,6 годам, степень тяжести ФКБ по данным объективного обследования до лечения - 4,6±0,12 баллов.

Через три месяца после начала лечения в группе больных ФКБ раннего и активного репродуктивного возраста уменьшение субъективных проявлений ФКБ, таких как масталгия, синдром предменструального напряжения отмечали 19 (67,8%) женщин, в группе пациенток позднего репродуктивного возраста -22 (55,0%). За тот же период объективные признаки фиброаденоматоза по данным пальпаторного обследования уменьшились у 16 больных первой группы, что составило 57,1%, и у 19 (47,5%) больных второй группы. При

балльной оценке степень выраженности патологического процесса после проведенного лечения у больных 18-35 лет статистически достоверно уменьшилась в 2,6 по сравнению с показателем до начала лечения и составила 1,6±0,08 баллов (р<0,05).

Таблица 3

Показатели системы ПОЛ-АОЗ у больных с ФКБ в динамике антиоксидантной терапии_

Показател и Контроль, п=15 Больные с ФКБ Ш-1У ст., п=28 Больные с ФКБ У-У1 ст., п=40

До лечения После лечения До лечения После лечения

МДА, мкмоль/л 4,18±0,08 4,59±0,12 4,41+0,21 6,17+0,18" 4,81+0,14*

сод, ЕД/мл эр. 450,5+12,4 464,5±14,1 453,4±21,4 536,6+17,5 474,1±12,5

ГП,мкмоль /мл за мин 4,35±0,10 3,46+0,14 4,55±0,22* 3,21+0,11" 4,63+0,17*

Р-каротин, мкмоль/л 2,72±0,29 1,38±0,07" 3,26+0,15* 1,41+0,05" 3,35+0,15*

"- р<0,05 - по отношению к показателям контрольной группы. * - р<0,05 - по отношению к показателям контрольной группы.

Таблица 4

Динамика показателей иммунного статуса больных с фиброзно-кистознойболезныо после курса лечения «Каскатолом» и «Неоселеном».

Показате Контроль, Больные с ФКБ, 18-35 лет, п=28 Больные с ФКБ, 36-45 лет, п=40

ль п=35 До После До После

лечения лечения лечения лечения

СБЗ, % 61,7 ±0,66 49,7±1,6** 59,.7+2,3 46,7±1,3** 59,6±1,7

С04, % 35,7±0,93 29,1+1,9** 35,9+0,7 27,4+1,1** 33,8±0,9

СБ8, % 23,8±0,65 20,2±1,2 22,5+1,0 26,9+1,3* 22,5+0,8

ИРИ 1,51 ±0,04 1,49+0,11 1,59+0,08 1,02±0,04** 1,54±0,06

СЭ19, % 1б,6±0,4 18,8±1,6 17,3+1,2 24,8+1,5* 19,1+0,8

СШ6, % 15,6±0,7 21,7±2,4* 18,7+1,4 22,7+1,8* 16,9+1,1

СБ25, % 14,9+1,6 20,4+1,7* 14,2+0,8 20,4+1,7* 17,4+1,1

НЬА-БЯ 18,9±0,7 19,2 ±2,4 18,3+1,0 19,1+1,9 16,3+1,3

СБ95, % 15,5±0,7 13,9+1,8 12,8+1,2 13,8+1,4 12,4±0,7

2,02±0,16 1,54±0,18* 1,7+0,2 1,24±0,9** 1,68+0,18

1,25±0,07 1,3±0,2 1,4+0,1 1,1±0,11 1,57+0,13

12,5±0,54 14,8+1,1 15,2±1,5 12,8+0,57 13,38+1,4

ФЧ,% 83,14±1,79 80,37±2,51 81,62±1,42 79,44±2,68 82,15+1,56

ФИ 7,41+0,93 7,28±1,22 6,81+1,41 7,08±1,04 7,14+1,1

* - р<0,05; ** - р<0,01 - по отношению к показателям контрольной группы.

У пациенток в возрасте 36-45 лет эти показатели составили соответственно 1,8 раза и 2,2±0,11 балла (р<0,05). По данным эхографии, через 3 месяца приема препаратов в первой группе положительные результаты были отмечены у 15 больных (53,6%), во второй группе у 19 (47,5%) больных, что проявлялось в частичной регрессии патологических изменений в молочных железах. Ухудшения не отмечено ни у одной пациентки первой группы. Во второй возрастной группе ухудшение состояния отметили 3 женщины (7,5%). Результаты исследования показателей, характеризующих состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты больных с дисгормональными дисплазиями молочных желез до и после проведенного лечения, представлены в таблице 3. Полученные данные свидетельствуют об изменении интенсивности ПОЛ у больных с фиброзно-кистозной болезнью, в зависимости от степени тяжести патологического процесса. Если у больных с диффузной формой заболевания мы наблюдали лишь незначительное повышение концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови, то при локализованном фиброаденоматозе уровень МДА составил 6,17±0,18 мкмоль/л и превышал соответствующий показатель контрольной группы в 1,5 раза (р<0,05). У всех обследованных больных выявлено снижение активности глутатионпероксидазы (ГП), отражающее низкий селеновый статус организма и низкое содержание в плазме крови бета-каротина (в среднем в 2 раза ниже контрольного уровня, р<0,05), являющегося одним из основных компонентов неферментативного звена антиоксидантной защиты. Тяжесть описанных нарушений в окислительном гомеостазе была наиболее выраженной у больных с V-VI степенью тяжести фиброзно-кистозной болезнью. Это позволяет полагать, что по мере прогрессирования патологического процесса отмечается напряженность и срыв адаптационных механизмов в функционировании антиоксидантной защиты. Полученные данные подтверждают высказанное рядом исследователей мнение о том, что нарушение баланса в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита является одним из основных механизмов, способствующих прогрессированию предопухолевых изменений и злокачественному росту (Якубовская, Р.И., 2000). Антиоксидантная система включает в себя много параллельных механизмов защиты организма от окислительного стресса, один из которых -антиоксиданты, поступающие в организм в качестве нутриентов (витамины Е, С, бета-каротин и др.). В связи с этим появляется возможность оказывать влияние на состояние антиоксидантной защиты с помощью природных и синтетических антиоксидантов. Результаты исследования влияния «Каскатола» и селенита натрия на иммунный статус больных с фиброзно-кистозной болезнью представлены в таблице 4. Полученные нами данные свидетельствуют о нормализации показателей клеточного иммунитета и восстановлении под действием комплекса исследуемых микронутриентов нарушенного баланса в иммунной системе.

Таким образом, ежедневное в течение трех месяцев комбинированное применение витаминного комплекса «Каскатол» и селенита натрия у больных с фиброзно-кистозной болезнью приводило к уменьшению проявлений

масталгии и синдрома предменструального напряжения, регрессии пальпаторных и эхографических признаков заболевания, восстановлению нормального функционирования антиоксидантной и иммунной систем. Никаких побочных и токсических эффектов применения препаратов в ходе исследования не зарегистрировано. Полученные данные позволяют рекомендовать применение данного комплекса в терапии фиброзно-кистозной мастопатии у женщин репродуктивного возраста.

Результаты изучения эффективности комплексной терапии с использованием средств с антиоксидантной активностью «Каскатола» и селенита натрия у больных с фиброзно-кистозной болезнью.

По результатам анализа жалоб, анамнеза, клинического, лабораторного, эхографического обследования всем пациенткам был выставлен диагноз: смешанная форма диффузной фиброзно-кистозной болезни.

Средний возраст больных в первой группе составил 27,4±2,7 года, средняя оценка степени тяжести ФКБ до лечения- 4,6±0,21 балла. Во второй группе средний возраст больных равнялся 40,7±2,9 года, степень тяжести мастопатии по данным объективного обследования до лечения - 4,8±0,18 баллов.

В результате проведенного комплексного лечения получены следующие данные.

Через три месяца от начала лечения в группе больных активного репродуктивного возраста уменьшение субъективных проявлений ФКБ, таких как масталгия, синдром предменструального напряжения отмечали 24 (92,3%) женщин, в группе пациенток позднего репродуктивного возраста - 42 (87,5%). За тот же период объективные признаки фиброаденоматоза по данным пальпаторного обследования уменьшились в той или иной степени у 20 больных первой группы, что составило 76,9%, и у 35 (72,9%) больных второй группы. При балльной оценке степень выраженности патологического процесса после проведенного лечения у больных 18-35 лет статистически достоверно уменьшилась в 3,3 по сравнению с показателем до начала лечения и составила 1,4±0,06 баллов (р<0,05). У пациенток в возрасте 36-45 лет эти показатели составили соответственно 2,8 раза и 1,7±0,08 баллов (р<0,05). По данным эхографии, через 3 месяца приема препаратов в первой группе положительные результаты были отмечены у 19 больных (73%), во второй группе у 35 (72,9%) больных, что проявлялось в частичной регрессии патологических изменений в молочных железах. В результате проведенного лечения отмечено восстановление нарушенных показателей иммунного статуса. Ухудшения не отмечено ни у одной пациентки. Побочных эффектов терапии не выявлено.

Эффективность применения разработанного нами негормонального комплекса, включающего средства с антиканцерогенной активностью «Каскатол» и селенит натрия достаточно высока и сопоставима с эффективностью используемых в настоящее время комплексных схем лечения фиброзно-кистозной болезни (Летягин В.П., 2000; Тагиева Т.Т., 2001).

Комплексная негормональная терапия проводилась в непрерывном режиме

в течение 3 месяцев с последующей оценкой эффективности лечения. Больные с недостаточным эффектом от проводимой терапии продолжили лечение еще в течение 1-3 месяцев (до 6 месяцев непрерывного лечения). Поддерживающие курсы терапии проводились в индивидуальном режиме 2-3 раза в год в зависимости от степени тяжести патологического процесса. Сроки наблюдения за больными составили от 2 до 3,5 лет.

Основным критерием оценки клинической эффективности проводимой терапии в течение всего срока наблюдения являлась динамика патологических изменений в молочных железах в баллах. С учетом общей оценки эффективности лечения у 75 % больных получен стойкий терапевтический эффект, когда после проведенных курсов лечения в течение не менее 12 месяцев отмечалось отсутствие субъективных жалоб и объективная нормализация клинической картины в молочных железах по данным пальпаторного и ультразвукового обследования.

Нами также разработана схема регулярной профилактической иммунокоррекции. С целью плановой иммунокоррекции мы применяли «Каскатол» по 1 драже 3 раза в день в течение месяца, «Неоселен» по 50 мкг селена в день в течение месяца. Такая схема профилактики приводит к активации Т-клеточного иммунитета, что позволяет повысить противоопухолевую резистентность организма Указанную схему профилактики можно рекомендовать также для лиц, проживающих на загрязненных территориях, работников вредных производстви.

В целом показана достаточно высокая клиническая эффективность средств с антиосидантной и антиканцерогенной активность в терапии больных с фиброзно-кистозной болезнью, что позволяет рекомендовать использование «Каскатола», селенита натрия, экстракта солодки в комплексной терапии данной патологии с целью одновременной «нацеленной профилактики» рака молочной железы.

ВЫВОДЫ.

1. «Каскатол» в комбинации с селенитом натрия тормозит экспериментальный канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс МНМ, что проявляется достоверным снижением частоты возникновения новообразований и удлинением латентного периода их развития.

2. У больных с фиброзно-кистозной болезнью выявлен гормональный дисбаланс с преобладанием абсолютной или относительной гиперэстрогении, нарушение равновесия в системе перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита, состояние вторичной иммунной недостаточности с преимущественным дефектом функционирования клеточного иммунитета. Указанные нарушения гормонально-метаболического гомеостаза наиболее выражены у больных позднего репродуктивного возраста с фиброзно-кистозной блезнью У-У1 степени тяжести.

3. Применение препаратов с антиоксидантной и антиканцерогенной активностью «Каскатола» и селенита натрия в составе комплексной терапии приводит к уменьшению клинических проявлений фиброзно-кистозной болезни по данным клинического и эхографического обследования.

4. Применение препаратов с антиоксидонтной активностью «Каскатола» и селенита натрия приводит к нормализации гормонально-метаболических нарушений у больных с фиброзно-кистозной болезнью: восстановлению баланса половых гормонов и системы ПОЛ-АОЗ, коррекции вторичного иммунодефицита.

5. Результаты исследований позволяют рекомендовать применение «Каскатола» с селенитом натрия в комплексной терапии больных с фиброзно-кистозной болезнью с целью профилактики рака молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные о клинической эффективности и антиканцерогенной активности «Каскатола» и селенита натрия позволяют рекомендовать их включение в терапию фиброзно-кистозной болезни с целью одновременной профилактики рака молочной железы. В результате проведенных исследований определен следующий режим применения указанных средств в составе комплексной терапии: «Каскатол» по 1 драже 3 раза в день, «Неоселен» по 50 мкг селена в сутки, «Солодка» по 2 драже 2 раза в день, ЭДАС-927 по 5-7 гранул 3 раза в день. Курс приема препаратов 3-6 месяцев в зависимости от клинической и эхографической динамики патологического процесса.

2. Выявленные иммуномодулирующие свойства комплекса «Каскатол» -«Неоселен» позволяют рекомендовать применение «Каскатола» по I драже 3 раза в день и «Неоселена» по 50 мкг селена в день месячными курсами два раза в год с целью коррекции вторичных иммунодефицитных состояний и повышения противоопухолевой резистентности организма.

Слисок работ, опубликованных по теме диссертации"

1. Опыт применения антиоксидантов в терапии фиброзно-кистозной мастопатии // Успехи современного естествознания.- 2003.- №4.- С. 31-32 (соавт. Болиева Л.З., Бадтиева P.M.).

2. Возможности применения иммуномодуляторов в комплексной терапии фиброзно-кистозной мастопатии // Фундаментальные исследования.-2004.- №4,- С. 104-105 (соавт. Джиоев Ф.К., Болиева Л.З., Хохоева А.Г., Бадтиева P.M.).

3. Изучение применения «Каскатола» и селенита натрия у больных с фиброаденоматозом молочных желез // Владикавказский медико-биологический вестник - 2004,- Т.4, №8,- С. 28-31 (Джиоев Ф.К., Болиева JI.3., Сергеев A.B., Томаев И.П.).

4. Разработка способов лекарственной профилактики рака молочной железы // Сборник научных трудов Северо-Осетинского отделения Академии наук РФ.- 2005.- №2,- С. 237-242 (соавт. Джиоев Ф.К., Болиева Л.З., Чочиева А.Р.).

5. Изучение возможностей химиопрофилактики злокачественных новообразований молочной железы // Успехи современного естествознания,- 2006,- №1.- С. 65-66 (соавт. Джиоев Ф.К., Болиева Л.З., Чочиева А.Р.).

6. Изучение препаратов с антиканцерогенной активностью у больных с фиброзно -кистозной мастопатией //Российский биотерапевтический журнал-2006, № 4,- С. 68-72 (соавт.Болиева Л.З.,Сергеев A.B.,Джиоев Ф.К., Чистяков С.С.)

Подписано в печать 20.03.07 г. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 168

Ошсчатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

выводы.

1. «Каскатол» в комбинации с селенитом натрия тормозит экспериментальный канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс МНМ, что проявляется достоверным снижением частоты возникновения новообразований и удлинением латентного периода их развития.

2. У больных с фиброзно-кистозной болезнью выявлен гормональный дисбаланс с преобладанием абсолютной или относительной гиперэстрогении. нарушение равновесия в системе перекисное окисление липидов-антиоксидантная зашита, состояние вторичной иммунной недостаточности с преимущественным дефектом функционирования клеточного иммунитета. Указанные нарушения гормонально-метаболического гомеостаза наиболее выражены у больных позднего репродуктивного возраста с фиб

3. Применение препаратов с антиоксидантной активностью «Каскатола» и селенита натрия в составе комплексной терапии приводит к уменьшению ческого и эхографического обследования.

4. Использование препаратов «Каскатола» и селенита натрия приводит к розно-кистозной болезнью: восстановлению баланса половых гормонов и системы ПОЛ-АОЗ. коррекции вторичного иммунодефицита. применение «Каскатола» и селенитом натрия в комплексной терапии больных с фиброзно-кистозной болезнью с целью профилактики рака мо

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные о клинической эффективности и антиканцерогенвключение в терапию фиброзно-кистозной болезни с целью одновременной профилактики рака молочной железы. В результате проведенных исследований определен следующий режим применения указанных средств в составе комплексной терапии: «Каскатол» по I драже 3 раза в день, «Неоселен» по 50 мкг селена в сутки, «Солодка» по 2 драже 2 раза в день. ЭДАС-927 по 5-7 гранул 3 раза в день. Курс приема препаратов 3-6 месяцев в зависимости от клинической и эхографической динамики патологического процесса.

2. Выявленные иммуномодулирующие свойства комплекса «Каскатол» -«Неоселен» позволяют рекомендовать применение «Каскатола» по 1 драже 3 раза в день и «Неоселена» по 50 мкг селена в день месячными курсами два-три раза в год с целью коррекции вторичных иммунодефицитных состояний