Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Состояние сосудистого русла и воспалительный статус у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом. Эффекты антидиабетических средств

На правах рукописи

ИСИКОВА Христина Владимировна

СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО РУСЛА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И НЕЛЕЧЕННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. ЭФФЕКТЫ АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ172728

Москва - 2008

003172728

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Жанна Давидовна Кобалава Валентин Сергеевич Моисеев

Раиса Ивановна Стрюк

Виктор Владимирович Чельцов

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им И М Сеченова

Защита диссертации состоится 26 июня 2008 г в 13 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212 203 18 в Российском университете дружбы народов (117292, г Москва, ул Вавилова, д 61, ГКБ №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г Москва, ул Миклухо-Маклая, д 6)

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

П.П Огурцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа характеризуется значительным повышением риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности В качестве механизмов повышения риска рассматриваются инсулинорезистентность, выраженность воспалительного компонента и окислительного стресса, эндотелиальная дисфункция (Дедов И И, 2006, Johansen JS, 2005, Esper RJ, 2006) Для СД 2 типа характерны атерогенные формы нарушений липидного обмена с качественными изменениями липидного профиля, гипертриглицеридемией, функционально неполноценным ЛВП Сочетание АГ и СД 2 типа сопровождается глубокими и ускоренными нарушениями на уровне сердечно-сосудистой системы, которые охватывают весь спектр - от эндотелиальной дисфункции до развития диабетической кардиопатии (Шестакова M В, 2005, Bertoni AG, 2006) СД 2 типа приводит к преждевременному снижению эластичности аорты, что во многом способствует формированию трудно контролируемой АГ Ремоделирование микроциркуляторного русла с утратой ауторегуляции сосудистого тонуса лежит в основе развития микрососудистых осложнений (Балаболкин M И, 2002) Прогрессированию васкулопатии на всем протяжении сосудистого русла при АГ и СД 2 типа способствует активация процессов воспапителения (Guzik TJ, 2006) Исследования последних лет свидетельствуют о важности оценки не только провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-1/3, ФНО-â, С-реактивный белок и др ), но и их соотношения с антивоспалительными (Alexandraki К, 2006) Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин -цитокин, продуцируемый исключительно жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Weicek А, 2007, Wang Z V , 2008)

Для улучшения прогноза пациентов с АГ и СД 2 типа крайне важное значение имеют достижение жесткого контроля АД (<130/80 мм ртст) и гликемии При этом особый интерес вызывают дополнительные («помимо снижения АД» и «помимо контроля гликемии») эффекты антигипертензивных и антидиабетических препаратов В соответствии с современными рекомендациями по АГ 2007 г иАПФ и АР АН являются обязательной составляющей лечения диабетической нефропатии, и должны быть назначены уже при высоком нормальном уровне АД Органопротективные свойства антидиабетических препаратов активно изучаются (Рекомендации ЕОК/ЕОАГ, 2007, ЕОК/ЕАИД, 2007)

Агонисты рецепторов клеточного ядра, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), - новый активно изучаемый класс антидиабетических средств (Nathan DM, 2006, Brown JD, 2007) Описаны несколько типов PPAR рецепторов, среди которых наиболее изучены о, у и б, различающиеся по экспрессии в тканях и фармакодинамическими ответами при их стимуляции PPARa участвуют в регуляции метаболизма липидов и представляют собой молекулярную мишень для лекарственных препаратов из класса фибратов PPARy участвуют в регуляции липидного и углеводного обменов, их агонисты (пиоглитазон, розиглитазон и др ) улучшают чувствительность клеток к инсулину, уменьшают образование провоспалительных и продиабетических адипоцитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, лептин, резистин) и увеличивают уровень адипонектина Активирование PPARy сопровождается многочисленными сосудистыми эффектами PPARÔ играют важную роль в липидном обмене, в том числе процессах обратног- захвата

холестерина Предполагается, что активация более, чем одной изоформы РРЛЯ, может обладать преимуществами, по сравнению с избирательным воздействием Поиск классов препаратов, которые оказывали более широкий спектр органопротективных свойств продолжается

Целью исследования стало изучение показателей неспецифического воспаления, окислительного стресса и состояние сосудистого русла у больных с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа и их динамики на фоне антидиабетической терапии Задачи исследования.

1 Исследовать активность показателей неспецифического воспаления и окислительного стресса у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа в зависимости от контроля АД и других факторов риска

2 Изучить функциональное состояние эндотелия, состояние микроциркуляторного русла, эластические свойства артерий у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа

3 Изучить взаимосвязь между маркерами неспецифического воспаления, показателями окислительного стресса, АД, биохимическими и клиническими факторами риска и состоянием сосудистого русла

4 Изучить эффекты новых пероральных антидиабетических препаратов (РРАЯ-агонистов) на воспалительный и окислительный статус, состояние сосудистого русла

Научная новизна.

Установлена гетерогенность воспалительного и окислительного статусов у больных контролируемой неосложненной АГ с нелеченным СД 2 типа минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22% Установлены факторы, ассоциированные со степенью выраженности воспалительного компонента и окислительной активностью плазмы Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием дислипидемии (ДЛ) III типа, высокой окислительной активностью плазмы Продемонстрированы ассоциации гипоадипонектинемии с выраженностью нарушений углеводного и липидного обменов

Показано, что наиболее частым вариантом васкулопатии у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа является эндотелиальная дисфункция (100%), снижение резерва капиллярного кровотока (58,5%), в то время как повышение ригидности аорты наблюдается реже (23,4%) Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с гипоадипонектинемией

Изучены фармакодинамические эффекты РРАЯ-агонистов, показана их дозозависимость Все дозы РРАК-панагониста уменьшают

инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии Установлено, что только РРАЛ-панагонист в средней/высокой дозе приводит к снижению систолического АД РРАЯ-панагонист в средней/высокой дозе и РРАЯу-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина

Практическая значимость.

Продемонстрирована целесообразность использования антивоспалительного и антиокислительного коэффициентов, отражающих баланс про- и антивоспалительных цитокинов, для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД

Показано значение оценки всех отделов сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и СД 2 типа для оценки состояния органов-мишеней

Изучены эффекты PPAR-агонистов в отношении контроля гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра и АД

Показано потенциально благоприятное дозозависимое влияние PPAR-агонистов в отношении адипонектина Положения, выносимые на защиту

1 Воспалительный статус у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа гетерогенен Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием ДЛ III типа, высокой окислительной активностью плазмы

2 Снижение адипонектина у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и нарушениями липидного обменов

3 Признаки ремоделирования сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа наблюдаются на всех его уровнях от функции эндотелия до эластичности аорты

4 Фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов в отношении инсулинорезистентности, гликемии, адипонектина и АД дозозависимы Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Российского университета дружбы народов, а ¿акже в практическую работу терапевтических отделений ГКБ №64 (г Москва) Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов и сотрудников ГКБ №64 г Москвы 19 марта 2008 г Материалы диссертации доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), XVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2007), XVIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Берлин, 2008) Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 12 работ Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 130 страницах текста, иллюстрирована 17 рисунками и 58 таблицами Список литературы включает 29 отечественных и 286 зарубежных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В исследование включены 158 человек с неосложненной АГ и медикаментозно нелеченным СД 2 типа (возраст 39-74 лет, АД >130/85 мм ртст или антигипертензивная терапия, 6,5% < HbAlc <10,5%, С-пептид > 0,66 нмоль/л) (табл 1) Не включали пациентов с признаками поражения органов-мишеней по данным обязательного обследования, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, вторичной АГ, нарушениями ритма, симптомными состояниями, требующими терапии

Всем пациентам выполнялось обязательное клиническое и лабораторное обследование в соответствии с национальными рекомендациями по АГ ВНОК 2004г Для оценки углеводного обмена определяли концентрации глюкозы плазмы натощак, фруктозамина, HbAlc, инсулина и С-пептида Инсулинорезистентность оценивали по HOMA|R СКФ рассчитывали по формуле MDRD Концентрации цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) определяли иммуноферментным методом, адипонектина - радиоиммунным Окислительный статус оценивали при спектрофлуометрии по концентрации МДА в реакции с тиобарбитуровой кислотой и белковых SH-групп в реакции с дитиотриснитробензойной кислотой ЭЗВД ПА исследовали в пробе с реактивной гиперемией, ЭНЗВД - в пробе с нитроглицерином (датчик 10,0 МГц, VIVID 7, GE, США) по стандартной методике (Celermajer DS, 1994) При ЭЗВД ПА <10% или вазоконстрикции диагностировалась эндотелиальная дисфункция

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика больных

Показатель Все больные (п=158)

Пол (м/ж), п (%) 82(51,9)/76(48,1)

Возраст, годы 56,2±0,7

Длительность СД, годы 2,3±0,2

Курение, п (%) 48 (30,4)

САД/ДАД, мм рт ст 138,2+1,7/82,0±1,0

Антигипертензивная терапия, п (%) 143 (90,5)

ИМТ, кг/м^ 31,5±0,5

ОТ, см (м/ж) 106,7±1,6/99,5±1,6

Абдоминальное ожирение, п (%) 96 (60,8)

ОХС, ммоль/л 5,84±0,09

ЛНП, ммоль/л 3,62±0,09

ТГ, ммоль/л 2,43±0,14

ЛВП, ммоль/л 1,28+0,03

Дислипидемия, п (%) 146 (92,4%)

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 9,09±0,20

Фруктозамин, мкмоль/л 290,4±6,9

НЬА1с, % 7,8±0,1

Инсулин, пкмоль/л И 0,1 ±6,3

С-пептид, нмоль/л 1,36+0,04

НОМА,к 6,09±0,35

Инсулинорезистентность, п (%) 118(75%)

Креатинин, мкмоль/л 81,50±1,23

СКФ по МЭИ!), мл/мин/1,73м2 94,69±1,67

Мочевая кислота, мкмоль/л 337,0±7,2

Состояние микроциркуляторно русла изучалось при лазерной допплеровской флоуметрии с функциональными пробами, на основании которых определяли гемодинамические типы микроциркуляции (Маколкин В И, 1999) Эластические свойства аорты определяли методом плетизмографии по СРПВ между сонной и бедренной артериями и СЛСИ (УаБега УБ-ЮОО (Рикиёа ОепзЬ| Со Ыё, Япония) В сравнительном плацебо-кошпролируемом клинико-фармакологическом исследовании были изучены фармакодинамические эффекты РРАЯ-у агониста пиоглитазона 30 мг/сутки и разных доз РРАЯ панагониста РРМ-204 по сравнению с плацебо Пациенты с контролируемой неосложненной АГ и медикаментозно нелеченным СД 2 типа (п=65) были рандомизированы на пять групп РРМ-204 25 мг/сутки (п=12), РРМ-204 75 мг/сутки (п=14), РРМ-204 225 мг/сутки (п=14), пиоглитазона 30 мг/сутки (п=14) или плацебо (п=11) Длительность терапии составила 28 дней Все пациенты продолжали придерживаться немедикаментозных мер лечения СД Антигипертензивная терапия (использовались иАПФ, АРА II, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, /3-адреноблокаторы) оставалась постоянной Монотерапию получали 103 человека (72,0%), два антигипертензивных препарата 32 (22,4%), три - 8 (5,6%) В качестве монотерапии 80,6% принимали иАПФ, 10,7% - АРА II, 8,7% - /3-адреноблокаторы 15 (9,5%) пациентов антигипертензивную терапию не получали Все пациенты соблюдали рекомендации по немедикаментозному лечению СД в течение не менее 3 мес до включения и на протяжении исследования Контрольные визиты выполнялись каждые 7 дней с оценкой массы тела, АД, лабораторных показателей Параметры воспалительного и окислительного статусов, структурно-функционального состояния сосудов оценивались исходно и по окончании исследования Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом медицинского факультета РУДН

Статистический анализ проводили при помощи программы 81айз1юа 6,0 с испольиванием методов параметрической и непараметрической статистики Частоты сравнивали методом х2 Для оценки взаимосвязи между переменными использовании корреляционный анализ по Спирмену и пошаговый регрессионный анализ При р<0,05 различия считали статистически достоверными Данные приведены в виде М±т, где М - среднее значение, т - стандартная ошибка среднего

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика воспалительного и окислительного статусов у больных неосложненной АГ с нелеченным СД 2 типа представлена в табл 2 Рекомендуемые референсные значения (0,50 нг/л) превышены по уровню ФНО-ау 100% (п=158), ИЛ-6 - 92,4% (п=146), ИЛ-10-60,1% (п=95)

В зависимости от концентраций провоспалительных цитокинов и значения антивоспалительного коэффициента (ИЛ-4/ИЛ-6) выделено 6 подгрупп группа 1 -с уровнем всех провоспалительных цитокинов < медианы и ИЛ-4/ИЛ-6 > медианы (24,7%), группа 2-е уровнем хотя бы одного провоспалительного цитокина и ИЛ-4/ИЛ-6 > медианы (14,6%), группа 3-е уровнем всех провоспалительных цитокинов и ИЛ-4/ИЛ-6 > медианы (14,6%), группа 4-е уровнем всех провоспалительных цитокинов и ИЛ-4/ИЛ-6 < медианы (7,6%), группа 5-е уровнем хотя бы одного провоспалительного цитокина > медианы и ИЛ-4/ИЛ-6 < медианы (17%), группа 6-е уровнем всех провоспалительных цитокинов > медианы и ИЛ-4/ИЛ-6 < медианы (21,5%) При этом группа 1 характеризовалась

наименьшей выраженностью воспалительного компонента, а группа 6 -наибольшей. Группы, выделенные в зависимости от воспалительного статуса, существенно различались по показателям углеводного и липидного обмена (рис. 1).

Таблица 2. Характеристика воспалительного статуса больных с нелеченным сахарным диабетом 2 типа__

Показатель М±т Медиана Минимум-максимум

Лейкоциты, х 109/л 6,80±0,15 6,60 3,80-14,80

Нейтрофилы, х 10% 4,07±0,13 3,86 10,89-0,13

Моноциты, х 10у/л 0,37±0,01 0,35 0,00-0,01

ФНО-а, нг/л 1,50+0,07 1,40 1,00-3,20

ИЛ-1 [3, нг/л 1,17±0,29 0,87 0,01-8,10

ИЛ-6, нг/л 2,31±0,20 1,71 0,31-7,45

ИЛ-4, нг/л 1,57+0,22 1,23 0,17-5,64

ИЛ-4/ИЛ-6 1,02±0,20 0,81 0,08-6,78

Адипонектин, мкг/мл 5,9±0,4 5,5 1,0-11,0

МДА, мкмоль/л 40,91+1,51 40,30 21,80-58,50

ЭН-группы, мкмоль/л 298,8+8,8 301,5 198,0-396,0

БН/МДА 7,7±0,4 7,6 3,8-16,5

Уровень адипонектина был ниже у мужчин по сравнению с женщинами (4,86±0,34 уб 7,35±0,55 мкг/мл, р<0,001), курящих по сравнению с некурящими (3,67+0,33 Ув 6,04+0,36 мкг/мл, р<0,05), с ИР по сравнению с пациентами без ИР (5,59±0,36 уб 9,33±1,67 мкг/мл, р<0,05), с ДЛ по сравнению с пациентами без ДЛ (5,67+0,37 уэ 8,00+1,08 мкг/мл, р<0,05). Для других цитокинов и показателей окислительного стресса достоверных различий в указанных подгруппах выявлено не было. При анализе показателей липидного и углеводного обмена в зависимости от уровня адипонектина были установлены достоверные различия для НЬА1с, ТГ, СЖК, ХС-ЛВП (рис. 2).

Длительность СД, годы

3,1

2,2 I

НОМА ,к

НЬА1с, %

2 3 4 5 6 Адипонектин, мкг/мл

4.3 4,3

111

Рис. 1. Показатели углеводного обмена и концентрации адипонектина в зависимости от воспалительного статуса.

Не было выявлено значимых различий изученных параметров в зависимости от контроля АД. Пациенты с ДЛ Па типа по сравнению с ДЛ IIb и III типа характеризовались меньшими значениями ФНО-а (1,29±0,09 vs 1,62±0,П vs 1,68±0,21 нг/л, соответственно, р<0,05), МДА (34,51±3,01 vs 42,44±1,67 (р<0,05 со Па типом) vs 48,66±2,82 (р<0,01 со IIa типом и р<0,05 со IIb типом) мкмоль/л), более высокими - адипонектина (6,79±0,66 vs 5,53±0,55 vs 4,78±0,57 мкг/мл, соответственно, р<0,05).

НЬА1с. %

Глюкоза плазмы, ммоль/л 11,1

Инсулин, лкмоль/л

9.5

l II III IV

квартили

Тоиглицеоиды. ммоль/л

Ii III IV квартили

СЖК, ммоль/л

ХС ЛВП, ммоль/л

I II III

квартили

III IV

квартили

Рисунок 2. Характеристика липидного и углеводного обмена в зависимости от квартилей концентрации адипонектина

При корреляционном -нализе были выявлены взаимосвязи показателей воспаления с параметрами липидного и углеводного обмена (табл. 3). Обнаружены ассоциации уровня адипонектина с показателями как липидного, так и углеводного обмена, ИЛ-1Р и ФНО-а оказались взаимосвязаны только с липидными параметрами.

Таблица 3. Корреляционные связи показателей воспаления и окислительного стресса с параметрами липидного и углеводного обмена у больных с нелеченным

Лейкоц Мочевая кислота ФНО-а ИЛ-Iß Адипо-нектин МДА SH-группы SH/МДА

охс -0,40*

ЛВП -0,2 6* -0,19* 0,40**

лнп 0,36*

тг 0,26** 0,29* -0,36* 0 52*** -0,51***

СЖК -0,31*

Гликемия натощак -0,21* -0,31* 0,35* -0,40*

Инсулин 0,28** г=-0,48*

С-пептид 0,29* 0,30**

Фруктоз-амин -0,34* 0,81*** -0,76***

НОМА,„ 0,17*

HbAlc -0,30** 0,31* -0,49***

Примечание: * р<0,05, ** р<0,01, ***р<0,001

Установлена достоверная взаимосвязь между маркерами воспаления и окислительного стресса (адипонектином и МДА г=-0,47, ИЛ-6 и МДА r=0,31, ИЛ-б и SH-группами г= -0,31, ФНО-а и МДА г=0,43, ФНО-а и SH-группами г= -0,46, ФНО-а и SH/МДА г= -0,50, р<0,05 для всех)

Таким образом, воспалительный статус у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и медикаментозно нелеченным СД 2 типа гетерогенен Низкая выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая -у 22% Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с ИР, наличием ДЛ III типа, высокой окислительной активностью плазмы Снижение антивоспалительного и инсулинсенситизирующего цитокина адипонектина у больных с нелеченным СД 2 типа ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов

Исследование состояния сосудистого русла. Состояние сосудистого русла было изучено у 65 пациентов

При исследовании ЭЗВД ПА в пробе с реактивной гиперемией средние значения ЭЗВД составили 6,83±0,47%, у всех пациентов была выявлена эндотелиальная дисфункция Отмечено снижение ЭЗВД ПА от I квартиля концентрации адипонектина (наибольшее значение) до IV (наименьшее) 8,89±1,90% vs 8,57±1,00% vs 6,92±0,80% vs 4,59±1,32% (р<0,05 между I и IV квартилями) ЭЗВД ПА снижалась от I квартиля МДА (наименьшее значение) до IV (наибольшее) 10,75±1,37 vs б,19±2,01% vs 5,76±0,71% vs 5,77±0,90% (р<0,05 для всех по сравнению с I квартилем)

Распределение пациентов в зависимости от ГТМ было следующим нормоциркуляторный тип - 17 (26,2%), спастический 10 (15,3%), гиперемический -17 (26,2%), застойно-стазический - 21 (32,3%) Таким образом, у 58,5% имелись ГТМ, характеризующиеся снижением РКК ГТМ со снижением РКК (застойно-стазический и гиперемический) характеризовались более высокими значениями маркеров воспаления по сравнению с нормоциркуляторным и спастическим ГТМ (Таблица 4)

Таблица 4 Характеристика воспалительного статуса в зависимости от типа микроциркуляции поданным ЛДФ-граммы____

Показатель Нормоциркуля торный п=17 Спастический п=10 Гиперемический п=17 Застойно-стазический N=21

Адипонектин, мкг/мл 4,71±0,75 5,60±1,33 5,00±0,41 4,44±0,50

ФНО-а, пкг/мл 1,2 ¡±0,08 1,28±0,26 1,55±0,13* 1,49±0,09*А

ИЛ 6, пкг/мл 2,20±0,64 2,82±0,69 1,86±0,21 3,53±0,73"

ИЛ-4, пкг/мл 1,52±0,25 1,61±0,50 1,20±0,37 0,95±0,13

ИЛ-4/ИЛ-6 0,94±0,17 0,47±0,08 0,70±0,23 0,87±0,47

ИЛ1-/3, пкг/мл 34,56±21,82 41,24±23,61 16,83± 10,65 38,70±)7,04

* р<0,05 в сравнении с нормоциркуляторным ГТМ, # р<0,05, в сравнении с гиперемическим ГТМ, л р<0,05 в сравнении со спастическим ГТМ

Средние значения СРПВ между сонной и бедренной артериями составили 8,76±0,48 м/с, СЛСИ 14,0±0,3 Значения СРПВ > 12 м/с были выявлены у 23,4% Подгруппы, выделенные в зависимости от значений СРПВ, не различались по показателям воспаления и окислительного стресса

На рисунке 3 показано, что наименьшие изменения со стороны сосудистого русла выявлялись в группе 1 - с минимальной выраженностью воспаления.

ЭЗВД, % РКК, %

290 289

6.1 6,1 6J

5.8

1 2 3 4 5 6 СРПВ, М/С

14,9

2 3 4 5 6 СЛСИ

10,6

8,5

7,1

6,7

1 2 3 4 5 6 Рисунок 3. Характеристики сосудистого русла в зависимости от выраженности воспаления

При проведении многофакторного регрессионного анализа установлено, что величина ЭЗВД независимо связана с уровнем адипонектина (ß=l,10, р=0,002), и возрастом (ß=-0,87, р=0,008). Независимыми детерминантами величины СРПВ являлись возраст (/3=0,69; р=0,02), курение ((3=0,53; р=0,03) и ХС-ЛВП (0=-О,48; р=0,04).

Таким образом, состояние сосудистого русла у больных АГ и СД характеризуется изменениями на всех уровнях: эндотелиальная дисфункция выявляется у всех пациентов, ремоделирование микроциркуляторного русла, связанное со снижением РКК, выявляется у 58,5%, повышение ригидности аорты у 23,4%. Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с высокой активностью воспаления и гипоадипонектинемией. Не установлено взаимосвязи эластических характеристик аорты с выраженностью воспаления.

Фармакодинамические эффекты 4-недельной терапии PPAR у или разными дозами PPAR панагониста.

Исходно отмечен ряд различий в подгруппах лечения: в группе плацебо были выше ДАД в сравнении с РРМ 75 мг (86,Oil,8 vs 76,8±3,9 мм рт.ст., р<0,05) и РРМ 225 мг (86,0±1,8 vs 76,2±4,1 мм рт.ст., р<0,05), инсулин в сравнении с РРМ 25 мг (133,6±14,0 vs р<0,05), РРМ 75 мг (133,6±14,0 vs 98,0±11,5 пкмоль/л, р<0,001), РРМ 225 мг (133,6±14,0 vs 85,3±13,5 пкмоль/л, р<0,05) и пиоглитазона (133,6±14,0 vs 84,2±12,1 пкмоль/л, р<0,01), HOMAiR в сравнении с РРМ 225 мг (8,24±0,30%, vs 7,80±0,24 р<0,05), а ХС-ЛВП и адипонектин ниже по сравнению с группой пиоглитазона (1,04+0,06 vs 1,31±0,10 ммоль/л, р<0,05, 4,33±0,75 vs 6,38±0,73 мкг/мл, р<0,05, соответственно). РКК оказался достоверно ниже в группах пиоглитазона и плацебо в сравнении с РРМ 75 мг (166,0±20,1 и 176,5±11,3 vs 941 &+•■>,/1 !■•<(>{[' г.(-.■-. мйтсггЕеиао'; (табл. 5). Закончили иссдес'з&нка

пациенты Переносимость препаратов была хорошей, отмечен 1 случай головной боли в группе РРМ 75 мг/сутки

В отличие от группы плацебо и группы РРМ 25 мг, в других группах активной терапии наблюдалось снижение гликемии РРМ 75 мг на 18,2%, РРМ 225 мг на 5,7%, пиоглитазона на 14,7% Снижение уровня инсулина наблюдалось во всех группах активной терапии и составило в группе РРМ 25 мг 32,4%, РРМ 75 мг 26,6%, РРМ 225 мг 46,4%, пиоглитазона 24,0% Снижение НОМАщ составило в группе РРМ 25 мг 49,8%, РРМ 75 мг 50,7%, РРМ 225 мг 44,4%, пиоглитазона 49,7%

ТГ в группе максимальной дозы РРМ снизились на 19,4%, в группе пиоглитазона на 22,3%

Несмотря на отсутствие изменений антигипертензивной терапии, во всех группах отмечена тенденция к снижению САД, а в группах РРМ 75 мг и РРМ 225 мг оно достигло достоверности, снизившись со 142,5±4,5 до 133,2±1,5 мм ртст и со 140,0±5,5 до 128,6±3,3 мм рт ст, соответственно (в обоих случаях р<0,05) Отмечено нарастание адипонектина во всех группах активной терапии РРМ 25 мг на 3,6 % (р>0,05), РРМ 75 мг на 41,1%, РРМ 225 мг на 55,6%, пиоглитазона на 44,2% Достоверное снижение МДА отмечено в группе РРМ 225 мг на 9,2% Достоверной динамики между показателями функции сосудов до и после лечения не выявлено, что, возможно, связано с коротким периодом наблюдения Таким образом, установлены различия фармакодинамического ответа в зависимости от дозы панагониста PPAR-рецепторов все дозы препарата уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии Установлено, что только PPAR-панагонист приводит к снижению САД PPAR-панагонист в высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации ТГ, PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист — в отношении повышения концентрации адипонектина

аблица 5 Липиднын и углеводный обмен у пациентов с нелеченпым сахарным диабетом 2 типа в динамике до и после лечения в азных группах___

РРМ 25 мг РРМ 75 мг РРМ 225 мг Пиоглитазон 30 мг Плацебо

До лечения п=12 После лечения п=12 До лечения п=14 После лечения п=14 До лечения п=14 После лечения п=14 До лечения п=14 После лечения N=14 До лечения п=11 После лечения п=11

ликемия атощан, 1М0ЛЬ/Л 9,34±0,49 9,33±0,89 9,34±0,50 7,64±0,53" 9,17±0,29 8,65±0,77* 10,77±0,59 9,19±0,96 10,17±0,78 10,63±0,84 а

руктоз мин, кмоль/л 281,9±9,7 290,4±13,8 282,6±17,7 287,6±21,4 283,6±10,2 290,4±13,8 308,8±14,8 308,2±20,5 306,0±12,5 322,0±17,4'

1нсулии, кмоль/л 98,0± 11,5 66,2±10,5** 75,9±6,0 55,7±8,8* 85,3±13,5 45,7±8,2» 84,2±12,1 64,0±11,5* Ш,6±14,0 ft 110,7*15,1 MS««"

OMA,R 8,26±0,38 4,\5±0,61* 6,01±0,78 2,96±0,51~ 4,80±0,69 2,674:0,53*^" 8,29±1,59 4,17±1,03* 7,42±0,95* 7,22±0,74 i-SiSS"

ХС, моль/л 5,72±0,27 5,78±0,28 5,53±0,21 5,49±0,33 5,59±0,25 5,78±0,28 5,75±0,32 5,57±0,20 5,56±0,44 5,41 ±0,42

НП, моль/л 3,73±0,22 3,64±0,28 3,63±0,17 3,37±0,36 3,49±0,32 3,64±0,28 3,48±0,27 3,47±0,20 3,35±0,33 3,29±0,32

Г, ммоль/л 2,3б±0,52 2,20±0,43 1,99±0,28 2,09±0,2 9 2,73±0,43 2,20±0,43** 2,11±0,28 1,64±0,21" 2,57±0,34 2,41 ±0,23

ВП, моль/л 1,15±0,08 1,14±0,13 1,21 ±0,08 1,17±0,10 1,17±0,07 1,14±0,13 1,31±0,10 1,35±0,11 1,04±0,06 f 1,02±0,06 §§Т

ЖК, моль/л 0,53±0,06 0,44±0,05 0,56±0,11 0,49±0,12 0,43±0,05 0,44±0,05 0,41±0,04 0,39±0,05 0,55±0,05 0,56±0,0б'

римечание *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с исходными значениями внутри каждой группы лечения, р<0,05 в сравнении с РРМ 25 мг до лечения, <0,001 в сравнении с РРМ 75 мг до лечения, Ар<0,05 в сравнении с РРМ 225 мг до лечения, г р<0,05, f f р<0,01 в сравнении с пиоглитазоном 30 мг до чения, р<0,05 в сравнении с РРМ 25 мг после лечения, ^<0,05, яр<0,01 в сравнении с РРМ 75 мг после лечения, s§p<0,01, S55p<0,001 в сравнении с РМ 225 мг после лечения, тр<0,05, f *р<0,01 в сравнении с пиоглитазоном 30 мг после лечения

выводы

1 Воспалительный статус у пациентов с АГ и медикаментозно нелеченным СД 2 типа гетерогенен Минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22% Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием дислипидемии Ш типа, высокой окислительной активностью плазмы

2 Снижение антивоспалительного и инсулинсенситизирующего цитокина адипонектина у больных АГ и нелеченным СД ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов

3 Состояние сосудистого русла у больных АГ и нелеченным СД 2 типа характеризуется изменениями на всех уровнях эндотелиальная дисфункция выявляется у всех пациентов, ремоделирование микроциркуляторного русла, связанное со снижением резерва капиллярного кровотока, у 58,5%, повышение ригидности аорты у 23,4%

4 Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с высокой выраженностью воспалительного компонента и гипоадипонектинемией Не установлено взаимосвязи эластических характеристик аорты с выраженностью воспаления

5 Установлены различия фармакодинамического ответа в зависимости от дозы РРАЯ-панагониста все дозы препарата уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии Установлено, что только РРАЯ-панагонист приводит к снижению систолического АД

6 РРАЯ-панагонист в средней/высокой дозе и РРАЯу-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД рекомендуется использовать отношение про- и антивоспалительных цитокинов - ИЛ 6/ИЛ 4

2 Для выявления субклинического поражения органов-мишеней и оценки эффективности антидиабетической и антигипертензивной терапии больным АГ и СД рекомендуется оценка состояния микроциркуляторного русла и ригидности аорты

3 РРАК-агонисты могут обладать дополнительными благоприятными эффектами у больных АГ и СД в виду их способности улучшать показатели липидного спектра и снижать АД

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Кобалава Ж Д , Котовская Ю В , Лобанкова Л А , Тигай Ж Г, Исикова X В , Замотаева Ю Н Изменения показателей микроциркуляторного русла у больных артериальной гипертонией и СД 2 типа на фоне лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом Центрально-азиатский медицинский журнал 2005,9(2-3) 84-89

2 Лобжанидзе Т В , Исикова X В , Кобалава Ж Д Оценка функционального состояния микроциркуляции и эффективность эпросартана у больных с артериальной гипертонией и нарушениями углеводного обмена Клиническая фармакология и терапия 2006,15(4) 34-39

3 Доготарь О А , Исикова X В , Тигай Ж Г , Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Влияние монотерапии валсартаном на состояние микроциркуляторного русла у больных с артериальной гипертензией XIII национальный Российский Конгресс Человек и лекарство Тезисы докладов Москва 2006 123

4 Виллевальде С В , Исикова X В , Гудгалис Н И , Кобалава Ж Д Характеристика неспецифического воспаления и окислительного стресса у пациентов с нелеченным сахарным диабетом 2 типа Материалы Всероссийского Национального конгресса кардиологов «Кардиология без границ» 9-12 октября 2007 г Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007,6(5) 54

5 Гудгалис Н И , Исикова X В , Виллевальде С В , Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Взаимосвязаны ли метаболические параметры, маркеры воспаления и функция почек у больных с сахарным диабетом 2 типа Материалы Всероссийского Национального конгресса кардиологов «Кардиология без границ» 9-12 октября

2007 г Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007,6(5) 78

6 Исикова X В , Виллевальде С В , Гудгалис Н И , Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Адипонектин и показатели окислительного стресса у больных с нелеченным сахарным диабетом 2 типа Материалы Всероссийского Национального конгресса кардиологов «Кардиология без границ» 9-12 октября 2007 г Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007,6(5) 122

7 Гудгалис Н И, Исикова X В , Виллевальде С В , Котовская Ю В , Кобалава Ж Д Взаимосвязь между разными методами расчета скорости клубочковой фильтрации с другими показателями функции почек у больных с нелеченным сахарным диабетом 2 типа Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» Казань 2007, 14

8 Villevalde S , Isikova Kh , Gudgalis N, Kotovskaya У, Kobalava Zh Association of adiponectin and oxidative stress m type 2 diabetic patients J Hypertens 2007,25 190

9 Villevalde S , Isikova Kh, Gudgalis N, Kobalava Z Low-grade inflammation is associated with oxidative stress in treatment-naive type 2 diabetic patientss J Hypertens 2007,25 190

10 Villevalde S , Gudgalis N, Isikova Kh, Kotovskaya Y, Kobalava Zh Association of metabolic parameters and inflammatory markers with renal function in type 2 diabetes mellituss J Hypertens 2007,25 190

11 Villevalde S, Isikova Kh, Gudgalis N, Kotovskaya Y, Kobalava Zh Hypoadiponectinemia Is Associated With Impaired Endothelium-Dependent Vasodilation In Type 2 Diabetic Patients XVIII European Meeting on Hypertension,

2008

12 Shavarova E , Villevalde S , Isikova Kh , Kobalava Zh Microvascular remodeling is associated with inflammation and oxidative stress in type 2 diabetic patients XVIII European Meeting on Hypertension, 2008

Исикова Христина Владимировна (Россия) Состояние сосудистого русла и воспалительный статус у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом. Эффекты антидиабетических средств

У 158 человек с АГ и нелеченным СД изучены характеристики сосудистого русла в

зависимости от показателей воспаления и окислительного статуса Высокая

выраженность воспаления ассоциирована с инсулинорезистентностью,

дислипидемией III типа, высокой окислительной активностью плазмы

Гипоадипонектинемия ассоциирована с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов Выявлены изменения на всех уровнях сосудистого русла эндотелиальная дисфункция у всех пациентов, ремоделирование микроциркуляторного русла, связанное со снижением резерва капиллярного кровотока, у 58,5%, повышение ригидности аорты у 23,4% Эндотелиальная дисфункция и микроциркуляторные нарушения ассоциированы с высокой активностью воспаления и гипоадипонектинемией PPAR-панагонисты оказывают дозозависимое уменьшение инсулинорезистентности, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPAR-y агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов и повышения концентрации адипонектина

Isikova Khnstina Vladimirovna (Russia) Vascular condition and inflammation state in hypertensive patients with naive diabetes mellitus. Effects of antidiabetic drugs

In 158 hypertensive patients with naive diabetes mellitus there is heterogeneity of inflammation state High grade inflammation is associated with insulin resistance, type III dislipoproteinemia and oxidative stress Hypoadiponectinemia is associated with metabolic abnormalities Changes at all vasculature levels have been observed endothelial dysfunction m 100% patients, microvascular remodeling as reduction of capillary blood flow reserve in 58,5%, decreasing of aorta elasticity m 23,4% Endothelial dysfunction and microvascular abnormalities are associated with high grade inflammation and hypoadiponectinemia PPAR-panagonists have a dose-dependent effect on decreasing of insulin resistance, however low dose have no effect on glycemia state PPAR-panagonists in middle and high doses as PPAR-y agonist m middle dose have triglyceride reduce and adiponectin induce effect

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

PPAR - рецепторы активированные пролифераторами пероксисом ГТМ - гемодинамический тип микроциркуляции ДЛ - дислипидемия

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ЕОАГ - Европейское общество по артериальной гипертонии

ЕАИД - Европейская ассоциация по изучению диабета

ИЛ - интерлейкин

ИР - инсулинорезистентность

ЛДФ - лазерная доплеровская флоуметрия

МДА - малоновый диальдегид

МЦР - микроциркуляторное русло

СЛСИ - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ЭЗВД ПА - эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии ЭЭНЗВД - эндотелий независимая вазодилатация плечевой артерии

Подписано в печать 23 05 08 Формат 60x84/16 Бумага офсетная

_Тираж 100 экз Заказ № __

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш , 24

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа характеризуется значительным повышением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В качестве механизмов повышения риска рассматриваются инсулинорезистентность, выраженность воспалительного компонента и окислительного стресса, эндотелиальная дисфункция (Дедов И.И., 2006; Johansen JS, 2005; Esper RJ, 2006). Для СД 2 типа характерны атерогенные формы нарушений липидного обмена с качественными изменениями липидного профиля, гипертриглицеридемией, функционально неполноценным ЛВП.

Сочетание АГ и СД 2 типа сопровождается глубокими и ускоренными нарушениями на уровне сердечно-сосудистой системы, которые охватывают весь спектр - от эндотелиальной дисфункции до развития диабетической кардиопатии (Шестакова М.В., 2005; Bertoni AG, 2006). СД 2 типа приводит к преждевременному снижению эластичности аорты, что во многом способствует формированию трудно контролируемой АГ. Ремоделирование микроциркуляторного русла с утратой ауторегуляции сосудистого тонуса лежит в основе развития микрососудистых осложнений [2].

Прогрессированшо васкулопатии на всем протяжении сосудистого русла при АГ и СД 2 типа способствует активация процессов воспаления [105]. Исследования последних лет свидетельствуют о важности оценки не только провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а, С-реактивный белок и др.), но и их соотношения с антивоспалительными (Alexandraki К., 2006). Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин - цитокин, продуцируемый исключительно жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами [292, 296].

Для улучшения прогноза пациентов с АГ и СД 2 типа крайне важное значение имеют достижение жесткого контроля АД (<130/80 мм рт.ст.) и гликемии. При этом особый интерес вызывают дополнительные («помимо снижения АД» и «помимо контроля гликемии») эффекты антигипертензивных и антидиабетических препаратов. В соответствии с современными рекомендациями по АГ 2007 г. иАПФ и АР All являются обязательной составляющей лечения диабетической нефропатии, и должны быть назначены уже при высоком нормальном уровне АД. Органопротективные свойства антидиабетических препаратов активно изучаются (Рекомендации ЕОК/ЕОАГ, 2007; ЕОК/ЕАИД, 2007).

Агонисты рецепторов клеточного ядра, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), - новый активно изучаемый класс антидиабетических средств (Nathan DM, 2006; Brown JD, 2007). Описаны несколько типов PPAR рецепторов, среди которых наиболее изучены а, у и 5, различающиеся по экспрессии в тканях и фармакодинамическими ответами при их стимуляции. PPARa участвуют в регуляции метаболизма липидов и представляют собой молекулярную мишень для лекарственных препаратов из класса фибратов. PPARy участвуют в регуляции липидного и углеводного обменов, их. агонисты (пиоглитазон, розиглиггазон и др.) улучшают чувствительность клеток к инсулину, уменьшают образование провоспалительных и продиабетических адипоцитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, лептин, резистин) и увеличивают уровень адипонеютша. Активирование PPARy сопровождается многочисленными сосудистыми эффектами. PPAR5 играют важную роль в липидном обмене, в том числе процессах обратного захвата холестерина. Предполагается, что активация более, чем одной изоформы PPAR, может обладать преимуществами, по сравнению с избирательным воздействием. Поиск классов препаратов, которые оказывали более широкий спектр органопротективных свойств продолжается. Цель исследования.

Изучить показатели неспецифического воспаления, оксидативного стресса и состояние сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа и их динамику на фоне антидиабетической терапии. Задачи исследования

1. Исследовать активность показателей неспецифического воспаления и окислительного стресса у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа в зависимости от контроля АД и других факторов риска.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия, состояние микроциркуляторного русла, эластические свойства артерий у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа.

3. Изучить взаимосвязь между маркерами неспецифического воспаления, показателями окислительного стресса, АД, биохимическими и клиническими факторами риска и состоянием сосудистого русла.

4. Изучить эффекты новых пероральных антидиабетических препаратов (PPAR-агонистов) на воспалительный и окислительный статус, состояние сосудистого русла.

Научная новизна

Установлена гетерогенность воспалительного и окислительного статусов у больных контролируемой неосложненной АГ с нелеченным СД 2 типа: минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22%. Установлены факторы, ассоциированные со степенью выраженности воспалительного компонента и окислительной активностью плазмы. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностыо, наличием дислипидемии (ДЛ) III типа, высокой окислительной активностью плазмы. Продемонстрированы ассоциации гипоадипонектинемии с выраженностью нарушений углеводного и липидного обменов.

Показано, что наиболее частым вариантом васкулопатии у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа является эндотелиальная дисфункция (100%), снижение резерва капиллярного кровотока (58,5%), в то время как повышение ригидности аорты наблюдается реже (23,4%).

Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с гипоадипонектинемией.

Изучены фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов, показана их дозозависимость. Все дозы PPAR-панагониста уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии. Установлено, что только PPAR-панагонист в средней/высокой дозе приводит к снижению систолического АД. PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина.

Практическая значимость.

Продемонстрирована целесообразность использования антивоспалительного и антиокислительного коэффициентов, отражающих баланс про- и антивоспалительных цитокинов, для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД.

Показано значение оценки всех отделов сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и СД 2 типа для оценки состояния органов-мишеней.

Изучены эффекты PPAR-агонистов в отношении контроля гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра и АД.

Показано потенциально благоприятное дозозависимое влияние PPAR-агонистов в отношении адипонекгина.

Положения, выносимые на защиту

1. Воспалительный статус у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа гетерогенен. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием ДЛ III типа, высокой окислительной активностью плазмы.

2. Снижение адипонекгина у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и нарушениями липидного обменов.

3. Признаки ремоделирования сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа наблюдаются на всех его уровнях: от функции эндотелия до эластичности аорты.

4. Фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов в отношении инсулинорезистентности, гликемии, адипонекгина и АД дозозависимы.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу терапевтических отделений ГКБ № 64 (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 19 марта 2008 г. Материалы диссертации доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), XVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2007), XVIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Берлин, 2008).

По результатам диссертации опубликовано 12 работ.

выводы

1. Воспалительный статус у пациентов с АГ и медикаментозно нелеченным СД 2 типа гетерогенен. Минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22%. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием дислипидемии Ш типа, высокой окислительной активностью плазмы.

2. Снижение антивоспалительного и инсулинсенситизирующего цитокина адипонектина у больных АГ и нелеченным СД ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов.

3. Состояние сосудистого русла у больных АГ и нелеченным СД 2 типа характеризуется изменениями на всех уровнях: эндотелиальная дисфункция выявляется у всех пациентов, ремоделирование микроциркуляторного русла, связанное со снижением резерва капиллярного кровотока, у 58,5%, повышение ригидности аорты у 23,4%.

4. Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и микроциркуляторных нарушений с высокой выраженностью воспалительного компонента и гипоадипонекпшемией. Не установлено взаимосвязи эластических характеристик аорты с выраженностью воспаления.

5. Установлены различия фармакодинамического ответа в зависимости от дозы PPAR-панагониста: все дозы препарата уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии. Установлено, что только PPAR-панагонист приводит к снижению систолического АД.

6. PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД рекомендуется использовать отношение про- и антивоспалительных цитокинов - ИЛ 6/ИЛ 4.

2. Для выявления субклинического поражения органов-мишеней и оценки эффективности антидиабетической и антигипертензивной терапии больным АГ и СД рекомендуется оценка состояния микроциркуляторного русла и ригидности аорты.

3. PPAR-агонисты могут обладать дополнительными благоприятными эффектами у больных АГ и СД в виду их способности улучшать показатели липидного спектра и снижать АД.