Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Сосудистая реактивность и функциональные особенности кардиореспираторной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких

ВЕРТИНСКАЯ Наталья Васильевна

СОСУДИСТАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАРДИОРЕСПИРА ТОРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.00.43 - пульмонология

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Благовещенск - 2009

003476396

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвитни РФ. Государственном учреждении Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирскою отделения Российской академик медицинских наук.

Научный;руководитель доктор медицинских наук, профессор ; Нарышкина Светлана Владимировна

Официальные оппоненты: профессор, доктор медицинских наук Вавилова Наталья Николаевна кандидат медицинских наук Лакоценина Ольга Юрьевна

Ведущая организация ГОУ ДПО Иркутский государственный институт усовершенствования врачей министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защите состоится «25» сентября 2009 года в 10 часов на заседании совета Д 208.(ЮЗ.01 по зашите докторских и кандидатских диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздрапсоцразвития РФ по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Мниздравсонразвития РФ.

Автореферат разослан 'Й-2009 г

ода.

Учёный секретарь

диссертационного совета Башкатов В.Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Причиной развития и становления легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является не один фактор, а комбинация нескольких факторов, оказывающих активное или пассивное влияние на легочную гемодинамику [С.Н.Авдеев, 2008]. Хроническая гипоксемия приводит к повреждению сосудистого эндотелия, что сопровождается снижением продукции эндогенных релаксирующих факторов [Le Cras T.D, 2003]. Дисфункция эндотелия у больных ХОБЛ может быть связана с воспалением, которое приводит к значительному снижению экспрессии NO-синтетгзы III и, следовательно, продукции NO [Thabut G., 2006].

Дисфункция эндотелия ведет к гиперактивации ваз окон стрикторных и ремоделирующих агентов, призодит к гипертрофии гладкомышечкых «снеток сосудов; увеличивается относительная толщина сосудистой стенка. уменьшается внутренний диаметр сосуда., увеличивается общее периферическое сосудистое сопротивление [O.A. Гомазков, 2003].

Важно отметить, что ремоделирование легочных артерий встречается и на ранних этапах развития заболевания, хотя причина таких структурных изменений сосудистого русла до сих пор точно не устанс: ;чл?, ряд авторов связывают их с нарушением функционального состояния эндотелия [H.A. Кароли, 2004]. .

Ряд наблюдений подтверждают тот факт, что недостаточное образование и выделение NO я?.:л. . • • преимущественным механизмом развития гипертензии малого круга и потери лёгочными cocyiav .• способности, отвечать вазодилатацией на эндотелийзависимые субстанции при хронической гипокс / больных ХОБЛ [J.L. Wright, 2006].

NO поданляет пролиферацию гладко мышечных клеток сосудов и может и н гиб кровать пролиферсчи^л клеток в легочных сосудах, таким образом изменяя процессы их структурной перестройки, которые гме г. у. с ото r/ри гипоксии у больных ХОБЛ и Х-ПС [A.D. Lopez, 2007]. Эксперты Европейского респираторное общества считают, что адекватное лечение может значительно улучшить качество и продолжительность >п:зчи больных, страдающих этим хроническим прогрессирующим заболеванием. По мнению Т.Л. Гарибовой с lc-sbt. (1599) антиоксидантные препараты, обладающие м ем брано протекторным эффектом и способные противостоять чрезмерной активации свободных радикалов, рассматриваются как перспективные средства.

\

\

Цель работы

Изучение эндотел независимой и эндотелийнезависимой сосудистой реактивности у больных ХОБЛ различной степени тяжести; роли дисфункции эндотелия в развитии гемодинамических изменений при ХОБЛ и оценка эффективности эмоксипина в коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Оиеиигъ эндотелийзависимую и эндотелийнсзависимую вазодклятацмю плечевой артерии у больных ХОБЛ различной степени тяжести.

2. Установить взаимосвязи между функцией сосудистого эндотелия, лёгочной, внутрисердечной и центральной гемодинамикой у больных ХОБЛ.

3. Определить чувствительность ПА к напряжению сдвига у больных ХОБЛ различной степени тяжести.

4. Изучить возможность прогнозирования развития ЛГ на основании установленных закономерностей функционирования сосудистого эндотелия.

5. Определить эффективность эмоксипина для коррекции эндотелиальной дисфункции и »"емодинам имеских нарушений при ХОБЛ.

6. Разработать способ прогнозирования положительного эффекта эмоксипина при ХОБЛ.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что формирование ХЛС у больных ХОБЛ сопровождается эндотелиальной дисфункцией и увеличением патологических реакций как на эндогелийзависимый. так и эидотелийнслависимый стимулы. Впервые у больных. ХОБЛ показана роль эндотелиальной дисфункции в развитии ЛГ. Впервые установлены взаимосвязи между сосудистой реактивностью, внутрисердечной, легочной и центральной гемодинамикой при ХОБЛ. Впервые на основании установленных закономерностей с использованием дискриминантного анализа разработан способ прогнозирования ЛГ, включающий оценку сосудистой реактивности, функции внешнего дыхания и внутрисердечной гемодинамики. Впервые изучено влияние эмоксипина при ХОБЛ «а легочную и внутрисердечную гемодинамику, сосудистую реактивность, которое зависит от тяжести заболевания. Так. установлен положительный эффект препарата при легкой и средней степени ХОБЛ и практически его отсутствие при тяжелой степени заболевания. Впервые с использование» дискриминантного анализа нами разработан способ прогнозирования положительного эффекта эмоксипина с учетом исходных данных потокзависимой. НТГ-индуцированной вазодилятации и ОФВI.

Научно-практическая значимость

Исследование вазорегулируюшей функции сосудистого эндотелия позволяет расширить представления о механизмах формирования ЛГ и ХЛС при ХОБЛ и разработать эффективные методы лечения.

Изучение сосудистой реактивности с учетом функции внешнего дыхания позволяют прогнозировать развитие ЛГ у больных с ХОБЛ.

Установлена целесообразность назначения эмоксипина в комплексном лечении, что позволяет улучшить сосудистую реактивность и гемодинамичсские параметры у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести заболевания.

Возможно прогнозирование положительного эффекта эмоксипина по исходным показателям в аз о регулирую щей функции эндотелия и функции внешнего дыхания.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Эпдотелиальная дисфункция у больных ХОБЛ развивается уже на ранней стадии заболереги;.. прогрессирует по мере ее тяжести и формирования ХЛС. Нарушения вазорегулируюшей функции сосудистого эндотелия у больных ХОБЛ характеризуются изменением чувствительности к наряжению сдвига ^ эндотелии, патологической реакцией на эндотелийзависимый и эндотелийнезависимый стимулы, сииже*- ^ скорости кровотока.

2) Имеются взаимосвязи между эвдотелиальной дисфункцией, гемодинамическими параметрами в м?;юм круге кровообращения и внутри сердечной гемодинамикой у больных ХОБЛ. Тяк% установлена прямая связь СрДЛА с диаметром ПА в диастолу, толщиной передней стенки ПЖ с исходным диаметром ПА. Прирост диаметра ПА на эндотелийнезависимый стимул обратно коррелировал с толщиной стенки ПЖ. ОЛС имело обратную связь с потокзависимой дилатацией в диастолу.

3) Изучение особенностей вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, внутрисердечной гемодинамики и функции внешнего дыхания позволяет прогнозировать развитие ЛГ у больных ХОБЛ.

4) Применение эмоксипина в комплексной терапии ХОБЛ оказывает неоднозначное влияние ка эидотелиальмую функцию, легочную и внутрисердечную гемодинамику. Так, у 45 больных с легким ч среднетяжелым течением заболевания наблюдается положительный эффект , при тяжелом течении он практически утрачивается.

5) Возможно прогнозирование положительного эффекта эмоксипина у больных ХОБЛ с учетом исходи- -состояния сосудистой реактивности и функции внешнего дыхания.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность специализированного пульмонологического отделения МУЗ ГКБ г. Благовещенска, пульмонологического отделения клиники ГУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания, а также используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами Амурской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: 16-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006); российско-японском международном медицинском симпозиуме (Благовещенск, 2003); 6-ой региональной научно-практической конференции «Молодежь 21 века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2005); 7-й региональной межвузовской научно-практической конференции (Благовещенск, 2006); 13-м Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); 1-м конгрессе физиологов СНГ (Сочи, 2005); '¿-■■л Российско-китайском фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005); 8-й региональной научно-г'фактической конференции врачей ультразвуковой диагностики (Благовещенск, 2007). 5-м российско-китайском фармацевтическом форуме (Харбин 2008).

Публикации

По I ем с диссертации опубликовано 13 печатных работ. Из них I статья в издании рекомендуемых ВАК.

Объем м структура диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 33 таблицы и 8 рисунков. Указатель литературы включает 188 отечественных и 117 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В динамике обследовано 110 больных ХОБЛ в стадии обострения, 25 здоровых лиц составили контрольную ~,ïyriny (аналогичные по полу и возрасту).

Мы выделили 3 группы больных. В 1-ю группу включены 57 (51.8%) человек - больные с ХОБЛ лёгкой -тепени тяжести, во 2-ой группе 41 (37,3%) человек - больные с ХОБЛ средне-тяжелой степени тяжести, в 3-ю группу вошли 12 (10,9%) больных с тяжелым течением ХОБЛ. По фенотипу больные были представлены оронхитическим типом в 25.8% случаев, эмфизематозным - в 35,9% случаев и смешанным - в 38,3% случаев.

По половому признаку среди обследованных больных ХОБЛ преобладали мужчины - 62 (56%); женщин было 48 (44%). Средний возраст больных ХОБЛ составил 56,4+2,8 года.

Диагноз ХОБЛ был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективного обследования и лаоораторко-инстру ментальных данных в соответствии с рекомендациями GOLD 2007 года пересмотра. Среди жалоб преобладали хронический кашель, выделение мокроты и нарастающая одышка. У всех больных учитывался анамнез курения с расчетом индекса курящего человека (ИК).

Больные обследовались в динамике до и после лечения. Для определения прогноза развития легочной гипертензии 28 больных наблюдались в течение года.

Все пациенты получали базовую терапию, предусмотренную медико-экономическим стандартом лечения ХОБЛ GOLD 2007 года пересмотра, (комбинированные бронх од ил ятаторы короткого и длительного действия, антихолинэргические препараты, ингаляционные глюкокортикостероиды, антибиотики, оксигенотерапия. ЛФК).

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали с помощью аппарата '\Spirosift 3000" (Япония), по общепринятой методике (H.H. Канаев, 1973). Фибробронхоскопия проводилась с использованием фибробронхоскопа фирмы «Olympus» (Япония).

Функцию сосудистого эндотелия исследовали неинвазивным методом, используя пробы с чндоте.чийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД), эндотелийнезависимой вазодилатацией (ЭНВД) [по O.S. Celermajei и соавт., 1992]. Исследование осуществлялось на ультразвуковой системе "LODGIC 400" (США).

Изучение ЭНВД проводили через 15 мин. отдыха после восстановления исходного диаметра арпрчи. Пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Диаметр артерии и скоростные показлтч-чи оценивали и записывали в течете 5 минут пробы. Проводилось определение напряжения сдвига на эндог-> при реактивной гиперемии. Величина напряжения сдвига на эндотелии прямо пропорциональна вязкости -•> и максимальной скорости кровотока и обратно пропорциональна диаметру сосуда А. М. Мелысумянц и а'.1:/* 1999).

Всем пациентам проводилось исследование сонных артерий ультразвуковым способом. Измеряюсь толщина слоя интима-медиа общей сонной артерии (КИМ), данный параметр использовался в качестве каркерз атеросклеротического процесса. (Wendelhad I., et al,, 1991). Нормой считали КИМ < 0,3 мм, утолщением КИМ > 0,8, критерием атеросклеротической бляшки локальное утолщение КИМ >1,3 мм.

Изучение параметров гемодинамики проводили методом эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате •'Lc2Íc4('0T в М-,В- и допплеровеком режимах. С помощью допплерографии рассчитывали систолическое и копечно-диастолическое давление в ЛА (непрерывноволновой допплер) или среднее систолическое давление в ЛА

(им пульс но волновой допплер). Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА, в .мм рт. ст.) определяли по методу A.Kitabatake et al. (1983). Полученные данные измерения соотносили с величиной среднего давления в легочной артерии, рассчитанной на основе хронометрических показателей при доппперовском исследовании (Т.Д. Бугаев, 3999). Критерием наличия ЛГ считали повышение среднего давления в легочной артерии в условиях покоя выше 20 мм. рт. ст. (С.Н. Авдеев, 2007). Оценку состояния диастолической функции миокарда правого и левого желудочков проводили по анализу спектра транскупидального и трансмитрального доплеровского потоков. Общее периферическое сосудистое сопротивление определяли по формуле: ОПСС -(СрСАД • 1332 ♦ бОуМО, где ОПСС - общее периферическое сопротивление (дин*сек«см5). Общее легочное сопротивление (ОЛС) рассчигывали с учетом полученного значения СрДЛА по формуле: ОЛСС =« (СрДЛА*80)/МО (дин* се к* см*). Газовый состав крови определяли с использованием компьютерной системы электрохимического экспресс анализа газового "Chiron/diagnostics 8б5"(Германия). Всем больным проводилась рентгенография, компьютерная томограмма легких выполнена 60% больным.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы «Статистика

6».

Для коррекции экд отел калькой дисфункции, t-смо динамических изменений больным XOEJI в течение 10 дней внутримышечно вводился антиоксидантный препарат эмоксипин (1% - 5 мл в/м). Все исследования проводились в динамике до и после лечения.

Ре1ультаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у обследованных больных ХОБЛ в период обострения по сравнению с контрольной группой наблюдается дисфункция сосудистого эндотелия, проявляющаяся нарушением его сосудодвигатсльной функции. В табл.! представлены ультразвуковые и допплерогрэфические показатели ПА.

V пациентов ХОБЛ всех групп диаметр ПА достоверно превышал исходные значения аналогичного показателя у здоровых. При этом достоверные различия данного показателя выявлены между 1-ой и 2-ой (р<"0,001) и 1-ой и 3-ей группами (р<0,0{). Исходно увеличенный диаметр артерии^ возможно, связан с гипоксией, при которой происходит расширение системных и сужение легочных сосудов (Barbera М, A., Peinado V.I., 2003].

Максимальная скорость кровотока по мере прогрессирования заболевания достоверно снижалась во всех группах в сравнении с контрольной группой. При сравнении данного показателя между группами больных ХОБЛ существенных различий установлено не было.

Таблица 1

Ультразвуковые и допплерографические параметры плечевой артерии у больных ХОБЛ до и после пробы с реактивной гиперемией

Контрольная Больные хобл

Показатель группа (п=25) 1 -я группа (п=57) 2-я группа (13—41 3-я группа (п=12)

диаметр артерии и систолу, мм 3.31 ±0.06 3,83*0,07 4.12*0.09 4,53*0,12 4.51*0,10 4,88+0,09 4.55*0,05 4,89*0,03

р р! <ш <0,001 <0,001 <0,001 <0.001 <0,001

диаметр артерии в диастолу, мм 2.99*0.08 3,21+0,07 3.84±0.05 3,95*0,06 3.87*0.03 3,97*0,05 3.90*0.03 3,99*0,04

Р р! <0.001 <0,001 <0,001 <0,001 <0.001 <0,001

максимальная скорость кровотока, м/с 0.701:0.03 1,2110,09 0.62*0.04 0,84*0,06 0,59*0,02 0,78±0,04 0,52*0.02 0,75*0,04

р <0.05 <0.00 ( <0.001

р1 <0,001 <0,001 <0,001

потокзависимая вазодилятация в систолу,% 15,2*1,7 10,2±1,7 8,9*1,4 7,9*1,3

р1 <0,01 <0,001 <0,001

потокзависимая вазодилятация в 14,8*2.6 5,2=0,9 3,6*0,8 3,4*0,7

диастолу. %

Р1 <0,001 <0,001 <0,001

Примечанием числителе - показатели до пробы, в знаменателе - после пробы с реактивной гиперемией р - достоверность различий показателей с контрольной группой до пробы.

р1 - достоверность различий показателей с контрольной группой после пробы с реактивной гиперемией.

После пробы-с реактивной гиперемией диаметр ПА возрастал до 4,53±0,\2 мм (р<0,01) в 1-ой группе; во 2-

ой группе до 4,88±0.09 мм (р<0,001); в 3-ей группе до 4,89±0.03 мм (р<0,001), что было достоверно выше, чем в

контрольной группе. При внутригрупповом анализе выявлено, что исходный диаметр плечевой артерии в

систолу увеличивался с нарастанием степени тяжести ХОБЛ. Так, установлены достоверные различия при

сравнении данного показателя в 1-ой и 2-ай,!-ой и 3-ей группах.

Нами выявлено достоверное снижение ЭЗВД в диастолу у больных ХОБЛ. Эти показатели были ниже

значений группы здоровых и составили в 1-ой группе 5,2±0,9%; во 2-ой группе 3,6аО,8%; в 3-ей группе I

3,4±0,7%. Выявлены достоверные различия данного показателя между 1-ой и 2-ой и 1-ой и З-ей группами больных. Данные изменения можно связать с потерей способности эндотелиалъных клеток к синтезу вазодиляторных соединений в условиях гемодинамического стресса, хронического воспаления при ХОБЛ.

ЭНВД в систолу также снижалась в сравнении с контрольной группой. Нами были установлены достоверные различия при сравнении данного показателя в 1-ой и 2-ой,1-ой и 3-ей группах. По нашему мнению, такая сосудистая реакция может быть объяснена потерей способности гладких миоцитов в стенке сосуда к сокращению и расслаблению, которое уже прослеживается при легком течении заболевания.

У части наблюдаемых пациентов отмечалась патологическая реакция на пробу с реактивной гиперемией. Так. к 1-ой группе патологическая рсакцйя на напряжение сдвига была у 9 пациентов (15.7%), во 2-ой группе -.16 пациентов (39.0%), в 3-ей группе -у 8 пациентов (75,0%).

Таким образом, число патологических ответов на зндотелийзависимый стимул возрастало с тяжестью

заболевания. При этом достоверные различия ^'мелись между 1-ой и 2-ой (х2=15,14; р< 0,001), 1-ой и 3-ей

■ д

(х2=-17,81; р-'0,001); 2-ой и 3-ей группами (хМ.06;р<0,01).

При исследовании ЭНВД ПА установлено, что у больных ХОБЛ а течение 5 минут проведения пробы прирост диаметра был снижен, при этом наибольший прирост диаметра ПА достигался на 4-ой минуте пробы.

Так. у больных !-ой группы значения АДс были меньше, чем в контрольной группе в течение всей пробы, достигая достоверных различий на 3-ей и 4-ой минутах (14.9±1,6 %. р<0,05 и 15,7±1,1 %, р<0.05, соответственно). Во 2-ой группе сохранялись аналогичные закономерности, которые также характеризовались достоверными различиями в приросте диаметра ПА по сравнению с контрольными значениями на 3-ей и 4 -ой минутах пробы с нитроглицерином (12.2±1.4%, р<0,05 и 14.4±1,1%, р<0,05. соответственно). Следует отметить, что в 3-ей группе прирост диаметра ПА в ответ на эндотелийнезависимый стимул был наименьшим по сравнению с другими группами и достоверно отличался от контрольных значений на 3-ей и 4-ой минутах пробы, составив 10.3±1,4%, (р<0,05) и 10,9±1,2%, (р<0,01), соответственно. Более низкая ЭНВД в 3-ей группе

больных ХОБЛ может быть обусловлена выраженностью обструктивного синдрома. Это подтверждается корреляционной связью между показателями ОФВ1 и ДДс на 4-ой минуте пробы (г=0.69, р<0.01)

Патологическая реакция на действие нитроглицерина была выявлена во всех группах больных: при межгрулповом анализе достоверные различия в числе патологических реакций на эндотелийнезависимый стимул были у больных в 1-оЙ и 3-ей группах (хг-27,73; р<0,001), во 2-ой и в 3-ей группах (х2= 16,07; р<0,001).

Исходный диаметр ПА в систолу имел обратную взаимосвязь с АДс в ходе пробы с нитроглицерином во 2-ой группе больных (г=-0,46; р<0,05), в 3-ей группе больных (г--Ог55; р<0,05). ЭЗВД в систолу прямо коррелировала с ДДс на 2-ой (г-0,37, р<0,05), 4-ой минутах пробы (г=0,45. р<0,01) во 2-ой группе больных. Потокзависимая дилатация в диастолу имела прямую взаимосвязь с АДс на 4-ой минуте пробы (г=0,45; р<0.05) в 1-ой группе.

Во всех наблюдаемых группах больных ХОБЛ исходный диаметр ПА в систолу обратно коррелировал с 0ФВ1 (г= -0,45; р<0,05 в 1-ой группе; г= -0,55; р<0,01 во 2-ой группе, г= -0,55; р<0,01 в 3-ей группе).

Для изучения взаимосвязей виутрисердечной гемодинамики с функциональным состоянием сосудистого эндотелия на этапах развитая ХЛС у больных ХОБЛ обследованных пациентов разбили на следующие группы 1-я группа - 69 человек без ХЛС; 2-я группа - 29 человек с компенсированным ХЛС; 3-я группа - 12 чечевек с декомпенсированным ХЛС.

Таблица 2

Состояние эндотелинзавнеимой реактивности плечевой артерии у больных ХОБЛ с ХЛС! и без него

Контрольная Больные хобл

Показатели группа 1-я группа 2-я группа 3-я группа

(п=25) (п=69) (п=29) (п=12)

4.26±0.04 4.48*0.03 4.57±0.02

диаметр ПА в систолу, мм 3,31x0.06 :3,83±0,07 4,67±0,03 р<0,01 р1<0,05 4,87±0,02 р<0,001 р]>0,05 4,85±0,02 р<0,001 р1>0,05

рЗ<0,05 рЗ*<0,05 р4<0,05

3,83±0.05 3.87±0.03 3.90*0.03

диаметр ПА в 2.99±0.08 3,95±0,04 3,99±0,05 4.01±0,02

диастолу, мм 3,21 ±0,07 р<0,01 р<0,01 р<0,001

р[<0,05 р!<0,01 рКО.ОО!

максимальная скорость кровотока, м/с 0.70±0.03 0.64±0.04 0,83±0,06 р<0,01 р1>0,05 0.61±0.02 0,77±0,03 р<0,01 р1<0,05 0.5Ш.02 0,74±0,03 р<0,01 р!<0,05 р4<0,05

1 потоюависимая 9,0*1,0 7,7±1.2 7,3±|,1

: дилатация в 15,2±1,74 р1<0,0! р1<0,01 р1 <0.001

1 систолу. % рЗ<0,05 р5<0,05

. потокзависимая дилатация в ;;иае"1 олу. % 14,8±2,б1 5,7±0,9 р 1 <0.01 3,8±0,7 рКО.ОО! рЗ<0,05 3,310,5 р [<0,001 р5<0,05

Примечание: в числитгле - показатели до пробы, в знаменателе - после пробы с реактивной гиперемией; р - достоверность различия с контролем до пробы, р! - достоверность различий с контролем после пробы.

рЗ достоверность различий показателей 1-ой группы со 2-ой (до пробы) (р<0,05). рЗ* - достоверность различий показателей 1-ой группы со 2-ой (после пробы) (р<0,05). р4 - достоьсрностъ различий показателей между 1-ой к 3-ей группой (р<0,01). р5 - достоверность различий показателей между 2-ой и 3-ей группой (р<Х)„05).

По нашим данным, у больных ХОБЛ исходный диаметр ПА в систолу и в диастолу достоверно увеличивался с развитием ХЛС. Исходная максимальная скорость кровотока снижалась относительно контроля (р<0.01). Нами выявлено достоверное снижение ЭЗВД в систолу и диастолу, максимально снижаясь в диастолу у пациентов с декомпененрованным ХЛС (рО.ОО!) (табл.2).

Достоверные различия выявлены при сравнении диаметра ПА после пробы с реактивной гиперемией между показателями 1-ой и 2-ой (рЗ* <0,05), 1-ой и 3-ей групп (р4<0,05). .

У ряда больных обследуемых групп отмечали патологическую реакцию на пробу с реактивной гиперемией. Так, динамики изменения диаметра Г1А на эндотелийзависимый стимул в систолу не выявлено у 1 пациента 1-ой группы, прирост диаметра ПА менее 10 % огмечену 19 пациентов; во 2-ой группе у 1 больного установлена вазоконстрикторная реакция, прирост диаметра ПА менее 10 % отмечен у 22 пациентов; в 3-ей группе у 6 больных установлена вазоконстрикторная реакция и у 6 прирост диаметра артерии составил менее 10 %.

При исследовании ЭНВД установили, что прирост диаметра (ДДс %) Г1А в течение всех 5 мину г пробы во всех группах был меньше контрольных значений. В 1-ой группе достоверные отличия ДДс по сравнению с контролем были на 3-ей и 4-й минутах. Максимальный показатель отмечен на 4-й минуте пробы и составил

15,8*1,2 % ;р<0,05.

Во 2-ой группе АДс характеризовался аналогичными закономерностями. Максимальный ДДс был на 4-ой минуте пробы и составил 14.3±1,1 % (р<0,05). Достоверные отличия величины ДДс в этой группе по сравнению с контролем отмечались и на 3-ей минуте пробы (р<0.05).

У больных 3-ей группы величина ДДс также была наибольшей на 4-ой минуте пробы (10,8±1,3 %; р<0.01). Таким образом, по мере прогрессирования заболевания и развития ХЛС отмечалось закономерное и существенное снижение прироста диаметра ПА а ответ на зндотелийзависимыи стимул.

При анализе индивидуальной ответной реакции ПА на действие нитроглицерина оказалось, что она была не однозначной. С нарастанием тяжести ХОБЛ убывал процент вазодилататорного ответа, и возрастало число патологических реакций. Достоверные различия имелись между показателями 1-ой и 2-ой (х-= 13,95; р<0,001),

1-ой и 3-ей (х2=62,57; р<ОгОО I), 2-ой и 3-ей группами (х^ОДЗ; р<0,001).

У обследовалных больных ХОБЛ с ЛГ нарушения вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия установлены в 54,8% случаев. У пациентов с ХОБЛ без ЛГ была изменена в 29% случаев.

В наибольшей степени был изменен коэффициент, характеризующий чувствительность ПА к напряжению сдвига на эндотелии. Эта величина определяет, насколько идеальна регуляция радиуса/диаметра артерии по напряжению сдвига и зависит в основном от релаксирующих свойств сосуда.

Нами выявлено достоверное снижение чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии во всех 3-х группах: данный показатель в контрольной группе составил 0,099^0.02, в 1-ой группе 0.072±0,04 (р<0,001); во

2-ой группе 0,054±0,03 (р<0:01); в 3-ей - 0,049^-0,02 (р<0,01). Таким образом, формирование ХЛС при ХОБЛ закономерно сопровождается выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия.

С помощью эхокпрдиографии было выявлено, что общее легочное сосудистое сопротивление в состоянии покоя было выше во всех трех группах по сравнению с группой контроля. Достоверные статистические различия с группой контроля выявлены во 2-ой (р<0.001) и 3-ей группах (р<0,001). Исследуемый показатель достоверно различался при сравнении !-ой и 3-ей групп (р< 0,05).

Формирование ХЛС у больных ХОБЛ характеризовалось закономерным увеличением КДР ПЖ во всех наблюдаемых группах. При этом данный показатель наибольшей величины достигал в 3-ей группе (4.12±0.32, р<0,001) и существенно отличался от такового в 1-ой группе (р2 <0,05).

Ударный объем ПЖ по сравнению с контролем достоверно увеличивался у больных 1 -ой группы (71,1± р<0.05). имел тенденцию к снижению у больных во 2-ой группе (68,5^5,0; р>0.05 ) и достоверно снижался в

группе (57,4=3.2; р<0,05). При межгрупповом анализе достоверные различия УО ПЖ выявлены между показателями 1-ой и 3-ей группы (р2<0.01).

Толщина стенки ПЖ увеличивалась с тяжестью заболевания. Данный показатель имел достоверные различия с контролем во 2-ой (0,58±0,05; р<0.01) и в 3-ей группах (0,59±0,06; р<0,01). При межгрупповом анализе толщина передней стенки ПЖ существенно отличалась в 1-ой и во 2-ой (р1<0,01), а также в 1-ой и 3-ей группах (р2<0,05).

Толщина передней стенки ИЖ обратно коррелировала с ОФВ1 во 2-ой (т=-0,45; р<0,01) и в 3-й группах (г=-

0,49; р<0.01).

При изучении корреляционных зависимостей между толщиной передней стенки ПЖ и реактивностью ПА выявилась прямая связь с исходным диаме1ром ПА во всех группах (гЧ),43, р<0,05; г=0,47, р<0,05; гЮ,55. р<0,01) и обратная с приростом диаметра ПА на эндотелийнезависимый стимул на 4-ой минуте в 3-ей группе (г=-0.54;р<0,01).

При изучении функциональной способности правых отделов сердца у больных ХОБЛ по мере прогрессировзния заболевания отмечали увеличение КДО ПЖ и КСО ПЖ. В 1-ой группе больных показатель КДО ПЖ достоверно увеличивался по сравнению с группой контроля (р<0,001), показатель КСО ПЖ также достоверно увеличивался (р<0,01).

В таблицё 3 представлены показатели, характеризующие гемодинамику малого круга кровообращения у больных ХОБЛ

Таблица 3

Показатели гемодинамики малого круга кровообращения

Показатели Контрольная группа (п=25) Больные хобл

1-я группа (п=69) 2-я группа (п=29) 3-я группа (п=12)

ВПП, м/с 89,7*2,9 102,1*5,5 ' р<0,05 104,9*4,7 р<0,01 107,9*2,6 р<0,001

ВУ, м/с 140,1*4,6 113,2*6,1 р<0,05 108,4*3,5 р<0,01 102,6*2,7 р<0,001

ВПИ, м/с 308,1-5.8 272,4*9,4 р<0.001 253,7*4,6 р<0.001 221,4*8,2 р<0,001

Примечание: р - достоверность различия с контролем.

Время правожелудочкового предизгнания (ВПП) во всех группах больных ХОБЛ было достоверно повышено по сравнению с контролем. При сравнении данного показателя между группами существенных различий мы не выявили.

Время ускорения кровотока в выходном тракте ПЖ (ВУ) характеризовалось значительным снижением по сравнению'с контролем во всех наблюдаемых группах. При межгрупповом сравнении достоверные различия выявились между ВУ в 1 -ой н 3-ей группах (р<0,05).

ВПИ характеризовалось низкими значениями во всех группах по сравнению с контролем. При межгру пловом анализе достоверные отличия имелись между 1-ой и 2-ой группой (р<0,05), 1-ой и 3-ей группой (р<0,001).

Нами отмечено, что у больных ХОБЛ уже на ранних стадиях заболевания отмечается нарушение диастолической функции ПЖ, нарастающее с тяжестью заболевания. При этом в 1-ой группе нарушение диастол ич ее кой функции ПЖ по первому типу (пик А > пика Е) наблюдался у I пациента (1,4%), у 14 во 2-ой группе (48,3%) и у всех пациентов 3-ей группы. При сравнении этих данных между группами получена высокая степень достоверных различий.

При изучении корреляционных связей между показателями, характеризующими диастолическую функцию ПЖ и функцию внешнего дыхания выявлена прямая корреляционная зависимость между Е ПЖ и 0ФВ1 во 2-ой (г=0,32: р<0.05) и 3-ей группах (гЮ,36; р<0,05). Показатель Е/А также прямо коррелировал с 0ФВ1. во -v~<. v наблюдаемых группах (г=0,37; р<0,05, г=0,40; р<0,05 и r=0,42; pO.Ql). Соотношение скорости раннего и позднего наполнения ПЖ характеризовалось обратной корреляционной зависимостью с СрДЛА во 2-ov 0,37; р<0,05) и 3-ей группах (r=-0,39; p<0.0J) и с толщиной ПЖ в этих же группах (соответственно: r=-'J ' f •р<0,05 и г—-0,38; р<0,01). Максимальная скорость позднего наполнения ПЖ прямо коррелировала с толишю;« стенки ПЖ во всех наблюдаемых группах (г=-0.42, р<0,05; г=0,3б, р<0,05; г=0,44, р<0,01).

Таблица -1

Уровень артериального давления в легочном стволе и ОЛС у больных ХОБЛ в покое

Контрольная Больные хобл

Показатели группа 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Гп=25) (п=69) (п=29) (п=12)

1СДЛА, мы. рт. ; ст 18,Е±1,27 28.4±1,5 р<0,05 32.3±2,16 р<0,00) 35,2±1,1 р<0,001

; СрДЛА, мм.рт.ст 10,1±1,31 ] 4,б±1,42 р<0,01 18,1±0,84 р<0,001 21,3±1,0 р<0,001

ОЛС, дин*сек*см"^ !75,2±17,6 233,1±15,7 р<0,001 278,9±13,4 р<0,001 348,4±[0,3 р<0,001

Примечание: р - достоверность различия с контролем.

Показатель СДЛА изменялся соответственно увеличению тяжести течения ХОБЛ (табл.4). Уровень СДЛА у больных всех трех групп был достоверно выше в сравнении с контрольной группой, максимально увеличиваясь у больных с декомпеисированным ХЛС (р<0,01).

Основные морфометрическис показатели левого желудочка (ЛЖ) - КДО и КСО - у больных ХОБЛ во всех наблюдаемых группах были в пределах нормы. Полученные результаты не противоречат данным, выявленным другими исследователями.

Оценивая взаимосвязь между функцией сосудистого эндотелия ПА с внутрисердечными показателями, нами уста пой ясна обратная зависимость между исходным диаметром ПА в диастолу с СДЛА (г = -0,4}, с КДО ПЖ (г -- -0,5). а также с А Г1Ж (г = -0,4). Прямая взаимосвязь имелась между диаметром ПА и толщиной передней етекки ПЖ (г ~ 0,5). Показатель диаметра ПА в систолу после пробы с реактивной гиперемией имел трямую корреляционную зависимость с толщиной передней стенки ПЖ (г = 0,5). Показатель диаметра ПА ч диастолу после пробы имел прямую корреляционную взаимосвязь с Е ПЖ (г ~ 0,4). Получена также прямая корреляционная зависимость между максимальной скоростью кровотока после пробы с реактивной гиперемией и А ПЖ (г = 0,4). Наиболее тесная прямая зависимость отмечалась между ЭЗВД в систолу и СДЛА (г = 0.5), а также с показателем КСО ПЖ (г = 0,6). Прирост диаметра ПА при пробе с нитроглицерином на 4-ой минуте имел обратную корреляционную зависимость с толщиной передней стенки ПЖ (г = - 0,44).

28 больных со средне-тяжелым течением ХОБЛ с нормальным исходным давлением разделились в течение 1 года наблюдения по величине СрДЛА на две подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли 16 человек, у которых

СрДЛА на протяжении всего периода наблюдения не превышало 20 мм рт. ст. и составило ь среднем 16,70±1,9мм рт. ст. Во 2-ю подгруппу вошли 12 больных, у которых при повторных исследованиях зарегистрирована легочная гипертензия. Средний уровень СрДЛА в этой подгруппе составил 22.54+1,61 мм рт.

ст. (р<0,05).

Проведенный дискриминантный анализ исходного состояния вентиляционной функции легких, гемодинамики легочного и внутрисердсчных потоков, ПЗВД в выделенных подгруппах показал, что разделение больных осуществляется по формуле:

Д=0,489'ВПИ-7.5980ФВ|-155.766ПЗВД, где Д -- дискриминантная функция, граничное значение которой 2859,61. Появление легочной гипертензии в течение года прогнозируется при Д меньше 2859.61. а при Д равной или больше граничного значения, прогнозируется отсутствие легочной гипертензии. Вероятность ошибочной классификации у больных 1-й подгруппы составляет 9,9%, у 2-й подгруппы 18,6%. Вероятность различия выборок равна 99,3%

Вопрос о назначении антиоксидантных препаратов больным ХОБЛ находится в процессе обсуждения. Использование препарата эмоксипина в нашем исследовании показало неоднозначный эффект у больных ХОБЛ. В качестве янтиоксидантной терапии в исследовании использовался эмоксияин, который обладает мощным мембранопротекторным действием. В зависимости от проведенного лечения все больные ХОБЛ бы."м разделены на группы лиц, получающих стандартную терапию и пациентов, которым в лечение оь»л-дополнительно включен эмоксипин. Таким образом, стандартную терапию получали 27 больных с лег к1-'и течением (1-я группа), 20 - со средним течением (3-я группа), 6-е тяжелым течением ХОБЛ (5-я группа). Пациенты, которым в лечение дополнительно был включен эмоксипин, составили 2-группу (30 больных <*•■ легким течением), 4-ю группу (21 больной со средней степенью тяжести) и 6-ю группу (6 пациентов с тяже й течением). Как показали проведенные исследования, назначение эмоксипина больным ХОБЛ привода - к более значительным изменениям исследуемых показателей, чем в группе больных ,получавших только традиционную терапию.

Так у больных с легкой степенью тяжести, после проведённого лечения на фоне эмоксипина достоьерко уменьшайся диаметр ПА в диастолу, а показатель характеризующий ЭЗВД в систолу достоверно увеличивался и составил (13,9±1,2%). На фоне лечения патологических реакций на пробу с реактивной гиперемией и пробу с нитроглицерином выявлено не было. Нами отмечено, достоверное уменьшение показателя КДО ПЖ и времени правожелудочкого предизгнания (ВПП) у больных этой группы.

У больных среднетяжелой степени на фоне антиоксиданта эмоксипина уменьшался диаметр ПА в систол}'. После проведенного лечения патологическая реакция на пробу с реактивной гиперемией была зафиксирован- у

8 человек - это было достоверно ниже .чем у пациентов, не получающих эмоксипин. Показатели диастолической функции ПЖ (А, Е) в процессе лечения в среднетяжелой группе достоверно не различались (р>0,05). однако, оказалось, что величина Е-1 А зависела от используемого метода лечения.

Исходный диаметр ПА в систолу после проведённого лечения уменьшался, но достоверных различий между показателями у пациентов тяжелой степени тяжести выявлено не было. Патологическая реакция на пробу сохранялась у всех пациентов. У больных с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ большинство показателей, характеризующих гемодинамику малого круга кровообращения, достоверно не изменились, функциональное состояние ПЖ после проведенного лечения также не зависело от использованного метода лечения. Лишь показатель А ПЖ достоверно снижался у больных, получающих антиоксидантную терапию (0,38*0,01) по сравнению с традиционным лечением (0,41 ±0.01; р>0,05).

Лечение больных с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ не зависело от использованного метода лечения; показатели, характеризующие ОЛС в 1-й и 2-й группах уменьшались и составили, соответственно, 225,3±2,1 дин*сек»см*-' и 220,8±2,0 дин*сек*см"^. Следует отметить, что данный показатель имел достоверные отличия в 1-руппе больных, получающих антиоксидангную терапию (р<0,05).

В ходе исследования установили, что препарат эмоксипин оказал положительное влияние у 80,3% больных легкой и среднетяжелой степени тяжести. В связи с неоднозначным аффектом нами разработан способ прогнозирования назначения больным эмоксипина.

В зависимости от достигнутых результатов ПЗВД и ПНВД все пациенты, получающие эмоксипин, были разделены на следующие подгруппы: с хорошим эффектом, с незначительным эффектом. В первую подгруппу вошли -=15 человек, у которых прирост ЭЗВД ПА после лечения составил 10?/о и выше. Во 2-ю подгруппу вошли 12 человек, у которых после лечения эмоксипином прирост диаметра ПА составил менее 10%.

Проведенный лискриминаитный анализ исходного состояния вентиляционной функции легких, показателей сосудистой реактивности в выделенных подгруппах показал, что разделение больных осуществляется по формуле: Д=+15,957 ПЗВД(%)+16,789 ПНВД(%)*+3,9190ФВ1(%).

где * - показатель пробы на 4-ой минуте,

Д - дискриминантная функция., граничное значение которой 622,03. Появление положительного эффекта прогнозируется при Д большем или равным дискрименантной функции, при Д меньшим граничного значения прогнозируется отсутствие эффекта от лечения препаратом эмоксипин. Вероятность различия выборок равна

97.7%.

Эндотелий сосудов - богатый источник как вазодилятирующих, так и вазоконстриктивных субстанции -является важным медиатором сосудистых эффектов, ассоциированных не только с ХОБЛ, но и его

осложнением. К настоящему времени во многих клинических исследованиях у больных с ХОБЛ были показаны нарушения функционального состояния эндотелия различных сосудистых бассейнов, связанные главным образом с дефектом ЭЗВД из-за "поломок" в системе генерации и метаболизма N0. Но наши данные указывают на то, что с увеличением тяжести течения ХОБЛ возникает дефект и ЭНВД Используемый нами препарат эмоксилин показал хорошие результаты в группах больных ХОБЛ с легкой и средней степенью тяжести. Имея достоверные показатели, характеризующие ЭЗВД и ЭНВД, можно предположить, что эмоксилин способен увеличивать продукцию N0, улучшать или восстанавливать функциональное состояние эндотелия, что в соответствии, с полученными данными должно замедлять ггрогрессирование заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ уже на ранних стадиях имеются нарушения вазорегулируюшей функции сосудистого эндотелия и его чувствительности к напряжению сдвига, нарастающие с развитием ЛГ и ХЛС. У больных ХОБЛ легкой степени тяжссти лото кза виси мая вазодилятация ПА нарушена в 28.1% случаев; при напичии ЛГ и ХЛС в 54,8%, НТГ-индуцированная вазодилятация изучена, соответственно, в 15.8% и а 52,4% случаев.

2. Сосудистая реактивность при ХОБЛ взаимосвязана с центральной, легочной и внутрисердечной гемодинамикой. Толщина передней стенки ПЖ имеет прямую связь с исходным диаметром ПА и обратную с приростом диаметра ПА на эндотелийнезависимый стимул на 4-ой минуте пробы. Максимальная скорость позднего наполнения ПЖ прямо коррелирирует с толщиной стенки ПЖ. КДО ПЖ имеет обратную связь с лотокзависимой дилатациеи ПА. Величина E/A имеет прямую взаимосвязь с ДДс на 4-ой минуте пробы нитроглицерином, а также с потокзависимой дилатацией ПА в систолу.

3. Эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических факторов ЛГ при ХОБЛ. У больр'к ХОБЛ с ЛГ нарушения вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия установлены в 54,8% случаев, . проявлялось в одновременном снижении эидотелийзависимой, эндотелийиезависимой вазодилятации П.--чувствительности ПА к напряжению сдвига. У пациентов ХОБЛ без ЛГ сосудистая реактивность бн.т; изменена у 29,0% больных.

4. Эндотелиальная дисфункция является прогностическим фактором формирования ЛГ. Прогношрсь^и-е ЛГ у больных ХОБЛ можно осуществлять с помощью дискриминантного уравнения с использованием показателей потокзависимой дилятации ПА в систолу и 0ФВ1.

5. Использование антиоксидантного препарата эмоксилин оказывает положительное влияние • зндотелиалы-тую функцию у 80,3% больных ХОБЛ. Наибольший эффект отмечается при легкой и срсднетяжелой тяжести заболевания.

б. Положительный эффект змоксипина прогнозируется с дискриминантного уравнения с использованием исходных значений потокзависимой дилатаиии ПА в систолу и диастолу и ОФВ1,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ У больных ¡ХОБЛ рекомендуется исследование эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилятаиии ПА,;а также определение чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии для оценки исхода заболевания.

Выведенное дискриминантное уравнение позволяет по показателям вазорегулирующей функции эндотелия, внутрисердечной гемодинамики и внешнего дыхания с высокой точностью прогнозировать развитие ЛГ у больных ХОБЛ и с учетом этого рекомендовать эффективные методы лечения. Прогнозирование ЛГ рассчитывается по формуле

Д=0.489 ВПИ-7,598 0ФВг155.76бПЗВД, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 2859.61. Появление ЛГ в течение года прогнозируется при Д меньше 2859,61, а при Д равной или больше граничного значения прогнозируется отсутствие ЛГ".

У больных ХОБЛ легкой и среднстяжепой степени тяжести в комплексном лечении целесообразно использовать антиоксидантный препарат эмоксипин для коррекции эндотелиальиой дисфункции и I емодинамических нарушений.

Для прогнозирования положительного эффекта эмоксипина следует учитывать исходные значения сосудистой реактивности и функции внешнего дыхания.

Проведенный дискриминантный анализ исходного состояния вентиляционной функции легких, показателей сосудистой реактивности в выделенных подгруппах показал, что разделение больных осуществляется но формуле; Д=н-15,957-ПЗВД(°/о)+!6Л89-ПНВД(%)*+3;9190ФВ1(%), где показатель пробы с нитроглицерином на 4 -ой минуте

Д - дискриминаитная функция, !раничнос значение которой 622,03. Появление положительного эффекта прогнозируется при Д большем или равным дискрименантиой функции, при Д меньшим граничного значения прогнозируется отсутствие эффекта от лечения препаратом эмоксипин. Вероятность различия выборок равна 97.7%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вертинская Н.В. Возможности ультразвуковой диагностики в опенке дисфункции эндотелия / Н.В. Вертинская // Материалы научно-практической конференции, посвященной 105-тштетгао городской клинической больнице № 3. - Благовещенск, 2004. - С.56.

2. Вертинская Н.В. Влияние эмоксипина на дисфункцию эндотелия в комплексной терапии больных ХОБЛ с лёгкой и средней степенью тяжести / Н.В. Вертинская, Ю.З. Струнина // Тезисы конгресса 1-го съезда физиологов СНГ. - Сочи, сентябрь 2005. - С. 64.

3. Вертинская И.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных ХОБЛ в зависимости от проводимого лечения / Н.В. Вертинская, Ю.З. Струнина, Л.К. Решетникова // Тезисы > конгрессу 2-го российско-китайского фармацевтического форума. - Благовещенск, 2005 - С. 183.

4. Вертинская Н.В. Эцдотелийзависимая дисфункция у больных ХОБЛ / Н.В. Вертинская, ТО.-*. Струнина // Молодёжь XXI века: шаг в будущее. Материалы 6-он региональной научно-практичегктГ. конференции. - Благовещенск. 2005. - С. 95-97.

5. Вертинская Н.В. Влияние эмоксипина на состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных ХОБЛ / Н.В. Вертинская, Ю.З. Струнина, Л.К. Решетникова // Тезисы к 15 националь^с-. > конгрессу по болезням органов дыхания. - Москва, 2006. - С. 34.

6. Вертинская Н.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ХОБЛ в зависимости от возраста, степени тяжести заболевания, стажа курения табака / Н.В. Вертинская // Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых учёных и студентов по медицине. - 7ула, 2006.-С. 34

7. Вертинская ff.B. Определение чувствительности сдвига на эндотелии и эндотелиалымя дисфункция у больных ХОБЛ / Н.В. Вертинская // Молодёжь XXI века: шаг в будущее. Материалы 7-ой региональной научно-практической конференции. - Блйговешенск. 2006. - С. ПО.

8. Вертинская Н.В. Роль эндотелия а развитии лёгочной гипертензии у больных ХОБЛ / Н В. Вертинская // Сборник, посвященный юбилею ЫКБ № J. - Благовещенск. 2006. - С. 46.

9. Вертинская Н.В. Эндотелийзависимая реакция и использование функциональной проЬ:,» у больных ХОБЛ с лёгкой и средней степенью тяжести / Н.В. Вертинская JJ J-ый съезд физиологов. -Москва, 2006. - С. 39.

10. Вертинская H.B. Роль эндотелиальных фаеторов в развитии ХОБЛ и - возможность их коррекции антиоксидантной терапией / Н.В. Вертинская // Бюллетень ф из иол. и патол. дыхания. -2006 - Вып, 23,- Приложение. - С. 51-54.

11. Вертинская И.В. Анализ клинической эффективности эмоксипина в комплексном лечении хронической обструктивной болезни лёгких. XIП Российский национальный конгресс «Человек и лекарстко». Тезисы докладов, М., 2006. - С. 295.

12. Вертинская Н.В. Сосудистый эндотелий в развитии легочной гипертензии у больных с ХОБЛ /Н.В. Вертинская. Л.М Лысенко, Т.Е Аббакумова //Съезд пульмонологов. - Благовещенск, 2007.

13. Вертинская Н.В. Влияние эндотелиальной дисфункции на гемодинамические изменения в малом круге кровообращения у больных с ХОБЛ / Н.В. Вертинская // Дальневосточный медицинский журнал. -2008 .№2.0.11-13.

14. Vertinskaya N.V. Vascular endothelium dysfunction and its correction at chronic obstructive lung disease / N.V.Vertinskaya. S.V. Naryshkina // The 5th China-Russian forum of biomedical and pharmaceutical science. Harbin. China, 2008. - P. 47-49.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

К - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению

сдвига ьа эндотелии КДО - конечно-диастолические объем КИМ - комплекс интима-медиа ÍCCO - конечно-систолический объем ЛГ - легочная гипертензия ОЛС - общее легочное сопротивление ПА - шенсг.ая артерия ПЖ- правый желудочек ПЗВД - потокзависимая вазодилятация ПНВД - потокнезависнмая вазодилятация СрДЛА - среднее давление в лёгочной артерии УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ЭЗВД - эндотел независимая вазодилятация ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилятация

ВЕРТИНСКАЯ Наталья Васильевна

СОСУДИСТАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

АВТОРЕФЕРАТ

Лицензия ЛР 020427 от 25.04.1997 г. Подписано к печати 20.03.2008 г. Формат 60x90/16 Уч.-издл. - 5,0. Доп. тираж 100 экз. Заказ 68. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии издательства Р-Тоник. Благовещенск, ул. Красноармейская, 77

Актуальность исследования. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям, что обусловлено загрязнением окружающей среды, табакокурением и повторяющимися респираторными инфекционными заболеваниями. В развитых странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. Прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России [158]. По данным метанализа исследований, осуществленных в 28 странах, распространенность этой болезни достигла уровня 9,2% [3] .

По данным Европейского респираторного общества только 25% случаев заболевания распознается на ранних стадиях. В России диагностика ХОБЛ находится на еще более низком уровне. По официальным данным в России насчитывается около 1 млн. больных ХОБЛ, в то время как по данным эпидимологических исследований этот показатель может превышать 11 млн. [2]. В настоящее время ХОБЛ рассматривается как заболевание дыхательных путей и легких с системными последствиями (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [COLD], 2008). К основным системным проявлениям ХОБЛ относятся снижение питательного статуса, дисфункция скелетных мышц, сердечно-сосудистые осложнения [158, 174].

Главный фактор риска в 80-90% случаев ХОБЛ — курение табака. Отказ от курения при ХОБЛ позволяет замедлить прогрессирование заболевания и уменьшить выраженность его симптомов- [180]. В некоторых публикациях выдвинуто предположение, что существуют общие принципы воздействия сигаретного дыма: воспаление, оксидативный стресс и дисфункция эндотелия при ХОБЛ [200]. Действие на эндотелиальную функцию может иметь особое значение, так как сигаретный дым, по данным некоторых исследований, негативно влияет на ангиогенез эндотелия артерий при ХОБЛ [184, 180, 177].

Несмотря на интенсивные исследования, ранняя диагностика ХОБЛ и прогнозирование его клинического течения затруднены, механизмы развития осложнений ХОБЛ полностью не изучены.

Одним из осложнений ХОБЛ является легочная гипертензия (ЛГ). ЛГ и декомпенсация кровообращения, осложняющие ХОБЛ, существенно влияют на течение основного заболевания, снижают качество жизни и являются основной причиной смерти [122, 225]. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний», ХОБЛ, занимавшая шестое место по числу смертей в 1990 г., к 2020 г. выйдет на третье место среди причин смерти. Такое увеличение смертности обусловлено распространяющейся эпидемией курения и изменяющейся демографией в большинстве стран, где растет продолжительность жизни (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [COLD], 2007).

В настоящее время имеется недостаточное количество данных о нарушении функции сосудистого эндотелия при ХОБЛ, в то время как при этом заболевании складываются «благоприятные» условия для развития эндотелиальной дисфункции, а именно: гипоксия, нарушение метаболической функции легочного эндотелия, повышение содержания биологически активных веществ (цитокинов, лейкотриенов и др.), оксидативный стресс.

Молекулы оксида азота ( NO ) являются свободными радикалами и играют большую роль во внутриклеточной передаче сигнала. NO подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, участвует в реализации цитотоксического действия макрофагов, а в чрезмерных количествах служит фактором воспаления [40].

Приоритетной научной задачей является оценка выраженности повреждения эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки на ранних этапах формирования ХОБЛ и ее осложнений.

Известно, что в развитии ЛГ у больных ХОБЛ важное значение имеет изменение сосудистого, в том числе микроциркуляторного русла [185, 190]. При этом в сосудах отмечается воспалительная реакция, сходная с реакцией в дыхательных путях (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [COLD], 2007).

В последние годы активно обсуждается роль дисфункции эндотелия при ЛГ различного генеза. Хроническая гипоксемия приводит к повреждению сосудистого эндотелия, что сопровождается снижением продукции эндогенных релаксирующих факторов, в том числе простациклина, простагландина Ег и N0. Особое значение в генезе ЛГ придается недостаточности высвобождения NO. Дисфункция эндотелия легочных сосудов у больных ХОБЛ может быть связана не только с хронической гипоксемией, но и с воспалением - хроническое воспаление приводит к значительному снижению экспрессии NO-синтазыШ и, следовательно, продукции NO [166].

В последнее время в литературе обсуждается возможность применения антиоксидантов для патогенетической терапии ХОБЛ. По мнению Т. Л. Гарибова с соавт. (1999), антиоксиданты, обладают мембранопротекторным эффектом и способны противостоять чрезмерной активации свободных радикалов, их рассматривают как перспективные лечебные средства. Исходя из механизмов действия антиоксидантов можно ожидать их положительный эффект при дисфункции сосудистого эндотелия у пациентов с ХОБЛ.

Высокоэффективным синтетическим водорастворимым антиоксидантом из группы 3-оксипиримидина является эмоксипин (хлоргидрат-2-этил-6 метил-3-оксипиримидин). Препарат эффективно ингибирует свободнорадикальное окисление, стабилизирует мембранные структуры, ингибирует агрегацию тромбоцитов, тормозит полимеризацию фибрина, блокирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивая содержание цАМФ и цГМФ. Т.А. Воронина с соавт. (2001) установила анксиолитическое, противогипоксическое, противоишемическое действие эмоксипина, его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, снижать общий уровень холестерина, оказывать антисклеротическое действие.

Целью нашей работы явилось изучение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой сосудистой реактивности у больных ХОБЛ различной степени тяжести; роли дисфункции эндотелия в развитии гемодинамических изменений при ХОБЛ и оценка эффективности эмоксипина в коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1) Оценить эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилятацию плечевой артерии к напряжению сдвига у больных ХОБЛ различной степени тяжести. '

2) Установить взаимосвязи между функцией сосудистого эндотелия, лёгочной, внутрисердечной и центральной гемодинамикой у больных ХОБЛ.

3) Определить чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига у больных ХОБЛ различной степени тяжести.

4) Изучить возможность прогнозирования развития ЛГ на основании установленных закономерностей функционирования сосудистого эндотелия.

5) Определить эффективность эмоксипина для коррекции эндотелиальной дисфункции и гемодинамических нарушений при ХОБЛ.

6) Разработать способ прогнозирования положительного эффекта эмоксипина при ХОБЛ.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что формирование ХЛС у больных ХОБЛ сопровождается эндотелиальной дисфункцией и увеличением патологических реакций как на зндотелийзависимый, так и эндотелийнезависимый стимул. Впервые у больных ХОБЛ показана роль эндотелиальной дисфункции в развитии ЛГ. Впервые установлены взаимосвязи между сосудистой реактивностью, внутрисердечной, легочной и центральной гемодинамикой при ХОБЛ. Впервые на основании установленных закономерностей с использованием дискриминантного анализа разработан способ прогнозирования ЛГ, включающий оценку сосудистой реактивности, функции внешнего дыхания и внутрисердечной гемодинамики. Впервые изучено влияние эмоксипина при ХОБЛ на легочную и внутрисердечную гемодинамику, сосудистую реактивность, которое зависит от тяжести заболевания. Так, установлен положительный эффект препарата при легкой и средней степени ХОБЛ и практически его отсутствие при тяжелой степени заболевания. Впервые с использованием дискриминантного анализа нами разработан способ прогнозирования положительного эффекта эмоксипина с учетом потокзависимой, НТГ-индуцированной вазодилятации и OOBi.

Практическая значимость работы

Исследование вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия позволяет расширить представления о механизмах формирования ЛГ и ХЛС при ХОБЛ и разработать эффективные методы лечения.

Изучение сосудистой реактивности с учетом функции внешнего дыхания позволяют прогнозировать развитие ЛГ у больных с ХОБЛ.

Установлена целесообразность назначения эмоксипина в комплексном лечении, что позволяет улучшить сосудистую реактивность и гемодинамические параметры у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести заболевания.

Возможно прогнозирование положительного эффекта эмоксипина по исходным показателям вазорегулирующей функции эндотелия и функции внешнего дыхания.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Эндотелиальная дисфункция у больных ХОБЛ развивается уже на ранней стадии заболевания, прогрессирует по мере ее тяжести и формирования ХЛС. Нарушения вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных ХОБЛ характеризуются изменением чувствительности к напряжению сдвига на эндотелии, патологической реакцией на эндотелийзависимый и эндотелийнезависимый стимул, и снижением скорости кровотока.

2) Имеются взаимосвязи между эндотелиальной дисфункцией, гемодинамическими параметрами в малом круге кровообращения и внутрисердечной гемодинамикой у больных ХОБЛ. Так установлена прямая зависимость СрДЛА с диаметром ПА в диастолу. Толщиной передней стенки ПЖ с исходным диаметром плечевой артерии. Прирост диаметра с ПА на эндотелийнезависимый стимул обратно коррелировал с толщиной стенки ПЖ. ОЛС имело обратную связь с потокзависимой дилатацией в диастолу

3) Изучение особенностей вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, внутрисердечной гемодинамики и функции внешнего дыхания позволяет прогнозировать развитие ЛГ у больных ХОБЛ.

4) Применение эмоксипина в комплексной терапии ХОБЛ оказывает неоднозначное влияние на эндотелиальную функцию, легочную и внутрисердечную гемодинамику. Так, у 45 больных с легким и среднетяжелым течением заболевания наблюдается положительный эффект, при тяжелом течении он практически утрачивается.

5) Возможно прогнозирование положительного эффекта эмоксипина у больных ХОБЛ с учетом исходного состояния сосудистой реактивности и функции внешнего дыхания.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты работы внедрены в практическую деятельность специализированного пульмонологического отделения МУЗ ГКБ г. Благовещенска, МУЗ поликлиники №3, пульмонологического отделения клиники Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания, а также используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами Амурской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: 16-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006); российско-японском международном медицинском симпозиуме (Благовещенск, 2003); 6-й региональной научнопрактической конференции «Молодежь 21 века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2005); 7-ой региональной межвузовской научно-практической конференции (Благовещенск, 2006); 13-ом Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); 1-м конгрессе физиологов СНГ (Сочи, 2005); 2-ом российско-китайском фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005); 8-ой региональной научно-практической конференции врачей ультразвуковой диагностики (Благовещенск, 2007); 5-м российско-китайском фармацевтическом форуме (Харбин 2008).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Из них 1 статья в издании, рекомендуемых ВАК.

выводы

1. У больных ХОБЛ уже на ранних стадиях имеются нарушения вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и его чувствительности к напряжению сдвига, нарастающие с развитием ЛГ и ХЛС. У больных ХОБЛ легкой степени тяжести потокзависимая вазодилятация ПА нарушена в 28,1% случаев; при наличии ЛГ и ХЛС в 54,8%, НТГ-индуцированная вазодилятация изучена, соответственно, в 15,8% и в 52,4% случаев.

2. Сосудистая реактивность при ХОБЛ взаимосвязана с центральной, легочной и внутрисердечной гемодинамикой. Толщина передней стенки ПЖ имеет прямую связь с исходным диаметром ПА и обратную с приростом диаметра ПА на эндотелийнезависимый стимул на 4-ой минуте пробы. Максимальная скорость позднего наполнения ПЖ прямо коррелирирует с толщиной передней стенки ПЖ. с КДО ПЖ и имеет обратную связь с потокзависимой дилатацией ПА. Величина Е/А имеет прямую взаимосвязь с АДс на 4-ой минуте пробы с нитроглицерином, а также с потокзависимой дилатацией ПА в систолу.

3. Эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических факторов ЛГ при ХОБЛ. У больных ХОБЛ с ЛГ нарушения вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия установлены в 54,8% случаев, что проявлялось в одновременном снижении эндотелийзависимой, эндотелийнезависимой вазодилятации ПА и чувствительности ПА к напряжению сдвига. У пациентов ХОБЛ без ЛГ сосудистая реактивность была изменена у 29,0% больных.

4. Эндотелиальная дисфункция является прогностическим фактором формирования ЛГ. Прогнозирование ЛГ у больных ХОБЛ можно осуществлять с помощью дискриминантного уравнения с использованием показателей потокзависимой дилятации ПА в систолу и ОФВ1.

5. Использование антиоксидантного препарата эмоксипин оказывает положительное влияние на эндотелиальную функцию у 80,3% больных ХОБЛ. Наибольший эффект отмечается при легкой и среднетяжелой тяжести заболевания.

6. Положительный эффект эмоксипина прогнозируется с помощью дискриминантного уравнения с использованием исходных значений потокзависимой дилатации ПА в систолу и диастолу и ОФВ 1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) У больных ХОБЛ рекомендуется исследование эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии, а также определять чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии для оценки тяжести и исхода заболевания.

2) Выведенное впервые дискриминантное уравнение позволяет по показателям вазорегулирующей функции эндотелия и внешнего дыхания с высокой точностью прогнозировать развитие ЛГ у больных ХОБЛ и с учетом этого, рекомендовать эффективные методы лечения. Прогнозирование ЛГ рассчитывается по формуле

Д=0,489-ВПИ-7,598-ОФВг155-766ПЗВД.

3) У больных ХОБЛ лёгкой и среднетяжелой степени тяжести в комплексном лечении целесообразно использовать антиоксидантный препарат эмоксипин для коррекции эндотелиальной дисфункции и гемодинамических нарушений.

4) Для прогнозирования положительного эффекта эмоксипина следует учитывать исходные значения сосудистой реактивности и функции внешнего дыхания. Положительный эффект прогнозируется по формуле:

Д=+15,957-ПЗВД(%)+16,789-ПНВД(%)*+3,919-ОФВ1(%), где * - показатель пробы на 4 —ой минуте.

Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 622,03. Появление положительного эффекта прогнозируется при Д большем или равным дискрименантной функции, при Д меньшим граничного значения прогнозируется отсутствие эффекта от лечения препаратом эмоксипин. Вероятность различия выборок равна 97,7%.