Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Современная эпидемиология и этиология онихомикозов, концепция патогенеза и новые подходы к диагностике, лечению и профилактике

На правах рукописи

СЕРГЕЕВ АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ

* с « . , «

' 1

СОВРЕМЕННАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ ОНИХОМИКОЗОВ, КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗА И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова и Медицинском центре Управления делами Президента Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

О. Л. Иванов А. В. Караулов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В. М. Лещенко Ю. С. Бутов В. А. Молочков

Ведущее учреждение:

Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится 2002 года в 13 часов

на заседании Диссертационного совета Д. 208.040.10 при Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2., стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И. М. Сеченова по адресу:

Г. Москва, Зубовская пл., д. 1.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук, доцент С. И. Эрдес

А п ¿г о ^Г) П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Грибковые инфекции ногтей (онихомикозы) являются одними из наиболее распространенных грибковых заболеваний во многих странах мира и одновременно - самой часто встречаемой патологией ногтей [Baran R. et al., 1999; Gill D. et Marks R., 1999]. Сохраняющиеся проблемы в диагностике и лечении оиихоми-козов делают борьбу с данным заболеванием одной из наиболее важных проблем в современной дерматологии.

Распространенность онихомикозов стоп среди всего населения достигает 510%. При этом основные сведения по эпидемиологии онихомикозов получены либо в ходе специальных исследований обращаемости населения [Gupta A. et al., 2000; Hanckc Е., 1999], либо по статистическим данным о заболеваемости микозами стоп [Кубанова А. А. и соавт., 2001].

Главными возбудителями онихомикоза традиционно считались дерматофиты, преимущественно из рода Trichophyton. Однако в настоящее время, в связи с все более частым обнаружением разных плесневых и дрожжевых грибов [Скрипкин К). К. и Суколии Г. И., 1997; Roseeuw D., 1999] не затихает дискуссия относительно частоты их встречаемости [Степанова Ж. В., 2000] и значимости как самостоятельных возбудителей при онихомикозе [Потекаев Н. С. и соавт., 1999; Ellis D. et al., 1997].

Исследования патогенеза и патоморфологии онихомикозов, проведенные до настоящего времени, позволили уточнить расположение возбудителей в ногте при разных клинических проявлениях онихомикоза [Андриасян Г. К., 1951; Потекаев Н. Н., 2001; Roberts D., 1997], объяснить механизмы разрушения ноггя различными грибами [Rashid A. et al., 1995]. Однако, единой концепции патогенеза, позволяющей обосновать течение различных вариантов онихомикоза, до сих пор не существует.

Современные клинические классификации онихомикоза описывают разнообразие проявлений заболевания в зависимости от поражения различных отделов ногтя и их степени [Ариевич А. М., 1970; Zaias et al., 1972]. В то же время, назрела необходимость в таком подходе к клинической диагностике онихомикоза, который позволил бы обеспечить дифференцированный подход к терапии [GinterG. et al., 1998].

Проблемами лабораторной диагностики онихомикоза остаются с одной стороны, низкий процент выделения культур из ногтей [Denning D. ct al., 1995], а с другой - недоступность культуралыюго исследования в повседневной практике многих лабораторий. Кроме того, затруднения возникают и в идентификации дерматофитов, и в оценке значимости плесневых и дрожжевых грибов, выделяемых из ногтей [Kane J. et ah, 1998; Summerbell R., 1997]. Большинство современных рекомендаций по лечению онихомикоза не выходит за рамки указаний по использованию тех или иных препаратов. Более того, вопросы сравнительной эффективности разных препаратов при онихомикозе остаются открытыми.

Невысокая обращаемость населения по поводу онихомикозов обусловливает необходимость изменения и дополнения существующих подходов к профилактике онихомикоза [Рукавишникова В. М. и соавт., 1994; Dc Doncker P. et ah, 1997].

Изучение распространенности и заболеваемости у различных групп населения, установление современной этиологической структуры заболевания, создание целостной концепции его патогенеза необходимы для формирования современных представлений о том, чем характеризуется онихомикоз в современной России, на что именно и как должны быть направлены мероприятия по борьбе с ним. Без понимания современных характеристик грибковой инфекции ногтей невозможны разработка и совершенствование подходов к их клинической и лабораторной диагностике, терапии и профилактике. Изложенные выше вопросы определили цель и задачи настоящего исследования. ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящей работы является комплексное изучение современных эпидемиологических и этиологических характеристик онихомикозов, формулирование оригинальной концепции патогенеза и разработка на этой основе объективной системы оценки клинической тяжести заболевания, новых подходов к лабораторной диагностике, терапии и профилактике.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1. Изучить современные эпидемиологические характеристики онихомико-зов в России в условиях сплошной диспансеризации городского населения.

2. Изучить современные этиологические характеристики онихомикозов в условиях мпогоцентрового исследования на базе крупной межклинической микробиологической лаборатории.

3. Сформулировать концепцию патогенеза онихомикозов и обосновать новые подходы к их терапии.

4. Разработать объективную систему клинической оценки тяжести онихо-микоза для дифференцированного подхода к терапии и расчета ее объема и продолжительности.

5. Разработать подходы к совершенствованию лабораторной диагностики и алгоритм интерпретации результатов микологического исследования.

6. Разработать и предложить принципы современной системной, местной и комбинированной терапии онихомикозов, основанных на новых данных этиологии и патогенеза, оценке клинической тяжести заболевания и фармакологических характеристиках лекарственных средств, применяемых при онихомикозе.

7. Изучить эффективность основных схем лечения онихомикозов современными системными антимикотиками и частоту рецидивов после него с учетом клинической оценки тяжести заболевания.

8. Разработать современную концепцию профилактики онихомикозов и апробировать организационную схему кампании по активному выявлению грибковых заболеваний у населения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены распространенность и заболеваемость онихомикозом, динамика основных эпидемиологических показателей за 10-летний период, сравнительная заболеваемость и ее структура в условиях сплошной ежегодной диспансеризации контингента крупного многопрофильного медицинского учреждения. Впервые в России на основе 5-летнего многоцентрового исследования получены данные о современной этиологической структуре онихомикозов, ее динамике, особенностях этиологии онихомикоза разных локализаций и составе основ-

ных групп возбудителей. Установлена распространенность дерматофитной, дрожжевой и плесневой этиологии онихомикозов кистей и стоп. В процессе исследования впервые выделены и описаны у больных онихомикозом А. тНи и А. с1ауа1ия.

Результаты исследования послужили основой изданного нами «Определителя плесневых грибов», полученных от больных онихомикозами. Впервые предложена и сформулирована патогенетическая концепция онихоми-коза, рассматривающая развитие онихомикоза как борьбу растущей колонии гриба и структур ногтя. Концепция баланса векторов роста ногтя и инвазии гриба позволила объяснить течение онихомикоза и обосновать современные подходы к его терапии.

На основании предложенной концепции патогенеза впервые в мировой практике разработана и внедрена система клинической оценки тяжести онихомикоза: «клинический индекс оценки тяжести онихомикоза» (КИОТОС), позволяющая по-новому подходить к назначению противогрибковых средств, использовать ее при проведении достоверных сравнительных исследований эффективности противогрибковых средств и разрабатывать новые фармакоэкономические подходы при расчете стоимости лечения.

Впервые разработаны принципы терапии онихомикозов с использованием системы КИОТОС, позволившие по-новому подходить к выбору метода лечения, определению объема и длительности терапии, а также обосновать новые комбинированные методы терапии, в том числе последовательной и параллельной. Впервые разработана концепция профилактики онихомикозов, основанная на выделении первичной и вторичной профилактики, разработана и внедрена система активного выявления онихомикозов с привлечением средств массовой информации «Горячая линия», позволившая, помимо активного выявления и лечения онихомикоза, получать эпидемиологическую картину заболевания у той части населения, которая, как правило, остается скрытой при обычных исследованиях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение эпидемиологии онихомикоза показало значительную долю онихомикозов в структуре дерматологической заболеваемости, нарастание темпов роста заболеваемости, что необходимо учитывать при разработке лечебно-

профилактических мероприятий, подготовке кадров и планировании закупок противогрибковых средств органами здравоохранения.

Современные этиологические характеристики онихомикозов в России свидетельствуют о значительной доле недерматофитных онихомикозов, что практически важно при разработке этиотропных методов лечения. В клиническую практику предложен метод клинической оценки тяжести они-хомикоза (КИОТОС), что позволяет отказаться от усредненных режимов назначения системных антимикотиков (3 месяца) и проводить дифференцированную по длительности терапию, что повышает процент излеченности и уменьшает число рецидивов заболевания. Индекс КИОТОС позволяет применять его для проведения сравнительных исследований эффективности системной терапии онихомикозов.

Обоснованы и разработаны новые подходы к лабораторной диагностике онихомикозов, создан алгоритм интерпретации данных микроскопии патологического материала и культурального исследования, предложена система градаций сочетаний ответов микроскопии и культуральной диагностики по системе МО-3, СО-2, позволяющая проводить их комплексную оценку, что дает врачу возможность ориентироваться в постановке диагноза и терапевтическом подходе. Предложенные меры по совершенствованию лабораторной диагностики онихомикозов повысили прирост чувствительности культуральной диагностики с 28,2% в 1994 г. до 52,7% в 2001 г.

Разработано и издано «Руководство по лабораторной диагностике онихомикозов» (М.: «Гэотар-медицина».- 2000 г.), призванное повысить уровень лабораторной диагностики онихомикозов в России.

Разработаны принципы терапии онихомикозов, показания к системной и местной терапии, а также выявлены факторы, определяющие выбор препарата, обоснованы рекомендации по совершенствованию системной терапии онихомикозов, безопасному лечению, и в том числе - стандарты лабораторного контроля функции печени, в зависимости от применяемой схемы системной терапии.

Разработана концепция и обоснованы принципы действия комбинированной терапии, выделяющая три ее разновидности: параллельную, последовательную (разработана на основе КИОТОС) и комбинированную с удалением пораженных структур ногтя. Показана эффективность как параллельной, так и последо-

вательной комбинированной терапии с использованием системного препарата флуконазола.

Результаты проспективного и ретроспективного исследований эффективности терапии онихомикозов с использованием КИОТОС свидетельствуют о том, что применение данного метода обеспечивает получение высоко достоверных и воспроизводимых результатов сравнительных исследований. Показана зависимость эффективности системной терапии от исходных клинических характеристик онихомикоза. Анализ отдаленных результатов лечения может свидетельствовать о недостаточно полном по объему лечении по существующим стандартным схемам, в ряде случаев не адекватном клиническим характеристикам. Разработаны рекомендации и систематизированы мероприятия (санитарно-гигиенические и лечебно-профилактические) первичной личной и общественной профилактики онихомикозов, а также причины и способы предотвращения рецидивов онихомикоза и реинфекции, как основных элементов вторичной профилактики онихомикозов.

Дня более активных мероприятий, направленных на активное выявление и лечение больных онихомикозом, разработан и апробирован проект «Горячая линия», показавший высокую эффективность и массовость кампании по привлечению больных к лечению онихомикоза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По материалам исследований подготовлены и опубликованы 4 монографии, включая руководство по лабораторной диагностике с определителем грибов и 2 пособия для врачей. Материалы работы используются в учебном процессе и лечебной практике кафедры кожных болезней ММА имени И. М. Сеченова, Институте Аллергологии и Клинической Иммунологии, поликлинике МЦ УД Президента РФ, городском микологическом центре г. Москвы, кафедрах дерматовенерологии Тверской медицинской академии, Астраханской государственной медицинской академии, Российской медицинской академии последипломного образования. По материалам диссертации разработан и опубликован интернет-сайт, доступный по адресу http://www.onychoindex.com. Поданы заявки на изобретение (выдачу патента РФ) № 2000111740 и № 2000111741. Разработано, издано и распространено устройство для расчета КИОТОС в русском и английском вариантах, разработан и внедрен электронный калькулятор КИОТОС.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены и обсуждались на заседаниях Всемирного конгресса дерматологов (г. Сидней, Австралия, 1997 г.), IV конференции ЕСММ (Европейской конфедерации медицинских микологов, г. Глазго, Великобритания, 1998 г.), микологической секции Московского научного медицинского общества дерматовенерологов имени А. И. Поспелова (г. Москва, 1999, 2000 и 2001 г.), VII и VIII Российских национальных конгрессов «Человек и лекарство» (г. Москва, 1999 и 2000 гг.), VIII Конгресса EADV (Европейской Академии Дерматологии и Венерологии, г. Амстердам, Нидерланды, 1999 г.), IX Конгресса EADV (г. Женева, Швейцария, 2000), Московской областной конференции дерматологов (г. Москва, 2000 г.), II и III международных ассамблей «Новые медицинские технологии» (г. Москва, 2000 и 2001 гг.), VII конференции ЕСММ (о. Родос, Греция, 2001), Съезда дерматологов России (г. Москва, 2001 г.), 5 конференции по медицинской микологии (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), X Конгресса EADV и ENS (Европейского общества изучения болезней ногтей, г. Мюнхен, Германия, 2001 г.), VIII Азиатского Конгресса дерматологов (г. Бангкок, Таиланд, 2001 г.), 19 Рахмановских чтениях (г. Москва, 2002 г.).

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней, кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФППО Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова, дерматологического отделения ПМЦ УД Президента РФ и Национальной Академии микологии 12 февраля 2002 г. По теме диссертации опубликовано в печати 58 научных работ.

ОБЪЕМ II СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 281 странице машинописного текста, иллюстрирована 39 рисунками, имеет 42 таблицы и состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, заключения и выводов. Указатель литературы включает 262 отечественных и зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Основу эпидемиологического исследования составил анализ случаев дермато-фитии и онихомикоза, зарегистрированных и выявленных впервые за период 1988-1998 гг. в Поликлинике Медицинского центра Управления делами Президента РФ, г. Москва (МЦ), в рамках программы сплошной ежегодной диспансеризации прикрепленного контингента. В указанный период информация о всех прикрепленных пациентах и результатах обследования регистрировалась автоматизированной информационно-статистической системой (АИСС), реализованной в виде электронной базы данных (БД). По отчетам, формируемым на основании запросов к БД АИСС, был проведен анализ эпидемиологических характеристик онихомикоза, в частности: распространенность (все зарегистрированные случаи за год); заболеваемость (впервые выявленные случаи); сравнительная заболеваемость (по классам заболеваний МКБ у больных онихомикозом и остального контингента). Данные показатели были рассчитаны на 1000 контингента. Среднегодовая численность контингента ПМЦ за 1988-1998 гг. составляла около 28 тыс. пациентов.

Основу проведенного многоцентрового исследования этиологии онихомикоза составил анализ деятельности микробиологической лаборатории ЦКБ УД Президента РФ (MJ1 ЦКБ) за период 1997-2001 гг. Всего за указанный период в МЛ ЦКБ было выделено 3075 культур из 12617 направленных из разных учреждений системы МЦ образцов материала, взятых из измененных ногтей. Микробиологическое исследование, выполнявшееся как стандартная процедура в течение 1997-2001 г. и в изучении этиологии онихомикоза в составе клинических исследований, включало: непосредственное исследование патологического материала (фрагменты ногтевой пластинки и соскобы из ногтей) под микроскопом с предварительной обработкой в растворе КОН; посев на питательные среды (Сабуро с добавками антибиотиков и Сабуро с циклогексимидом); идентификацию полученной культуры путем оценки ее макро- и микроморфологических свойств; при необходимости для нужд идентификации - пересев на специальные питательные среды или изучение в зимо-ауксанографической системе «BBL MycoTube» («Becton Dickinson», США), в случае выделения Candida spp. Клиническая часть работы, включавшая 2 сравнительных исследования эффективности лечения онихомикозов и 1 исследование отдаленных результатов ле-

чения, была Основана на результатах наблюдений 3 групп больных общим числом 311 человек в 1996—2000 гг. Базой проведения всех исследований клинической части была поликлиника МЦ. Из включенных в исследования 98 пациентов наблюдались в рамках ретроспективного исследования сравнительной эффективности лечения тербинафином и итраконазолом; 44 - в рамках проспек- -тивного исследования сравнительной эффективности 4 схем системной терапии (итраконазолом, кетоконазолом, тербинафином и флуконазолом), а 169 - в рамках исследования отдаленных результатов эффективности лечения итраконазолом, кетоконазолом и тербинафином, а также изучения частоты рецидивов. В исследовании патогенеза был использован метод видеодерматоскопии с применением аппарата «VideoScan» в компьютерной системе ASUSTEK (США), включающей программное и аппаратное обеспечение видеозахвата и обработки изображения. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием описательных методов вариационной статистики, дисперсионного и корреляционного анализа (Гланц С., 1999; Флетчер Р. и соавт., 2000), а также анализа временных рядов. Использовались прикладные статистические пакеты «Statistica 5.5», «SPSS 10», «NCCS/PASS 2000», а также программы ввода и экспорта баз данных, табличный и текстовый процессоры. Для расчета и построения индекса КЙОТОС использовалась прикладная система вычислений «MathCAD», а для разработки калькуляторов КИОТОС - пакеты программирования MS Visual С++ й J++. РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

/. Исследование }НИдемаол0гии опихомикоза. Среднее число больных дерма-тофитией за 10 лет (период 1990-1999 гг.) составило 63,92 в расчете на 1000 контингента ПМЦ. За 10-лётний период наблюдалось волнообразное изменение числа зарегистрированных случаев дерматофитаи.

Доля дерматофитии ногтей в общем числе зарегистрированных случаев дерма-тофитии составила около 77%. Таким образом, онихомикоз (дерматофития ногтей) являлся преобладающим среди всех диагнозов дерматофитии. На втором по встречаемости месте стоял микоз стоп, на третьем - микозы гладкой кожи. Дерматофития ногтей регистрировалась более чем в 3 раза чаще, чем дерматофитии всех остальных локализаций, взятые вместе (рис. 1).

С 43-44.9. Опухоли кожи 16%

НЮ Бо

КОЖИ И I

кле

В35.0, В.35.2-В.35-9

Дерматофития

других

локализаций

7%

В35.1

Дерматофития

ногтей

24%

53%

Рисунок 1. Онихомикоз в структуре дерматофитии и дерматологической патологии

Дерматофитии, включая онихомикозы, составили значительную долю в дерматологической патологии (31%), а доля собственно онихомикоза составила 24%. Дерматофитии (включая дерматофитию ногтей) и собственно онихомикозы по рангу встречаемости заняли второе место, уступая только всем негрибковым и неонкологическим заболеваниям кожи, взятым вместе.

У больных онихомикозом был зарегистрирован 18391 диагноз заболеваний (включая сам онихомикоз) основных классов, что составило 12825 на 1000 контингента (рис. 2). Впервые выявлен 751 диагноз (523,8 на 1000 контингента), в том числе при диспансеризации - 204,7 на 1000. Наибольшее число диагнозов -4009 или 2795 на 1000 контингента было зарегистрировано в 7 классе (болезни кровообращения). Наибольшее число впервые выявленных диагнозов - 207 или 144,4 на 1000 контингента - в 8 классе (болезни органов дыхания), а выявленных при диспансеризации - в 7 (32,7 на 1000). При статистическом анализе различий была установлена их достоверность по всем классам. При изучении впервые выявленной заболеваемости достоверными оказались различия в заболеваемости по классам 1 (инфекционные болезни, включая грибковые инфекции), 2 (новообразования), 6 (нервные болезни), 7 (болезни кровообращения), 12 (болезни кожи и подкожной клетчатки) и 17 (травмы и отравления).

3000-(

2500-

2000

1500

О У всего контингента 1

ШУ больных с

ОНИХОМИКОЗОМ |

2 1000-

5 6 7 8 9 10 12 13 14 17

Классы заболеваний

Рисунок 2. Сравнительная заболеваемость (число диагнозов различных заболеваний) у больных онихомикозом и всего контингента ПМЦ по классам МКБ-10

Общая распространенность (превалентность) онихомикоза, в пересчете на ЮОО контингента, составила 54,5 (или 5,45%). Распространенность онихомикоза оказалась выше у мужчин во всех возрастных группах (в 1,8 раз), кроме группы 2029 летних. При распределении показателей по возрасту было установлено, что с переходом в более старшую возрастную группу распространенность среди всех больных постоянно увеличивается (в среднем, в 2,46 раз). Разница в распространенности онихомикоза в зависимости от пола увеличивается с возрастом (рис. 3).

Наиболее высока распространенность у мужчин старше 80 лет. Средняя продолжительность заболевания по данным 1998 г. составила 21,9 лет (21,3 у мужчин и 22,4 у женщин).

Средние показатели заболеваемости за 11 лет составили 1,51 ±0,51 на 1000 контингента (42 впервые выявленных случая в год). Показатели заболеваемости между отдельными годами различались, до 2 и более раз. Разница в заболеваемости между первым и последним годами изученного диапазона составила 1,39 года (выросла в 2,24 раза). Наиболее высокой заболеваемость оказалась в группе 50-59 летних, наиболее низкой - у лиц моложе 29 лет. При использовании стандартизованных показателей также отмечался рост заболеваемости, достигающий 2,5 раз (рис. 4).

160,00 140,00

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-106

Рисунок 3. Распространенность онихомикоза в зависимости от пола и возраста

Рисунок 4. Динамика заболеваемости онихомикозом в ПМЦ за 11 лет (черным выделена аппроксимирующая кривая)

Среднегодовой темп роста заболеваемости за изучаемый период составил 103,9%, а темп прироста - 5,05%. За исключением 1990 и 1992 г., заболеваемость была выше у мужчин, причем наиболее выраженная динамика заболеваемости наблюдалась и может ожидаться в группах 30-39 и 40-49 лет. У женщин заметный прирост заболеваемости наблюдался и прогнозировался в группах 4049, 60-69 и старших 80.

2. Исследование современной этиологической структуры онихомикозов При исследовании этиологии онихомикоза было выделено 3075 культур из 12617 присланных образцов материала, взятых из измененных ногтей. При этом 2796 положительных культур (90,96%), выделенных из присланных образцов материала были собраны из ногтей стоп, а 279 (9,1%) - из ногтей кистей. Среди всех культур 2313 (75,2%) были выделены при одновременном положительном результате прямой микроскопии.

Дерматофиты в среднем за период 1998-2001 г. выделялись в 73,3%; грибы рода Candida - в 9,6%, а плесневые грибы - в 16,9%. Видовая этиология онихомикоза представлена в табл.1.

Среди идентифицированных до рода и вида грибов лидирующее положение занимал Т. rubrum (71,06%), на 2 месте находились грибы рода Candida (8,8%), на 3 - Т. mentagrophytes var. interdigitale (4,6%). Встречаемость разных видов различалась между годами. В основных группах возбудителей соотношение разных видов и родов грибов имело свои особенности. Так, среди дерматофитов Т. rubrum явился бесспорным лидером, составив 93,3% всей дерматофитии ногтей. Т. mentagrophytes выделялся примерно в 15 раз реже. При этом следует отметить обнаружение Т. mentagrophytes в 5 культурах (1,8%), выделенных из ногтей кисти. Среди остальных дерматофитов М canis (микроспория ногтей) был выявлен в 1 случае, а Е. floccosum выделялся реже, чем Т. tonsurans. Выделяемость Т. mentagrophytes была подвержена значительным вариациям (0,81-11%). Из ногтей стоп грибы выделялись (в разные годы) в 4-15 раз чаще, чем из ногтей кистей. Доля положительных культур, полученных из ногтей кистей, незначительно, но неуклонно повышалась, составляя от 5% в 1997 г. и до 7,3% в 2001 г. Доли основных групп грибов, выделенных из ногтей кистей в 1997-2001 г., составили: для дерматофитов - 38,4%, для дрожжевых грибов Candida - 44,8%, для плесневых - 16,5%, для прочих - 0,4% (рис. 4.А). Таким образом, грибы рода Candida заняли лидирующее положение в этиологической структуре онихомикоза кистей.

Таблица 1. Этиология онихомикоза в 1997-2001 гг.

Этиология и вид выделенного гриба Годы Всего

1997 1998 1999 2000 ! 20010/2)

Дсрматофнты

Т. rubrum Абс. 521 500 472 457 235 i 2185

% 81,66 67,57 69,93 70,31 63,17 71,06 141

Т. mentagrophytes Абс. 36 8 75 19 ■л J

% 5,64 1,08 11,1 2,9 0,81 4,6 1

Т. tonsurans Абс. 0 0 5 3 0 8

% 0,74 0,46 0,26

Т. violaceum Абс. 0 0 3 0 0 3

% 0,44 0,10

Е. floccosum Абс. 0 0 0 3 1 4

% 0,46 0,27 0,13

М. canis Абс. 0 1 0 0 0 1

% 0,14 0,03

Грибы рода Candida

Candida spp. Абс. 40 110 21 66 36 273

% 6,27 14,86 3,11 10,15 9,68 8,88

Плесневые грибы

Acremonium spp. Абс. 0 0 0 0 1 I

% 0,27 0,03

Alternaria spp. Абс. 0 0 0 0 1 1

% 0,27 0,03

Aspergillus spp. Абс. 0 0 12 7 4 23

% 1,78 1,08 1,08 0,75

Fusarium spp. Абс. 0 0 0 1 0 1

% 0,154 0,03

Scopulariopsis brevicaulis Абс. 0 7 7 1 8 23

% 0,95 1,04 0,15 2,15 0,75

Penicillium spp. Абс. 0 0 2 2 6 10

% 0,30 0,31 1,61 0,33

Неидентифицир. плесневой гриб Абс. 34 114 75 88 75 386

% 5,33 15,41 11,11 13,54 20,16 12,55

Прочие грибы

Cryptococcus spp. Абс. 1 0 0 0 0 1

% 0,16 0,03

Malassezia spp. Абс. 0 0 0 2 1 3

% 0,31 0,27 0,10

Geotrichum spp. Абс. 6 0 3 1 1 11

% 0,94 0,44 0,15 0,27 0,36

Всего, число культур 638 740 675 650 372 3075

Доли основных групп грибов для ногтей стоп составили 79,9% для дерматофи-тов, 5,3% для Candidaspp., 14,3% для плесневых и 0,5% для прочих грибов (рис. 4.Б). При выделении Т. rubrum, как правило, были получены культуры и из ногтей стоп.

Aspergillus spp. и Scopulariopsis brevicaulis выделялись с равной частотой (по 23 случая за 5 лет или по 38,3%), на следующем месте находились Pénicillium spp. (16,7%), а встречаемость остальных видов (Acremonium, Alternaria, Fusarium spp.) была единичной (по 1,7%). В то время, как отдельные идентифицированные виды плесневых грибов (Acremonium, Alternaria, Fusarium) регистрировались спорадически, Aspergillus и Scopulariopsis выделялись с неодинаковой частотой (в разные годы от 0 до 11 %). Среди идентифицированных видов Candida С. albicans выделялся в 50% случаев, С. glabrata - в 30,8%, а прочие виды - С. parapsilosis, С. tropicalis, С. guilliermondii, С. krusei и С. ке/уг лишь однократно. Случаев смешанной инфекции, т.е. одновременного выделения грибов, относящихся к разным группам возбудителей, и расцененных как истинная микст-инфекция, а не контаминация культуры, за 5 лет было всего 16 (0,5%). В числе плесневых грибов-возбудителей онйхомикоза нами впервые были описаны Aspergillus iistus и Aspergillus clavatus (рис. 5 и 6)

Рисунок 5. Микроморфология Aspergillus ustus, выделенного из пораженных ногтей

Рисунок 6. Микроморфология Aspergillus clavatus, выделенного из пораженных ногтей

Плесневые грибы 16,5%

СапсИба врр. 44,8%

Прочие грибы 0,4%

Дерматофиты 38,4%

Плесневые грибы 14

СалсМа врр. 5,3%

Прочие грибы 0,5%

Дерматофиты 79,9%

Рисунок 4. Этиология онихомикоза разных локализаций. А - кисти; Б - стопы 3. Концепция патогенеза онихомикоза

Строение ногтя обусловливает возможные последовательности событий при онихомйкозе: место внедрения возбудителя и последующее направление инвазии. Соответственно направлению инвазии можно предсказать исход заболевания и тем самым обосновать подход к лечению. При наиболее распространенной дистальной форме онихомикоза возбудитель продвигается в направлении

матрикса, опережая скорость линейного роста ногтей. Мы описываем этот процесс формулой вида:

^вовлечения ^инвазии гриба ~ ^линейного роста ногтя, где; Ктккчепия ~ скорость вовлечения в процесс новых отделов ногтя от дистального края ногтя в направлении матрикса;

Ушшаии ,'риГш ~ скорость инвазивного роста грибковой колонии внутри ногтевой пластинки, ногтевого ложа или на их стыке в том же направлении; Кпшсйп<1.1> раапа пи.-тя - линейная скорость роста ногтевой пластинки в естественном направлении (рис. 7).

Чем больше Уют.1Счеша, тем скорее процесс достигнет матрикса, что приведет к расстройству всего процесса образования ногтя, развитию тотального дистрофического онихомикоза, т. е. разрушению всех отделов ногтя и его утрате как функционирующего органа. Концепция баланса двух векторов - роста грибковой колонии в ногте и роста ногтя - позволяет объяснить существующие схемы назначения системных антимикотиков и предложить новые, дифференцированные подходы к терапии онихомикозов.

Помимо клинических характеристик заболевания, новая концепция патогенеза обращает внимание врача на факторы, обусловливающие скорость роста ногтевой пластинки. Чем выше эта скорость, тем меньше показатель Увовлечения и, тем самым - риск развития тяжелой дистрофии ногтя. У лиц с быстро растущими ногтями (молодые) онихомикозы встречаются редко, а у заболевших успех в лечении зачастую достигается с помощью наружных методов лечения. У больных с медленно растущими ногтями грибы быстро продвигаются к матриксу, делая местное лечение безуспешным.

роста моггя

О

Лечение

Быстро растущие . . ногти аЛ

Х/иниазии гриба

Излечение

И<0

Медленно растущие /N4 ногти

Замедленное излечение

Рисунок 7. Биофизическая концепция патогенеза онихомикоза. Здесь: Я - равнодействующая двух векторов V(или ¿¡V)

При лечении системными противогрибковыми препаратами скорость роста стоит на первом месте среди показателей, определяющих продолжительность терапии. Механизм их действия сводится к подавлению скорости инвазии гриба на время роста ногтевой пластинки:

^инвазии гриба ^линейного роста ногтя• Таким образом, показатель Vвовлечения при дистальной форме онихомикоза принимает отрицательное значение, т.е. развивается клиническое улучшение. Однако на медленно растущих ногтях разность векторов (д V или равнодействующая Я) стремится к нулю. Разницей в скорости роста ногтей объясняются и различия в длительности стандартных схем лечения онихомикозов кистей и стоп. Замедление роста ногтей с возрастом и при различных заболеваниях также влияет на необходимую длительность лечения. В случае проксимальной формы показатель К„ШИЙШ, равен

роста ногтя, поскольку вовлечение начинается от зоны матрикса, т.е. по направлению роста ногтя.

Нами также был описан новый патогенетический тип онихомикоза. При нем первичное распространение возбудителя идет незаметно: в толще ногтевой пла-

стинки или на стыке борозд и гребешков ее вентральной поверхности с аналогичными образованиями ногтевого ложа. Однако чаще распространение идет по запустевшим каналам капилляров, возникающих после мелких геморрагий. В дальнейшем, когда процесс, начавшийся с дистального края ногтя, достигает матрикса, развивается проксимальная подногтевая форма онихомикоза. Иначе говоря, дистальная по патогенезу форма клинически проявляется как проксимальная (рис. 8).

г?~т" Рисунок 8. Проксимальная форма "■'■.с, .4 онихомикоза, развившаяся из У. ■ дистальной

» \ 1 *

ч

Ще^шГЩ -к*-

В данном случае линейный рост ногтя мало препятствует инвазии, поскольку имеется проводник в виде полостей в пластинке или ложе, поэтому показатель

^вовлечения (т-е- продвижения грибов к матриксу) приближается к У,швазии гри. оа. В объяснении патогенеза прогрессирующего онихомикоза всегда следует учитывать возможность распространения инфекции по готовым проводникам -каналам в ногте (рис. 9), т.е. быстрого изменения Увовлечения в течение коротких отрезков времени.

"^"З^йЯ Рисунок 9. Видеоскопическая

картина онихомикоза с выраженным

гиперкератозом. Виден просвет канала в кератотических массах.

Г.;^.. ; . - -.-»с •

«•-.-^-ч.? ^у^У л • V

4. Индекс для клинической оценки оиихомикоза и расчета продолжительности противогрибковой терапии На основании клинических наблюдений, опыта лечения больных онихомикозом и сформулированной концепции патогенеза нами был разработан индекс КИОТОС, позволяющий провести сравнительную оценку клинической формы, степени тяжести и характера изменений ногтя для всех разновидностей оиихомикоза. Индекс представляет собой систему оценки ряда клинических параметров, характеризующих заболевание. К параметрам, включенным в систему КИОТОС, и описывающим основные клинические характеристики онихомико-за, мы отнесли клиническую форму заболевания по общепринятой международной классификации; глубину поражения ногтя от его свободного края до проксимального валика; степень подногтевого гиперкератоза. Кроме того, нами, на основе предложенной концепции патогенеза, были дополнительно введены 2 параметра, характеризующих скорость роста ногтей: локализацию, т.е. палец, на котором находится пораженный ноготь, и возраст пациента. Включенные параметры оцениваются по трехбалльной шкале (табл. 2).

Таблица 2. Шкала для оценки клинических проявлений онихомикоза и ростовых характеристик ногтя_

Оцениваемый параметр Деления шкалы

1 2 3

Клиническая форма (0 поверхностная дистальная проксимальная

Глубина поражения (с1) до 1/3 1/3-2/3 более 2/3

Степень гиперкератоза (Ь) нет/до 1 мм умеренный (1-2 мм) выраженный (> 2 мм)

Возраст, лет (а) 15-25 25-60 60-80

Локализация (1) II-Ve Н-У6 пальцы Г пальцы ног

пальцы рук ног или Iе рук

На основании данной шкалы производится расчет формулы индекса КИОТОС. Индекс рассчитывается как произведение комплекса клинических и ростовых факторов, причем в уравнении КИОТОС данные факторы имеют представительство, пропорциональное своему значению. Это достигается за счет раздельного расчета клинических и ростовых факторов, при котором формулой индекса описывается пораженная область ногтя и время, необходимое для отрастания неизмененнной ногтевой пластинки при лечении. Дополнительные математические выражения, введенные в уравнение, исключают необходимость лишних расчетов при проксимальной и поверхностной формах онихомикоза.

киотос =

{-V

ы

X

(/ + Л(3-/))х/х

(а + 3)

(2-/)(3-/)

Vх" ' у

Представленная расчетная формула КИОТОС дает, при последовательном вводе

всех значений параметров, диапазон данных от 1 до 30.

Соответственно значениям КИОТОС мы разработали подходы к терапии они-хомикозов. В пределах значений от 3 до 16, помимо тактики лечения, определяется и необходимая продолжительность курса (табл. 3). Таблица 3. Подходы к терапии онихомикозов на основе КИОТОС

Значение КИОТОС Терапевтический подход

1-3 Показана местная терапия

3-6 Возможна местная терапия или системная терапия по схемам для онихомикозов на руках

6-9 Показана системная терапия по схемам для онихомикозов на руках

9-12 Показана системная терапия по схемам для онихомикозов на ногах

12-16 Показана системная терапия по схемам, превышающей продолжительность принятых для онихомикозов на ногах

Более 16 Показана комбинированная терапия

Более 20 В комбинированной терапии желательно удаление ногтя

Помимо использования в практике дерматолога для назначения терапии, КИОТОС может найти применение в оценке эффективности терапии онихомикозов, чему уже имеются доказательства отечественных и зарубежных исследователей [Лукьяненко В. И. и соавт., 2000; Орлов В. В. и соавт., 2001]. Для удобства расчета КИОТОС нами разработаны специальное расчетное устройство-линейка. Вращая круги линейки, врач сопоставляет клинические характеристики онихомикоза с локализацией поражения и возрастом больного и в прорези линейки получает значение КИОТОС. Схема и продолжительность лечения нанесены на обороте линейки (рис. 10).

Рисунок 10. Линейка для расчета КИОТОС (лицевая сторона и внутренний диск)

Кроме того, нами разработана программа-калькулятор для расчета КИОТОС для персональных компьютеров (рис. 10). С помощью электронного калькулятора «КИОТОС» расчет индекса существенно упрощается. Исходные параметры вводятся посредством 5 контекстных меню, выполненных в интуитивно понятном пользователю стиле. При нажатии кнопки «Расчет» (англ. «calculate») программа выдает значение КИОТОС. При этом одновременно выдается рекомендация по лечению.

Электронная версия КИОТОС в системе интернет-сайта на английском языке доступна по адресу http://www.onvchoindex.com (рис. II). Данный узел Представляет собой полное изложение концепции КИОТОС (англ. SCIO), а также рекомендаций и опыта использования индекса. Посетители сайта могут рассчитать КИОТОС в режиме «online» с помощью особой версии калькулятора, разработанной для сети Интернет.

Ье1л>ееп 26 а) к) 60 ус-м«

3 А А

3 ' 1

. 1/310 2/3 j глме1Ь5п2птп!{еуе!еЗ

| | САц'э!» | Еч1 |

Азе иЬс^т Рсгп*| 1епд*.|1 Нурс^.стз'.оиг

1 $00 « И.Согокк* Юеоэй:

Рисунок 11. Электронный калькулятор КИОТОС

5. Лабораторная диагностика онихомнкбзов: способы совершенствования и алгоритмы интерпретации

В микробиологическую лабораторию ЦКБ МЦ УДП РФ за период с 1997 по первую половину 2001 г. было направлено 21256 образцов материала от 17757 больных. При этом образцов материала из Когтей было 14444 (68%). Количество образцов из ногтей каждый год не менее чем в 2 раза превышало число со-скобов с кожи. Таким образом, диагностика оНихомикозов сохраняет ведущее положение в структуре деятельности микологического подразделения современной микробиологической лаборатории.

За период 1997-2001 гг. нами были проанализированы результаты, получаемые при микроскопии патологического материала и его посеве. Всего из направленных в лабораторию образцов было получено 3072 (14,4%) положительных ответов, как в микроскопии, так и в культуре, 4210 (19,8%) положительных ответов только при микроскопии и 1486 (7%) ответов только при посеве материала. Отрицательными оказались результаты исследования 12487 образцов (58,7%). Таким образом, всего при исследовании направленных образцов материала из кожи, волос и ногтей было получено 41,3% положительных результатов.

Ад в с* !Ьс ра^г*

АИ«1е<) а515 | ГЬш-.Ь а>1

ОлсаНмш

1егг;*л Ы [пуоЛуеглегт*

Сестре

Н

* The solution for treatment ' v Ti '^'»r * ^nd investigation in onychomycosis

V projected Natlonat'Academy of Mycology

'J , . if - . "vW, IP) « '

0.7 »

□o

с53

Onychomycosis may be different

Our answer for the question "Why different trials report so variable results?" is that onychomycosis cases compared may have had different severity.

>,f.

< ,»»" lJ

f."

г i

i

& All Russiin N Jtionjl Acadtmy o( Mycology. 2001

Ф A. 1399-2001

Look at this couple of cases. Both represent distal form of big toenail onychomycosis. Does this fit the inclusion criteria for majority of clinicla trials? Yes. But should we treat such cases as equal? And, if yes, should we expect the same cure rates?

What makes it different then?

Рисунок 12. Страница Интернет-сайта КИОТОС

Исходя из полученных данных, нами были рассчитаны показатели чувствительности микроскопии и посева как методов лабораторной диагностики онихоми-коза.

Средняя чувствительность микроскопии за 1997-2001 гг. составила 87,81%, а культурального исследования - около 50%. Таким образом, сопоставление чувствительности этих методов говорит в пользу микроскопии (разница в 37,8%). В то же время, около 11% положительных результатов, полученных только по данным культурального исследования свидетельствует о ценности сочетания этих методов. Чувствительность микроскопии для материала из кожи и волос оказалась на 4% ниже, а культурального исследования -на 2% выше. Внедрение и сравнительное использование разных методик диагностики, проведенные на базе МЛ ЦКБ, позволили поднять процент выделения культур, т.е. чувствительность культуральной диагностики). В 1997-2001 гг. чувствительность культуральной диагностики повысилась более, чем на 6%. Сопоставляя эти данные с данными, опубликованными нами ранее [Сергеев Ю. В. и соавт., 1997] по результатам деятельности лаборатории в 1994-1996 гг., нам удалось

проследить картину прироста чувствительности культуральной диагностики с 28,24% в 1994 г. и 37,45% в 1996 г. до 52,7% в 2001 г. (рис. 13).

60,00% -50,00% -40,00% -30,00% -20,00% -10,00% -0,00% -

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Рисунок 13. Чувствительность культуральной диагностики онихомикоза в МЛ ЦКБ в 1994-2001 гг. (черным цветом выделена аппроксимирующая кривая) Анализируя мероприятия, позволившие повысить выделяемость культур, мы в целом выделили две их группы. К первой относятся повышенные требования к сбору материала, начавшие внедряться в дерматологическом отделении ПМЦ с 1996 г. Сущность их заключается в том, что, во-первых, доставляемый в лабораторию материал должен содержать жизнеспособные клетки гриба, и, во-вторых, этих клеток должно быть достаточно для воспроизведения, т.е. выделения культуры. Конкретный участок ногтя, из которого следует брать материал, определяется патогенетическим типом онихомикоза, проявляющимся клинической формой. Ко второй группе относятся требования к исходной технике посева. Мы рекомендуем сеять материал на среду с циклогексимидом и одновременно на среду Сабуро без циклогексимида. Преимущества использования сразу двух сред для выделения первичной культуры заключаются как в том, что на большем числе посевов выше вероятность выделения культуры, так и в том, что сокращается время на идентификацию. Посев одновременно на две среды в лаборатории ЦКБ МЦ внедрен с 1997 г. и используется по настоящее время. Анализ этиологической структуры онихомикозов и деятельности МЛ ЦКБ в 1997-2001 гг. позволил нам разработать алгоритм интерпретации результатов

микроскопии и культурального исследования. Ниже приводится наша градация всех результатов исследования, позволяющая провести их комплексную оценку. Результат микроскопии (М) может быть оценен как отрицательный, или нулевой (нет результата), МО. Положительный ответ (М>0) означает обнаружение элементов, характерных для дерматофитов (М1), характерных для других грибов (МЗ), и элементов, не позволяющих по микроскопической картине ориентироваться в идентификации и могущих отражать как дерматофитную, так и иную этиологию (М2). Результат культурального исследования также подлежит градации, как отрицательный/нулевой - СО, т.е. роста нет; С1 - выделены патогенные грибы - возбудители онихомикоза; С2 - выделены другие грибы (рис. 14). На основании разработанного алгоритма интерпретации лабораторных данных нами предложены терапевтические рекомендации - этиологический подход к лечению онихомикозов системными противогрибковыми препаратами, исходя из знаний их спектра действия и изученной современной этиологии онихомикоза (табл. 4).

Таблица 4. Окончательный ответ лаборатории и его клиническое значение

Ответ Основание Значение*

Найден возбудитель-дерматофит М1С1, М2С1, М0С1, MICO Системная терапия любым препаратом

Найден возбудитель-недерматофит МЗС2, или М2С2 при решении спорных вопросов Подобрать системный препарат с соответствующим спектром для данного возбудителя

Смешанная инфекция М1С2, М2С2, МЗС1 при решении спорных вопросов Подобрать системный препарат с соответствующим спектром для всех возбудителей

Диагноз не подтвержден М0С2, МОСЗ, MOCO, М2С0, МЗСО Не лечить системными препаратами

* тактика назначения системных антимикотиков

МО. Элементов гриба не обнаружено

I М1. Типичный | мицелии дерма! тофитов

I М2. Нехарактерный мицелий | или споры

Л13. Типичная морфологии не-дср.чатофиюн

СО. Отрицатель- ■ ныи результат ■

С1. Выделен

возбудитель

(дерматофиты,

5су1с1П(Нит,

ОпуЫюсо1и)

! С2. Выделен | другой гриб

М1СI. Дермато-фи'шый онихомп-ко'з (Tinca unyiiium).

М2С(. Дермато-фитный онихоми-коч. Недермато-фитный онихомикоз при выделении ЪсуСаПЛит. Опус1юсп1а.

М1С2. Дермато-фитный онихоми-коз с контаминацией культуры, реже смешанная инИшкиия._ _

М2С2. МЗС1. Дсрматофнтный онихомикоз с контаминацией культуры, смешанная инфекция или плесневой онихомикоз.

МЗС2. Недерма-тофитпын онихомикоз.

MICO. Вероятный

дерматофигный

онихомикоз.

Гм2С0. Вероятный ! онихомикоз (дер-"1 матофитный или [иной).

МЗСО. Вероятный недерматофитный онихомикоз

М0С1. Дермато-фнтныи онихомикоз. Недерматофитный онихомикоз при выделении Scv/alicluiu!, Onvchocola.

М0С2. Контаминация культуры. Редко: недерматофитный онихомикоз.

MOCO. Отрицательный резулыат исследования.

Рисунок 14. Алгоритм интерпретации данных лабораторной диагностики онихомикозов

6. Принципы терапии опихомикозов

На основании изучения этиологии и патогенеза онихомикоза, разработанной системы КИОТОС и проведенных на ее основе клинических исследований нами разработаны принципы'системной, местной и комбинированной терапии они-хомикозов. Системная терапия показана при проксимальной и дистальной форме онихомикоза при значениях КИОТОС от 3 и выше, а также в зависимости от ряда других факторов (табл. 5).

Таблица 5. Показания к системной терапии онихомикозов

Категория Факторы

Объективные клинические характеристики онихомикоза Значения КИОТОС от 3 и выше

Течение заболевания Поражение многих или всех ногтей Сочетание с распространенным поражением кожи и/или волос Длительное течение (более 3 лет) Безуспешное лечение местными препаратами

Сопутствующие заболевания Сахарный диабет, включая синдром диабетической стопы Признаки Т клеточного иммунодефицита

Особенности пациента Возраст старше 50 лет Медленно растущие ногти

Субъективные характеристики Несогласие пациента на удаление ногтевой пластинки или длительную местную терапию

Основываясь на данных о спектре действия современных системных антимико-тиков и их фармакокинетике, мы предложили тактику выбора препаратов при онихомикозе (табл. 6).

Таблица 6. Фактор, определяющий выбор препарата для системной терапии

Фактор Грнзсо-фульвин Тербинафин Кетоконазол Итраконазол Флуконазол

Этиология инфекции Дерматофиты Дерматофиты Дерматофиты Candida spp. Дерматофиты Candida spp. Плесневые грибы Дерматофиты Candida spp.

КИОТОС 3-12 3-16 3-12 3-16 3-12

Побочные Высокий Низкий Высокий Низкий Низкий

эффекты,

риск

Комплаент- Необходима Допустима Необходима Допустима Допустима

ность высокая средняя высокая низкая низкая

Таблица 7. Причины неудач системной терапии онихомикозов и способы их предотвращения

Причины неудачного лечения Способы их предотвращения

ч о X « Спектр действия препарата не соответствует этиологии они-хомикоза или этиология неизвестна 1. Не начинать лечение, не дождавшись ответа лаборатории Назначить препарат с максимально широким спектром

давильный ш к терапии Доза препарата неадекватна степени поражения ногтя, излечения / улучшения не происходит 2. Увеличить продолжительность лечения При интермиттирующей или пульс-терапии увеличить количество пульсов, или перейти на стандартные и укороченные схемы лечения тем же препаратом

и -Т- Монотерапии системными препаратами недостаточно 3. Применить местные противогрибковые препараты и вспомогательные средства Удалить пораженные части ногтя

X ы X й 5 X о Препарат плохо всасывается 4. Соблюдать схему приема, указанную в описании препарата Если возможно, принимать дозу по частям Принимать препарат во время еды Исключить одновременный прием с другими препаратами

к 3 1 •е- % <и 4 ю о Препарат плохо распределяется в организме или быстро выводится 5. Не назначать системную терапию онихомикозов пациентам с тяжелыми расстройствами обмена, болезнями печени, опухолями, беременным, старикам Исключить одновременный прием других препаратов (зная возможные взаимодействия)

С Препарат не достигает ногтей 6. Исключить болезни сосудов конечностей Применить препараты, улучшающие кровообращение, или физиотерапию

о 3 б Диспепсические и другие побочные эффекты затрудняют прием препарата больным 7. См. п. 4. Принимать препарат на ночь Применить схемы прерывистой и пульс-терапии

13 О о X э-о ю о С Токсические эффекты, анафилактические реакции 8. Изучить анамнез пациента (лекарственная аллергия, болезни печени) См. п. 5. Применить схемы прерывистой и пульс-терапии Регулярно проводить клинико - лабораторное обследование

Комплаентность Пациент не соблюдает режим приема препарата 9. Применить схемы прерывистой и пульс - терапии Объяснить пациенту важность соблюдения режима Периодически проверять, как пациент соблюдает предписанную схему

Кроме того, нами предложены рекомендации по безопасному лечению онихомикозов, и в том числе - стандарты лабораторного контроля функции печени, в

зависимости от применяемой схемы системной терапии. При назначении любого из препаратов следует учитывать индивидуальные особенности пациента, в частности, его отношение к алкоголю. У лиц, регулярно употребляющих алкогольные напитки, уровень аминотрансфераз печени рекомендуется определять после первой недели лечения любым препаратом.

Анализируя причины неудач системной терапии онихомикозов, по данным собственных наблюдений и исследований этиологии, клинической эффективности и отдаленных результатов лечения онихомикозов мы предложили рекомендации по совершенствованию системной терапии онихомикозов (табл. 7) Местную противогрибковую монотерапию мы рекомендуем назначать КИОТОС < 6, чему соответствует поверхностная форма онихомикоза или дис-тапьная форма при поражении не более 1/3 длины ногтя. При больших значениях КИОТОС (дистапьная форма с поражением половины или не более 2/3 длины ногтя) вероятность успешного лечения, по нашим наблюдениям, снижается, особенно на медленно растущих ногтях. Местную терапию целесообразно проводить и при поражении только одного или двух-трех ногтей. Эти и другие факторы, влияющие на выбор местной терапии приведены в табл. 8. Таблица 8. Факторы, влияющие на выбор местной терапии

Категория Факторы

Объективные клинические характеристики онихомикоза Значения КИОТОС в пределах 1-6

Течение заболевания Поражение не более 3 ногтей

Сопутствующие заболевания Любые заболевания и их терапия, являющиеся противопоказаниями к назначению системных противогрибковых средств Выраженная периферическая ангиопатия Неудовлетворительное всасывание системных антимикотиков

Особенности пациента Быстро растущие ногти, например, у детей и подростков

Субъективные характеристики Несогласие пациента на прием системных препаратов Социально-экономические затруднения для использования системной терапии

В дополнение к методам собственно местной терапии - хирургическому и химическому удалению но!тевой пластинки при выраженном гиперкератозе с последующим назначением местных антимикотиков или антисептиков, мы считаем целесообразным механическое удаление фрагментов ногтевых пластин при

дистально-латеральном типе поражения, при отсутствии выраженного подног-тевого гиперкератоза, а также при поверхностном типе (КИОТОС 1 или 2). Механическое удаление применялось нашими пациентами и при системной терапии (КИОТОС 6-16) при наличии умеренного гиперкератоза. В предложенной нами концепции комбинированной терапии онихомикозов мы выделяем три разновидности - одновременное или последовательное сочетание местных антимикотиков с системными и системная терапия в сочетании с удалением пораженных частей ногтя (табл. 9). Схема последовательной комбинированной терапии онихомикозов была разработана на основе КИОТОС. При этом нами была показана эффективность как параллельной, так и последов-тельной комбинированной терапии с использованием системного препарата флуконазола (150 мг 1 раз в нед.) и противогрибкового лака для ногтей (8% аморолфин 1 раз в неделю). При использовании этих препаратов клинико-микологическое излечение было достигнуто у 9 из 12 пациентов (параллельная терапия) и 19/23 (последовательная терапия на основе КИОТОС). В системе КИОТОС абсолютными показаниями к удалению пораженных частей ногтя являются значения выше 20, а рекомендациями - КИОТОС выше 16. Таблица 9. Принципы действия и преимущества схем комбинированной терапии

Вид терапии Принцип действия Преимущества

Параллельная комбинированная Синергизм противогрибкового действия Одновременное поступление антимикотика из разных частей ногтя Повышает эффективность лечения при сохранении его продолжительности Позволяет создать интервалы при использовании системного препарата Позволяет предотвратить рецидивы

Последовательная комбинированная Чередование антимикотиков в ногте Создание и подержание противогрибкового эффекта после отмены системной терапии Дает сокращать сроки применения как системного, так и местного препаратов Позволяет предотвратить рецидивы

Комбинированная с удалением пораженных структур ногтя Удаление очага инфекции Удаление источника реин-фекции или поддержание противогрибкового эффекта до отрастания здоровой ногтевой пластины взамен удаленной Дает сократить сроки системной терапии Устраняет причину (субстрат) рецидива Позволяет предотвратить ре-инфекцию

7. Исследования эффективности терапии онихомикозов Для подтверждения правильности предложенных нами принципов терапии, а также для изучения эффективности практического использования системы КИОТОС нами были проведены два сравнительных исследования эффективности системной терапии онихомикозов: ретроспективное и проспективное, с применением разных а нти ми коти ков.

Результаты проведенного ретроспективного исследования с использованием короткого курса терапии тербинафином (250 мг/сут - 3 мес.) и пульс-терапии ит-раконазолом (400 мг/сут х 1 нед - 3 мес.) у 98 больных онихомикозом свидетельствуют о незначительной разнице в эффективности лечения по исследуемым схемам у пациентов с равными или близкими значениями индекса КИОТОС (78,26 % в группе получавших тербинафин и 82,69 % - в группе получавших итраконазол). Несмотря на различия в отдельных характеристиках больных (табл. 10), близкие значения КИОТОС в диапазоне 12-16 обусловили сходный уровень кпинико-микологической эффективности на 18 мес. от начала лечения. При этом зависимость исхода терапии от начального значения КИОТОС оказалась статистически достоверной при р < 0,05.

Таблица 10. Клинические характеристики больных и результаты ретроспективного исследования с применением КИОТОС

Клинические характеристики Группа(препарат)

№ 1 (тербинафин) № 2(итраконазол)

Число больных 46 52

Средний возраст, лет 55,4 51,6

Пол (мужчины/женщины) 21/25 29/23

Число пораженных ногтей, сред. 5,6 5,9

Вовлечение ногтя I пальца у 26 (56,5 %) 32(61,5 %)

Выраженность гиперкератоза (нет/умеренный/выраженный) 7/32/7 7/41/4

Глубина поражения, от длины ногтя (с дистального края ногтя) <2/3 >2/3 <2/3 >2/3

19 27 25 27

Значение КИОТОС, сред. 14,3 14,9

Давность заболевания, лет Более 10 лет-12 Более 10 лет- 26

Этиология (% дерматофитов) 86,9 82,7

Клин, излечение через 18 мес. 36 (78,26 %) 43 (82,69 %)

Обе схемы терапии зарекомендовали себя как эффективные при данной локализации и клинических характеристиках онихомикоза. Исследованные схемы и

дозы назначения препаратов «ламизил» и «орунгал» следует признать адекватными значениям КИОТОС в диапазоне 12-16. Показатели КИОТОС, соответствуя числу месяцев, необходимому для отрастания здоровой ногтевой пластинки, в диапазоне значений 12-16 в целом соответствуют времени, в течение которого исследованные препараты по указанным схемам сохраняются в ногте в терапевтически* концентрациях.

В проведенном нами проспективном исследовании под наблюдением находилось 44 человека со значениями КИОТОС в диапазоне 9-12, получавших лечение по 1 из 4 схем системной терапии: указанных выше схем лечения итракона-золрм и тербинафином, а также флуконазолом (пульс-терапия по 150 мг/нед - 9 мес.) и кетоконазолом (200 мг/сут- 6 мес.).

Общий показатель клинического излечения на 48 неделе составил 88,6 %. Общий показатель клинического улучшения составил 11,4 %. Отсутствия эффекта от лечения в каждой группе отмечено не было. При сопоставлении пар групп больных, получавших схемы непрерывной и пульс-терапии были выявлены проценты случаев клинического излечения: 90,9 % (20/22) в группе пульс-терапии и 86,3 % (19/22) в группе непрерывной терапии (рис. 15). Разница между долями оказалась недостоверной. Динамика снижения показателей КИОТОС во всех обследованных группах была равномерной и, в целом, зависела от исходного значения индекса. Так, у больных с исх°ДНЬ1ми значениями КИОТОС, близкими к 9, излечение при КИОТОС = 0 было достигнуто, в среднем, на 36 неделе исследования. У больных с большими значениями КИОТОС это состояние достигалось ближе к 48 неделе исследования.

Микологическое контрольное обследование (посев) на 48 неделе дало отрицательные результаты во всех случаях. При прямой микроскопии фрагменты мицелия были обнаружены у 3 из 5 больных, имевших клиническое улучшение. Клинически значимых нежелательных явлений при приеме системных препаратов отмечено не былр.

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Рисунок 15. Результаты сравнительного проспективного исследования, по группам непрерывной (тербинафин, кетоконазол) и пульс-терапии (итраконазол, флукона-зол).

Проведенное исследование показало, что при исходно одинаковых показателях тяжести онихомикоза (КИОТОС < 12) эффективность монотерапии разными системными антимикотиками является также приблизительно одинаковой (> 85%). Отсутствие достоверных различий по эффективности между каждой из обследованных групп было отчасти обусловлено их сравнительно малым размером.

Результаты и проспективного, и ретроспективного исследований с использованием КИОТОС свидетельствуют о том, что применение данного подхода обеспечивает получение высоко достоверных и воспроизводимых результатов сравнительных исследований.

В проведенном нами исследовании отдаленных результатов лечения онихомикоза у 169 больных, получавших лечение итраконазолом (пульс-терапия, 67 больных), тербинафином (укороченная непрерывная схема, 60 больных) и кето-коназолом (непрерывная схема, 42 больных), продолжительность курсов терапии была неодинаковой и изучалась на предмет влияния на результат лечения и частоту рецидивов.

Наибольший процент больных, потребовавших 3-месячный курс лечения, был в группе больных, принимавших итраконазол (50,7%), наименьший - у получавших кетоконазол (7,14%). Наибольшее число курсов лечения (5-6 мес.) потре-

Пульс-терапия Непрерывная Все виды

бовали кетоконазол (71,3 %), тербинафин (31,6 %) и менее всего - итраконазол (26,8 %). При этом было установлено, что наименьшей частотой рецидивов отличались больные, получавшие терапию большей продолжительности (табл. 11).

Таблица 11. Эффективность лечения и рецидивы у излеченных больных

Препарат Изле- Число рецидивов по длительности лечения, чес. Итого рецидивов

ченных <2 3 4 5 >6 абс. %

Итраконазол 67 - 2 - 1 - 3 4,47 %

Тербинафин 60 - 4 1 - - 5 8,33 %

Кетоконазол 42 - 2 1 1 - 4 9,52 %

Всего 169 - 8 2 2 - 12 7,10%

У больных, получавших 3-месячную системную терапию, рецидивы отмечались в 4 раза чаще, чем у больных, получавших 4-х или 5-месячную. Большинство рецидивов отмечено у больных после I года наблюдения (5,32%), после 2 года частота сократилась в 4,5 раза (1,18%), после 3 года - еще в 2 раза (0,59%). Динамика частоты рецидивов, убывающей с каждым годом, может свидетельствовать о все еще недостаточно полном по объему лечении, в ряде случаев не адекватном клиническим характеристикам. Отсутствие рецидивов или уменьшение их при отдаленных сроках наблюдения не ставит вопрос о реинфекции на первый план. По результатам данного исследования представляется очевидным, что возобновление симптомов онихомикоза происходит вскоре после окончания лечения и представляет собой рецидив, следствие неполноценной терапии. 7. Профилактика онихомикозов

Профилактические мероприятия при онихомикозе призваны, с одной стороны, предотвратить заболевание у здоровых лиц, а с другой - не допустить его повторного развития у излеченных. Соответственно указанным целям, мы выделяем первичную и вторичную профилактику онихомикоза. Кроме того, по точке ? приложения конкретных мероприятий, масштабу решаемых задач и организации профилактика онихомикозов делится на личную (индивидуальную) и обще-

1

ственную.

Цель первичнои^шчной профилактики - не допустить развитие онихомикоза у отдельного человека. Помимо мер, направленных на предотвращение заражения микозом стоп - в семье или местах общественного пользования, необходимо

устранить или компенсировать Действие тех факторов, которые, по данным современных эпидемиологических исследований, ассоциированы с онихомико-зом. Компенсация сахарного диабета, улучшение трофики сосудов конечностей, лечение ожирения, а при деформациях стопы и синдроме диабетической стопы - их лечение и Профилактика Необходимы как для предотвращения заражения микозом стоп, так и для повышения устойчивости ногтей к вовлечению в мико-тический процесс.

Первичная общественная профилактика имеет целью снижение заболеваемости онихомйкозом у населения. Основное направление первичной общественной профилактики, тем не менее, фактически направлено на предотвращение заболеваемости не столько онихомйкозом, сколько мМкозоМ стоп. Общественная профилактика включает гигиеническое содержание мест общего пользованйя, где часто происходит заражение микозом стоп: бань, саун, бассейнов, душевых, регулярную уборку и дезинфекцию этих мест. Особое Место занимает разновидность общественной профилактики - первичная профессиональная профилактика. Профессиональная профилактика охватывает особые контингенты населения, предрасположенные к развитию микоза стоп и онихомикоза в наибольшей степени.

Профилактические осмотры обслуживающего персонала мест общеЮ Пбльзбва-ния, а также лиц, часто посещающих бассейны, лиц входящих в группы риска (спортсмены, военнослужащие, шахтеры, сталевары, персойал Электростанций) должны обеспечить снижение заболеваемости микозами стоп и онихомикозами. Те же задачи решает и санитарно-гигиеническое Просвещение на предприятиях и в местах общего пользования. Санитарно-гигиеническое просвещение призвано знакомить население со всеми аспектами проблемы: распространенностью микозов стоп, наличием групп риска, возбудителями и средой их обитания, факторами, способствующими распространению инфекции, ее первыми клиническими проявлениями.

Выявление и лечение больных онихомикозом является наиболее действенной мерой по предотвращению онихомикоза и микоза стоп. При этом становится очевидным, что на данном этапе необходимы дополнительные мероприятия, направленные на более активное выявление и лечение больных онихомикозом, которое на уровне населения в целом в современных условиях не осуществимо только в рамках диспансерного наблюдения.

С этой целью в 2000 г. Национальная академия микологии начала проект «Горячая линия», разработанный и проводимый под нашим руководством. Проект имеет три главных задачи (рис. 16):

1. Оповещение населения с помощью средств массовой информации;

2. Экспресс-консультация населения врачами-операторами «Горячей линии»;

3. Направление больных в медицинские центры, где проводится лечение.

В рамках первой задачи в средствах массовой информации (печатных, на многих каналах радио и телевидения) сообщалось о проблеме онихомикозов, ее важности, вероятных последствиях и возможности излечения. Наличие основного звена «горячей линии» - врача, консультацию которого можно бесплатно и анонимно получить по телефону, существенно повышало мотивацию больных онихомикозом. Так, в течение только 2 первых месяцев работы проекта поступило более 54 ООО обращений, что составило около 2,2 / тыс. населения х мес. (по г. Москве).

Вторая задача «горячей линии» осуществлялась в специально оборудованном центре, где находились операторы-регистраторы (1-2 на линии в день) и операторы-врачи (в среднем, 4). Первые принимали исходные обращения и переключали их на операторов-врачей, соединенных специальной телефонной сетью. Нами был разработан алгоритм экспресс-диагностики онихомикоза в рамках «горячей линии», позволивший поставить целевой диагноз 70% обратившихся.

Сбор

¡^А

Оператор-регистратор

эпидемиологических С":7<3 Данных (регистрация)

Оповещение населения

Экспресс-диагностика

Врач-оператор

ЛММ

• "Л

в

Ач

Направление в медицинское учреждение

Диагностика

и лечение

• ■•>

Врачи медицинского учреждения

эпидемиологически* | данных (исследование)

Рисунок 16. Организационная структура проекта «Горячая линия»

При сомнениях больного врач-оператор разъяснял ему необходимость лечения, профессионально, путем личной беседы повышая мотивацию к обращению в медицинский центр. В конце беседы, после установления диагноза, пациент записывался на прием в один из более 10 участвовавших в проекте медицинских центров. Каждый день работало, в среднем, 4 центра. В медицинских центрах были выделены специальные кабинеты, где врачи-дерматологи посменно принимали больных. Всего с апреля по сентябрь 2001 г. было принято 136723 звонков, из них обработано операторами 71771. Значительное количество обращений затрудняло обработку всех приходящих звонков сразу. Врачами-операторами было поставлено 53328 диагнозов онихомикоза, что составило 70,45% обработанных звонков. Записалось на прием в первый день обращения за 5 мес. 20559 человек, что составило около 43% диагностированных случаев. Крупный проект типа «горячая линия», помимо активного выявления и лечения больных онихомикозом, позволил решить еще одну задачу общественной профилактики - изучение заболеваемости и эпидемиологии онихомикоза. В проекте «горячая линия» специально подготовленные врачи медицинских центров заполняли разработанные нами особые формы (протоколы) эпидемиологического исследования. В них содержались вопросы о клинических характеристиках онихомикоза, наличии факторов риска и возможного источника инфекции, общие данные о пациенте, антропометрические показатели. В настоящее время ведется обработка полученных эпидемиологических данных. Вторичная профилактика должна предотвращать возобновление симптомов заболевания у болевших ранее и излеченных от онихомикоза лиц. Возобновление клинических проявлений онихомикоза может быть причиной либо рецидива, либо реинфекции. Наше исследование отдаленных результатов после лечения и частоты рецидивов онихомикоза показало, что наиболее частой причиной возобновления инфекции является именно рецидив.

Вторичная личная профилактика, направленная на избежание рецидива инфекции, по существу обеспечивается полноценным лечением онихомикоза. Для того, чтобы избежать рецидивов, обусловленных неправильной оценкой излечен-ности, следует проводить клинико-микологический контроль в сроки, адекватные исходному состоянию онихомикоза. Для этого также может быть использован индекс КИОТОС. В частности, срок контрольного исследования можно определять в соответствии с ростовым компонентом КИОТОС или непосредст-

венно по КИОТОС. Мероприятия, направленные на профилактику реинфекции,

во многом соответствуют санитарно-гигиеническим мероприятиям первичной

профилактики.

ВЫВОДЫ

1. Онихомикоз поражает не менее 5,45% (54,5 на 1000) взрослого городского населения Российской Федерации, встречаясь чаще у мужчин и лиц старшего возраста. Заболеваемость онихомикозом за 1988-1998 гг. составила, в среднем, 1,51±0,51 па 1000 населения в год. За указанный период заболеваемость возросла в 2,5 раза, увеличиваясь на 5,05% в год.

2. В структуре современной дерматологической патологии онихомикоз составляет 24%, а среди дерматофитий всех локализаций - 77,1%. Больные онихомикозом отличаются достоверно (р < 0,001) большим числом сопутствующих заболеваний разных классов по сравнению с лицами, не имеющими онихомнкоза.

3. На основании многолетнего анализа деятельности микробиологической лаборатории крупного многопрофильного медицинского учреждения получены данные о современной этиологии онихомикоза в России. Установлено, что онихомикозы вызываются дерматофитами в 73,3%, грибами рода Candida в 9,6%, а плесневыми грибами в 16,9%, однако этиология инфекции кистей и стоп имеет существенные различия. Основными видами-возбудителями онихомикоза в России являются Т. rubrum (71,06%), Candida spp. (8,8%) и Т. mentagrophytes var. interdigitale (4,6%). Среди плесневых грибов в число возбудителей онихомикоза вошли впервые выделенные нами Aspergillus clavatus и Aspergillus ustus.

4. Впервые сформулирована единая патогенетическая концепция онихомикоза, описывающая течение онихомикоза как противодействие двух сил: инвазив-ного роста гриба и естественного роста ногтя. Новая концепция позволяет обосновать современные подходы к терапии онихомикозов, рассматривая скорость роста ногтя как одну из ключевых прогностических характеристик при терапии заболевания.

5. Описана новая патогенетическая форма онихомикоза, при которой проксимальный тип поражения развивается из дистального за счет быстрого распространения гриба по каналам в ногтевом ложе. Впервые на клиническом

материале с помощью видеоскопии получены доказательства существования каналов в кератотических массах под ногтевой пластинкой: проводника грибковой инфекции и одной из причин неудач при системной терапии.

6. Впервые предложена система клинической оценки онихомикозов - индекс КИОТОС. Данная система позволяет выбирать тактику лечения на основании клинических особенностей заболевания и скорости роста пораженных ногтей. КИОТОС дает возможность проводить объективные сравнительные исследования системной терапии онихомикозов.

7. На основе многолетнего изучения результатов лабораторной диагностики онихомикозов разработан алгоритм интерпретации данных микроскопии и культурапьного исследования, позволяющий оптимизировать этиологический подход к лечению. Предложены рекомендации по совершенствованию методов лабораторной диагностики, позволившие повысить их чувствительность с 28,24% в 1994 г. до 52,7% в 2001 г.

8. Разработаны принципы системной и местной терапии онихомикозов на основе КИОТОС, а также схемы комбинированной терапии с параллельным и последовательным назначением антимикотиков. С помощью системы КИОТОС установлено, что оценка эффективности всех современных схем системной терапии онихомикозов определяется, прежде всего, исходными клиническими характеристиками больных.

9. Новая концепция первичной и вторичной профилактики онихомикозов включает систему организации кампаний «горячая линия» по выявлению и лечению больных с привлечением средств массовой информации. Вторичная профилактика онихомикозов направлена на предотвращение повторных случаев у излеченных лиц. При этом в настоящее время преобладают рецидивы инфекции, обусловленные терапией недостаточной продолжительно>

сти.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы: современные подходы к лечению. // Новый медицинский журнал - 1997 - № 2,- С. 25-28.

2. Сергеев А. 10., Сергеев Ю. В., Жарикова Н. Е., Митрохин С. Д., Зайцева О. Н. Особенности лабораторной диагностики онихомикозов. Тезисы докладов научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении заболеваний,, передающихся половым путем и болезней кожи» // Москва - 1997-С. 94-95.

3. Sergeev Y. V., Sergeev A. Y. Itraconazole in treatment of different forms of onychomycosis. //Austr. J. Dermatol - 1997-(Suppl. 2).-P. 1236 (100).

4. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. // М.: Гэотар медицина - 1998 - 126 с.

5. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы и безопасность применения современных противогрибковых средств.// Российский журнал кожных и венерических болезней - 1998-№ 3.- С. 49-52.

6. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов.//Вестник дерматологии и венерологии - 1998.-№3.-С. 68-71.

7. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Эффективность двухнедельной схемы применения 2% крема низорал в лечении межпальцевой формы микоза стоп. // Российский журнал кожных и венерических болезней - 1998 - № 1.- С. 49-51.

8. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В., Жарикова Н. Е., Зайцева О. Н. Онихомикоз, вызванный Aspergillus ustus. // Российский журнал кожных и венерических болезней - 1998.-№ З.-С. 52-54.

9. Sergeev A. Y., Sergeev Y. V. Combined treatment of onychomycosis with fluconazole and amorolfine nail lacquer.// Abstracts of 4-th congress of the European confederation of medical mycology (Glasgow) 1998.- P. 58. (Соавт. Сергеев IO. В.).

10. Сергеев A. IO. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. М - 1999,- 32 С.

11. Сергеев А. Ю. Сравнительный фармакоэкономический анализ современных схем лечения онихомикозов.// Российский журнал кожных и венерических болезней - 1999.-№ 3- С. 44-47.

12. Sergeev A. Y. Clinical index to assess the severity of onychomycosis and the duration of systemic antifungal therapy // JEADV - 1999 - Vol. 12 (Suppl. 2).- S. 237.

13. Сергеев А. Ю. Руководство по лабораторной диагностике онихомикозов. // M.: Гэотар медицина.- 2000 - 154 с.

14. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение. - М.: Триада-Х. - 2000 - 472 с.

15. Сергеев А. Ю. Системная терапия онихомикозов. Пособие для врачей. М. 2000,-28 С.

16. Сергеев А. Ю. Современные представления о патогенезе онихомикоза. // Иммунопатология, аллергология, инфектология - 2000 - № 1.- С. 101-110.

17. Сергеев А. Ю. Вопросы фармакокинетики и эффективность системной терапии онихомикозов. // Иммунопатология, аллергология, инфектология-2000,-№2,-С. 88-96.

18. Сергеев А. Ю. Новая концепция патогенеза онихомикозов. // В кн.: Успехи клинической иммунологии и аллергологии (под ред. Караулова А. В.).- М.: 2000. С. 282-296.

19. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Сравнительное изучение эффективности системных противогрибковых средств при лечении онихомикозов, вызванных Т. rubrum, на основе индекса КИОТОС (проспективное исследование). М.: Национальная академия микологии.-

2000,- 4 С.

20. Сергеев А. Ю. Индекс КИОТОС в сравнительной оценке эффективности системной терапии онихомикозов. // Сборник научно-практических работ, посвященных 75-летию Поликлиники Медицинского центра УД Президента РФ,- М.: 2000,- С. 215-220.

21. Сергеев А. Ю., Сергеев В. Ю. Новые диагностические критерии и подходы к лечению онихомикозов. // Тез. Докл. II международной ассамблеи «Новые медицинские технологии».- М.: 2000 - С. 66.

22. Sergeev A. Y. Efficacy of the systemic therapy in onychomycosis: the comparative study based on SCIO index.//JEADV.-2000,-Vol. 14 (Suppl. 1).-S. 62.

23. Сергеев A. IO. Грибковые заболевания ногтей. M.: Медицина для всех - Национальная академия микологии- 2001 - 164 с.

24. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Эффективность, отдаленные результаты и частота рецидивов при системной терапии онихомикозов. М.: Национальная академия микологии.- Серия «Медицинская микология»,-2001 -№2 - 12 с.

25. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Вопросы безопасности системной терапии онихомикозов. М.: Национальная академия микологии - Серия «Медицинская микология».- 2001.-№ 3 - 8 с.

26. Сергеев А. Ю.Подход к клинической оценке онихомикоза и определению схемы противогрибковой терапии на основе индекса КИОТОС. // Российский журнал кожных и венерических болезней,-2001.-№. 3 - С. 33-38.

27. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Современные подходы к оценке эффективности системной терапии онихомикозов. // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2001.-№ 2 - С. 33-37.

28. Сергеев А. Ю., Маликов В. Е., Сергеев Ю. В., Жарикова Н. Е. Дифлюкан: тактика использования при кандидозах слизистых оболочек, кожи и ногтей. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001.- №. 3 - С. 4448.

29. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Отдаленные результаты системной терапии онихомикозов- ДЕРМА-

2001,-№3,-С. 20-22.

30. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Эффективность системной терапии онихомикозов: отдаленные результаты и рецидивы. // Иммунопатология, аллергология, инфектология - 2001.-№ 1.-С. 102-106.

31. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л. Диагностика и лечение микозов кожи, волос и ногтей.//Лечащий врач-2001.-№ 4.-С. 12-15.

32. Сергеев А. Ю. Системная терапия онихомикозов. // Consilium medicum-2001,- Том 3.№ 4,-С. 4-11.

33. Сергеев А. Ю. Опыт изучения онихомикозов, подходы к их терапии и профилактике. // Русский Медицинский Журнал-2001 -Том 9.-№ 11- С. 461467.

34. Сергеев А. Ю. Этиология онихомикозов и принципы оценки данных лабораторной диагностики. // Иммунопатология, аллергология, инфектология-2001,-№2,-С. 79-85.

35. Сергеев А. Ю. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотнками. // Вестник дерматологии и венерологии - 2001.- № 2 - С. 33-40.

36. Сергеев А. Ю. Новая концепция патогенеза онихомикоза. // Вестник дерматологии и венерологии.- 2001.- № 5,- С. 8-12.

37. Сергеев А. Ю., Сергеева Е. JI. Диагностика и лечение поверхностного кан-дидоза. // Русский Медицинский Журнал- 2001- Том 9- № 23 - С. 10611067.

38. Сергеев А. Ю. Новые аспекты патогенеза онихомикозов. // В кн.: «Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем».- Иркутск.- 2001 - С. 149153.

39. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Исследование эффективности терапии онихомикозов на основе индекса КИОТОС. // В кн.: «Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем»,- Иркутск,- 2001,- С. 156-160.

40. Сергеев А. Ю. Индекс КИОТОС: подход к клинической оценке и выбору терапии при онихомикозах. // Сибирский журнал дерматологии и венерологии.- 2001.-№ 1.-С. 38.

41. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Исследование эффективности терапевтических схем онихомикозов на основе индекса КИОТОС. // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2001,- № 1С. 39.

42. Сергеев А. Ю. Индекс КИОТОС - современный подход к терапии онихомикозов. // VIII Всероссийский съезд дерматологов и венерологов. (Тезисы научных работ.).- Часть 1. С. 219-220.

43. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Отдаленные результаты и рецидивы после системной терапии онихомикозов. // VIII Всероссийский съезд дерматологов и венерологов. (Тезисы научных работ.).- Часть 1. С. 224-225.

44. Сергеев А. Ю. Современная этиология онихомикоза: плесневые и смешанные инфекции. // VIII Всероссийский съезд дерматологов и венерологов. (Тезисы научных работ.).- Часть 1. С. 219.

45. Сергеев А. Ю. Концепция патогенеза онихомикоза и подходы к комбинированной терапии. // VIÍI Всероссийский съезд дерматологов и венерологов. (Тезисы научных работ.).-Часть 1. С. 223-224.

46. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Исследование эффективности терапевтических схем при онихомикозе на основе индекса КИОТОС. // VIII Всероссийский съезд дерматологов и венерологов. (Тезисы научных работ.).- Часть I. С. 224.

47. Сергеев А. Ю., Маликов В. Е., Сергеев Ю. В., Жарикова Н. Е. Этиология онихомикоза в современной России. // Проблемы медицинской микологии,-2001 - Том 3- № 2 - С. 72.

4S. Сергеев А. Ю. Современный подход к терапии онихомикоза на основе индекса КИОТОС. // Проблемы медицинской микологии - 2001.- Том 3 — № 2.-С. 72-73.

49. Сергеев А. Ю. Концепция патогенеза^онихомикозов и подходы к терапии. // Проблемы медицинской микологии - 2001 - Том 3 - № 2 — С. 73.

50. Сергеев А. Ю., Иванов О. JI., Сергеев Ю. В., Ларионова В. Н., Каменных П. В. Системная терапия онихомикозов: отдаленные результаты и рецидивы. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2001 - Том. 3 (Прил. 1).-С. 17-18.

51. Сергеев А. Ю. Современная этиология онихомикоза и подходы к терапии. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия,- 2001- Том. 3 (Прил. 1).-С. 34.

52. Сергеев А. Ю. Совершенствование терапии онихомикозов на основе индекса КИОТОС. // Вестник последипломного медицинского образования - 2001 .-№ 1,- Стр. 65.

53. Sergeev A. Y. A panoramic view on data: perspectives of a clinician. // JEADV.-2001.-Vol. 15 (Suppl. 2).- P. 93

54. Sergeev Y. V., Sergeev A. Y., Larionova V. N., Kamennyh P. V. The prospective comparative study of systemic therapy for onychomycosis based on SCIO index. //JEADV.-2001.-Vol. 15 (Suppi. 2).-P. 32-69.

55. Sergeev A. Y. Clinical index to assess the severity of onychomycosis and the duration of systemic antifungal therapy. // JEADV.- 2001- Vol. 15 (Suppl. 2).- P. 87.

56. Sergeev A. Y. SCIO: the scoring index to assess the severity of onychomycosis. // Mycoses.- 2001.- Vol. 44 (Suppl. 1).- P. 69.

57. Sergeev Y. V., Sergeev A. Y. Pulsed combination therapy: the new option for onychomycosis. // Mycoses - 2001.- Vol. 44 (Suppl. I).- P. 68-69.

58. Сергеев А. Ю., Мокина E. В., Бучинский О. И. Проект «Ахиллес»: онихоми-козы на рубеже тысячелетий. - Военно-медицинский журнал - 2002.- Т. 323. № 1.-С. 40-44.