Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние верхних отделов пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы у детей с доброкачественной гипероилирубинемией (синдром Жильбера)

РГО од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

БРАГИН Александр Игоревич

УДК 616.981.48

Состояние верхних отделов пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы у детей с доброкачественной гмпероилирубинемией (синдром Жильбера)

14.00.09—педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена в Российском государственном медицинском Университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук,профессор А.М.Эзпруднов

Яаучннй консультант: доктор медицинских наук .профессор Г. А. Зубовский

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук.профессор Л.А.Савельева, кандидат медицинских наук,доцент А.Г.Писарев

Ведущая организация: Московская медицинская академия им.И.Л.Сеченова.

Защита состоится ............ 1993 г.

в ... час ва заседании специализированного совета К.084.14.03 Российского государственного медицинского Университета по адресу: 117437,г. Москва,ул.Островитянова,!.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета.

Автореферат разослан .......... 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

Л.В.Сапелквва

ОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.Болезни органов аеяудочно-ташечного грахта за последние годи занимают одно из первых мест в структуре общей заболеваемости у детей (Баранов А.А. с ооавт.,1985; Запруднов A.M. ,1991;Зврнов Н.Г. ,1990) .Широкое внедрение в пе-щатрическую практику современных методов исследования (эндо-жопических,ультразвуковых,радиологических и пр.) способство-ало улучшению диагностики болезнен органов пищеварения у де— ей практически всех возрастов.Наряду с дифференциацией раз-лчннх гастроэнтерологических заболеваний появилась возможность ерификации так называемых редких поражений желудочно-кишечного ракта.Одним из редких заболеваний пищеварительной системы читается синдром Жильбера,относящийся к группе доброкачест-энннх гипербилирубгоемиЗ.Вместе с тем,по последним данным, астота синщюма составляет 3 - 955 и даже 8.65S от всей поцу-щии (EtUnget S. ,I982;Lovisetto P. et al. ,I976;Sleg A. et al., 387),при этом заболевание выявляется не только у взрослых, > у детей в препубертатном г. пубертатном периодах.Однако, «естся лишь единичные работы,посвященные исследованию синдро-i Жильбера в детском возрасте (Ледак Н.А.,1974;Сырьева Т.Н. с >авт.,I977;Gomaz С. et al. ,1989).

Ранее считалось,что гипербилирубинемия при синдроме Кильбе-. обусловлена недостаточность!) печеночной глтауронилтрансфе-зы.Однако за последние годы получены данные,которые убеди-льно свидетельствуют о гетерогенности синдрома Жильбера,так к у больных с этим заболеванием имеются признаки нарушения акгически всех этапов обмена билирубина - от его продукции до ведения из организма.Если образование билирубина,его захват

печенью и внутрипеченочный метаболизм у больных с синдромом ЗЕияьбера ошоаны в многочисленных исследованиях последних лет (Блюгер А.щ. .Новицкий Н.И.,1984;Подымова С.Д. ,1984;Бвуег.у Л вЬ а1.,1987;0епШе 5. а1.,1985;Шзоп К.,бо11ап ¿,1989), то внепеченочным факторам,участвующим в поддержании гипербили-рубинемин,придавалось меньшее значение.Так,состояние верхних отделов пищеварительного тракта и желчевнводящих путей у взрослых больных с синдромом шльбера изучено в единичных работах (Еселев Ы.М. ,1987;Ты*П&ка Р. с соавг. ,1989).

Диагностика синдрома Жяльбера- ааболевания со сложным и неоднородным патогенезом,зачастую затруднена,так как дифференцировать приходиться с такими тяхелыш болезнями,как хронический гепатит и гемолитические анеши.Используемые у взрослих исследования не всегда применимы в детском возрасте из-за сложности и травматичном^.Возникла необходимость в новых,безвредных и внсокошформативных методах диагностики синдрома Жильбера в педиатрической практике.

Остается спорным вопрос об исходе доброкачественных гипер-билирубинеыий.Большинством исследователей подчеркивается их благоприятное течение,однако Блюгер А.Ф. и Крупнинова 3.3. (1975) считают,что они могут эволюционировать в гепатоз и даже хронический гепатит.Это 'ставит иопрос о дзопансеризащи к плановом лечении больных с синдромом Жильбера.Однако воцросы теран пии доброкачественных гипербилирубинемгй еще не до конца раз-работанн.Некоторые исследователи считают,что больные в специальном медикаментозном лечении не нуждаются (ОЬяоп 5.,1988). Иногда организация правильного режима и питания приводят н нормализации состояния больных и снижению уровня билирубина

сыворотки крови. Эффективность витаминотерапии и гепатопротек-торов на доказана.Применявши в качестве патогенетичеокой терапии индукторы ферментов гепатоцдтов (фенобарбетал,зикоорин, кордиешн и др.) не всегда предотвращав1! рецидивы болезни.

Представляется бесспорным,что ранняя диагностика и рациональное лечение синдрома Жильбера и сочетанной гастроэнтерологической патологии в детском возрасте способствовали бы улучшению течении заболевания у взрослых.

Цель исследования - изучить частоту и характер поражения органов верхних отделов пищеварительного тракта и гепатобили-арной системы у детей о доброкачественной гитарбшшрубинемией (синдром Жильбера),разработать дифференциально-диагностические критерии,а также методы лечения синдрома Жильбера и сочетанной гастроэнтерологической патологии.

Задачи исследования:

I.Установить особенности клинических проявлений синдрома йгльбера у детей в возрастном аспекте.

2.Определить частоту и характер поражении органов верхних отделов пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы у цетей с доброкачественной гипербилирубинемией.

3. Выявить особенности течения синдрома Вгльбера и сочетаний патологии органов желудочно-кишечного тракта в зависимости зт возраста детей.

4.На основании клишко-лабораторных и инструментальных методов исследования определить дифференциально-диагностические критерии синдрома Жильбера и хронических заболеваний печени.

5.Разработать принципы комплексного лечения и реабилитации хетей о синдромом Жильбера.

Новизна исследования. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования определнны частота и характер поражения органов желудочно-кишечного тракта и гепатобштарной системы у детей с синдромом Жильбера.

Показана высокая информативность динамической гепатобили-сцинтиграфии в оценке функционального состояния гепатоцитов и желчевнводящей системы у детей с синдромом Жильбера.Впервые установлены сцинтиграфические критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и хронического гепатита в детском возрасте.

Разработаны этапное лечение и реабилитация детей с доброкачественными гипербилирубинемиями и сочетанной гастроэнтерологической патологией по системе стационар-санаторий-поликлини-ка.что позволило улучшить прогноз заболевания.

Практическая ценность работы.В результате работы улучшена диагностика синдрома Еильбера и сочетанной патологии органов желудочно-кишечного тракта в датском возрасте.На основании проведенного комплексного исследования разработаны дифференциально, диагностические критерии доброкачественных гнпербшщрубинемий и хронического гепатита,что позволило применять рациональную терапию обеих групп заболеваний.Предложенная схема этапного лечения дала возможность значительно снизить частоту рецидивов как самого синдрома Жильбера,так и сопутствующей патологии органов пищеварения,и в конечном итоге.улучшить прогноз.

Апробация.Результаты исследований доложены на гастроэнтерологической секции Московского общества детских врачей, - Москва, 1991 ;Пяенуме Всероссийского научного общества гастроэнтерологов, - Ростов-на-Дону, 1991;Всессюзной научно-практической

;онференцяи "Медицинская реабилитация при хронических болезнях сетей и детей-инвалидов" - Саратов,1991;Пленуме Всероссийского ¡аучного общества детских врачей, - Петрозаводск,1992;1 Всерос-¡ийском съезде акушеров-гинекологов и педиатров, - Челябинск, :992.

Объем и структура работы.Диссертация изложена на МО ¡траннцах машинописного текста и состоит из введения,литератур-юго обзора,7 глав,содержащих описание методик»результатов собранных исследований,заключения,выводов и практических реко-гендаций.Работа иллюстрирована 37 таблицами и 18 рисунками, ¡иблиография включает 81 отечественных и 90 иностранных источ-шков литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.С диагнозом доброкачествен-[ой гипербилирубинемии (синдром Килъбера) наблюдалось 112 де-:ей в возрасте от 4 до 15 лет: мальчиков - 68 (60,1%),девочек -4 (39,3$).В возрасте от 4 до 7 лет было 12 детей,от 8 до II -!6,от 12 до 15 - 84 ребенка.У 52 детей давность заболевания ¡оставила менее года,у 38 - от года до грех лет,у 22 - более •рех лет.

В качестве контрольной группы наблюдалось 24 ребенка с :роническим гепатитом.

У всех детей,наряду с тщательным и целенаправленным обором щамнеза,изучением наследственности проведено общеклиническое [ комплексное инструментальное обследование.Исследовались: об-ие анализы крови и мочи.копрограммы,биохимические анализы сыво-гатки крови с определением общего белка и его фракций,холестери-[а,прямого и нецряыого билирубина,амилазы,аланин-аминотрансфера-

зы,аспартат-амннотрансферазы.щелочной фосфатазы,гамма-глота-милтранснептидазы, лактатдегидрогеназы .уроканиназы, бета-липо-протеидов в др.

Эзофагогастродуоденоскопш выполнена у 88 детей (у 16 -повторно),ректороыаноскопия - у 44.Ультразвуковое исследование печени,желчного пузыря и поджелудочной железы проведено у 61 ребенка (у 10 - повторно) на аппарате "Алока-650" (Япония); такне выполнено 64 оральных холепистографий.

у 35 детей состояние гепатобилиарной системы изучено методом динамической гепатобилисцинтигрвфии на гамма-камере "Ьупа Самега", оснащенной ЭВМ со специальны;,! матемашеским обеспечением. Применялся коротноживущий радаофарьтрепараг 99иГс "БПШШДА" с 3Ш обработкой полученных данных по специально разработанной методике (Зубовский Г.А..Попов В.И. ,1978). Программа сбора информации включала: 20 кадров по 3 сек для изучения васкулярной фазы,120 кадров по 15 сек для изучения клиренсовой способности гепатоцитов,60 кадров по 30 сек после приема желчегонного завтрака для изучения двигательной способности желчного пузыря.Полученнне гепатосцинтиграммы подвергались качественному и количественному анализу.Качественный анализ проводили путем просмотра серии на экране дисплея. Количественный анализ производился по программе ЭВМ-обработки,которая позволяла выявить основные временные и числовые показатели,отражающие функциональное состояние печени и желчевыводящих путей. Для этого получали динамические кривые "Скорость счета-время" с интересующих "зон интереса":1 - доли печени,2 - желчный пузырь, 3 - кишечник с двенадцатиперстной юшкой. Рассчитывались и оценивались следующие показатели: период максимального накопле-

ния радиофармпрепарата паренхимой печени - Т[дакс,время наступления равновесия между секреторными л экскреторными процессами -^плато >вРемя полувыведения радиофармпрепарата из печени - Т-^« время максимального накопления радиофармпрепарата в желчном пу" зыре - *ГД_П .время от приема желчегонного завтрака до начала сокращения желчного пузыря - Тлат,время появления меченой желчи в кишечнике - Ткиш.Также высчлтнвается процент опорожнения желчного пузыря после желчегонного завтрака через 30 мин.

По показаниям использовались специальные гематологические методики. У 27 больных проведена эритроштометрия с расчетом среднего диаметра,объема,толщины эритроцитов,а также индекса сферичности.Осмотическая резистентность эритроцитов исследована у 75 детей.У 5 - определялся качественный и количественный состав гемоглобинов,а также содержание ферментов эритроцитов (глвкоза-6-фосфатдегидрогеназа.пируваткиназа,глютатионре-дуктаза).

Всем детям проводилось иммунологические исследование сыворотки крови для выявления маркеров вирусного гепатита В (НВэ-антиген.антитела к НВ8- и НВс-антигенам).

Результаты исследований.При обследовании 112 детей с доброкачественной гипербилирубинемией (синдром Еильбера) наш установлено,что наиболее часто заболеванием страдают мальчики в возрасте 12 - 15 лет.Отношение мальчиков к девочкам было 1,5:1. Характерно,что если у девочек заболевание проявлялось практически с одинаковой частотой во всех возрастных периодах,то у мальчиков гораздо чаще в пубертатном возрасте (отношение мальчиков к девочкам в возрасте 12 - 15 лет - 2,3:1).Это связано, очевидно,с повышением уровня половых гормонов в сыворотке

крови у мальчиков пубертатного периода,а также половыми различиями в захвате печены) органических анионов.

Только в 17 семьях из 112 нам удалось установить гипербили-рубинемию у родственников детей с синдромом Жильбера.Вместе с тем,надо учитывать,что желтуха при семейных гипербилирубинемиях нередко носит интермиттирухщий характер и наиболее часто наблюдается в возрасте 15-30 лет.В этой связи нормальный, уровень сывороточного билирубина у членов семьи больного еще не позволяет отвергнуть наследственный характер болезни.С другой стороны,обращала на себя внимание высокая наследственная предрасположенность н заболеваниям желудочно-кишечного тракта (55,$) у детей с доброкачественной гипербилирубинемией.

Известно,что синдрому Жильбера характерна определенная сезонность.По нашим данным,дети поступали в стационар наиболее часто в период с февраля по июнь.Такой рост числа обострений в феврале - марте, по-видимому .связан с увеличением числа простудных заболеваний и обострением сопутствующей гастродуоденаль-ной патологии.В мае - июне главную роль придавали усиленной инсоляции,так как под влиянием света и тепла у больных с ' доброкачественной гипербилирубинемией имеется тенденция к повышенному тшментообразованию (Алажиль А..Одьевр Н.,1982).Среди факторов,приводящих к усилению желтушности кожи и склер у детей с синдромом Жильбера.помимо вышеуказанных,были: погрешности в даете.физическое или умственное переутомление.травмы, острые кишечные инфекции,прием сульфаниламидных препаратов,перенесенный вирусный гепатит.Тот факт,что у пятой части детей на изменение окраски коки и слизистых впервые было обращено внимание только в стационаре,а некоторые дети поступали з

клинику с различными ошибочными диагнозами (вирусный гепатит, хронический гепатит,острый холецистит,гемолитическая анемия и др) свидетельстг.ует о недостаточной диагностике синдрома Нильбера на догоспитальном этапе и трудностях дифференциальной диагностики данного заболевания.

Основным проявлением синдрома Жильбера у наблюдаемых нами детей явилась субиктеричность склер .которая отмечалась у всех больных.Лелтушность снлэр была постоянной,более интенсивная по периферии глазных яблок.Яелтупшоа окрашивание кожи имелось только у 45 (40,2$) детей.главным образом,ладоней,подошв,подмышечных впадин,нооогубного треугольника,ушных раковин.Описанные еще Кильбером ксантелазмы век,пигментные пятна на коже не наблюдались ни у одного ребенка.Кожный зуд отсутствовал.У 15 (13,4$) детей иктаричность кожи и склер явилась единственным симптомом заболевания.

У 81 (72,3$) ребенка в анамнезе и при поступлении имелся абдоминальный синдром.Боли в животе по своему характеру были как ранними (44,6$),так и поздними (27,7$).несколько чаще они были приступообразными (40,2$),чем тупыми (32,1$).При непосредственном исследовании области живота максимальная болезненность одинаково часто обнаруживалась в эпигастральной области (у 25,9$) и правом подреберье (25,9$).несколько реже -в пилородуоденальной области (13,4$).У трети детей живот при пальпации был безболезненный.

У 45,5$ детей отмечались диспептические расстройства.Наибо-лее часто дети жаловались на тошноту,рвоту,неустойчивый стул, реже - на отрыжку,запоры,изжогу.У каждого четвертого ребенка отмечались жалобы астеновегетативного характера: быстрая

утомляемость, слабость, потливость »раздражительность, психоэмоциональная лабильность и пр.

У всех детей с синдромом Нильбера при биохимическом исследовании сыворотки крови обнаруживали повышенный уровень неконъю-гированного билирубина. Уровень общего билирубина сыворотки крови колебался от 20 до 209 мкмояь/л.при этом у 57$ больных -от 21 до 40 мнмоль/л,у 2% - от 41 до 60 мкмоль/л,и только у 14 был свыше 61 мкмоль/л.Характерно,что нормальные цифры общего билирубина хотя бы в одном определении наблюдались у 40,2$ больных,что подтверзд&ло кнтермиттгрутащй характер желтухи. В среднем,у детей с синдромом йильбера уровень билирубина сыворотки крови был 42,1^0,I мкмоль/л,при этом на долго свободного приходилось 92,7$,а надолю связанного - 7,3&.Установлено, что у мальчиков с доброкачественной гипербилирубинемлей содержание общего и неконьюгированного билирубина было достоверно выпе (45,6^0,1 и 42,5±0,1 соотвественно),чем у девочек (36,8±0,1 и 33,8±р,1 мкмоль/л).Выявлены отличия в среднем уровне билирубина сыворотки крови у детей разных возрастных груш. Если в возрасте до 7 лет он составлял 29,8^1,0 мкмоль/л,от 8 до II - 35,7±0,5 ыкмоль/л,то в возрасте 12 - 15 лет - уне 45,2±0,1 мкмоль/л.З основном этот прирост достигался за счет увеличения дола свободного билирубина,однако возрастал уровень и связанного билирубина.По наиим даннш,на уровень билирубина у детей с синдромом Нильбера влияют следущие факторы: наличие в семье родственников с неконьюгировашшш гипербиларубинеглшп.ш,перенесенный вирусный гепатит и наличие в анамнезе у детей выраженной неонатальной нелтухи.Перенесенный острый вирусный гепатит воздействует прежде всего на выделительную функции печени,что

проявляется повышением доли неконъюгированного билирубина у больных с синдромом Жильбера до 13,6$ в среднем. Если же у детей в анамнезе отмечали выраженную неонатальную желтуху,или у них имелись родственники с неконъюгированной гипербилирубине-мией.доля свободного билирубина сыворотки крови возрастала до 97 - 99/5,хотя уровень общего билирубина оставался таким же.

У 21,3$ детей выявлялось умеренное повышение активности щелочной фоофатазн.у 15,2$ - бега-липопротеидов, - биохимических маркеров холестаза.Остальные биохимические показатели сыворотки крови (общий белок и его фракции,холестерин,трансаш-тазн.гаша-глетамилтранспептидаза,тимоловая проба) в среднем находились в пределах нормы.

На основании клинического течения выделяли два варианта синдрома Зильбера у детей.У большинства больных (85 из 112) отмечалось волнообразное течение,с несколькими обострениями в году,причем они чаще всего были связаны с острыми респираторными инфекциями .физическим и умственным переутомлением, обострением гастроэнтерологических заболеваний.Именно у этих детей обнаруживались жалобы даспептического и астеновегетативного характера,боли в животе,определялось увеличение печени и паль-паторная болезненность в разных областях живота.Содержание билирубина сыворотки крови варьировало от 35 до 100 мкмоль/л, достигая у некоторых детей 109 мкмоль/л.В этой группе больных с большей частотой обнаруживали заболевания органов гастро-дуоденальной зоны и желчевыводящей системы.

У четвертой части детей (27) заболевание протекало скрытно, без обострений,с минимальными клиническими проявлениями -незначительной субиктеричностью кожи и склер,умеренной

гепатоыегалией.Содержание билирубина сыворотки крови у таких детей было до 40 мкмоль/л.Сопутствующая патология органов желудочно-кишечного тракта в этой, группе практически не выявлялась.

Так как в основе неоднородного и сложного патогенеза синд-рсп 5ильбера лежат функциональные нарушения гепатоцитов,изучение состояния гепатобилиарной системы при данном заболевании является основным вопросом проблемы.Проведенное комплексное исследование органов гепатобилиарной системы у детей с синдромом Еильбера.вклшащэе динамическую гепатобилисцинтиграфию, эхографию и холецистографию,выявило высокий процент (86,9$) патологических изменений печени и келчевыводящих путей.По результатам динамической гепатобиялсшнтиграфии (табл.1).нарушение поглотительной функции гепатоцитов установлено у 605? больнь очем свидетельствовало увеличение времени максимального накопле ния радиофармпрепарата печенью (Тмакс) в срэцпе.м в 1,4 рапа,у некоторых - в 2 - 2,5 раза.Время наступления р.1вновесия ызглу секреторными и экскреторными процессами (тплаТ0) в среднем не отличалось от показателей здоровых детей.Вместе с тем,время полувшзедания радиофг.рмпрепарата печенью (Т^Э £5цло Угнано . у половины больных,в среднем в 1,4 раза,при этом у некоторых детей - в 3 - 5 раза,что говорило о нарушении.и экскреторной функции печени.Показатели,характеризующие функцию желчного цу-зыря - Т_ _ ,Т„„_ также были увеличены у 2/3 детей,что свидетел

К« 11«

ствовало о нарушении концентрационно-эвакуаторной функции орган

Определяемое эхографичесхи и «дантиграфически увеличение размеров печени,в основном левой доли,с нарушением процессов накопления и выведения желчи из нее,трактовалось как проявление холестаза,который в свою очередь,способствовал ухудшению

Таблица I

Показатели динамической гепатобшисцинтиграфии у детей о синдромом Жильбера (X м).

Зоказатели динамической ! Груши ! Р

гепатобилисцинтиграфии ! Здоровые ! Синдром Вильбера !

Гмакс•мин ! ю,ад:,г ! 14,(>±0,8 !<0,01

^плато ! Ю,5±1,5 ! 7,^1,3 !>0,05

! 35,2±6,5 ! 48,2±5,1 !<0,05

тж.п. ! 14,2±2,2 ! 26,7±2,6 !< 0,001

Тлат,1ЯШ ! 2,Г±Р,9 ! 9,ещг,7 !<0,001

Ткиш'1ПШ ! 25,5*2,1 ! 29,2±.2,0 !>0,1

функционального состояния гепатобилиарной системы.С высокой

частотой обнаруживались изменения желчевыводящей системы.Так, по данным эхографии «аномалии развития желчного пузыря выявлены у 62,3$ детей.признаки холецистита - у 29,5$,"сладж" в полости пузыря- у 24,6$.Кроме того,нарушения сократительной функции желчного пузыря,определяемое всеми тремя методами,были у 67,5$ всех больных синдромом Еильбера.

Помимо этого,на основании результатов динамической гепато-билисцинтиграфии у 47$ детей установлена недостаточность сфинктера Одда,когда меченная радаофармпрепаратом желчь преждевременно появлялась в кишечнике,еще до визуализации желчного пузыря. У каждого седьмого ребенка (14$) отмечался спазм сфинктера Од-ди - проходило 20 - 30 глин после приема желчегонного завтрака, прежде чем меченная желчь появлялась в двенадцатиперстной кишке.

Различного рода аномалии ж дискинезии желчного пузыря и

1Ь

сфинктеров.хронический холецистит способствуют нарушению пассажа желчи по билиарнсмутракту,застою ее в печени,и в конечном итоге.нарушению выделительной функции печеночных клеток.Это приводит к изменению коллоидной стабильности желчи,возможности развития литогенеза и воспаления в желчевыводящих путях.В результате,постоянно поддерживается патологический процесс в бшшарной системе,что вызывает пролонгирование гипербилирубинемии'у детей с синдромом Кильбера.

У большинства наблюдаемых нами детей имелись жалобы на боли в животе.диспепгические расстройства,наследственная предрасположенность к заболеваниям желудочно-кишечного тракта,что позволяло предположить у них патологию органов пищеварения. Проведенное исследование показало высокий процент (85,4$) поражения органов верхних отделов пищеварительного тракта у (Зольных с доброкачественной гшербилирубинешей (табл.2) .Наиболее часто обнаруживались гастрит (у 56,8$) и дуоденит (58,0$).Эзофагит был у 12,5$ детей »язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - у 2,3$. Важно отметить,что у половина больных имелась сочетанная патология пищевода, желудка и двенадцатиперстной киши. Гастродуоденит был у каждого третьего ребенка,при атом у 5 детей он обнаруживался вместе с эзофагитоы.Сочетания гастрит+эзофагит и дуоденит+эзофа-гит были более редки и наблюдались у I и 3 детей соответсвенно. Разнообразные сфшштернке нарушения (ДГР,ГЭР,ШОД) в большинстве случаев сочетались с морфологическими изменениями органов верхних отделов пищеварительного тракта,и только у 6 детей ДГР был обнаружен кан самостоятельное заболевание.

Столь часто обнаруживаемое поражение органов пищеварительного тракта у детей с синдромом Еильбера способствует дисфункции

Таблица 2.

Частота морфофунициональных изменений верхних отделов пищеварительного тракта у детей с синдромом йильбера.

Заболевания ! Сфинктерные нарушения Без изменений Всего

!ДГР!ГЭР ДГР+1ЭР ДГР+ГПОД

Эзофагит ! - I - - I 2

Гастрит ! 2 ! - I I 10 14

Гастрит+эзофагит ! - ! - I - - I

Дуоденит 15!- - - 8 13

Дуодеют+э зофагит ! I ! Г I - - 3

Гастродуоденит(ГД) 19 1 — I - 20 30

ГД+эзофагит III — 2 I I 5

Язвенная болезнь ! I ! - - — I ! 2

Неизмененная

слизистая ! 6 ! - ! - ! - ! 12 ! 18

Всего !25 ! 2 ! б ! 2 ! 53 ! 88

Примечание: ДГР - дуодено-гастралъный рефлюкс.ГЭР - гастро-эзойагальный рефлшс.ГПОД - грыжа пищеводного отверстия дпафрагат. желчевнводящей. системы.Это обусловливает нарушение пассажа желчи по внепеченочяым ходам,снижение тонуса желчного пузыря и его сфинктеров,изменение коллоидного равновесия желчи и в конечном итоге приводит к развитию холестаза.Предположение,что воспалительные изменения органов верхних отделов пищеварительного тракта потуг провоцировать и поддерживать птербшшрубпнеглию у боль тезе с синдромом Еильбера подтверждается тем фактом,что у каадого

четвертого ребенка появление или усиление желтушности кожи и слизистых было связано с обострением заболеваний органов гастро-дуоденальной области.

Остается спорным вопрос о роли гемолиза в патогенезе синдрома Лильбера.Постановка диагноза доброкачественной гипербшш-рубинеыш уже исключает повышенный распад эритроцитов у больных, тем не менее в 30 - 60? случаев при тщательном исследовании обнаруживают признаки незначительного снижения продолжительности жизни эритроцитов.Это зачастую.затрудняет диагностику синдрома ЗЕильбера от скрытых,латентных гемолитических анемий.

Всем детям с синдромом Нильбера проведено исследование элементов периферической крови.Средние показатели содержания гемоглобина, количества- эритроцитов и ретикулоцитов находились в пределах нормы. Осмотическая резистентность эритроцитов была не изменена.Зритроцитоматрия проведена у 27 детей.У 19 исследуемых средний диаметр эритроцитов не был изменен,у 4 он был выше нормы (достигая 7,6-7,7 мкм),и у 4 - ниже нормы (6,8-6,5 ыкм). У 10 детей отмечалось повышение среднего объема эритроциов -

о

от 115 до 143 мкм .Наиболее значимо изменялись средняя толщина эритроцитов и индекс сферичности.Только у 7 детей средняя толщина эритроцитов находилась в пределах нормы,у остальных она была повышена,у некоторых в 1,5 и более раз,достигая величины 3,9 мкм^.Индекс сферичности был в преДе'лах нормы у 5 больных, у 21 ребенка отмечалось его понижение,у некоторых до уровня 1,74.Средние уровни показателей эритроцитометрш: средний диаметр эритроцитов находился в пределах нормы - 7,23±0,П мкм, средний объем эритроцитов был на верхней границе с нормой -

о

108,5±1,0 мкм «а средние величины средней толщины эритроцитов

и индекс сферичности были ниже нормы - 2,62*0,06 шь? и 2,84*0,02 соответственно.В порядке проведения дифференциального диагноза с гемолитическими анемиями у детей с выраженными изменениями показателей эритроцитометрии определяли качественный и количественный состав гемоглобинов и исследовали содержание ферментов эритроцитов {глюко за-6-фосфатдегидрогеназа,пируват-киназа.глютатионредунгаза).У всех больных показатели оказались в цределах нормы,что позволило исключить у них гемолитическую анемию.

При анализе зависимости показателей эритроцитометрии от уровня билирубина у детей с синдромом Еильбера достоверных различий не установлено.По нашему мнению,гемолитический компонент при синдроме Жильбера носит вторичный характер а не влияет на уровень билирубина.

3 связи со сложностью диагностики синдрома Еильбера и хронических заболеваний печени,протекающих с гипербилирубинемией, нами проведено комплексное исследование детей с хроническим гепатитом для выработки критериев дифференциального диагноза.При сравнении клинических проявлений у больных с синдромом Еильбера и хроническим гепатитом выявлены некоторые различия.Так,если у детей с синдромом Зильбера желтушное окрашивание склер наблюдалось в 100$ случаев,а истеричность кожи - в 40,7$,то при хроническом гепатите - только у четвертой части больных.У детей о доброкачественной гипербилирубинемией умеренное увеличение печени выявлено в 50$ случаев,без увеличения селезенки.При хроническое гепатите печень была увеличена у всех детей,выступала на 3 - 6 см из-под края реберной дута,была плотной консистенции, болезненна при пальпации.Кроме того,у 29$ больных имела место

опленомегалия.Вместе с тем,абдоминальный синдром,дислептические и астеновегетативные нарушения обнаруживались примерно с одинаковой частотой в обеих группах больных.

При сравнении биохимических показателей сыворотки крови у детей с хроническим гепатитом установлен достоверно более высокий уровень гамма-глобулинов.аминотрансфераз,щелочной фосфатазы, бета-липопротеидов.тимоловой пробы,чем у больных с синдромом Кильбера.Однако,только у 5 детей с хроническим гепатитом было выявлено повышение уровня билирубина сыворотки крови от 25 до 100 мкмоль/л.Уровень общего билирубина сыворотки был достоверно ниже у больннх с хроническим гепатитом (16,4±0,2 мкмоль/л), чем цри синдроме Яильбера (42,1±0,1 мкмоль/л).Но если у детей с хроническим гепатитом на долю связанного билирубина приходилось 26$,то у больных с синдромом Кильбера только 7,3$.

При проведении радионуклидного исследования печени у детей с хроническим гепатитом на сцинтиграммах получали изображение печени,увеличенной в размерах,с диффузным снижением накопления радиофармпрепарата в ней.При сравнении количественных показателей динамической гепатобилисцинтиграфии у детей с доброкачественной гипербилирубинемией и хроническим гепатитом установлены достоверные различия по ряду показателей (табл.3).

При хроническом гепатите выявлены грубые нарушения как поглотительной (Тмакс - 17.1±1.0 шн),так и в особенности,выделительной (Т£/2 - 72,6^5,3 мин) функций печени,а также снижение накошгаельно-эвакуаторной функции желчного пузыря.Таким образом,показатели динамической гепатобилисцинтиграфии у больных с доброкачественной гтэрбижрубинемкей выше,чем у здоровых, но ниже,чем у больных с хроническим гепатитом,т.е. занимают

Таблица 3.

Показатели динамической гепатобилисцинтиграфии у детей с синдромом ЗЗильбера и хроническим гепатитом (X ± м).

Показатели Группы больных ! Р

Синдром Няльбера Хронический гепатит !

Тмако'«™ 14,010,8 17,1*1,0 ! <0,05

Тплато'1ЛШ 7,9±1.3 Ю,7±1,1 ! >0,05

Т^.мин 48,2±5,1 72,б±,5,7 ! <0,01

26,7±2,6 35,5±4,7 ! -¿0,05

Тлат,мин 9,812,7 13,4±.2,1 ! >0,05

Ткиш,шш 29,2±.2,0 26,7±ЗД ! >0,1

как бы "промежуточное" положение.Таким образом,были получены четкие сцинтиграфические критерии для дифференциальной диагностики двух заболеваний.Вместе с тем,у трех детей установлено сочетайте течение синдрома Злльбера и хронического гепатита.

Рядом исследователей считается,что в детском возрасте синдром Глльбера протекает благоприятно и не нуждается в специальном лечении.Однако,как показало проведенное динамическое наблюдение за детьш с разной длительностью заболевания,с увеличением продолжительности болезни изменяются клинические,биохимические, эхогра$ические,сцинтиграфические и прочие показатели. Так,о ростом давности заболевания нарастает частота астновеге-тативных и диспептических расстройств.чаще определяется абдоминальный синдром .желтушость кожных покровов и увеличение печени. Ухудшаются биохимические показатели сыворотки крови: увеличивается содержание неконъюгарованного билирубина,растет тенденция

к дисцротеинеыии с уменьшением альбуминов и увеличением альфа^

альфа2 и гамма-глобулинов,повышается уровень бета-липопротеи-дов .активность траноаминаз и щелочной фосфатазы,возрастает показатель тимоловой пробы.Хотя даже у детей с длительностью болезни более трех лет средние уровни вышеперечисленных показателей были в пределах кормн.выявленные тенденции доказывают тот факт,что страдает не только изолированно глюнуронилтрансфераз-ная функция,но и весь гепатоцит.С увеличением продолжительности заболевания также ухудшается состояние гепатобилиарной системы. У-2/3 детей обнаруживается увеличение печени с нарушением процессов выведения из нее.Подтверждаемое сцинтиграфически нарушение секреторно-экскреторных процессов печени у детей с большой длительностью болезни приближается к таковым при хроническом гепатите.При этом,патологические изменения со стороны желчевыво-дящей системы выявлялись почти у всех детей. Увеличивается число больных с аномалиями желчного пузыря.холециститом,"сладжем" в полости пузыря.С увеличением продолжительности болезни растет частота заболеваний органов верхних отделов пищеварительного тракта,процесс приобретает распространенный характер,возрастает число эрозивных и смешанных форм гастритов и дуоденитов,что усугубляет течение синдрома Нильбера.Как показали гематологические исследования,с ростом давности заболевания все чаще фиксируются изменения даче со стороны эритроцитов.

Таким образом,проведенное исследование показало,что синдром Зильбера нельзя рассматривать как "безобидное" заболевание,проявляющееся неконъюгированной гипербшщрубинешей из-за наследственно обусловленной недостаточности глюкуронилтраксферазы печени. С увеличением продолжительности болезни наруиаотс:: не только

поглотительная,но и выделительная функция печени,возникает внутрипеченочный холе стаз ,что еще более ухудшает функциональное состояние гепатоцитов.Нарушается процесс экскреции желчи в.желчные ходы .изменяется ее биохимический состав,что приводит я ее перенасыщении и формирования "сладжа" в желчном пузыре,а в дальнейшем литогенезу и воспалению.Возникшие патологические изменения в билиарной система,в свою очередь,поддерживают гиперби-лирубинемию у больных.С другой стороны,выявленная у всех детей с большой давноогью заболевания патология органов верхних отделов пищеварительного тракта неблагоприятно влияет на течение синдрома Жильбера,способствуя-частым рецидивам желтухи.

Итак,дети с синдромом Жильбера и сочетанными заболеваниями органов пищеварения безусловно,нуждаются в диспансерном наблюдении и этапном лечении.При обострении болезни детям проводили комплексное лечение в стационаре.Назначали диету №1 или №5,поливитамины, при гастродуодекальной патологии - антациды (альма-гель,фосфалугель,гастрофарм,вентр) и репаранты.при наличии изменений со стороны желчевыводшдей системы - желчегонные средства и спазмолитики,у больных с диспанкреатизмом использовали ферментные препараты,а при заболеваниях кишечника - биологические препараты,ферменты и пр.

Патогенетическая терапия осуществлялась применением индукторов ферментов - фенобарбитала (суточная доза - 2-3 мг/кг) и зиксорина (3 мг/кг массы тела в сутки).Для изучения эффективности фенобарбитала и зиксорина больные были разделены на три группы:I - контрольная (дети специфического лечения не получали); 2 - дети получали поливитамины,антациды,репаранты,желчегонные и ферментные препараты п пр.;3 - с добавлением фенобарбитала или

зиксорина.Изучали динамику уровня билирубина у детей трех груш в течение 2 нвд.

В контрольной группе значимых изменений уровня билирубина сыворотки крови не произошло.Во второй группе наблюдалось достоверное снижение билирубина,в среднем с 38,12*0,26 до 24,61*0,16 мкмоль/л (Р<0,001),цри этом только у половины больных общий билирубин понизился до нормальных цифр.Наиболее выраженное уменыие ние уровня билирубина получено в третьей группе - в среднем с 46,82*0,89 до 17,80*0,33 шмояь/я (Р0.001).Из 29 детей этой группы у 22 обдай билирубин понизился до нормальных цифр,и тольк у 7 до субнормальных.Именно в этой группе детей,получавших комплексное патогенетическое и симптоматическое лечение,получены наи лучшие результатыЛомимо нормализации уровня билирубина,у детей улучшалось общее состояние,исчезали боли в животе»астеновегета-тивные и диспептические расстройства,иктеричность кожи,склер.

После стационарного лечения реабилитацию детей с синдромом Кильбера и сочеганной патологией органов желудочно-кишечного тракта продолжали в санатории с применением немедикаментозных методов терапии.Они включали в себя соблюдение режима с ограничением физической и эмоциональной нагрузки,диетолечение.проведение курсов ЛФК.фитотерапии и рефлексотерапии,водолечение и прием минеральной воды.В дальнейшем в поликлинических условиях этим детям проводилась весенне-осенняя сезонная профилактика обострений гастродуоденальной и билиарной патологии.При лечении интеркуррентных заболеваний избегали назначения препаратов .основным путем нейтрализации которых является глюкуронирование (левомицетин,тетрациклинн,салицилаты,сульфаниламиды и пр.).Такая схема этапного лечения позволила добиться стойкой ремиссии

у большинства больных с синдромом Жильбера и сочетанной патологией органов пищеварения,и в конечном итоге.улучшить прогноз заболевания.

вывода

I.Нарушения пигментного обмена в виде доброкачественных гипербилирубинемий наиболее чаото встречаются в возрасте 12-15 лет у мальчиков.Соотношение мальчиков к девочкам 1,5:1.Клинические проявления синдрома Жильбера в детском возрасте - жел-тушность кожи и склер,умеренная гепатомегалия (у 50$).абдоминальный синдром (у 72,3$).диспептические расстройства (у 45,5%) и астеновегетативные проявления (у 24,4$).

2.Заболевания органов верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) тлелись у 86,4$ детей с синдромом Жильбера.Наиболее часто встречается дуоденит (58,0$).гастрит (56,8$),реже - эзо-фагит (12,5%).язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (2,3$). У 39,7% больных обнаружены сфинктерные нарушения ВОПТ.В половине случаев поражение органов ВОПТ имеет сочетанный характер.

3./ детей с синдромом Жильбера с высокой частотой (86,9$) выявляется поражение гепатобилиарной системы.Нарушение поглотительной способности гепатоцитов установлено у 2/3 больных,у половины страдает и экскреторная функция клеток печени.По результатам эхографии,у 62,3$ детей обнаружены аномалии развития желчного пузыря,у 29,5$ - признаки холецистита,у 24,6$ - "сладж" в полости пузыря.Нарушение сократительной функции желчного пузыря определялось у 2/3 всех больных.

4.С увеличением длительности заболевания у детей с синдромом Жильбера нарастает частота астеновегетативных и диспепти-ческих расстройств.абдоминального синдрома и гепатомегалии,

ухудпаются биохимические показатели сыворотки крови,увеличивается процент обнаружения патологических изменений органов ВОПТ и желчевыводящей системы,возрастает степень нарушения поглотительной и выделительных функций гепатоцитов.

5.Получены сцинтиграфические критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и хронического гепатита.Количест-венные показатели динамической гепатобижсцинтиграфии .отражающие степень нарушения функционального состояния печени,у больных с доброкачественной гшербилирубинемией достоверно выше.чем у .здоровых,но ниже,чем у больных хроническим гепатитом.

6.Дети с синдромом Жильбера и сочетанной патологией органов желудочно-кишечного тракта нуждаются в диспансерном наблюдении

и этапном лечении ЛЗ стационаре при обострении показана комплексная терапия с использованием индукторов ферментов и препаратами, применяемыми при гастроэнтерологических заболеваниях.Дальнейшая реабилитация и профилактика осуществляется в условиях санатория и поликлиники.Этапная схема лечения позволила добиться стойкой ремиссии и улучшить прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ЖОМВДАЦЩ

1.Разработанные диагностические критерии синдрома Жильбера в детском возрасте рекомендовано внедрять для раннего выявления больных на поликлиническом этапе.

2.Учитывая характер течения синдрома Жильбера и сочетанной патологии органов желудочно-кишечного тракта,необходимо взятие таких детей на диспансерный учет и проведение реабилитационных мероприятий.

3.Схему комплексного этапного лечения детей с синдромом Жильбера и сочетанной гастроэнтерологической патологией,

показавшую высокую эффективность.рекомендовано внедрять в работу стационаров,санаториев'и поликлиник.

4.Разработанные дифференциально-диагностические критерии синдрома Нильбера и хронического гепатита у детей могут использоваться для улучшения диагностики печеночных заболеваний в детских клиниках.

Список работ,опубликованных по теме диссертации:

1.Синдром Нильбера у детей//Педлатрия,1991. - МО. - С.62-64. (соавт. А.М.Зацруднов).

2.Восстановительное лечение детей с синдромом Глльбера// Тезисы Всесоюзной научно-практической конференции "Медицинская реабилитация при хронических болезнях детей и детей-инвалидов", 1-3 октября 1991 г. - Саратов,1991. - С.104.(соавт. А.М.Запруд-ноб,Л.А.Харитонова).

3.Динамическая гепатобилисцинтиграфия в диагностике поражений гепатобилиарной системы у детей с хроническим гепатитом и синдромом 1агльбера//;Латериалн пленума Всероссийского научного общества гастроэнтерологов,1991г. - Ростов-на-Дону,1991 г. -

С.21-22.(соавт. А.Ы.Запруднов,Д.А.Харитонова).

4.Особенности клиники,диагностики и лечения синдрома Нильбера у детей//Хроническая и инфекционная гастроэнтерологическая патология у детей.Сб.научнкх трудов.Под ред.проф.A.M.Запруднова.-М.,1991. - С.51-62.(соавт. A.M.Запруднов,Л.А.Харитонова).

5.Состояние гепатобилиарной системы у детел с доброкачественном гипербилирубинемией (синдром лй:льбера)//.Материалы I Всероссийского съезда, акушеров-гинекологов и педиатров. - Челябинск, I9S2. - С.295-296. (соавт. А.ГЛ.Запруднов,Л.А.Харитонова).

6.Реабилитация детей с доброкачественной гипербилирубине-миеГ://Материалы пленума Всероссийского научного общества детских врачей. - Москва - Петрозаводск,ICS?,. - i;.151-15?./соавт. A.M.за-пруднов, ji . А. У аритонова/.