Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническим бруцеллезом

На правах рукописи

РЕШЕТНИКОВ Антон Анатольевич

СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

14.01.09 — инфекционные болезни 03.03.01 —физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005016155

3 МАЙ 2012

Саратов — 2012

005016155

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Федеральном бюджетном учреждении науки Саратовский научно-исследовательский институт сельской гигиены Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

ШУЛЬДЯКОВ Андрей Анатольевич; доктор медицинских наук, доцент АНДРОНОВ Евгений Викторович

Официальные оппоненты: МИХАЙЛОВА Елена Владимировна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоц-развития России, кафедра детских инфекционных болезней, заведующая

ПУЧИНЬЯН Даниил Миронович,

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Саратовский НИИ травматологии и ортопедии Минздравсоцразвития России, заместитель директора по науке

Ведущая организация — Государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита состоится 16 мая 2012 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу:410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_» апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Бруцеллез, являясь одним из наиболее часто встречающихся зооно-зов, остается одной из актуальных проблем практического здравоохранения. Для данной инфекции характерны частое развитие хронических форм заболевания и длительная потеря трудоспособности. Все это определяет высокую медико-социальную и экономическую значимость проблемы бруцеллеза (Ряплова И.В., 2007; Ляпина Е.П., 2008; Andriopoulos Р., 2007; Demirturk N., 2008; Mantur B.G., 2008; Seow С .J., 2009). В Российской Федерации ежегодно регистрируется до 500 больных с впервые выявленным бруцеллезом, большинство случаев — на территории Поволжского, Северо-Кавказского, Восточного и ЗападноСибирского регионов (Короткое В.Б., 1998; Ряплова И.В., 2008). В Саратовской области заболеваемость бруцеллезом в течение многих лет превышала среднероссийскую в 2-5 раз (Ляпина Е.П., 2010). Несмотря на большое количество исследований, посвященных хроническому бруцеллезу (ХБ), целый ряд вопросов, касающихся клиники, патогенеза, диагностики и терапии современной бруцеллезной инфекции, остается открытым.

В формировании патологического процесса при ХБ большое значение придается эндотоксикозу и системному воспалению; при этом вовлекаются практически все органы и системы: костно-суставная, сердечно-сосудистая, мочеполовая, нервная, эндокринная (Белозеров Е.С., 2000; Лобзин Ю.В., 2000; Шувалова Е.П., 2001; Покровский В.И., 2004; Palanduz А., 2005; Akcali С., 2007; Franco М.Р., 2007; Ющук Н.Д., 2008; Turunc Т., 2008; Ахмедова М.Д., 2009; Зубарева C.B., 2009). У больных ХБ выявлены значительные изменения церебральной гемодинамики с увеличением тонуса крупных и мелких сосудов, снижение кровоснабжения дистальных отделов верхних и нижних конечностей (при этом регионарные гемодинамические сдвиги более выражены у больных неактивными формами ХБ), а также поражение периферических нервов смешанного аксонально-демиелинизирующего характера (Линькова Ю.Н., 2008; Haji-Abdolbagi M., 2008). При ХБ описаны случаи тромбоцитопенической пурпуры, узловатой эритемы, тромбоци-тарной микроангиопатии, которые сопровождаются соответствующими морфологическими изменениями (Altuntas F., 2005; Hermida Lazcano I., 2005; Sevinc A., 2005; Omidi A., 2009). Вместе с тем, состояние сосуди-сто-тромбоцитарного звена гемостаза с анализом функциональной активности сосудистой стенки и тромбоцитов, реологических свойств крови при ХБ остается практически не изученным.

Многие вопросы лечения больных ХБ остаются открытыми (Васюк Ю.А., 2008; Ляпина Е.П., 2010; Fugier Е., 2007; Alp Е„ 2008; Pappas G., 2008; Sasmazel А., 2010). В настоящее время при заболеваниях, сопровождающихся поражением центральной и периферической нервных систем, протекающих с регионарными гемоциркуляторными расстройствами и нарушением реологии крови, с успехом используется инсте-нон — комбинированное лекарственное средство, обладающее спазмолитическими, аналептическими, теофиллинподобными свойствами (Павлова О.М., 2009; Пизова Н.В., 2009; Правило Е.С., 2010; Скрип-ченко Н.В., 2010; Frye Richard Е., 2010). Сочетание в одном препарате трех веществ, воздействующих на важнейшие патогенетические механизмы формирования органопатологии при хронической бруцеллезной инфекции, поддерживает закономерный интерес к изучению возможностей использования инстенона в лечении больных ХБ.

Цель исследования: оценить клинико-патогенетическое и диагностическое значение нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническим бруцеллезом и изучить возможность коррекции выявленных сдвигов.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину хронического неактивного бруцеллеза на современном этапе.

2. Исследовать функциональную активность тромбоцитов у больных неактивными формами хронического бруцеллеза.

3. Изучить реологические свойства крови у больных неактивными формами хронического бруцеллеза.

4. Оценить антитромбогенную активность сосудистой стенки у больных хроническим неактивным бруцеллезом.

5. Выявить взаимосвязи реологических свойств крови и функционального состояния эндотелия сосудистой стенки с клиническими проявлениями хронического неактивного бруцеллеза.

6. Исследовать динамику клинических симптомов и параметров сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных неактивными формами хронического бруцеллеза на фоне комплексной терапии с использованием инстенона.

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное изучение сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническим неактивным бруцеллезом (ХНБ) и установлено, что при данном заболевании развивается системная активация агрегационной функции тромбоцитов.

Осуществлена оценка реологических свойств крови при неактивных формах ХБ, и выявлено повышение вязкости крови преимущественно при малых скоростях сдвига, а также изменение функциональных свойств эритроцитов — повышение их агрегации и снижение деформируемости.

Изучена функциональная активность сосудистой стенки у больных ХНБ; показано угнетение ее антитромбогенного потенциала на фоне течения хронического инфекционного процесса.

Выявлен патогенетический механизм формирования таких клинических симптомов, как парестезии, чувство похолодания и усталости в конечностях, боль в дистальных отделах верхних и нижних конечностей, на основании корреляционной взаимосвязи между частотой проявлений данных симптомов и показателями агрегационной активности тромбоцитов, реологических свойств крови, функциональной активности сосудистой стенки.

Доказано, что использование препарата инстенон в лечении больных с ХНБ позволяет достичь более выраженного снижения показателей агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, улучшения функциональных свойств эритроцитов, антитромбоген-ных потенций сосудистой стенки по сравнению со стандартными методами терапии.

Практическая значимость

У больных ХНБ формирование патологического процесса сопровождается системной активацией агрегационной функции тромбоцитов, повышением вязкости крови и изменением функциональных свойств эритроцитов, угнетением антитромбогенного потенциала сосудистой стенки, что необходимо учитывать при назначении комплекса диагностических мероприятий данному контингенту пациентов и выборе лечебной тактики.

При неактивных формах хронической бруцеллезной инфекции в формировании отдельных клинических симптомов (парестезии, чувство похолодания и усталости в конечностях, боль в дистальных отделах верхних и нижних конечностей) определенную роль играют нарушения реологических свойств крови и функционального состояния сосудистой стенки, выявление которых послужит цели оптимизации терапии.

В лечении ХНБ целесообразно использование инстенона, что сопровождается улучшением гемореологических показателей, антитромбогенного потенциала сосудистой стенки и ускоренным редуцированием клинических симптомов.

Положения, выносимые на защиту

Неактивная форма хронической бруцеллезной инфекции характеризуется системной активацией агрегационной функции тромбоцитов, что выражается повышением максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов, максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальной степени и скорости агрегации.

Формирование патологического процесса при ХНБ сопровождается повышением вязкости крови преимущественно в сосудах микроцирку-ляторного русла и нарушением функциональных свойств эритроцитов -— повышением их агрегации и снижением деформируемости.

Развитие патологического процесса при неактивной форме ХБ характеризуется нарушениями реологических свойств сосудистой стенки и снижением антиагрегационной активности сосудов.

При ХНБ имеются корреляционные связи между параметрами реологических свойств крови, функционального состояния сосудистой стенки и такими клиническими симптомами, как парестезии, чувство похолодания и усталости в конечностях, боль в дистальных отделах верхних и нижних конечностей.

Комплексная терапия неактивных форм ХБ с применением инсте-нона способствует улучшению гемореологических показателей, функционального состояния сосудистой стенки на фоне положительной клинической динамики, что позволяет существенно повысить качество лечебного процесса.

Личный вклад автора в исследование

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало в себя планирование и определение объема исследования по всем разделам диссертации, формулирование цели и задач, анализ компьютерной базы и карт пациентов, получение информированного согласия на участие в исследовании, разработку анкеты, сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра, забор материала для исследований, статистическую обработку материала. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежит лично автору.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 2006); науч-

но-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые — здравоохранению региона» (Саратов, 2007); международном Евро-Азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008); Втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008); III-IV всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гигиенической оценки и управление рисками здоровью сельского населения и работников сельского хозяйства» (Саратов, 2011).

Внедрение в практику

Результаты и материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, эпидемиологии, нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, патологической физиологии им. A.A. Богомольца ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоц-развития России. Результаты исследования применяются в практической работе ФБУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотреб-надзора; инфекционных отделений МУЗ «2-я Городская клиническая больница им. В.И. Разумовского» г. Саратова, МУЗ «5-я Детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова.

Материалы работы нашли отражение в пособии для врачей «Бруцеллез: современные подходы к лечению», утвержденном ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» и ФГУН Саратовский НИИ сельской гигиены Роспотребнадзора (2007).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликована 21 работа, в том числе 4 — в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 20 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 273 источника, из них 141 отечественный и 132 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования

Для решения поставленных задач проведены клинико-инструментальное и лабораторное обследования 100 пациентов с ХБ, госпитализированных в клинику ФБУН «Саратовский НИИ сельской гигиены» Роспотребнадзора и инфекционные отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 2 им. В.И. Разумовского».

Критерии включения в исследование: больные неактивной формой ХБ в возрасте от 30 до 50 лет, подписавшие протокол информированного согласия на участие в данном исследовании. Мужчин обследовано 40 человек (40 %), женщин — 60 (60 %). Средний возраст пациентов составил 44,3±3,5 года.

Критерии исключения: другие формы бруцеллеза, хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения, диффузные заболевания соединительной ткани, ревматическая патология, онкологические заболевания любой локализации, хронический алкоголизм, острая коронарная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда в анамнезе, психические расстройства в анамнезе, эпилепсия, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в стадии обострения.

Диагноз «хронический бруцеллез» устанавливали на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, результатов специальных методов исследования (РПГА с бруцеллезным диагно-стикумом, реакция Хеддельсона, реакция Райта, определение нуклеиновых кислот возбудителей бруцеллеза в полимеразной цепной реакции, проба Бюрне). Форма бруцеллезной инфекции диагностировалась в соответствии с общеизвестными критериями и классификацией H.H. Островского и Ю.Ф. Щербака (1986).

Контрольную группу составили 20 практически здоровых человек в возрасте от 30 до 50 лет (средний возраст — 47,4±2,9 года). Группа больных ХБ и группа контроля были сопоставимы по полу, возрасту и структуре сопутствующих заболеваний. Все диагностированные сопутствующие хронические заболевания у больных основной группы и группы контроля находились в стадии ремиссии.

Для оценки эффективности инстенона в лечении неактивных форм ХБ больных подразделяли на две группы методом случайной выборки: в 1-й группе (20 человек) в комплексной терапии использовался ин-стенон; во 2-й (20 человек) — лечение осуществлялось общепринятыми методами. Дизайн исследования: открытое рандомизированное. После рандомизации существенных различий по возрасту, полу, час-

тоте встречаемости сопутствующей патологии между 1-й и 2-й группами не было. В терапии больных ХНБ применялась инъекционная форма инстенона по схеме: инстенон раствор для инъекций 2,0 мл в 250,0 мл 5 %-ного раствора глюкозы в/в капельно медленно 2 раза в сутки; курс — 10 дней. В динамике кроме клинических признаков заболевания оценивали индекс Ли и визуально-аналоговую шкалу болевого синдрома (ВАШ) (Насонова В.А., 2003).

Определение агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови, гемореологических и антитромбогенных свойств сосудистой стенки выполняли в динамике — при поступлении больных ХНБ в стационар и через 4-5 дней после завершения терапии.

Агрегацию тромбоцитов определяли методом, предложенным в 1989 году З.А. Габбасовым и соавт., при помощи лазерного анализатора агрегации («Biola Ltd.»), сопряженного с компьютером. Для изучения механизмов агрегации тромбоцитов в качестве индуктора был использован АДФ (в дозе 2,5 мкМ). Анализ агрегатограмм проводили по 4 основным параметрам: учитывали максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов, максимальная скорость их образования, максимальная степень и скорость агрегации.

Исследование вязкости крови проводили с использованием отечественного ротационного вискозиметра со свободноплавающим цилиндром АКР-2 (НИИФХМ МЗ РФ, Москва, 1997) согласно рекомендациям Международного комитета стандартизации в гематологии (ISCH, 1986). Исследование вязкости крови проводили в следующем диапазоне скоростей — 300, 200, 150, 100, 50, 20, 10, 5 с"1 для наиболее точной оценки условий текучести крови. Выраженность эритроцитарной агрегации оценивали по индексу агрегации эритроцитов (ИАЭ, усл.ед.) (Баев В.М., 2001). ИАЭ рассчитывали как частное от деления величины вязкости крови, измеренной при 20 с"1, на величину вязкости крови, определенной при 100с"'. Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ, усл.ед.), свидетельствующий о способности эритроцитов к деформации, рассчитывали как отношение величины вязкости крови, измеренной при скорости сдвига 100 с"1, к значению вязкости крови, определенной при скорости сдвига 200 с'1 (Ройтман Е.В., 2003).

Функциональную способность эндотелия сосудистой стенки оценивали по окклюзионному тесту — манжеточной пробе (МП), которую проводили по методике, предложенной В.П. Балудой и соавт. (1988). Забор крови осуществляли в утренние часы, натощак; пациенты находились в состоянии покоя. По разнице в содержании/активности различных факторов и проб в крови, взятой до и после МП, судили о состоянии функциональной активности стенки сосудов. Функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки оценивали с помощью реоло-

гического индекса сосудистой стенки (РИСС = вязкость крови после МП / вязкость крови до МП, усл.ед.) и показателя индекса антиагрега-ционной активности сосудистой стенки (ИААСС, усл. ед.), который определяли по отношению степени агрегации тромбоцитов до МП к степени агрегации после окклюзии.

Для математического анализа полученных результатов использовали параметрические методы с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (ш) — формат (М±т). Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спир-мену (р). Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. Статистический анализ осуществляли с помощью компьютера Pentium IV и пакетов программ для статистической обработки «Microsoft Excel for Windows XP» («Microsoft Corp») и «Statistika 6,0» (Stat Soft Inc, США).

Результаты исследования

Оценка клинического течения ХБ, проведенная у 100 больных с неактивными формами хронической бруцеллезной инфекции, показала, что в настоящее время заболевание сохраняет свои основные клинические признаки (склонность к длительному рецидивирующему течению, поражение многих органов и систем, частое вовлечение в патологический процесс ОДА, нервной системы с развитием полинейропатий сложного генеза, ССС, ЖКТ, репродуктивной системы), которые позволяют диагностировать данную патологию и проводить дифференциальный диагноз.

Обращала на себя внимание частота симптомов у больных ХБ, ге-нез которых можно связать как с расстройствами со стороны периферической нервной системы, так и с нарушениями регионарной гемодинамики: чувство похолодания конечностей регистрировали в 84 %; онемение и парестезии в конечностях — в 95 % случаев. Больные ХНБ наиболее часто предъявляли жалобы на усталость в ногах (в 99 % случаев), боли в дистальных отделах верхних (в 32 % случаев) и нижних конечностей (в 55 % случаев). Гиперестезии в конечностях у пациентов с ХНБ выявляли в 36 % случаев.

При анализе агрегационной активности тромбоцитов у больных ХНБ отмечено статистически достоверное (р<0,001) увеличение максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов по сравнению с группой относительно здоровых доноров. Выявлено нарастание максимального размера образующихся тромбоцитарных

агрегатов в среднем в 1,4 раза у больных ХНБ по сравнению с группой контроля, максимальной степени агрегации — в 1,2 раза (р<0,001) (табл. 1). Аналогичные изменения были зарегистрированы при изучении максимальной скорости агрегации: она увеличилась в среднем в 1,7 раза (р<0,001) (табл. 1).

При исследовании образцов цельной крови больных ХНБ отмечено повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига по сравнению с этими показателями в группе относительно здоровых доноров (рис. 1). Так, если при скоростях сдвига 300 с"1, 200 с"' и 150 с"1 в группе контроля вязкость крови составляла 3,03±0,03, 3,03±0,03 и 3,49±0,03 мПа-с, то у больных ХНБ она увеличилась до 3,49±0,04, 3,49±0,04 и 4,03±0,03 мПа с соответственно (р<0,001 при каждой скорости сдвига). В наибольшей степени изменения вязкости крови были выражены при малых скоростях сдвига — 20 с"1, 10 с"1 и 5 с"1, что свидетельствовало о преимущественных нарушениях в сосудах мелкого калибра. Так, при скоростях сдвига 10 с"1 и 5 с"1 вязкость крови в группе относительно здоровых доноров была равна 5,73±0,03 и 6,57±0,03 мПа-с, а у больных ХНБ она повысилась на 20 % — до 6,88±0,05 и 7,91±0,04 мПа-с соответственно (р<0,001 при каждой скорости сдвига) (рис. 1).

Таблица 1

Гемореологнческие показатели больных ХНБ (М±ш)

■——^^ Группы Показатели — Контрольная группа (п=20) ХНБ (п=100)

Максимальный размер образующихся тром-боцитарных агрегатов, усл. ед. 3,3± 0,1 4,73± 0,5 *

Максимальная скорость образования наибольших тромбоцитариых агрегатов, усл. ед. 3,2± 0,2 5,07± 0,1*

Максимальная степень агрегации,% 58,8±1,1 71,1 ±0,9*

Максимальная скорость агрегации, % мин. 39,3± 0,9 66,7± 1,02*

Примечание: — различия достоверны между показателями относительно здоровых доноров и больных ХНБ (р<0,001).

Одними из основных показателей, характеризующих функциональное состояние эритроцитов, являются их деформируемость и способность к агрегации (Зинчук В.В., 2001). В группе больных неактивными

формами ХБ способность эритроцитов к агрегации увеличена, а деформируемость эритроцитов снижена. Об этом свидетельствуют статистически достоверные (р<0,001) увеличение ИАЭ до 1,5±0,03 усл. ед. и уменьшение ИДЭ до 1,18±0,02 усл. ед. по сравнению с данными группы относительно здоровых доноров, в которой эти показатели были равны 1,32±0,03 усл. ед. и 1,3±0,02 усл. ед. соответственно.

5 10 20 50 100 150 200 300

Скорость сдвига, V

□ Группа контроля и Больные ХНБ

Рис. 1. Вязкость цельной крови у больных ХНБ, мПа-с

Эндотелиальную дисфункцию при ХНБ отражали изменения ИААСС и РИСС. Средние показатели ИААСС у больных ХНБ были ниже в

1.3 раза по сравнению с контрольной группой — 1,37±0,06 и 1,05±0,05 усл.ед. соответственно (р<0,001). У пациентов с ХНБ выявлено увеличение РИСС на малых скоростях сдвига (20 с"1) в среднем в

1.4 раза — с 0,83±0,02 усл.ед. в группе относительно здоровых доноров до 1,2±0,02 усл.ед. у больных ХНБ (р<0,001). При скоростях сдвига 200 с"1 и 100 с"1, характеризующих кровоток в сосудах крупного и среднего калибров, отмечали повышение РИСС с недостоверными отличиями по сравнению с группой контроля.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что развитие патологического процесса при ХНБ сопровождается системной активацией агрегационной функции кровяных пластинок. Нарушения реологических свойств крови, выявленные у больных ХНБ, проявляются повы-

шением вязкости крови при всех скоростях сдвига (в наибольшей степени изменения выражены в сосудах мелкого калибра) и изменением функционального состояния эритроцитов — повышением их агрегаци-онной способности, а также снижением деформируемости по сравнению с группой относительно здоровых доноров.

В ходе исследования у больных ХНБ выявлено развитие эндотели-альной дисфункции с недостаточностью антитромбогенных свойств сосудистой стенки, о чем свидетельствуют уменьшение ИААСС и нарушение гемореологических свойств сосудистой стенки.

Для подтверждения гипотезы о роли гемореологических нарушений и эндотелиальной дисфункции в формировании отдельных клинических проявлений ХНБ (жалобы на похолодание рук и ног, чувство усталости в конечностях, парестезии, боли в дистальных отделах конечностей), проведен корреляционный анализ между показателями агрегационной активности тромбоцитов, функционального состояния сосудистой стенки, вязкости крови и частотой встречаемости данных симптомов. У пациентов с ХНБ частота жалоб на парестезии, чувство усталости, похолодания и боли в дистальных отделах конечностей находилась в достоверно прямой взаимосвязи со значениями агрегационной активности тромбоцитов, вязкости крови и показателем РИСС (табл. 2). Обратная зависимость средней силы обнаружена между встречаемостью данных симптомов и ИААСС (табл. 2). При этом наибольшей силы связи были между частотой выявляемых парестезий и показателями вязкости крови и РИСС.

Таким образом, выявленные взаимосвязи свидетельствуют о том, что ряд жалоб, предъявляемых больными ХНБ (парестезии, похолодание конечностей, чувство усталости, боли в дистальных отделах конечностей), имеет сложное происхождение и может быть обусловлен, в том числе, гемореологическими расстройствами.

С учетом выявленных гемореологических изменений у пациентов с ХНБ, а также поражения нервной системы, церебрального и периферического кровообращения (Линькова Ю.Н., 2008; Pourhassan А., 2007), в терапии хронической бруцеллезной инфекции целесообразно применение комбинированных лекарственных препаратов, обладающих антиагрегантной, вазорегулирующей, нейротрофической и стимулирующей активностью, к которым относится инстенон.

Клиническую эффективность использования инстенона у больных ХНБ оценивали на 14-15-й день от начала лечения. Переносимость инстенона при медленном внутривенном капельном введении у всех пациентов 1-й группы была хорошей, побочных явлений при применении препарата не выявлено.

Таблица 2

Корреляционные связи между гемореологическими показателями н частотой клинических проявлении у больных ХНБ (р)

Показатель Жалобы \ч Максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов Максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов Максимальная степень агрегации Максимальная скорость агрегации Вязкость крови, скорость сдвига, 5 с' ИААСС РИСС

Похолодание рук, ног 0,70* 0,53* 0,59* 0,67* 0,72* -0,47* 0,64*

Парестезии 0,50* 0,52* 0,54* 0,53* 0,58* -0,50* 0,62*

Чувство усталости в конечностях 0,68* 0,52* 0,53* 0,58* 0,70* -0,35* 0,60*

Боль в диет. отделах конечностей 0,68* 0,57* 0,66* 0,63* 0,71* -0,45* 0,69*

Примечание: * — корреляция достоверна (р<0,05).

Установлено, что на фоне комплексной терапии с использованием инстенона такие симптомы, как слабость, боли в дистальных отделах конечностей, онемение и похолодание конечностей, парестезии после проведенного лечения встречались достоверно реже, чем в группе пациентов, получавших стандартную терапию (рис. 2).

Величина функционального индекса Ли к 14-15-му дню от начала лечения в 1-й группе была достоверно ниже, чем у пациентов 2-й группы, — 6,8±1,0 и 9,6±0,9 балла соответственно (р<0,02). Показатели, полученные при анализе ВАШ в динамике, подтверждали эффективность инстенона в уменьшении болевого синдрома у больных ХНБ (1-я группа — 4,7±0,7 см; 2-я — 7,1±0,6 см, р<0,001).

Большое значение имеет оценка больными результатов проводимой терапии: через 14-15 дней от начала лечения в 1-й группе улучшение отмечено пациентами в 3 5±10,7 % случаев, значительное улучшение — в 65±10,7 %, в то время как во 2-й группе — соответственно в 65±10,7 % и 25±9,7 %, а в 10±6,7 % случаев во 2-й группе больные указали на отсутствие эффекта от лечебных вмешательств.

На 14-15-й день от начала терапии у больных ХНБ 1-й группы максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов, максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальная степень и скорость агрегации были достоверно ниже, чем в группе больных, получавших стандартную терапию (р<0,001) (табл. 3).

IИ Инстенон Я Стандартная терапия

Рис. 2. Клинические симптомы больных ХНБ в зависимости от метода терапии на 14-15-й день лечения, %.

Таблица 3

Гемореологические показатели у больных ХНБ в зависимости от методов терапии (М±т)

N. Группы Контрольная 1-я группа (инстенон), п=20 2-я группа (стандартная терапия), п=20

Показатели N. группа (п=20) до лечения 14-15-й день до лечения 14-15-й день

Максимальный размер образующихся тром-боцитарных агрегатов, усл. ед. 3,3±0,1 4,73±0,1* 3,5±0,1** 4,7±0,2* 4 2±0 2* ***

Максимальная скорость образования наибольших тромбоци-тарных агрегатов, усл. ед. 3,2±0,2 5,07±0,1* 3,3±0,1** 5,03±0,4* 3,9±0,5***

Максимальная степень агрегации, % 58,8±1,1 71,1±0,9* 59,2±1,2** 71,3±0,8* 69,1±1,1* ***

Максимальная скорость агрегации, % мин. 39,3±0,9 66,7±1,0* 43,6±0,8* ** 66,5 ±1,9* 61,8±2,1* ***

Примечание: * — различия достоверны (р<0,01) при сравнении с контрольной группой; ** — различия достоверны (р<0,001) при сравнении группы до и после лечения; *** — различия достоверны (р<0,001) при сравнении 1-й и 2-й групп.

В динамике на 14-15-й день от начала терапии у больных ХНБ как 1-й, так и 2-й групп, отмечали снижение вязкости крови на всех исследуемых скоростях сдвига (рис. 3). При этом более выраженное улучшение показателей выявлено на низких скоростях сдвига, отражающих текучесть крови в областях медленного кровотока. Так, если вязкость крови при скорости сдвига 200 с"1 снизилась на фоне терапии в 1-й группе на 10 % по сравнению со 2-й, то при скорости сдвига 5с"1 — на 18 % (р<0,001) (рис. 3).

При сопоставлении показателей индексов агрегации и деформируемости эритроцитов в 1-й и во 2-й группах наблюдали более выраженное улучшение этих показателей на 14-15-й день лечения у больных 1-й группы (р<0,001). Так, в группе больных ХНБ, которым проводили стандартную терапию, показатель ИДЭ после лечения составил 1,21±0,03 усл. ед., т.е. увеличился на 3 %. При включении в комплексную терапию инстенона ИДЭ увеличился на 11 % — до 1,3±0,02 усл. ед. (р<0,001).

На 14-15-й день от начала лечения у пациентов, получавших в комплексе терапевтических мероприятий инстенон, ИАЭ составил 1,32±0,02 усл. ед., у пациентов 2-й группы — 1,42±0,03 усл. ед. (р<0,001). В динамике в 1-й группе ИАЭ уменьшился на 13 % (р<0,001). У больных 2-й группы выявлено снижение ИАЭ на 6 %, однако данные изменения были недостоверными (р>0,05).

При изучении функциональной активности сосудистой стенки на 14-15-й день от начала терапии в зависимости от метода лечения выявлена тенденция к снижению РИСС при высоких скоростях сдвига (100 с"1 и 200 с"1) в обеих группах. При малых скоростях сдвига (20 с"1) у больных ХНБ 2-й группы РИСС составил 1,15±0,03 усл.ед., при включении в комплексную терапию инстенона РИСС снизился до 0,89±0,03 усл.ед. (р<0,001). В динамике у пациентов 1-й группы выявлено снижение РИСС при скорости сдвига 20 с"1 на 35 % (р<0,001), во 2-й группе — на 5 % (р>0,05).

У больных ХНБ 1-й группы на 14-15-й день от начала терапии ИААСС составил 1,31±0,05 усл.ед., у пациентов 2-й группы — 1,1±0,0бусл. ед. (р<0,001). Можно предположить, что инстенон обладает способностью к восстановлению функциональных свойств сосудистой стенки, что подтверждается повышением ее антиагрегационной активности и, вероятно, обусловлено активацией синтеза и секреции простациклина.

Таким образом, включение в комплексную терапию больных ХНБ курса внутривенных инфузий инстенона приводит к снижению агрега-ционной активности тромбоцитов, уменьшению вязкости крови, восстановлению функциональных свойств эритроцитов, повышению антиагрегационной и гемореологической активности сосудистой стенки.

Скорость сдвига, V

□ Инстенон в Стандартная терапия

Рис. 3. Вязкость цельной крови у больных ХНБ

на 14-15-й день лечения в зависимости от метода терапии, мПа-с

Сравнение результатов стандартного лечения больных неактивной формой ХБ и комплексной терапии с включением инстенона позволило выявить положительное влияние препарата на выраженность клинических симптомов, отражающих нарушения реологии и дисфункции сосудистой стенки.

Необходимо отметить, что при использовании инстенона в терапии ХНБ, параметры, характеризующие реологические свойства крови и функциональную активность стенки сосудов, не достигали значений контрольной группы. Полученные данные отражают глубину и выраженность патологических нарушений у больных хронической бруцеллезной инфекцией, что требует длительной диспансеризации пациентов и, возможно, пролонгирования терапии.

ВЫВОДЫ

1. На современном этапе хронический неактивный бруцеллез сохраняет свои основные черты: склонность к длительному рецидивирующему течению, поражение многих органов и систем, частое вовле-

чение в патологический процесс опорно-двигательного аппарата, нервной и сердечно-сосудистой систем, что позволяет осуществлять диагностику заболевания и проводить дифференциальный диагноз.

2. Развивающиеся у больных неактивными формами хронического бруцеллеза гемореологические расстройства проявляются системной активацией агрегационной функции кровяных пластинок, что выражается в повышении максимального размера образующихся тромбоци-тарных агрегатов в среднем в 1,4 раза; максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов — в 1,6 раза; максимальной степени агрегации — в 1,2 и максимальной скорости агрегации— в 1,7 раза по сравнению с группой контроля.

3. У больных неактивными формами хронического бруцеллеза наблюдаются значительные нарушения реологических свойств крови, что выражается повышением вязкости крови и изменениями функциональных свойств эритроцитов — повышением на 14 % способности эритроцитов к агрегации и снижением на 10% деформируемости эритроцитов по сравнению с контрольной группой. В наибольшей степени изменения вязкости крови выражены при малых скоростях сдвига (20. с'1, 10 с"1 и 5 с"1), что свидетельствует о преимущественных сдвигах в сосудах мелкого калибра.

4. Патологический процесс при хроническом бруцеллезе характеризуется развитием эндотелиальной дисфункции, при этом наблюдаются снижение антиагрегационной активности сосудистой стенки в среднем в 1,3 раза по сравнению с контрольной группой и изменение гемореологических потенций сосудистой стенки, которое более выражено в микроциркуляторном русле, что проявляется повышением реологического индекса сосудистой стенки в среднем в 1,4 раза на малых скоростях сдвига.

5. При неактивных формах хронического бруцеллеза в формировании таких клинических симптомов, как парестезии, чувство похолодания и усталости в конечностях, боль в дистальных отделах рук и ног, важную роль играют гемореологические нарушения, о чем свидетельствуют выявленные взаимосвязи частоты данных симптомов с параметрами агрегационной активности тромбоцитов, функционального состояния сосудистой стенки и вязкости крови.

6. Комплексное лечение больных хроническим неактивным бруцеллёзом с применением инфузий инстенона позволяет добиться более выраженного улучшения показателей реологических свойств крови и функциональной активности сосудистой стенки за счет снижения вязкости крови, уменьшения агрегационной активности кровяных пластинок, повышения деформируемости эритроцитов и редуцирования

их способности к агрегации, роста антиагрегационного и антитромбо-генного потенциалов сосудистой стенки. Это сопровождается положительной динамикой клинической картины с более выраженным, по сравнению со стандартными методами терапии, регрессом таких клинических симптомов заболевания, как усталость в ногах, парестезии и ощущение холода в конечностях, боли в дистальных отделах верхних и нижних конечностей.

Практические рекомендации

1. Развитие патологического процесса при ХНБ сопровождается нарушениями функциональной активности тромбоцитов, сосудистой стенки и вязкости крови, что целесообразно учитывать при назначении комплекса диагностических и терапевтических мероприятий данному контингенту пациентов.

2. Использование в терапии неактивных форм ХБ инстенона способствует положительной динамике клинических симптомов заболевания, позволяет улучшить реологические свойства крови и приводит к восстановлению функциональной активности сосудистой стенки, что позволяет рекомендовать назначение инстенона в виде в/в инфу-зий по 2,0 мл в 250 мл 5 %-ного раствора глюкозы курсом 10 дней.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДФ — аденозиндифосфат ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ГЛПС — геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИААСС — индекс антиагрегацион-ной активности сосудистой стенки ИАЭ — индекс агрегации эритроцитов

ИДЭ — индекс деформируемости эритроцитов

ИФА — иммуноферментный анализ МП — манжеточная окклюзионная проба

ОДА — опорно-двигательный аппарат

ПНС — периферическая нервная система

ПЦР — полимеразная цепная реакция РИСС — реологический индекс сосудистой стенки

РПГА — реакция пассивной гемагг-лютинации

ССС — сердечно-сосудистая система ХАБ — хронический активный бруцеллез

ХБ — хронический бруцеллез

ХНБ — хронический неактивный

бруцеллез

УЗИ — ультразвуковое исследование ЦНС — центральная нервная система ЭКГ — электрокардиография

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Механизм действия и применения циклоферона в клинике инфекционных болезней / Е.П. Ляпина, O.A. Шульдякова, A.A. Решетников и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной академии.

— 2005. —№ 1. —С.182-185.

2. Прогнозирование рецидивов заболевания у больных хроническим бруцеллезом / Е.Г. Гладилина, Е.П. Ляпина, A.A. Решетников и др. // Успехи современного естествознания. — 2006. — № 1. — С. 53-53.

3. Изучение нервной регуляции сердечного ритма у больных хроническим бруцеллезом и геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / A.A. Решетников, Е.П. Ляпина, A.A. Шульдяков и др. // Успехи современного естествознания. — 2006. — № 2. — С.90.

4. Клинико-патогенетические, эпидемиологические, терапевтические аспекты современного бруцеллеза / Е.П. Ляпина, A.A. Шульдяков, В.Ф. Спирин, A.A. Решетников // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. — Н.Новгород, 2006. — С.65.

5. Прогноз обострения у больных хроническим бруцеллезом / A.A. Шульдяков, Е.П. Ляпина, A.A. Решетников и др. // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. — Н.Новгород, 2006. — С.65.

6. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и хроническим бруцеллезом / A.A. Решетников, Е.П. Ляпина, A.A. Шульдяков, Д.А. Сретенская // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: Тез. докл. VII Российского съезда инфекционистов. — Н.Новгород, 2006. — С.236.

7. Решетников, A.A. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных различными формами хронического бруцеллеза / A.A. Решетников, А.Н. Седнева, А.Т. Сугурова // Молодые ученые — здравоохранению региона: Мат-лы 68-й научно-практической конференции.

— Саратов, 2007. — С. 118.

8. Хронический бруцеллез: функциональные особенности периферической сосудистой и нервной систем / A.A. Шульдяков, Г.А. Коршунова, A.A. Решетников и др. // Вестник Санкт-Петербургской мед. академии им. И.И.Мечникова. — 2007. — № 3. — С. 139-143.

9. Бруцеллез: современные подходы к лечению: Пособие для врачей / Саратовский гос. мед. ун-т.; Сост.: Е.П. Ляпина, A.A. Шульдяков, A.A. Решетников. — Саратов, 2007. — 48 с.

10. Решетников, A.A. Сравнительная оценка параметров вариабельности сердечного ритма у больных хроническим бруцеллезом в активной и неактивной форме / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков // Настоящее и будущее кардиологии: Сб. науч. тр. II съезда кардиологов Приволж. фед. округа. — Саратов, 2008. — С.130-131,

11. Решетников, A.A. Вариабельность сердечного ритма у больных с хроническим бруцеллезом: особенности вегетативной регуляции / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, М.В. Сафонова // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2009. — Т.5 — № 4. — С. 578-580.

12. Подходы к лечению хронического неактивного бруцеллеза на основе оценки состояния агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, Е.В. Андронов, Е.П. Ляпина // Фундаментальные исследования. — 2011. — №10 (часть 2). — С. 370-374.

13. Патология органов мужской репродуктивной системы у сельских жителей, обусловленная наличием профессионального бруцеллеза / A.B. Анащенко, A.B. Евдокимов, A.A. Решетников и др. // Актуальные проблемы гигиенической оценки и управления рисками здоровью сельского населения и работников сельского хозяйства: Мат-лы межрег. науч. — практ. конф. — Саратов, 2011. — С. 199-204.

14. Структура очаговых поражений при хроническом бруцеллезе / Е.П. Ляпина, A.B. Анащенко, A.A. Решетников и др. // Актуальные проблемы гигиенической оценки и управления рисками здоровью сельского населения и работников сельского хозяйства: Мат-лы межрег. науч. — практ. конф. — Саратов, 2011. — С.204-209.

15. Анализ эпидемиологической ситуации по бруцеллезу на территории Саратовской области / Е.П. Ляпина, В.Ф. Спирин, A.A. Решетников и др. // Актуальные проблемы гигиенической оценки и управления рисками здоровью сельского населения и работников сельского хозяйства: Мат-лы межрег. науч. — практ. конф. — Саратов, 2011. — С.209-215.

16. Изменения в системе гемостаза при хроническом бруцеллезе: пути коррекции / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, Е.П. Ляпина и др. // Актуальные проблемы гигиенической оценки и управления рисками здоровью сельского населения и работников сельского хозяйства: Мат-лы межрег. науч. — практ. конф. — Саратов, 2011. — С.215-217.

17. Изменения реологических свойств крови у больных хроническим бруцеллезом / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, Е.В. Андронов, A.B. Анащенко // Инфекционные болезни. — 2011. — Т.9. — Приложение № 1: Мат-лы III ежегод. всерос. конгресса по инф. болезням.— М.,2011. —С. 310.

18. Реологические свойства крови и агрегация тромбоцитов у больных хроническим бруцеллезом / Решетников A.A., Шульдяков A.A., Андронов Е.В., Анащенко A.B. // Инфекционные болезни. — 2011. — Т.9. — Приложение № 1: Мат-лы III ежегод. всерос. конгресса по инф. болезням. — М., 2011. — С. 310.

19. Изменения агрегационной активности тромбоцитов у больных хроническим бруцеллезом / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, Е.В. Андронов, A.B. Евдокимов // Инфекционные болезни. — 2011. — Т.9. — Приложение № 1: Мат-лы III ежегод. всерос. конгресса по инф. болезням. — М., 2011. — С. 311.

20. Оптимизация комплексной терапии хронического бруцеллеза / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, Е.В. Андронов, A.B. Евдокимов // Инфекционные болезни. — 2011. — Т.9. — Приложение № 1: Мат-лы III ежегод. всерос. конгресса по инф. болезням. — М., 2011. — С. 414.

21. Комплексный подход к коррекции внутрисосудистого компонента микроциркуляции у больных хроническим бруцеллезом / A.A. Решетников, A.A. Шульдяков, Е.В. Андронов, Е.П. Ляпина // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. — 2011. ■— № 3. — С.36.

Подписано в печать 12.04.2012 г. Формат 60x84 '/i6. Бумага офсетная. Гарнитура «Times». Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,63. Уч.-изд. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 177.

Отпечатано в типографии издательства ФГБОУ ВПО «Саратовская государственная юридическая академия». 410056, Саратов, ул. Вольская, 1.