Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние перекисного окисления липидов у детей с бронхиальной астмой в процессе баротерапии пониженным атмосферным давлением

о

На правах рукописи

ЗАХАРОВА МАРИЯ НИКОЛАЕВНА

СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПРОЦЕССЕ БАРОТЕРАПИИ ПОНИЖЕННЫМ АТМОСФЕРНЫМ ДАВЛЕНИЕМ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сапкт-Петербург - 1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. ИЛПавлова

Научный руководитель: Заслуженный деятель пауки РФ, доктор медицинских наук, профессор К.М.Сергеева

Научный консультант: кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Л.В.Шабунсвич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И.М.Воронцов; Заслуженный деятель пауки РФ, доктор медицинских наук, профессор Н.В.Орлова

Ведущая организация: Государственный научный центр пульмонологии МЗ МП РФ

Защита диссертации состоится "__1996 г. в _ на заседании

специализированного совета Д.084.12.01 Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петебург, ул. Литовская, д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СГОГПМА.

Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета доцент

ВЛ.Лисс

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы распространенность среди детей аллергических заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы (БА), продолжает расти, особенно в промышленно развитых регионах. Медикаментозное лечение не всегда дает положительный эффект и увеличивает уровень сенсибилизации организма, что существенно ограничивает применение лекарственных средств и диктует необходимость разработки немедикаментозных методов лечения, к которым относится баротерапия пониженным атмосферным давлением. Этот метод немедикамептозпого воздействия мпогие годы с успехом применяется для лечения бронхиальной астмы у детей. Исследования показали, что основным лечебным фактором гипобаротерапин является дозированная шпоксическая нагрузка, связанная с перепадом атмосферного давления (Сергеева K.M., Успенская Е.П., 1984; Успенская Е.П., Бабушкина В.Ф., Беляева А.П., 1984). Реакции организма больного ребенка в ответ на барокамерную гипоксию со стороны различных органов и систем изучены достаточно глубоко (Белозерпева В.Н., 1981; Москвичев O.K., 1983; Суровцева А.П., 1986; Степанова М.Н., 1988; Воляпнк М.Н., 1995; Суковатова О.В., 1995). Вместе с тем современный взгляд па бронхиальную астму как на мембранную патологию (Вельтинхев Ю.Е., 1982; Жихарев С.С., 1982; Святкипа О.Б., 1984; Олехнович В.М., Крылов В.И., 1985; Балаболкип И.И., 1992) обусловливает необходимость пзучепия и совершенствования патогенетической терапии на уровне клеточной мембраны. Среди факторов, изменяющих состав и свойства мембран, важное место занимают процессы перекясного окисления липидов (ПОЛ), усиление которых приводит к изменению вязкости и текучести липидпого слоя биомембран, изменению активности мембрапосвязапных белков и ферментов (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972; Каган В.Е., 1981; Меерсоп Ф.З., 1984; Афанасьев И.Б., 1985; Абанькин В.Г., 1985; Foot C.S., 1976; Halliwell В., 1981; Brush R.C., Thayer W.S., 1983). В период приступа бропхпальпой астмы организм находится в состоянии оксидативного стресса, при котором наблюдается интепсивпая генерация активных форм кислорода за счет процессов "дыхательного взрыва" и усиления активности прооксидантных систем (Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т.В., 1987; Даирова P.A., 1995; Kelly С., 1988; Schayer U., 1991; Owen S., 1991; Kanazawa H., 1991; Abraham W.M., 1994). Действительно, рядом авторов выявлена интенсификация ПОЛ в приступный период бропхиалыюй астмы как у взрослых, так и у детей (Крьшов В.И., Олехнович В.М., Сорогип В.П., 1981; Субботина Т.Ф., 1986; Туев A.B., Проскуряков В.В., 1995; Schayer U., 1991; Jaijour N.N., 1994). Однако реакциям антиоксидантной зашиты

(АОЗ) при БА исследователи уделяли меньше внимания. Комплексных исследований системы ПОЛ-АОЗ в иежлристуяиом периоде бронхиальной астмы почти не проводилось, практически не исследован вопрос о характере сдвигов в системе ПОЛ-АОЗ в процессе баротерапии БА у детей с учетом тяжести и длительности заболевания, продолжительности межприступного периода. Известно, что активация перекисного окисления наблюдается при воздействии на организм многих факторов внешней среды, в том числе пшоксии (Меерсон Ф.З., 1984; Шафран Л.М., Янушевская ЭЛ., 1991; Модилышцкая Л.В., Прокофьев В.Н., 1993; Koudelova J„ Mourec J.K., 1992; Martin I., Aguirre F., Grosman G. 1993). В связи с указанным возникает необходимость изучения состояния ПОЛ и реакций антиоксидантной защиты для суммарной оценки отдельных компонентов в ходе адаптации организма больного ребенка к прерывистой гипоксии на уровне мембраны для более глубокого понимания лечебного воздействия высотной барокамеры и возможностей индивидуализации лечения. Это позволит, в свою очередь, выявить особенности биохимического состояния клеточных мембран, что может способствовать адекватному пониманию воздействия прерывистой барокамерной гипоксии на уровне клеточной мембраны.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Установление особенностей перекисного окисления линидов и антиоксидантной защиты в межприступном периоде бронхиальной астмы у детей, возможности коррекции сдвигов в процессе гапобаротерапии и использования параметров ПОЛ-АОЗ для контроля за эффективностью лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать состояние системы перекисного окисления линидов и антиоксидантной защиты в межприступном периоде бронхиальной астмы у детей.

2. Оценить показатели ПОЛ-АОЗ в сопоставлении с особенностями клиники бронхиальной астмы.

3. Установить характер влияния пшобаротерапии на динамику состояния системы ПОЛ-АОЗ у детей с бронхиальной астмой в процессе лечения.

4. Определить наиболее информативные параметры системы ПОЛ-АОЗ как до начала лечения, так и в процессе его проведения, для оценки эффективности баротерапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

В работе установлена дестабилизация равновесия системы ПОЛ-АОЗ в межприступном периоде бронхиальной астмы у детей. Определены наиболее характерные сдвиги в системе ПОЛ-АОЗ и их

последовательность в зависимости от степени тяжести БА, длительности межприступного периода и сроков заболевания.

Впервые получены доказательства коррегирующего влияния курса баротерапии на показатели системы антиоксидантной защиты. Показан нормализующий эффект дозированной гапоксической па1рузки на исходно измененные показатели системы АОЗ при проведении курса баротерапии.

Новым в дапной работе был комплексный подход к исследованию состояния системы ПОЛ-АОЗ с изучением многих параметров как эндогенного ПОЛ, так и антиоксидантной системы. Комплексный подход включал в себя опенку интенсивности свободно-радикальных процессов и защиты от них одновременно в плазме и в эритроцитах, что позволило определить наиболее информативные показатели системы ПОЛ-АОЗ для опенки эффективности баротерапии как при первнчпых, так и при повторных курсах лечения.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты, представленные в работе, и выявленные по данным статистической обработки корреляционные зависимости имеют научно-теоретическое значение, поскольку впервые дают целостную картину функциональных взаимоотношений и роли индивидуальных реакций системы ПОЛ-АОЗ в процессе баротерапии бронхиальной астмы у детей. Они расширяют понимание патогенетического воздействия гипобаротерапии на состояние системы ПОЛ-АОЗ. Установлена закономерность нивелирования изначальных сдвигов ПОЛ-АОЗ при БА у детей под влиянием баротерапии. По результатам кластерного и множественного регрессионного анализов можно говорить о высоко достоверных взаимосвязях между пшоксией анте- и перинатального периодов пациента и характером сдвигов системы ПОЛ-АОЗ. Высказана концепция о том, что возможно, возникшая на ранних этапах перестройка в системе в определенной мере сохраняется в дальнейшем и является основой для возникновения и углубления патологических изменений в системе ПОЛ-АОЗ при развитии у ребенка БА.

Определены дополнительные критерии по состоянию системы ПОЛ-АОЗ для оценки тяжести заболевания и эффективности баротерапии бронхиальной астмы у детей.

Показана необходимость индивидуализации режима и длительности курсов баротерапии БА у детей в зависимости от исходных изменений в системе ПОЛ-АОЗ и динамики в процессе лечения.

Выявлены анамнестические факторы, влияющие на результаты лечения в барокамере. Корреляционная зависимость отдаленного результата баротерапии от тяжести заболевания, длительности

межприступного периода, давности бронхиальной астмы, состояния ремиссии или затихающего обострения у больных перед началом лечения позволяет использовать их в совокупности с параметрами системы ПОЛ-АОЗ для прогнозирования отдаленного эффекта баротерапии и показаний для проведения повторных курсов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследования внедрены в практику баролаборатории СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Материалы диссертационной работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами на кафедре педиатрии СПбГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации представлены на: Всероссийской научно-практической конференции по режимам оксигенобаротерапии (Санкт-Петербург, 1994 г.); Международной конференции "Впервые в медицине" (Санкт-Петербург,

1994 г.); Конференциях молодых ученых Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. ИЛ.Павлова (1994,

1995 гг.); 3 и 5 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1992; Москва, 1995); заседаниях проблемных комиссий "Патология органов дыхания" и научных заседаниях кафедры педиатрии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. В межприступном периоде бронхиальной астмы у детей выявляются изменения в состоянии системы перекисного окисления липидов и антиохсидашной защиты: повышение уровня шиффовых оснований в плазме и снижение активности факторов антиоксидаптной системы - церулоплазмица и эригроцитарной супероксиддисмутазы, что свидетельствует о дестабилизации системы ПОЛ-АОЗ и клеточных мембран. Степень этих нарушений увеличивается с нарастанием тяжести заболевания.

2. В процессе баротерапии пониженным атмосферным давлением у детей с БА в ответ на дозированную гипоксическую нагрузку возникают компенсаторно-приспособительные реакции со стороны системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, выражающиеся усилением эндогенного ПОЛ и компенсаторным возрастанием активности факторов АОЗ. Характер и выраженность адаптационных реакций определяются тяжестью заболевания, его длительностью, давностью последнего бронхообструктивного синдрома, количеством проведенных ранее курсов баротерапии.

3. Курс баротерапии оказывает коррегирующее влияние па систему ПОЛ-АОЗ больных бронхиальной астмой детей, воздействуя на исходно измененные показатели системы антиоксидантпой защиты, что выражается усилением активности ее компонентов - эритроцитарной и плазматической супероксиддисмутазы, церулоплазмипа, суммарной антиоксидантпой активности плазмы.

4. Для контроля за характером адаптации системы ПОЛ-АОЗ, оценки эффективности баротерапии и прогнозирования результатов лечения могут быть использованы уровни диеновых коньюгатов и пшффовых оснований в плазме до лечения, динамика эритроцитарной и плазматической СОД на протяжении первой половины курса. Повторные курсы лечения в гипоксической барокамере оказывают значительно более выраженное стимулирующее воздействие на систему ПОЛ-АОЗ больных БА детей и приводят к лучшим результатам лечения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 189 страницах, состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 29 рисунками. Указатель литературы включает 118 отечественных и 90 иностранных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Клнпическая характеристика больных и методы исследования. Показатели перекисного окисления лшшдов и антиоксидантпой защиты исследованы у 82 детей в возрасте 7-14 лет, больных предастмой и бронхиальной астмой (62 мальчика и 20 девочек). Пациентов с предастмой было 18, с легким течением бронхиальной астмы - 21, со средпетяжелым -39, с тяжелой формой БА - 4. Для получения собственных порм изучаемых показателей системы ПОЛ-АОЗ обследованы 18 практически здоровых детей (13 мальчиков и 5 девочек) в возрасте от 7 до 14 лет, составивших контрольную группу. Курс баротерапии состоял из 20-25 сеансов и проводился амбулаторпо по общепринятой схеме, разработанной в СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, с соблюдением принципа ступенчатой адаптации к барохамерной гипоксии. Использовалась стандартная многоместная барокамера типа СБК-48.

Изучение показателей системы ПОЛ-АОЗ проводилось с использованием следующих параметров: для метаболитов ПОЛ -содержание диеновых коньюгатов (ДК) (Гаврилов В.Б., Мншкорудная М.И., 1983), малонового диальдегида (МДА) (Конюхова С.Г. и соавт., 1989) и пшффовых оснований (ШО) (Flethcher et all, 1973) в плазме и в эритроцитах; из факторов антиоксидантпой защиты - активность эритроцитарной и плазматической супероксиддисмутазы (СОД) (Fried R.,

1975), церулоплазмипа (ЦП) (Ra\in H.A., 1956) и суммарная авпиоксндантная активность плазмы (АОА) (Тимирбулатов P.A., 1981; Stocks J. et all, 1974). Определялось также содержание общих липидов (OJI) плазмы для расчета показателей эндогенного ПОЛ на 1 мг субстрата окисления (стандартная методика фирмы Cheraapol) и общего белка в плазме и в эритроцитах (Loury J.H., 1951) для расчета активности суиероксиддисмутазы на 1 мг белка.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики <Урбах В.Ю., 1975; Поллард Дж., 1982). Для оценки межгрупповых различий применялись: при сравнении 2 групп

- t-критерий Стьюдента, а в случаях множественных сопоставлений групп

- критерии Стьюдента-Ньюмана-Коулза, Тьюки, Шеффе, Краскела-Уоллиса, метод максимального правдоподобия. При сравнении частотных величин пользовались биноминальным тестом, при анализе сложных таблиц распределения - хи-квадрат критерием Пирсона. Использовались также методы одно- и двухфакторного дисперсионного анализа, линейного корреляционного анализа (критерии Пирсона, Кендела и Спирмена) и тожественного линейного регрессионного анализа (Дрейпер Т., Смит Г., 1986). Для целей выделения отдельных подгрупп больных, различающихся по состоянию перекисного окисления липидов и характеру ответа на проводимую баротерапию (гаксопомизации) использовался метод парагруппового кластерного анализа (Ким Дж. О., Мюллер Ч.У., Клекка У.Р. и др., 1989).

Статистическая обработка материала выполнялась на ПЭВМ 386DX/40 с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statgraphics v.3.0, Statistix v.3.35 и др.).

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05. Ситуации, при которых значения вероятности р находились в диапазоне от 0,05 до 0,10, рассматривались как "тенденции к изменению/наличию связи между признаками", и в этих случаях указывались точные значения вычисленной вероятности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

Комплексное исследование показателей системы ПОЛ-АОЗ у детей с предастмой и бропхиальпой астмой позволило выявить изменения со стороны этой системы в межприступном периоде заболевания и оценить характер ее адаптационных реакций в ответ на воздействие барокамерпой гипоксии.

Установлено, что в межприступном периоде БА на фоне клинического благополучия имеется нарушение равновесия про- и антиоксидантаой систем. Среди метаболитов ПОЛ достоверные отличия от контрольной группы обнаружены только для конечных продуктов перекисного окисления - пшффовых оснований, уровень которых бьи в 1,5 раза выше (р<0,05), в то время как в системе АОЗ изменения отмечены в нескольких ее звеньях: на 15% по сравнению с показателями здоровых детей оказалась сниженной активность церулоплазмина (р<0,05), на 45% - активность эритроцитарной супероксиддисмутазы (р<0,001) и на 10% - суммарная антиоксидантная активность плазмы (р<0,05). Еще более четко аналогичные тенденции прослеживаются при анализе состояния системы ПОЛ-АОЗ в зависимости от тяжести заболевания (таблица). У детей с предастмой (ПА) стационарные уровни метаболитов ПОЛ в плазме и эритроцитах не отличались от показателей контрольной группы, а суммарная антиоксидантная активность плазмы была отчетливо снижена (р<0,05) и сопровождалась достоверным уменьшением активности ферментов антиоксидангаого действия - церулоплазмина на 19% (р<0,05), эритроцитарной СОД на 48% (р<0,001). У детей с легкой бронхиальной астмой и бронхиальной астмой средней степени тяжести в общем сохранилась та же направленность изменений, хотя уровень шиффовых оснований, был в 1,5 раза выше контрольного н в плазме и в эритроцитах (р<0,05). При средней степени тяжести заболевания имелась некоторая тенденция к повышению активности факторов аптиоксидантной защиты по сравнению с детьми с более легкой бронхиальной астмой (ПА и БАЛТ). Больные с тяжелым течением заболевания (БАТТ) отличались от всех остальных повышением содержапия в плазме не только копечпых, но и промежуточных продуктов пероксидации лнпидов: диеновых коньюгатов - на 25%, малонового диальдегида - на 14%. Уровепь шиффовых оснований был увеличен более значительно - в среднем па 100% и в эритроцитах, и в плазме (р<0,05). Активность эритроцитарной супероксиддисмутазы была снижена на 33% (р<0,05), а активность церулоплазмина в сравнении с больными с более легкими формами заболевания имела отчетливую тенденцию к повышению и практически не отличалась от контроля. Эти данные позволяют говорить о том, что у детей с БА первоначальный "сбой" в системе ПОЛ-АОЗ происходит именно в звене антиоксидантпой защиты, на что указывает снижение активности факторов АОЗ (супероксиддисмутазы и церулоплазмина) и суммарной апшоксидантной активности плазмы уже на этапе предастмы. По мере утяжеления заболевания, особенно у больных с БАТТ, отмечается активация пероксидации липидов, что выражается в росте уровней

метаболитов ПОЛ. Компенсаторно происходит увеличение активности факторов АОЗ, однако этот ответ не адекватен усилению ПОЛ, и при тяжелой БА, несмотря на повышение содержания продуктов перекисного окисления и рост активности церулошшмина, активность ведущего фактора антиоксидантной защиты - эритроцитарной супероксиддисмутазы - остается сниженной.

Таблица

Показатели перекисного окисления лшшдов и системы антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой детей в зависимости от тяжести заболевания.

Показатель, Здоровые Больные дети

единицы дети ПА БАЛТ БАСГ БАТТ

измерения (п=18) (п=18) (п=21) (п=39) (п=4)

ЦК, мкмоль/л 97,515,6 1 10,318,7 89,9+6,0 98,015,4 122,1±21Д

МДА, мкмоль/л 7,2±0,2 7,9+0,4 8,810,5 8,0+0,5 8,211,2

ШО, у.еЛ 82,317,0 90,3+9,8 129,1118,9° 129,1114,2° 172,3170,2"°

СОД, ед.акт./мл 3,69+0,11 4,08±0,68 3,20Ю,5 3,59+0,34 3,1511,13

ЦП, 26,110,6 21,111,2° 21,7+1,0° 23,010,9° 26,212,0"

«моль О.Б./ч хл

АО А, % 76,311,3 66,212,3° 68,813,1° 69,1+1,9° 68,313,2

ДКэр, мкмоль/л 32,7+2,1 30,5+2,8 36.7+5,7 35,4±2,9 31,9+3,3

ШОэр, у.е./л 23,4+1,8 56,6123,9 35,519,1 50,119,0 46,513,07

СОДэр, 7,74+0,23 4,0410,36° 4,1610,45° 4,2810,35° 5,1810,32"

ед.акт./мл

Примечание: ° - показатель достоверно отличается от контроля (р<0,05),

" - показатель достоверно отличается между грушами больных.

Состояние ребенка на момент начала лечения в барокамере также оказывало влияние на систему ПОЛ-АОЗ. У больных, начавших лечиться в состоянии затихающего обострения, в отличие от детей, находившихся в состоянии ремиссии, отмечено статистически достоверное повышение уровня диеновых коньюгатов в плазме (соответственно 111,2±6,1 мкмоль/л; 94,3+4,5 мкмоль/л). Однако компенсаторного усиления АОЗ не наблюдалось: пациенты в состоянии затихающего обострения имели значительно сниженную суммарную антиоксидантную активность плазмы по сравнению с детьми в ремиссии (соответственно 62,6±1,8% и 70,8± 1,6%, р<0,05). Компенсаторная реакция отмечена только со стороны церулоплазмина - его активность у больных в состоянии затихающего

обострения была выше (24,4±1,3 ммоль О.Б./чхл против 21,б±0,б ммоль О.Б./чхл). Подобные тенденции выявлены и в зависимости от давности последнего бронхообструктивпого синдрома - с ее увеличением статистически достоверно снижались уровень диеновых копыогатов в плазме и активность сывороточного церулошшмина.

Аналогичные изменения прослеживаются и при анализе состояния системы ПОЛ-АОЗ в зависимости от давности заболевания. У детей со сроками болезни свьппе б лет стационарный уровень шнффовых оснований в плазме был повышен и достоверно отличался от показателя кошрольпой группы (соответственно 128,3±13,4 у.е./л и 82,3±7,0 у.е./л), в отличие от больпых с меньшей давностью БА. Это свидетельствует о снижении компенсаторных возможностей антиоксидаптной защиты с увеличением сроков болезни. Таким образом, наряду с тяжестью бронхиальной астмы па состояние системы ПОЛ-АОЗ оказывают влияние фаза заболевания (ремиссия или затихающее обострение), давность последнего эпизода бронхоспазма и длительность болезни.

По результатам математической обработки установлена зависимость ряда показателей ПОЛ-АОЗ от раннего анамнеза. У пациентов, матери которых во время беременности перенесли токсикоз, угрозу выкидыша шш железодефицитную анемию; а также у детей, перенесших в родах гипоксию или родившихся в асфиксии, уровень эндогенного ПОЛ быт достоверно выше. Это согласуется с общепринятым мнением об активации пероксидапип липидов на фоне гипоксии, в том числе и при гипоксических состояниях плода и новорожденного. Возможно, возникшая на ранних этапах перестройка в системе ПОЛ-АОЗ в определенной мере сохраняется в дальнейшем и является основой для возникновения и углубления патологических изменений в датой системе при развитии у ребенка бронхиальной астмы.

Сопоставление параметров системы ПОЛ-АОЗ с клиническими особенностями заболевания показывает песомнеппую связь между ними. Выявленные изменения оксидангного и антиоксидантного статуса имеют прямое отношение к течению БА, хотя характер причишго-следствепных связей не всегда может быть однозначно установлен. Наличие корреляционной зависимости между рядом показателей системы ПОЛ-АОЗ и клинической картиной заболевания позволяет рекомендовать наиболее информативные из них для оценки состояния больного. Среди метаболитов ПОЛ это уровни диеновых коныогатов и шиффовых оснований в плазме и эритроцитах; среди факторов АОЗ - активность зритроцитарной супероксиддисмутазы, сывороточного церулошшмина и суммарная антиоксидантная активность плазмы.

Анализ динамики показателей системы П0Л-А03 в процессе лечения больных БА в условиях гипоксической барокамеры выявил активирующее влияние баротерапии на процессы пероксвдации липидов и защиту от них. Уже к середине курса в плазме и в эритроцитах отмечено значительное повышение содержания шиффовых оснований (в плазме 163,6±11,9 у.е./л против 122,7±9,3 у.е./л до лечения, р<0,05; в эритроцитах 9б,1±11,2 у.е./л против 47,5±7,2 у.е./л, р<0,01) и компенсаторное усиление активности супероксиддисмутазы (в плазме 4,62+0,29 ед.акт./мл против 3,58±0,2б ед.акт./мл до лечения, р<0,01; в эритроцитах 4,69ifl,27 ед.акт./мл против 4,24±0,22 ед.акт./мл, р<0,05). Антиоксидантная активность плазмы в процессе лечения достоверно повышалась, приближаясь к концу курса к величинам контрольной группы (70,5±1,3% и 68,3±1,3% до лечения, р<0,05). Таким образом, со стороны АОЗ были отмечены сдвиги в сторону нормализации сниженных изначально показателей - эритроцитарной супероксиддисмутазы и суммарной антиоксидаятной активности плазмы.

Динамика показателей ПОЛ-АОЗ в процессе баротерапии зависела от тяжести заболевания. У детей с ПА и БАЛТ отмечены выраженные сдвиги в сторону улучшения функционального состояния АОЗ с нормализацией ряда показателей (АОА, ЦП) либо с положительной их динамикой (эритроцитарная СОД). У больных со средней степенью тяжести БА реакция на гипоксическую нагрузку была не столь выраженной. Система АОЗ ответила лишь повышением активности СОД в плазме и эритроцитах. Ни активность ЦП, ни суммарная АОА плазмы не только не достигли нормальных величин - они и не подверглись достоверно значимым изменениям. Надо полагать, что в процессе естественного течения заболевания у больных БАСТ уже были задействованы компенсаторные механизмы на гипоксию системы ПОЛ-АОЗ, о чем свидетельствуют сдвиги в межприступном периоде: повышение активности АОЗ по сравнению с детьми с БАЛТ. Повышение СОД плазмы и эритроцитов у больных БАСТ в процессе баротерапии подчеркивает значимость дестабилизации мембран эритроцитов. У пациентов с БАТТ, несмотря на нормальные показатели активности ЦП в плазме, которые нри сравнении с другими группами больных, по-видимому, можно рассматривать как определенную компенсацию усилению эндогенного ПОЛ у тяжелых больных, не отреагировал в сторону повышения активности ни один из показателей системы АОЗ, включая эритроцитарную и плазматическую СОД. Наоборот, ряд из них имели тенденцию к снижению, особенно в середине курса.

Таким образом, наибольшие положительные сдвиги в процессе лечения отмечепы у детей с легкими формами заболевания, у которых под воздействием гипоксии наряду с усвлепием эндогенного ПОЛ нормализовалось большинство показателей АОЗ. Это свидетельствует о достаточных компенсаторных возможностях системы. С утяжелением БА адекватного усилению ПОЛ ответа со сторопы АОЗ нет, что говорит о ее дестабилизации и снижении компенсаторных возможностей, особенно у детей с БАТТ. Для всей группы больных необходимо отметить еще и следующую закономерность - пи в одной из них в процессе лечения не были достигнуты нормальные величины активности эритроцитарной СОД, что свидетельствует о достаточно стойких изменениях в клеточной мембране нри развитии БА у детей.

Состояние ремиссии или затихающего обострения в начале лечения также влияло на реакцию системы ПОЛ-АОЗ на дозированную пшоксическую нагрузку. На фоне усиления ПОЛ у всех пациентов (увеличение содержания ШО в плазме и эритроцитах), у детей, находящихся в состоянии ремиссии, изменения со стороны АОЗ коснулись только плазматической и эритроцитарной СОД - их активность возросла на 32% и 25%, соответственно. Пациенты, начавшие лечепие в состояпии затихающего обострения, реагировали значительно большими сдвигами: наряду с аналогичным увеличением ахтивпости СОД отмечено достоверное повышение на 9% суммарпой АОА плазмы к концу курса. Определенной перестройке подверглась также у этих больных и система церулоплазмипа

- выявлены достоверные колебания его активности на протяжении курса баротерапии. К окончанию лечения никаких достоверных различий в зависимости от состояния ребенка в начале курса выявлено пе было. Произошло сближение под воздействием пшоксической нагрузки двух групп пациентов, исходно различавшихся по параметрам ПОЛ-АОЗ, что позволяет говорить о прерывистой гипоксии как о факторе, тренирующем у детей в состоянии затихающего обострения в большей степени систему АОЗ, изначально сильнее нарушенную, а у детей, находящихся в ремиссии

- оба звена системы: и уровень эндогенного ПОЛ, и активность факторов АОЗ. Независимо от состояния ребенка на момент начала лечения, после его окончания система ПОЛ-АОЗ оказывается относительно скомпенсированной на качественно ином уровне - усилена и пероксидация липидов, и защита от нее, что лишний раз свидетельствует о коррегирующем эффекте барокамерной гипоксии.

Увеличение сроков заболевания также накладывало свой отпечаток на реакцию системы ПОЛ-АОЗ в ответ на гипоксическую нагрузку. У детей, заболевших недавно, она была незначительна и

отразилась лишь повышением отдельных показателей: уровня ШО в эритроцитах и суммарной АОА плазмы. С увеличением срока от начала болезни перестройка системы ПОЛ-АОЗ затрагивала новые звенья: дети, болеющие астмой от 3 до 6 лет, отреагировали на лечение повышением в плазме и эритроцитах уровня ШО и активности СОД. Пациенты с давностью болезни свыше 6 лет имели аналогичные сдвиги, но выражешше в большей степени. По-видимому, с увеличением давности заболевания система ПОЛ-АОЗ становится более лабильной и подверженной перестройке под воздействием прерывистой гипоксии. Эта перестройка происходит легче из-за выработанных ранее организмом ребенка механизмов адаптации к гипоксии при естественном течении болезни. Возможно, по этой же причине повторные курсы баротерапии оказывают значительно большее стимулирующее воздействие на систему ПОЛ-АОЗ. Организм больного ребенка во время первого курса уже выработал определенные адаптационные реакции в ответ на стрессорное воздействие со стороны многих систем и органов, в том числе и системы ПОЛ-АОЗ. Приспособительная реакция в ответ на повторпую пшоксическую нафузку идет по тем же механизмам, развивается легче и вызывает значительно большую перестройку в системе, чем в первый раз. Это свидетельствует о лучших компенсаторных возможностях системы ПОЛ-АОЗ пациентов, проходивших повторный курс лечения в барокамере.

Проведенное исследование позволяет выделить наиболее информативные показатели системы ПОЛ-АОЗ для использования в обследовании больных, проходящих курс лечения в барокамере, и для дальнейшего диспансерного наблюдения за ними. К этим показателям относятся: среди метаболитов ПОЛ - уровень ШО в плазме и эритроцитах, для тяжелых больных - уровень ДК в плазме; среди факторов АОЗ -активность СОД в плазме и эритроцитах, ЦП, суммарная АОА плазмы.

Помимо положительных биохимических сдвигов, курс лечения в гипоксической барокамере оказывал благоприятное воздействие на больных БА детей. Непосредственный результат заключался в субъективном улучшении самочувствия пациентов, облегчении дыхания, повышении толерантности к физической нагрузке уже во второй половине курса. Отдаленные результаты оказались тесно связанными с клиническими особенностями течения заболевания - его тяжестью (г=-0,49, р<0,001), длительностью (г=-0,28, р=0,013), давностью последнего бронхообструктивного синдрома (г=-0,3б, р<0,001), состоянием бального в начале лечения (г=-0,47, р<0,001), предшествующим использованием в лечении больного немедикаментозных методов лечения, и прежде всего

баротерашш (г=0,21, р=0,04). Хороший эффект чаще отмечался у пациентов с более легкими формами БА (65%) и сроками заболевания менее 6 лег, находящихся в состоянии ремиссии и проходивших ранее курс лечения в барокамере. Это позволяет рекомендовать гипобаротерапию как эффективный метод лечения БА прежде всего больным с ПА и БАЛГ, а также с БАСТ в межприступном периоде. Целесообразно начинать лечение на ранних сроках заболевания и в случае положительного эффекта проводить повторные курсы. Худший эффект отмечался у пациентов с БАТТ (40%) и БАСТ (40%), имевших срок заболевания свыше 6 лет, а также непродолжительную ремиссию, пли находящихся в состоянии затихающего обострения. Система ПОЛ-АОЗ у этих больных изначально находилась в более напряженном состоянии, и дополнительное активирующее воздействие могло привести у ряда больных пе к стимулирующему, а к угнетающему эффекту со срывом механизмов адаптации, особенно при БАТТ.

Первоначальный уровень и динамика некоторых параметров ПОЛ-АОЗ оказались связанными с эффективностью баротерапии. До начала лечения значимыми являлись уровни ДК/ОЛ, ШО/ОЛ в плазме п ШО в эритроцитах, с повышением которых отмечались худшие результаты лечепия. В середине курса значимыми были факторы АОЗ: усилеппе активности эритроцитарной и плазматической СОД и суммарной АОА плазмы улучшало прогноз, сннжепие этих показателей по сравнению с началом курса ухудшало его результаты. Таким образом, прогностическое зиачение в отношении результатов баротерапии имелось у целого ряда параметров системы ПОЛ-АОЗ, одни из которых имели его в начале (ДК/ОЛ, ШО в плазме и эритроцитах), а другие приобретали в процессе курса лечения (АОА плазмы, активность эритроцитарной и плазматической СОД, ЦП).

Стимулирующее воздействие курса баротерапии пониженным атмосферным давлением на систему ПОЛ-АОЗ больных бронхиальной астмой детей происходит в рамках процесса адаптации этой системы к прерывистой гипоксии, которая является мощным стрессорным воздействием. Знание механизмов этой адаптации, их зависимости от клинических особенностей заболевания помогает глубже понять происходящие в организме больного ребенка перемены, заранее оценить возможные противопоказания к лечению, максимально индивидуализировать курс и спрогнозировать его возможный эффект.

выводы

1. В межприступном периоде бронхиальной астмы у детей установлена активация перекисного окисления липидов с повышением конечных его продуктов (шиффовых оснований плазмы) с одновременным снижением нескольких звеньев антиоксидантной защиты (уменьшение активности сывороточного церулоплазмина, эритроцитарной супероксиддисмутазы и суммарной антиоксидантной активности плазмы), что свидетельствует о дестабилизации равновесия системы ПОЛ-АОЗ.

2. При утяжелении течения бронхиальной астмы, обострении заболевания и укорочении межприступного периода наблюдается активация процессов пероксидации липидов, в том числе и на начальных ее этапах, а суммарная активность антиоксидантной защиты снижается.

3. Курс баротерапии оказывает коррегарующее воздействие на систему ПОЛ-АОЗ больных бронхиальной астмой детей, воздействуя на исходно измененные показатели. Это отражается повышением в плазме и эритроцитах стационарного уровня конечных метаболитов ПОЛ -шиффовых оснований, а в ряде случаев и диеновых конгьюгатов. Стимуляция системы антиоксидантной защиты проявляется активацией эритроцитарной и плазматической супероксиддисмутазы, церулоплазмина и повышением суммарной антиоксидантной активности плазмы либо с полной нормализацией эгах показателей при легком течении заболевания, либо с тенденцией к ней.

4. С нарастанием тяжести бронхиальной астмы наблюдается ограничение компенсаторных возможностей системы антиоксидантной защиты в ответ на прерывистую гипоксическую нагрузку в условиях барокамеры.

5. Динамика показателей системы ПОЛ-АОЗ в процессе лечения коррелирует с его эффективностью. Хороший эффект сопровождается достоверным повышением активности эритроцитарной и плазматической супероксиддисмутазы и суммарной антиоксидантной активности плазмы к середине курса. При неудовлетворительных результатах эти показатели снижаются на протяжении первой половины курса баротерапии.

6. Повторные курсы лечения в пшоксической барокамере оказывают значительно более выраженное стимулирующее воздействие на систему ПОЛ-АОЗ больных бронхиальной астмой детей и приводят к лучшим результатам лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коптроля за ходом адаптации во время лечения и прогнозирования его отдаленных, результатов рекомендуется учитывать динамику показателей системы ПОЛ-АОЗ: эритроцитарной и плазматической супероксиддисмутазы и суммарной антиоксидаптной активности плазмы на протяжении первой половпны курса баротерапии. Снижение активности этих показателей свидетельствует о низких возможностях адаптации к гппог.сии и ухудшает прогноз.

2. Результаты исследования показателей системы ПОЛ-АОЗ могут быть использовапы для индивидуализации длительности курса баротерапии.

3. С учетом выраженного стимулирующего воздействия барокамерной гипоксии на систему ПОЛ-АОЗ целесообразно проведение повторных курсов лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Реакции антаоксидаптпой системы на баротерапию пониженным атмосферным давлением у детей с бронхиальпой астмой в зависимости от фазы заболевания // Системные аспекты патологии. - Сб. науч. трудов СПМИ им. акад. И.П.Павлова. - СПб., 1991. - С.20-22 (в соавт. с Л.В.Шабуневич)

2. Адаптивные возможности системы антиоксидаптной защиты у детей с бропхиальной астмой при пшобаротерапии // Тез. докл. IV конференции "Биоантпоксидант". - М., 1992. - С.24-25 (в соавт. с Л.В.Шабуневич)

3. Состояние перекисного окисления линидов у детей с бропхиальной астмой в процессе лечения в барокамере пониженным атмосферным давлением // Структурно-функциональные основы патогенеза заболеванпий. - Сб. науч. трудов СПМИ им. акад. ИЛ.Павлова. - СПб., 1992. - С.45-48

4. Реакции аитиоксидантной системы иа баротерапию пониженным атмосферным давлением при бронхиальной астме у детей // Лечение и реабилитация бальных детей с патологией органов дыхания. -СПб., 1992. - С.45-50 (в соавт. с Л.В.Шабуневич)

5. Адаптационные реакции эритрокинетаки и аитиоксидантной системы при баротерапии бронхиальной астмы у детей // Тез. докл. 3 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - СПб., 1992. -

С.229 (В соавт. с К.М.Сергеевой, О.К.Москвичевым, А.З. Печиборщем, Л.В.Шабуневич)

6. Состояние перекисного окисления липидов и факторов антиоксидантной защиты в межприступном периоде бронхиальной астмы у детей // Актуальные проблемы клинической аллергологии и иммунологии. - СПб., 1993. - С.8-10

7. Перекиспое окисление липидов н антпоксндантная запщта у детей с бронхиальной астмой в процессе гапобаротерании И Тез. докл. науч.-практ. конф. "Режимы оксигенобаротерании в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных". _ СПб., 1994. - С.71

8. Влияние типобаротерапин на состояние перекиспого окисления липидов у детей с бронхиальной астмой // Сборник-резюме докладов 5 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1995. -Раздел IX, сообщ. 1513

9. Адаптивные реакции системы антиоксидантной защиты у детей с бронхиальной астмой в процессе лечения в гипоксической барокамере // Тез. докл. науч. конф. "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения". - СПб., 1995. - С.420-421