Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние основных звеньев гормональной системы и прогнозирование побочных эффектов у женщин молодого репродуктивного возраста при использовании современных комбинированных контрацептивов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Сверкунова, Наталья Леонидовна :: 2006 :: Иркутск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Медико-социальная значимость планирования семьи и контрацепции.
1.2. Характеристика современных комбинированных оральных контрацептивов.
1.3. Критерии использования средств контрацепции.
1.4. Побочные эффекты комбинированных оральных контрацептивов.
1.5. Динамика гормональных показателей на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
1.6. Методы индивидуального подбора комбинированных оральных контрацептивов, алгоритм наблюдения.
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Объекты и дизайн исследования.
2.2. Клинические методы исследования.
2.3. Лабораторные методы исследования.
2.4. Методы статистической обработки данных.
ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ОСНОВНЫХ ЗВЕНЬЕВ
ГОРМОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У МОЛОДЫХ
ЖЕНЩИН ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОВРЕМЕННЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
3.1. Клинико-гормональная характеристика женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих использование гормональных контрацептивов.
3.2. Динамика концентраций гонадотропных гормонов гипофиза и пролактина в сыворотке крови у женщин молодого репродуктивного возраста на фоне приема низкодозированных оральных контрацептивов.
3.3. Динамика концентраций тиреотропного гормона и тиреоидных гормонов у женщин раннего репродуктивного периода на фоне комбинированных оральных контрацептивов.™
3.4. Динамика концентраций кортизола у молодых фертильных женщин на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
ГЛАВА 4. ЧАСТОТА И ХАРАКТЕРИСТИКА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ.
4.1. Частота возникновения побочных эффектов у женщин молодого репродуктивного возраста при использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов.
4.2. Динамика частоты выявления побочных эффектов у женщин молодого репродуктивного возраста на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
4.3. Влияние низкодозированных оральных контрацептивов на артериальное давление и индекс массы тела у молодых фертильных женщин.
4.4. Прогнозирование развития побочных эффектов при использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста на основе математического моделирования.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Сверкунова, Наталья Леонидовна, автореферат
Актуальность проблемы
Гормональную контрацепцию ежегодно применяют от 100 до 120 млн. женщин (Межевитинова Е.А. 2001; Острейкова Л.И., Прилепская В.Н., 2002; Давыдова А.И., 2003; Андреева Е.Н. и др., 2004; Gompel A., Somai S., 2000; Lauritzen С., 2000; Shaw J.С. 2003). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются высокоэффективными и обратимыми средствами предохранения от беременности, а появление КОК с минимальным содержанием эстрогенного компонента и прогестагенами III поколения привело к существенному уменьшению нежелательных эффектов при их применении за счет селективного воздействия на органы-мишени (Айламазян Э.К., 1997; Серов В.Н., Никитин С.В., 2000. Межевегинова Е.А., 2001: Андреева Е.Н. и др., 2002; Острейкова Л.И., Прилепская В.Н., 2002; Прилепская В.Н. и др., 2003). Вопросы безопасности использования КОК регламентированы в руководстве ВОЗ (2004 г.), в котором учитываются абсолютные противопоказания для использования определенного метода, а также состояния, требующие проведения дополнительных исследований перед назначением или в процессе применения контрацептивного средства; однако до настоящего времени значительная часть молодых женщин, нуждающихся в надежной контрацепции и не имеющих противопоказаний к приему гормональных контрацептивов, не используют их, опасаясь развития побочных эффектов.
Существуют разноречивые данные о частоте развития побочных эффектов у молодых женщин, которая составляет при гормональной контрацепции от 2,5 % до 32 %, хотя другие проведенные исследования свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов в группах женщин, получающих КОК и плацебо практически одинаковая (Кротин П.Н. и др., 2000; Лукина Н.А. и др., 2002; David F., Arher M.D. 1994).
Рост частоты эндокринных заболеваний у женщин молодого репродуктивного возраста (Серебренникова К.Г., 2000; Долженко И.С., 2002; Острейкова Л.И., Прилепская В.Н., 2002) объясняет интерес к изучению гормонального статуса на фоне приема КОК, как у здоровых женщин, так и при ряде заболеваний, являющихся показанием для применения контрацептивов с лечебной целью (Сергеенко Л.Ю. 1999; Суворова К.Н. и др., 2000; Уварова Е.В., 200!: Серов В.Н., 2003). Известно, что при применении КОК возможно развитие гиперторможения гонадотропной функции гипофиза, имеются неоднозначные сведения об изменениях уровня про-лактина и о влиянии различных контрацептивов на функциональное состояние щитовидной железы (Хомасуридзе А.Г. 1980; Зигизмунд В.А., Садыкова М.Ш., 1988; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1999; Багирова В. Л. 2002; Варламова Т.Н., Соколова М.Ю., 2004).
Считается, что частота нежелательных эффектов при приеме КОК зависит от дозы гормонов и химической структуры препаратов, возраста, данных анамнеза, характера сопутствующих заболеваний, гормонального статуса (Джангидзе М.А., 1991; Перминова С.Г., 1994; Серебренникова К.Г., 2000; Богданова Е.А., 2001; Багирова В.Л. и др., 2002; Острейкова Л.И., 2002). Однако значимость указанных факторов в развитии побочных эффектов при применении современных микро- и низкодозированных КОК требует уточнения. Все вышеперечисленное определило цель нашего исследования.
Цель исследования:
Оценить характер изменения основных гормональных показателей у женщин молодого репродуктивного возраста при использовании низкодо-зированной гормональной контрацепции и разработать математические модели прогнозирования побочных эффектов контрацепции.
Задачи исследования:
1. Дать характеристик}' состояния здоровья женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих использование КОК.
2. Оценить переносимость современных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста.
3. Исследовать изменения концентраций гонадотропных гормонов гипофиза, пролактина, тиреоидных, тиреотропного гормонов, тестостерона и кортизола при использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста на протяжении шести месяцев.
4. Установить основные факторы риска и разработать метод прогнозирования развития побочных эффектов при использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста.
Научная новизна исследования
Установлено, что у молодых фертильных женщин при использовании низкодозированных оральных контрацептивов в течение шести месяцев, колебания концентраций гонадотропинов и пролактина гипофиза не выходят за пределы референтных значений.
Доказано что, у 30% женщин отмечается повышение концентрации кортизола к третьему месяцу использования контрацепции с последующим снижением уровня кортизола до исходного уровня к шестому месяцу. Установлено, что кратковременное повышение концентраций пролактина и кортизола у женщин молодого репродуктивного возраста имеет адаптивный характер, так как не сопровождается клиникой гиперкортицизма и симптомами ги-перпролактинемии, не коррелирует с изменениями веса и артериального давления.
Новыми являются данные о наиболее значимом повышении уровней ти-реоидных гормонов на фоне применения дезогестрел-, диеногет- и ципроте-ронацетат-содержащих КОК и существенном снижении концентраций тирео-тропного гормона преимущественно при использовании дезогестрел-содержащих КОК.
Впервые дана сравнительная характеристика частоты и структуры побочных эффектов у женщин молодого репродуктивного возраста, при использовании в течение шести месяцев шести видов КОК с различной дозой этинилэстрадиола и различными гестагенами. Впервые доказана иерархическая значимость факторов риска, и предложен эффективный метод прогнозирования побочных эффектов, наиболее часто встречающихся у женщин в первые три месяца применения современных низкодозированных гормональных контрацептивов.
Практическая значимость работы
Полученные результаты свидетельствуют о безопасности использования современных низкодозироезнных КОК у женщин молодого репродуктивного возраста, относящихся к 1- II категориям приемлемости согласно классификации ВОЗ (2004).
На основании результатов применения метода логистической регрессии установлены предикторы развития побочных эффектов, наиболее значимыми среди которых являются: аутоиммунный тиреоидит, гиперпролактинемия, ГСПП, хронические заболевания ЛОР-органов, гипотиреоз, ЧМТ, уровень ЛГ; холецистит, гастрит, исходные уровни пролактина и тестостерона, ПМС, доза этинилэстрадиола, содержащаяся в КОК.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.У женщин раннего репродуктивного периода при использовании современных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов побочные эффекты наблюдаются в 28 % на протяжении не более 6,5 % циклов. Прекращают прием препаратов из-за побочных эффектов лишь 2,4% женщин.
2. Изменение концентраций изучаемых гормонов гипофиза у молодых фертильных женщин на фоне использования КОК характеризуется повышением уровней ФСГ и снижением JIT в пределах референтных значений. Повышение концентрации кортизола и пролактина на фоне приема низкодозированных оральных контрацептивов является кратковременным и носит адаптивный характер. Прием гормональной контрацепции сопровождается возрастанием уровней тиреоидных гормонов и изменениями уровня тирео-тропного гормона, которые зависят от исходных его концентраций и типа КОК.
3. Установлена иерархическая значимость факторов риска развития побочных эффектов у женщин, принимающих современные низкодозирован-ные КОК, из которых наиболее информативными являются: особенности преморбидного фона, наличие гинекологических заболеваний в анамнезе, эндокринные заболевания. Использование метода логистической регрессии позволяет прогнозировать развитие побочных эффектов комбинированной оральной контрацепции у женщин молодого репродуктивного возраста с точностью от 86,7 до 88,7 %.
Апробация работы
Основные материалы диссертации представлены: на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в диагностике и терапии гинекологических заболеваний и нарушений полового развития у девочек» (Москва, 2005 г.); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.); на Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006 г.); на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии!» (Иркутск, 2006 г.).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в шести печатных работах: в трех журналах, один из которых рекомендован ВАК Минобразования РФ. в трех тезисах докладов на съездах и конференциях всероссийского и международного уровней.
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, двух глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние основных звеньев гормональной системы и прогнозирование побочных эффектов у женщин молодого репродуктивного возраста при использовании современных комбинированных контрацептивов"
выводы
1. У женщин молодого репродуктивного возраст, начинающие использовать КОК в 63.02% встречаются соматические заболевания, среди которых наиболее частыми: эндемический зоб (27,08%), хронический га* стрит (17.7%), хронический тонзиллит (17,18%), заболевания почек (15,6%), ВСД (7,29%). Гинекологические заболевания Выявлены у 47,91 % обследованных с преобладанием в структуре: гнперпролакти-немии (22,9%), ПМС (19,27%), хронических воспалительных заболеваний (15,1 %).
2. Побочные эффекты на фоне изучаемых КОК отмечены всего у 28,3 % женщин в течение первых 3-х месяцев контрацепции. По частоте среди побочных эффектов преобладают: кровянистые выделения (у 14,45% женщин на протяжении 6,5 % циклов), тошнота (у 12,65 % на протяжении 4,41 % циклов), маегалгия (у 10,84% на протяжении 5,5% циклов), повышение аппетита (у 9,03 % на протяжении 4,04 % циклов).
3. На фоне приема КОК, содержащих 30 мкг и 35 мкг ЭЭ, к 6-му месяц)1 происходит значимая активация пролактннергической функции гипофиза, отмечается статистически значимое повышение значений ФСГ к 3-му и 6-му месяцам и снижение ЛГ к 6-му месяцу приема; при этом концентрации пролактина, ФСГ и ЛГ не выходят за пределы референтных значений.
4. На фоне приема КОК, особенно ри применении 20 мкг ЭЭ +■ деэогест-рела и 30 мкг ЭЭ + диеногеста, отмечалось кратковременное повышение уровня кортизола в первые 3 месяиа контрацепции, однако к 6-му месяцу использования всех контрацептивов существенных отличий кон цен грации кортизола от исходных значений не выявлено.
5. При динамической оценке уровня ТТГ на фоне приема КОК отмечено его снижение в группе женщин с исходно более высокими концентрациямн ТТГ. и повышение - у женщин с исходно меньшими значениями ТТГ; при этом уровни ТТГ не выходили за пределы референтных значений. Па фоне приема всех изучаемых КОК наблюдается значимое повышение уровня Т., и увеличение концентраций Tj и Tj свободного у женщин, получавших КОК, содержащих дезогестрел, диеногест и ципротеронацетат,
6. Факторами риска развития побочных эффектов являются: аутоиммунный тнреондит. шперпролантннемня, ГСГ1П для прогноза появления развития кровяниста ых выделений; А ИТ, хронические "Заболевания ЛОР-органон - для появления тошноты; гипотиреоз, АНТ, ЧМТ, уровень Л Г - для появления масталгни; холецистит, хронические заболевания ЛОР-органов, гастрит, уровни пролактина и тестостерона - для повышения аппетита, гипотиреоз, ПМС, лоза этнннлэстраднола, содержащаяся в КОК - лля появления депрессии.
7. Использование метола логистической регрессии позволяет с точностью от 86,7 до 88,7 % прогнозировать развитие у женщин молодого фертильного возраста наиболее часто встречающихся побочных эффектов применения современных КОК.
П РА КТ И Ч Е С К И Е РЕ КОМ Е Н Д А Ц И И
I. Для прогнозирования наиболее часто встречающихся побочных эффектов на фойе приема КОК практическими врачами могут использоваться анамнестические данные о факторах риска; аутоиммунный тнреоиднт, гипсрпролактинсмня. ГСПП - для прогноза появления развития кровя-нистных выделений, А ИТ, хронические заболевания ЛОР-оргаков -для появления тошноты; гипотиреоз. АИТ, ЧМТ, уровень ЛГ - для появления мшгтолгии, холецистит, хронические заболевании ЛОР-органов, гастрит, уровни пролактина и тестостерона - для повышения аппетита; гапотиреоз, ПМС, доза ттинияэстраднола, содержащаяся в КОК - для появления депрессии, 1, Для более точного прогноза развитая кровянистых выделений, мастал-гни и повышения аппетита можно использовать предложенные методы математического моделирования-X В случае возникновения побочных эффектов на фоне приема низкодо-зированных КОК необходимы дополнительные обследования для уточнения состояния функции щитовидкой железы, определение содержания пролистана в сыворотке крови, н устранение соматических факторов риска реализации побочных эффектов КОК, 4, Женщинам с диффузным увеличением ЩИТОВИДНОЙ железы следует рекомендовать применение современных ннзкодозированных КОК, особенно дезогестрел -содержащих препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение влияния комбинированных оральных контрацептивов на функциональные особенности организма в последние годы является одной из актуальных проблем профилактики нежелательной беременности и сохранения репродуктивного здоровья В настоящее время выпускается большое количество комбинированных оральных контрацептивов, обладающих индивидуальной фармакодннамнкой, благодаря различным сочетаниям эегрогенного и гестагенного компонентов В связи с этим требуется тщательный анализ особенностей комбинированных оральных контрацептивов в сравнительном плане.
В настоящей работе представлены результаты комплексного изучения в сравнительном плане препаратов, содержащих в своем составе 30 мкг этиннлэстраднола и ] 50 мкг дезогестреда, 20 мкг этнннлхтраднола и 150 мкг дсзогестрела, 20 мкг этнинлэстраднола и 75 мкг гестодена, 30 мкг этнннлэстрадиола и 75 мкг гестодена, 30 мкг этинилэстраднола н 2 мг дне-ногеста, 35 мкг зтинилэсгрзднолэ и 2 мг цнпртеронацегага. Изучено влияние вышеперечисленных препаратов на уровни гормонов в сыворотке крови у женщин молодого репродуктивного возраста; ПЯЛ, ЛГ. ФСГ. ТТГ, Т3, Т>св, Т|, кортизола, тестостерона, дана характеристика и частота возникновения побочных эффектов прн использован ни современных ннзкодо-знрованных гормональных контрацептивов, В исследовании приняли участие 192 пациентки, средний возраст которых составил 20,87 ±2,42 года. После проведенного нами обследования было показано, что женщины молодого репродуктивного возраста, начинающие использовать КОК. характеризуются наличием соматических заболеваний у 63,02 %, среди которых наиболее часто встречаются: эндемический зоб - 27,08 %, хронический гастрит - 17,7%, хронический тонзиллит - 17,18%, заболевания почек -15,6%. ВСД- 7,29%, Гинекологические заболевания в анамнезе выявлены у 47,91 % обследованных с преобладанием в структуре: гнперпролактнне-мнн - у 22,9 %, ПМС - у 19,27%, хронических воспалительных заболеваний-у 15.1 %.
Необходимость ннднш [дуального подбора гормонального контрацептива для каждой женшины с целью снижения частоты побочных эффектов обусловливает важность изучения особенностей влияния различных препаратов на гипоталямо-тнпофнзарпа-янчннковую систему, щитовидную железу и надпочечники,
Стероидные контрацептивы воздействуют на различные звенья гнпо-тадамо-гипофизарно-яичтшовой системы, влияют на инкрешио рилнзинг-гормонов, гонадотролныч гормонов адеиогнпофиза. По мнению одних авторов, процесс торможения овуляции обусловлен, прежде всего, угнетением усиленного выброса ЛГ (Дйламазян Э.К., 1997), по мнению других, для проявления контрацептивного действия необходимо торможение и фолли-кулостнмулируюшего гормона (Манунлова И.А., 1993), В других работах было показано, что базальная секреция ЛГ и ФСГ на фоне приема КОК не изменяется (КорховВ.В и др., 1987; КорховВ.В., 1996; Лйламазян Э.К., 1997),
Согласно А, Клопперу (KLopperA., 1970), отсутствие овуляции, вызываемое оральными контрацептивами, может быть результатом днзритмни в секреции ФСГ и ЛГ- По нашим данным, кнзкодозировэнные оральные кон-трацептнвы, достоверно снижали выработку Л Г и повышали ФСГ, при этом уровни ФСГ и ЛГ оставались в пределах референтных значении контрольной группы
Существуют различные точки зрения о влиянии КОК на уровень про* Л актина. Одни авторы в своих работая описывают увеличение секреции пролактина у женщин в репродуктивном возрасте на фоне приема КОК (Тарасова М.А., 1998; СметиикВ.П, Тумиловнч Л.Г., 1999; Прилепская В.Н., 2001; Schnidler А.Е., 1999; Lauriizcn С„ 2000; Hoflmann Н. el al„ 2001), В то же время по данным В.В, Корхови и Е.Г. Гуменок, достоверного повышения уровня Пролактина в сыворотке кровн на фоне приема КОК в течение 10-12 месяцев не наблюдалось (Корхов В.В. и др., 1987; Гуменок Е.Г., 2002),
Считается, *то наиболее выраженное влияние на уровень пролактина оказывает количество эстрогенов, содержащихся в препарате. В результате проведенного нами исследования установлено, что на фоне приема низкодозированных оральных конграцелтивов отмечается статистически значимое повышение уровня пролактина к 6-му месяцу приема препаратов, содержащих более высокие дозы эстрогенов: 30 мкг ЭЭ + дсзотестрел, 30 мкг ЭЭ + гсстодсн, 30 мкг ЭЭ + днсногссг, 35 мкг ЭЭ + ннлротеронацетат.
У женщин, принимающих препараты с более низким содержанием эстрогенов: 20 мкт ЭЭ + дсюгсстрел, 20 мкг ЭЭ + гестоден. нами не выявлено достоверных изменений уровня пролактина. При этом необходимо отметить, что во всех группах, за исключением 5 группы (30 мкг ЭЭ + днено-гсст), уровень пролактина оставался нормальным (в сравнении с группой контроля).
Влияние различных экзогенных гормонов на функцию щитовидной железы изучалось многими исследователями. Имеющиеся данные разноречивы и требуют дальнейших подробных исследований в этом направлении, В ряде работ отмечено незначительное влияние нлн его отсутствие на уровень тн-реотропного гормона при использовании низкодозированных комбинированных пероральных кон гранен швов, в то время как при применении высокодо-зированных оральных контрацептивов наблюдалось значительное подавление тиреоидной функции (Хомосурндзе А.Г., 1980. Знгизмунд В.А. и др., 1988: Самойлова О-Н. и др. 1988). В работах Алиевой Д.А. н Сальдовой М.Ш. отмечено положительное влияние гормональной контрацепции при назначении Три-регола и Регулона на состояние щитовидной железы. Ими н другими авторами выло обнаружено уменьшение обьема железы и размягчение се консистенции при зобе (Салыкова М.Ш, н др. 1986). В нашем нсследовании на фоне приема всех изучаемых КОК наблюдалось значимое повышение уровня Т« и увеличение концентраций Tt и свободного Ti у женщин, получавших препараты, содержащие; дезогестрел, диеногест и цнпротсрон-ацетат.
Увеличение содержания Т4 обусловлено стимулирующим действием эгишлэстрадиола, входящего в состав изучаемых контрацептивов, на связывающую способность белков плазмы. Тенденция к увеличению содержания Т, позволяет предположить некоторое возрастание периферического метаболизма гормона, учитывая, что 80% его образуется путем периферического декодирования Т|. Эта фракция гормона является биологически активной и обуславливает состояние зутерноза прн некотором снижении уровня свободного Ti в наших наблюдениях
При динамической оценке уровня ТГГ на фоне приема КОК, в наших исследованиях, отмечено его снижение в группе женщин с исходно более высокими концентрациями ГТГ. и повышение - у женщин с исходно более низкими значениями ТГГ, при этом к 6-му месяцу приема КОК во всех группах уровни ИТ не имели значимых различий и не выходили за пределы референтных значений. Поданным литературы, под влиянием КОК происходит размягчение тнреондной паренхимы, что приводит к уменьшению размеров щитовидной железы {Зигмунд В,А., 1988). По результатам наших исследований. применение КОК не отражалось на объеме щитовидной железы у женщин с нормальными размерами, в то же время прн диагностированном ранее эндемическом зобе женщин объем щитовидной железы у 9 (12%) женщин уменьшился на 4,3 ± 2,2 см1
Результаты наших исследований могут свидетельствовать о регулирующем влиянии гормональной контрацепции на функцию щитовидной железы. Нормализация под влиянием КОК анатомического состояния щитовидной железы позволяет рекомендовать их не только с контрацептивной, но и с лечебной целью.
По данным литературы. КОК могут влиять на уровень кортнзола в сыворотке крови, Увеличение уровня кортнзола в динамике приема эстрогенео-держащнх препаратов, возможно связано со стимулирующим влиянием эти-ннлэстраднола на концентрацию и связывающую активность траискортниа. обеспечивающего депонирование кортнзола в организме (Зигизмунл В.А. и др., 1988, Хомосуридзе А.Г. I9S0; Самойлова О Н. и др., 1988; Ману йлова И.А., 1993), По результатам нашего исследования на фоне приема ннзко-дознро ванных КОК во всеч 6 группах отмечалась тенденння к повышению уровня кортнзола уже после первого месяца приема оральных контрацептивов. Однако более значимое повышение зарегистрировано в группах «20 мкг ЭЭ + дезогестрел л и «30 мкг ЭЭ + диеногесг». При этом клинических проявлений гнперкортнцнзма не наблюдалось, поскольку гормоны в связанной форме не обладают биологической активностью. Тенденция к повышению содержания кортнзола. но результатам наших исследований, сохраняется до трех месяцев приема КОК но всех 6 группах, однако к 6-му месяцу происходит его снижение, таким образом, уровни кортнзола до начала приема препаратов и через 6 месяцев использования КОК становятся статистически не различимыми,
При оценке динамики уровней тестостерона на фоне приема КОК нами не было установлено статистически значимых изменений его уровня на протяжении всего приема КОК во всех шести группах.
Во время приема гормональных контрацептивов у части женщин в течение первых трех месяцев возможны побочные реакции, которые объединяют в симптомокомплекс «псевдобеременностн». Этот период, в настоящее время принято рассматривать как адаптационный (Корхов В В. 1996; Прилепская В.Н., 1993). Существуют разноречнные данные о частоте развития побочных эффектов, которая составляет при гормональной контрацепции у молодых женщин от 2,5 % до 32 % ло данным разных авторов (Кротнн Г1Н. и др., 2000; Лукина Н.А. и др., 2002), Другие проведенные исследования свидетельствуют о том. что частота побочных эффектов в группах женщин, получающих КОК и плацебо, практически одинакова (David F., ArherM.D-, 1994) В среднем при применении современных ннз-колоэнрованных КОК побочные эффекты встречаются у 25 % жен шин и, как правило, проходят в течение первых трех циклов приема препарата, не представляя опасности для здоровья женщины (Уварова Ё.В., 2001; Ха-баш Э.С., 200J; Шнмановский НЛ.Г 2004). Разноречивость этих данных может быть связана с особенностями формирования контннгентов обследуемых женщин, различным состоянием здоровья и объемом обследования. Возникновение побочных реакций, по мнению большинства авторов, обусловлена метаболическими эффектами стероидов, входящих в состав ОК. Так, появление тошноты, рвоты, головокружения, отеков, обильных менструальноподобных реакций связано преимущественно с влиянием эс-трогсиного компонента ОК, Такие жалобы, как увеличение массы тела, раздражительность, повышенная утомляемость, депрессия, снижение либидо. появление угрей, чаще связывают с влиянием гестагенного компонента контрацептивов Некоторые побочные реакции, такие как головная боль, нагрубанне молочных желез, межменструальные кровянистые выделения. могут быть результатом воздействия обоих компонентов контрацептивного препарата. Выраженность побочных реакций, и, следовательно, индивидуальная переносимость гормонального контрацептива, обусловлены, помимо типа и дозы стероидных компонентов, входящих в препарат. исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метол предупреждения бсрсменности. Поэтому в настоящее время возникает необходимость индивидуал ьн о го подхода к выбору противозачаточных средств у различных групп женщин с учетом возможных осложнений и противопоказаний для этого вида контрацепции.
По данным В.Н, Сером (Серов В Н., Пауков С-В. 1998), приемлемость КОК в нашей стране на 40 % определяется психологическим настроем женщины.
Наши исследования выявили побочные эффекты у 47 (28,3 %) молодых девушек. Наиболее частыми нз них при приеме комбинированных оральных контрацептивов являлись: межменструальные кровянистые выделения у 14,45 % женщин на протяжении 6,5 % циклов; тошнота - у 12,65 % женщин в ■1,41 % циклов, масталгия - у 10,84% женщин в 5,5% циклов; повышение аппетита - у 9,03 % женшин в 4,04 % циклов; рахчражительность - у 6,02 % женшнн в 2,9% циклов, депрессия - у 6,02% женщин в 2,39% циклов; головная боль - у 4,21 % женщин в 1,26 % циклов,
Далее нами была изучена частота побочных эффектов у женщин, получавших различные КОК. Появление мажущих межменструалышх выделений или прорывных кровотечений является одним из часто развивающихся побочных эффектов и встречается ло разным данным от 6 до 34% случаев. Именно кровотечения являются одной нз наиболее частых причин прекращения приема КОК (Вриль К и др„ 1996; Савельева И.С., 2002).
Непосредственной причиной кровотечений является дефицит гормонов: как правило, межменструальные кровянистые выделения в начале и ссрсдннс цикла обусловлены недостатком эстрогенов, а возникающие в конце цикла -недостатком гестагена (Мануйлова И,А., 1993; Дсецкая ИЛ., Белоусов Ю.Б., 1997),
При использовании высокодозированных препаратов вероятность возникновения дефицитов гормонов мала, они отлнчно контролируют цикл, но имеют много побочных эффектов. При низких дозах гормонов в таблетке побочные эффекты будут минимальными, но возрастает риск ациклических маточных кровотечений (Аеецкая И.Л. Келоуеон Ю.Б., 1997; Серов В.Н „ Пауков СВ. 1998. Хэтчер Р А , Ковал Д., 1994; Хабаш Э.С., 2004). Таким образом, ннзкодозированные препараты требуют более тщательного выполнения всех правил их приема {регулярного, без пропуска таблеток), сознательной дисциплинированности пользователя (Daumc Е., 1990; Robinson G.E., 1994; Gast MJ-.GrabbG., 199Й)
Частота межменструальных кровотечений уменьшается по мере увеличения сроков использования препаратов (БогдановаЕ.А. н др,. 1995; Юз-ие А.А., 1997; Острейкова Л И., 2002), По нашим данным, межменструальные кровянистые выделений наблюдались у 24 (14,45%) обследуемых женщин, при этом Mi.i не выявили статистически значимых отличий и частоте возникновения данного побочного эффекта между группами после первого месяца прима КОК. На фоне приема низко дотированных КОК в группах, принимающих: 20 мкг этннилэстрадиола и 75 мкг гестодена, 30 мкг этнинлэ-сграднола и 75 мкг гестодена. 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг лнсногесга, 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротеронацетата. к третьему месяцу приема КОК произошло статнежческн значимое снижение случаев кровянистых выделений внутри групп. В то же время у женщин, принимавших 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. изменений к третьему месяцу не произошло. Однако к шестом) месяцу приема КОК, ни одна женщина не пожаловалась на межменетруэльные кровянистые выделения. Кроме того, прием препаратов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и L 50 мкг дезогестрела, 20 мкг этинилэстрадиола н 150 мкг дезогестрела. 20 мкг этинил эстрадиола и 75 мкг гесюдена. 30 мкг этнннлэстраднола и 75 мкг гестодена, 30 мкг этинн-лзстрадиола и 2 мг диеногеста, 35 мкг этннилэстраднола и 2 мг инлртерон-ацегата, привел к статистически значимому снижению частоты случаев аль-гоменорсн, которая до начала приема препаратов отмечалась у 12,65 % пациенток.
Одним из самых серьс шых побочных эффектов является аменорея после отмены КОК, описанный как синдром гнперторможення гонадогропной функции гипофиза. Сущеп вует мнение, что аменорея развивается примерно у 0,8—1 % женишн, использующих КОК (Эрмксон Дж. и др., 1993; Хабаш Э.С. 2004).
К факторам риска аменореи откосятся: предшествующие приему нерегулярные менструации, состояние хронического стресса, психические заболевания, значительная потеря массы тела (Асецкая ИЛ. Белоусов Ю.Б., 1997), Зависимости между длительностью приема КОК, соотношением эстрогенов н гестагенов в них и частотой возникновения синдрома гиперторможения обнаружить не удалось (Сметннк В.П., Тумилович Л,Г., 1999), В нашем исследовании не было зарегистрировано случаев аменореи, з «прорыв-нос» кровотечение выявлено у 1 (0,6%) женщины, принимавшей препарат, содержащий 30 мкг этнни л эстраднола н 2 мг дненогсста.
Другим из наиболее часто встречающихся нежелательных побочных эффектов на фоне приема КОК является масталгня, которая встречается по различным данным у 5-28 % пользователей и чаше всего связана с эстро-генным компонентом препарата н может возникать в период адаптации к новому гормональному контрацептиву (первые три месяца) (Асецкая И,Л„ Белоусов Ю.Б. 1997; Габуния М.С. н др., 1999; Пестриковэ Т.Ю. и др„ 2001; ЯгловВ.В-, 2001). Анализ частоты развития масталгнн в наших исследованиях показал, что данный симптом наблюдался значимо чаще после первого месяца использования КОК при приеме препаратов, содержащих 30 мкг этинил^страднола и 150 мкг дезогсстрсла, 30 мкг этинилэстра-днола н гестоден. и 35 мкг зтиннлэстраднола н 2 мг цнпртеронацетата, в сравнении с группами, принимающими 20 мкг этнннлэстрадиола н 150 мкг дезогестрела, 20 мкг этиннлзстраднола и гестоден {р < 0,05), Уже после третьего месяца применения в группах, принимающих 30 мкг этинилэстра-лнола и 150 мкт дезогестрела, 30 мкг этиннлэетралнола и 75 мкг гестодена, 30 мкг этоннлэетраднола н 2 мг дненогсста, 35 мкг этнннлэстрадиола и 2 мг цнпротсронацетата, произошло статистически значимое снижение случаев масталгнн (/? < 0,05). К шестому месяцу приема КОК лишь у одной женщины, подобная жалоба имела место в группе, применявшей 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг цнпротеронацетата, Никто из женщин не отказался от использования контрацептивов из-за нагрубання молочных желез. Н то же время, прогсстины, входящие в контрацептивы, снижают концентрацию рецепторов к эндогенным эстрогенам в тканях молочной железы, снижают концентрацию эстрадиола в ткани молочной железы, вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и митоз, что способствует исчезновению мвсталгии и мастоднннн (Межевн-тинова Е.А., 2001, 2002: Серов В.Н. и др,, 2004), По результатам проведенного нами исследования мы выявили статистически значимое снижение частоты предменструальною синдрома во всех шести группах, который отмечался до приема КОК \ 12,28 % и к третьему месяцу наблюдался лишь у 2,4 % пациенток.
Частота повышения аппетита после первого месяца приема различных КОК статистически значимо не различалась между группами и в среднем составила 9 %, при этом необходимо отметить, что в группах, принимающих 30 мкг этнннлэстраднола н 150 мкг дезогестрела. 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гесгодена, 30 мкг этннилэстраднола и 75 мкг гестодена, 35 мкг этинилэстрадиола н 2 мг цнпротеронацетата, к третьему месяцу приема КОК произошло статистически значимое снижение случаев повышения аппетита {р < 0.05). Прн этом в группе с препаратом, содержащим 30 мкг этннилэстраднола к 2 мг дисногеста, снижение случаев повышения аппетита наблюдалось лишь к шестому месяцу приема препарата, а в группе «20 мкг этиннлэ-страднола и 150 мкг дезогестрела» произошло увеличение жалоб на повышение аппетита после третьего месяца использования КОК. К шестому месяцу приема контрацептивов лишь у одной женщины в группе, использовавшей 35 мкг этнннлэстраднола и 2 мг инпротсронаистата, имела место подобная жалоба,
Одним из наименее желательных побочных эффектов является изменение массы тела, как правило, в сторону увеличения, которое встречается по разным данным у 7-19% пациенток (Евсеев А.А., 2001; Foterby К., 1991; Kirkman RJ.E. el а!„ 1994). Повышение массы тела может происходить в результате задержки жидкости (влияние эстрогенов на систему РААС), анаболического эффекта гестагенов (выше у гестагенов с андрогенным эффектом), повышения аппетита (Евсеев А.А., 200]; Shaw J.C., 2000),
Изменение массы тела отмечается в первые месяцы приема (период адаптации), после чего вес стабилизируется. Низкое содержание эстрогенов, высокая селективность гестагенов, входящих в состав современных комбинированных ОК Ш поколения, оказывает незначительное влияние на массу тела (Евсеев А.А., 2001; Foterby К„ 1991; Kirkman R J.E. el al„ 1994). Нами не было выявлено статистически значимого изменения массы тела во всех научаемых группах. Небольшие колебания веса, как в сторону увеличения, так и в сторону снижения происходили во всех шести группах н изменялись от -IД кг до+1,1 кг.
Широко обсуждается в литературе н влияние КОК. па артериальное давление.
Раннее использование ОК. содержащих высокую дозу компонентов в препарате, ассоциировалось с изменением АД. Исследования по оценке влиянии на АД низкодозированных КОК III поколения показали отсутствие влияния данных препаратов на Л Д. Проведенные рандомизированные исследования в США продемонстрировали, что у 70 из 11 605 женщин отмечалось повышенное АД до назначении контрацепции (систолическое более 140 мм рт. ст. и днастолнческос более 90 мм рт. ст.), К 6-му месяцу использования КОК у 26 (37%) женщин была отмечена его нормализация, у 8 (0,07 %) отмечалось дальнейшее повышение АД в процессе использования препарата и у 14 (0.1 %) пациенток, имеющих дополнительные факторы риска. использование таблеток было прекращено из-за повышения АД. Было сделано предположение, что эффект повышения ЛД зависит от андрогенной активности контрацептивов, а противоположный - от прогестаген ной. Таким образом, проведенными исследованиями было доказано, что монофазные низколозировзнные OK 111 поколения являются высокоэффективными и приемлемыми КОК, практически не влияющими на параметры АД- Результаты нашею исследования свидетельствуют о том, что во время приема комбинированных оральных контрацептивов во всех шести группах у женщин не произошло достоверных изменении показателен артериального давления в течение б месяцев приема препаратов.
Другие побочные эффекты, такие как, юшнота и депрессия в первые месяцы использования КОК встречаются по разным данным у 8-35% пациенток (Мануйлова Н. А. г 1993: Lewis MA. et al.T 1999). Тошнота после первого месяца приема КОК статистически значимо чаще встретилась в группе принимавших 30 мкг этиннл:»стралнола н 150 мкг дезогсстрсла в сравнении с группами, принимающими 20 мкг этинклэстрадиола и 75 мкг гестодена, 30 мкг этннилзстраднола и 2 мг днсногеста, 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ннпротеронаисгата. Во всех шести группах к третьему месяцу приема КОК отмечалось статистически шачимое снижение случаев тошноты на фоне приема низкодознрованных КОК {р < 0.05). Таким образом, необходимость в отмене препаратов не возникала.
Случаи депрессии статистически значимо чаще встречались при приеме препарата, содержащего 20 мкг этннилэеградиола к 150 мкг дезогестрела, у 4 (16,1 %) женщин в 7 (5,78%) циклах, в сравнении с группами с приемом 30 мкт этпинлхтраднола и 2 мг диеногеста, 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг цнпротеронацетата. При этом к третьему месяцу приема препаратов подобная жалоба сохранилась лишь у 1 (3,03%) пациентки, принимающей препарат. содержащий 30 мкг эткннлэстраднола н 150 мкг дезогестрела. Таким образом, депрессия чаще наблюдаясь при приеме препаратов, содержащих дезогестрел,
По данным литературы, головная боль отмечается у 2-11 % пользователей гормональной контрзисгшнн (Серов В.Н., Пауков С В., 1998; Савельева И-С„ 2002; Макаиария А Д., Сандова Р.А., 2004). В сравнительном аспекте нами не выявлено достоверных различий в частоте возникновения жалоб на головную боль прн приеме изучаемых препаратов. В наших исследованиях данный симптом встречался с одинаковой часготой при приеме 30 мкг эти-нилэстрадиола и 150 мкг деюгестрела - у 1 (3,8 %) женщины в I (1,6 %) цикле; при приеме 20 мкг этипилэстрадиола и 75 мкг гестодена - у I (3,2%) женщины в 1 (0,69%) цикле; при применении 30 мкг этннилэстрадиола и 2 мг дненогеста - у I (3,2%) женщины в I (0,68%) цикле; при применении 35 мкг этиннлэстраднола и 2 мг ципртеронацетата - у 2 (7Л 4 %) женщин в 4 (2,89 %) циклах. И ни разу данный симптом не встретился прн приеме 30 мкг Зтин нлэстраднола и 75 мкг гестодена.
Поскольку считается, что побочные эффекты, возникающие на фоне приема КОК, напрямую зависят от дозы тстрогенного компонента и айда гес-тагенного компонента, мы изучили жалобы в группах с одинаковым видом гестагена и различным количеством этнннлетрадиола; 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела и 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогесгрела.
При использовании контрацептивов, содержащих более высокое количество этиннлэстраднола, статистически значимо чаще встречались такие побочные эффекты, как тошнота, раздражительность и нагрубанне молочных желез,
Мы провели сравнительный анализ фупп, в которых использовалось одинаковое количества этимилэстрадиола н различные типы гсстзгснов. При анализе жалоб нами не было выявлено статистически значимых отличий переносимости оральных контрацептивов с одинаковым количеством эстроген-ного компонента и различных видов гестапенов.
Все изучаемые нами комбинированные оральные контрацептивы обладали высокой контрацептивной эффективностью, вызывали небольшое количестно побочных эффектов. которые носи л н транзнторный характер, не требовал н корригирующей терапии и хорошо переносились пациентками. Одновременно выявлено регулирующее влияние на менструальный цикл, интенсивность и продолжится ы их ть менструальных выделений; лечебный эффект при альгамснорее, предменструальном синдроме.
Планируя прием КОК в течение не менее года, 11.4% женщин отменили контрацепцию после 3-х месяцев, еще 17,6% - после 6 месяцев. Отмена КОК в связи с побочными эффектами зарегистрирована только у 8,3 % (из числа отказавшихся от дальнейшего приема КОК), в связи с планированием беременности иди отсутствием половой жизни - по 12,5 %, из-за материальных затруднений - у 20,8 % женщин, по совету близких - у 45,9 %. Из числа пользователей контрацепции в нашем исследовании прекратили прием препаратов из-за побочных эффектов лишь 2,4 % женщин .
На следующем этапе нашей работы мы выявили факторы, влияющие на возникновение побочных эффектов при приеме низкодозированных гормональных контрацегиивов В качестве факюров, предшествующих возникновению побочных эффектов, были определены совокупность клинических признаков > анамнестические данные, гормональные исследования, а так же принимался но вин манне химический состав КОК. Гак им образом. в исходную матрицу было включено 42 признака И произведен анализ наличия статистически значимых связей исходных данных. Ьылн получены следующие данные, что такой побочный эффект как «тошнота» связан с наличием таких заболеваний в анамнезе, как хронические ЛОР-заболевання и АКТ; возникновение головных болен при приеме КОК связано с наличием ПКЯ, уровнем пролактина и тестостерона в крови: появление раздражительности - с наличием родов в анамнезе и уровнем Т3; появление депрессии взаимосвязано с наличием в анамнезе ПМС и гипотиреоза, а так же только в этом случае появилась связь с количеством эстрогена в КОК; такой побочный эффект как нагрубанне молочных желез можно ассоцнировать с наличием в анамнезе гипотиреоза. ЛИТ. ЧМТ и уровнем ЛГ в крови: изменение аппетита подвержено влиянию таких факторов, как уровень пролактина н тестостерона, а гак же су шествование в анамнезе гнперпролактннемнн, гастрита, холецистита и хронических ЛОР-заболеваний; связывать пойаление кровянистых выделений как побочного эффекта при приеме КОК' мы можем с гиперпролактннсмией, ЛИТ и ГСПП в анамнезе. Исходя из полученных данных, с помощью логистического регрессионного анализа были построены математические модели для про-г позирования наиболее часто встречающихся побочных эффектов, таких как кровен истые выделения, масталгия, повышение аппетита. Установлены предикторы, позволяющие с точностью от 86,7 до 88,7% прогнозировать развитие побочных эффектов.
Проведенный нами анализ позволил сделать вывод о том, что основными факторами риска развития побочных эффектов на фоне приема низколегированных КОК являются не только химический состав контрацептива (доза этиннлэстрадиола и тип гестагена), но н наличие различной перенесенной и сопутствующей соматической и гинекологической патологнн.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Сверкунова, Наталья Леонидовна
1. Абагпцн ВТ Ochobhi.ii; направления гормональной терапии женщин-военнослужащих / В.Г Абашнн П Военно-медицинский жури. 2005.- Т, I С- 39—43.
2. Адаскевнч В.П. Акне (вульгарные угри): клиника, диагностика, лечение: Практическое пособие для врачей t В.П. Аласкевич, М.А. Катина. Минск, 2002. -12 с.
3. Адаскевнч В.П. Акне вульгарные и розовые t В.П, Адаскевич. М.: Мед, книга; И/Новгород: НГМА, 2003. - 160 с.
4. Алнпов В.И. Противозачаточные средства / В.И, Алнпов, В.В. Корхов // Противозачаточные средства. Л.: Медицина, 1985. - 229 с.
5. Андреева Е.Н. Новые геста гены: новые возможности применении оральных контрацептивов / Е.Н- Андреева, Е.А. Карпова, Т А- Пономарева // Рус Мед. журн. 2004. - Т. 6, № 9, - С. 787-791
6. Ю- Андреева Е,Н. Опыт применения нового орального контрацептива кЖаннн» в коррекции андрогентависнмых дермопатий прн СПКЯ / Е.Н. Андреева, Е.А, Карпова, А.А. Пнщулнн // Гинекология, 2002, — №4.-С- 24-30.
7. Асецкая И.Л. Место Диане-35 и других оральных контрацептивов в лечении акне и себореи у женщин / ИЛ. Ассцкая, Ю.Б, Белоусов И Фарматека 2001. - Jfe 6. - С, 22-25.
8. Безопасный аборт; Рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. 2004. - С, 31.17, Белоусов Ю,Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия f Ю.Б, Белоусов, В.С Моисеев, В,К. Лепахин М., 1997. - 532 с.
9. Билотта П. Клиническое испытание монофаэного противозачаточного препарата, содержащего этиннлэсграднол и дезогестрел / П. Бн лотта. С, Фавнллн // Акушерство и гинекология. 1992, - Хе 8-12, - С. 4043.
10. Блюменталь П, Краткое руководство по репродуктивному здоровью и контрацепции ( П, Блюменталь. Baltimore JHPIEGO, 1999 - С. 8598.
11. Богданова Е.А, Комбинированные оральные контрацептивы в терапии заболеваний репродуктивной систему у девочек t Е.А.Богданова И Рус. мед жури, 2001. - Т. 9, № 19, - С. 829-832.
12. Болтовнч А,В. Компьютерная программа «Гормональная контрацепция Индивидуальный днфференнрованный подбор» / А.В. Болтовнч И Науч. вест. Тюмен. мед. акад. 2001. - № 1, спец. вып.-С, 100-103.
13. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов / Р.Г. Бороян. М : Медицинское информационное агентство, 1999, -С. 198.
14. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на гнпофнзарно-тиреонди> ю и гипофнзарно-налпочечниковую системы женщин с различным анатомическим состоянием щитовидной железы / В,А. Знгизмунд и др /' Акушерство и гинекология, 1988, - № II.1. C. 50-53.
15. Влияние различных современных пероральных контрацептивов в малой дозе на частоту меж менструальных кровотечений / 1С Бригль и др. И Акушерство и гинекология. 1997. - № 3. - С, 68-72.
16. ВОЗ: новые критерии использования средств контрацепции U Планирование семьи междунар. мед. журн. М. 1996. - Ns 4 (15). -С. 9-18,
17. Вундер П.А. О механизмах тормозного и стимулирующего влияния женского полового гормона на секрецию гонадотропинов /
18. П.А. Вундер Н Усл. совр. биологии. 1992. Т. 112, вып. 4. - С. 609626.
19. Гер А. Современные принципы УЗ-днагностнКН синдрома гюликстозных яичников / А- Гер. В.Н. Серов, Т.Я. Казарснко // Гинекология. 2002 Т,4,№2.-С. 44^7.
20. Гладкова A.M. Взаимоотношения тиреоидных гормонов и пролактина /
21. А,И. Гладкова Н Проб эндокринологии 1984. - Т. 30, № 3. - С, 7989.
22. Гормональная контрацепция / Под ред. Р.Л- Клянмана. МФПС, 1990. - С. 94-99.
23. Гормональная контрацепция / С.И. Роговская и др. 1998. -185 с,
24. Гормональная контрацепция; Пер. с англ. / Под ред. А. Хсснега, Р. Оланре. М.: Медицина, 1985. - 144 с,
25. Гормональная коктраиепиия и тромбофнлнческие состояния ! Под ред. А-Д- Макацария. Р.А. Саидовой. М., 2004. - 239 с.
26. Гуркнн Ю.А. Клинический опыт применения монофазного орального контрацептива «Фемоден» у девушек-подростков Санкт-Петербурга / Ю.А. Гуркин, П.Н Кротнн, Б.Н. Новиков Ц Вест Рос- ассоц. акушеров-гннекологов. 1997, № 3. - С. 87-90.
27. Гуркнн Ю.А, Контрацепция для подростков; Методические материалы / Ю.А. Гуркин, В.Г Баласанян. СПб., 1994. -27 с,
28. Данченко О.В. Эффективность и безопасность длительного применения препарата Дианс-35 для лечения симптомов андрогенизации / О-В Данченко, Н.Л. Шиманский И Рус, мед, журн. -2000. Т. 8» № 11. - С. 56-60
29. Двуреченская О.В, Терапевтические эффекты оральных контрацептивов при гнперяндрогенки / О-В. Двуреченская И Рос. вест, акушеров-гинекологов. 2003. - № 5 - С, 37-4 i,
30. Джангндэе М.А. Влияние оральных контрацептивов 2 и 3 поколений на лнпидлый обмен у практически здоровых женщин / М.А. Джангидзе // Мед. новости Грузни. 2000. - № 2, - С, 38-42.
31. Джангнлзе М-А- Сравнительная оценка, эффективность и побочные действия комбинированных оральных контрацептивов: Дне. . канд. мед, наук. М„ 1991 - 174 с
32. Дикке Г.Б. Логест - новый шаг в будущее контрацепции / Г.Б. Диккс И Си б. мед. журн. - Томск, 2000, - Т. 15, № 1. - С. 42-43.
33. Долженко И.С. Проблемы контрацепции и планирования семьи у подростков / И.С, Долженко И Рус. мед. жури. 2002, -№18. -С, 810-815.
34. Дубницкая Л.В. Влияние гормональных контрацептивов на менструальный и генеративную функцию женщины / Л.В. Дубницкая, Е.И. Сотннкова it Акушерство и гинекология, 1990. - № А. - С. 5760.
35. Дубницкая Л,В, Приемлемость гормональных контрацептивов с низким содержанием стероидов / J1.B- Дубницкая // Акушерство и гинекология. 1988. >fc 8. - С. 47-50.
36. Евсеев А,А. Влияние орального контрацептива «Мерсилон» на массу тела пациенток / А,А. Евсеев И Рус мед, журн, 2001, - Т. 3, J& 4, -С. 43-48.
37. Заволовская М.Ю. Влияние оральной контрацепции и заместительной гормонотерапии на гемостаз и риск тромбозов / М.Ю. Заволовская U Материалы II Российского форума «Мать и дитя»: 18-22 сентября 2000 т. -М-. 2000. С 219-221,
38. Зарубнна Е.Н. Проблемы послеродовой контрацепции / Ell. Зарубина Н Кремлей, медицина 1999. - J& 2. - С. 68-70,
39. Зеленина Н.В. Нейрозндокриниые нарушения менструального цикла / Н.В. Зеленила, Г.В. Долгов, А.Б. Ильин И Журн. акушерства и женских болезней. 2002. -№ I. - С. 87-94.
40. Зулкарнеева Э.М- Особенности течения, рационального ведения беременности у юных первородящих в зависимости от физического и полового развития: Автореф, дне . канд. мед. наук Ч 14,00,01 Уфа, 1997.-26 с.
41. Казимирова Н.В. К вопросу о безопасности КОК при планировании первой беременности Г Н.В. Казимирова // Материалы II Российского форума «Мать и дитя»: 18-22 сентября 2000 г, М., 2000. - С. 475.
42. Карол В. Гормональной коктрацепиня / В. Карол // Гормонотерапия -М., 1988. -С, 143-152,62, Квашенко В.П, Гормональная контрацепция у молодых женщин / BIT Квашенко U Экспернм. и клнннч. медицина. ~ 2000. № I. - С, 159-162.
43. Кнрюшеиков А. Гормональная контрацепция / А. Кнрюшенкоа. Э. Нсстеркнн // Врач 1994. - № 8. - С, 5-8.
44. Коледаева Е.В. Посшлтальный морфогенез яичника и условиях изменения уровня АКТГ; Автореф- дне. . канд. бнол. наук / 14.00.23. Рос- гос. мед. ун-т - М., 1993. - 22 с.
45. Кон И.С- Подростки и секс / И.С Кон // Планирование семьи, 199415.17.
46. Кондратенко И В. Пеихолнчностныс особенности девочек-подростков н молодых женщин с acne / И В- Кондратенко Н Мед.-cou, проблемы семьи. 2001. - № 3, - С- 35-37.
47. Контрацептивная эффективность и контрацептивный выбор, Заключение международной медицинской консультативной комиссии МФПС // Планирование семьи. 1995. -№3. ~ С. 20-25.
48. Контрацептивно? и лечебное действие эстроген-гестагенных препаратов. Состояние репродуктивной системы женшин в различные возрастные периоды / Э.К. Айламазян и др. // Под ред. Я.К. Ярославского. СПб., 1992. - С. 21-26.
49. Контрацепция возможности и опасности / А-Я. Сенчук н лр- М.: МЕДпресс-ннформ. 2005, - 224 с,
50. Коррекция нейроэндокрннкых нарушений в гинекологии / Ю-В. Цвслсв и др, СПб.; ВмедА. - . 999. - 99 с.
51. Корхов В.В. Клнннко-фармакологичеекаи характеристика гормональных контрацептивов для энтерального применения / В В. Корхов И Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, St 1. -С. 77-80.
52. Корков В-В- Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов / В.В, Корчов. СПб., 1996. - 170 с.
53. Критерии приемлемости использования методов контрацепции. -ВОЗ, 2004. 157 с.
54. Крымская МЛ- Клинические данные применения современных контрацептивов / МЛ. Крымская, А.Г. Хомасурнлзе // Акушерство и гинекология. 1983 - Jfc И . - С. 19-22,
55. К уз ем ИИ А-А, Гормональные контрацептивы нового поколения. /
56. A, А. Кузсмнн // Кон ipa цеп пи я и здоровье жен шин. 1998. - № Г - С. 2-1L
57. Кузсмнн А,А. Контрацептивы нового поколения. / А.А. Кузсмнн,
58. B.Н. Прилепская, А.В Леднна // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6, № 5. -С- 312-316.
59. Кулаков В.И. Практическая гинекология; Клиническая лекции / В-И. Кулаков, В.Н. Прилепская. М.; МЕДпресс-ннформ, 2002. -717-е,
60. МакКолн Э, Репродуктивное здоровье подростков; проблемы их решение / Э. МакКолн, Л- Лнскнн Н Плакирование семьи. -1996. № З.-С. 21-24,
61. Мамбетова А.Ж. Механизмы карлиопротекторного действия эстраднола / А,Ж. Мамбетова, А,И, Матюшнн Н Бюллетень экспериментальной биологии и медицины- 2000, - № Г - С. 67-69.
62. Мануйлова И.А, Изменения артериального давления во аремя гормональной контрацепции в зависимости от особенностей сердечнососудистого анамнеза женщины / И,А, Мануйлова, Л-В. Дубницкая. С.Г. Корсаков И Акушерство и гинекология, 1989, - № 7. - С. 48-51
63. Мануйлова И.А. Современные принципы регуляции генеративной функции женщины / И,А. Мануйлова Н Акушерство и гинекология, -1985. Jft 7, - С. 49-52
64. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства / И.А. Мануйлова. М. 1993. - 195 с,
65. Манухнна Е.И. Оптимизация терапии гнреутизма у пациенток с синдромом поликнетозных яичников: Автореф. дне. . канд, д-ра мед. наук: 14.00 01 / ЦНМБ 2002. -23 е.
66. Межевитинова Е.А. Возможность применения препарата «Ре гул он м у женщин с сахарным диабетом типа I / Е.А. Межевитинова // Рус. мед. жури. 2001, - Т. 3, № 1, - С, 31-36,
67. Межевитинова Е.А. К вопросу о лечении днеменорси н предменструального синдрома / Е,А, Межевитинова Н Гинекология, -2001. Т. 3, № 4, - С. 133-134.
68. Межевитинова Е,А. Клннико-фармакологнческнс аспекты гестагенной контрацепции / Е.А. Межевитинова ft Контрацепция и здоровье женщины, 1998, - .V* 2. - С, 29-39.
69. Межевитинова Е.А. Клинические и фармакологические особенности дезогестрела, Использование препарата «Новинет», содержащего дезогестрел у женщин с сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Межевитинова П Рус. мед, журн. 2000, - Т, 2, Jfe 4. - С 89-94.
70. Межевитинова Е.А, Предменструальный синдром и комбинированные оральные контрацептивы / Е.А. Межевитинова It Рус. мед, журн. -2002. Т. 4, Кг б. - С. 54-59.
71. Межевитинова Е.А, Приемлемость и эффективность современных методов контрацепции у молодых нерожавших женщин: Дне. .,, канд мед. наук. М . 1994 188 с.
72. Межевитинова Е.А. Прогестагены в контрацепции / Е.А. Межевитинова I! Рус, мед. журн, 200. - Т, 3, J4? 2. - С. 36-40.
73. Назарова К.М. Олыг применения комбинированных оральных контрацептивов «Регулон» и «Новннет» в гинекологической практике / Н-М- Назарова, Е.А. Меженктииова, А.А. Кузьмин // Гинекология. -2000.Е-С 25-29.
74. Нарзыкулова С.А. Регулярность применения различных видов контрацепции / С,А. Нарзыкулова, Р-Г. Хасанова. Л,Г- Садыкова ft Мед. журн. Узбекистана. 1985. - № 2. - С- 144-146.
75. Неженцев М.В. Сексуальное насилие у подростков / М.В. Неженцев, ПН. Кропнвин // Пол ред. Ю А. Гуркнна, СПб,. 1997 - 61 с.
76. Никанорова С.А. Влияние оральных контрацептивов «Бисекурнна», «Нон-овлона» на свертывающую систему крови i С.А. Никанорова,
77. B.II. Мануйлова // Здравоохранение Туркменистана. 1983. - № II,1. C. 22-24.
78. Никитин С.В. Влияние различных прогестагенов на антиандрогеннос действие современных комбинированных оральных контрацептивов / С.В. Никитин // Рус. мел журн. 2002. - Т. 10, № 18. - С, 823-827.
79. Никитин С.В. Гормональная контрацепция у женщин с инсул и позицией мьач сахарным диабетом: Автореф, дне . канд. мед. наук; 14.00 01 ЛЦНМБ. 2001, -21 с.
80. Никитин С В. К вопросу о современных прогестагенах и комбинированных оральных контрацептивах / С В. Никитин Н Рус, мел. журн. 2003. - Т. 5, J4s 5. - С 91-96.
81. Ньюфельд "Г. Гормональная контрацепция 1 Т. Ныофсльд. М. 1985. -С. 49-53.
82. Опыт применения «Логеста» женщинами младшего репродуктивного возраста / А,А. Егоров и др, // Науч. вест, Тюмен. мед. акал, 2000. -№2, -С. 114.
83. Оральные контрацептивы и риск венозного тромбоза / M X- Франц и др. // Междунар. мед журн. 2001. - - С. 452-457.
84. Организация работы по планированию семьи в Алтайском крае ! Е.Г. Перфильева н др , Планирование семьи. 1995, - № 4 - С. 1921.
85. Орлов В.Ф Проблемы изучения качества жизни а современной медицине i В.Ф. Орлоз. С-В. Гнляревскнй М,; Меднцнна, 1992. 64 с.
86. Особенности применении препаратов «Регулри» н «Нови нет» у подростков / Р.З. Халнлова и др. // Гедеон Рихтер в СНГ 2001. №3, -С. 17-20.
87. Особенности функции щитовидной железы у больных зобом, принимавших оральные контрацептивы i М 111. Салыкова и др. // Акушерство и гинекология 1986. - № 7. - С, 37-39.
88. Острен коваЛ. И. Возможности применения ннзкодозированного контрацептива «Жанин» i Л.И. Острейкова // Рус. мел. журн. 2002, -Т, 4,№4.-С 114-118.
89. Острейкова Л, И. Новый гсстагениый компонент оральных контрацептивов новые преспектнвы (обзор литературы) t
90. Л,И, Острейкова, В.И Прилепская И Рус. мед. журн. 2002. - Т. 4,№1. A.-С. 85-89
91. Пашукова Е.А. Клиническая оценка комбинированных гормональных контрацептивов у подростков: Дне. канд. бнол. паук; 14.00.01 / ЦНМБ 1999, -156 с
92. Перминова С.Г. Некоторые аспекты сексуального и репродуктивного поведения подростков, по результатам выборочного исследования / СТ. Перминова. Е.И. Сотникова // Плакирование семьи. 1994. -ЛИ.-С. 28-30.
93. UПерминова С-Г. Репродуктивное поведение и приемлемость современных видов гормональной контрацепции у подростков; Дне, канд. мед, наук. М. 1991. - 154 с.
94. Пестрнкова Т.Ю. Эффективность и безопасность применения монофазного перорального контрацептива / Т.Ю. Пестрикова, Н И, Безрукова, О.А Ячтлна Ц Гинекология. 2001. ~ Т. 3, № 6. - С. 228-229.
95. Петренко Ю М Новый взгляд на бнотрансформацию эстраднола в организме, метаболизма зстрадиола в эритроцитах путем перекендной реакции / Ю.М Петренко, А.И- Матюшин, В.Ю. Титов И Экспериментальная и клиническая фармакология, 1994. - Т. 57, № 4.-С. 45-49,
96. Петросян М.А. Гесгагенная, контрацептивная и абортивная активность новых синтетических препаратов; Автореф. дне. . канд. биол. наук: 14,00,25 / ЦНМБ. 1998. -23 с,
97. Прилепская В.П. Возрастные аспекты контрацепции /
98. Прилепская В-Н Гормональная контрацепция после родов. Обзор / В-Н- Прилепская // Акушерство и гинекология. 1998. - № 1. - С. 5256.
99. Прилепская В,Н. Контрацептивные средства / В.Н. Прилепская. Е.А. Межевитинова, II.M. Назарова. М., 199. - 35 с
100. Прилепская В Н. Лечебные аспекты гормональной контрацепции / В-Н, Прилепская // Конграцепцня и здоровье женщины. 1998, - № t, -С. 21-22.
101. B,Н. Прилепская // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001 - № 3. - С. 27-29.
102. Прнлепская В,Н, Эволюция прогестагенов и прогресс современной контрацепции / В.Н Прнлепская. Л.И- Острейкова П Гинекология. -2004. Т. 6. № 3. - С 111-113.
103. Прнлепская В.Н. Руководство по контрацепцни / В Н. Прнлепская. -М.: МЕДпресс-ннформ, 2006. 400 с.
104. Применение оральных контрацептивов и систем гемостаза при различных состояниях щитовидной железы / Ф.Т Файзиева и др, // Мед, журн. Узбекистана, 1988. L - С. 51-53.
105. Пснхо-еоцнальные аспекты подбора контрацепции у подростков / И.С. Довженко н др. Н Тезисы докладов второй всероссийской конференции по гинекологии детей и подростков. Барнаул: Белокурнха, 1996. - С 28-29.
106. Различные аспекты применения нового низкодозированного контрацептива «Жаинн» / В.Н. Прнлепская и др. // Рус. мед. журн. -2003.-Т. 5. №2.-С. 49.
107. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA ! О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.
108. Ремснник ЛЛ. Меди ко-демографическая оценка гормональной контрацепции t Л И. Ременник И Здравоохранение РФ. 1987. - 12. -С 23-28.
109. Роговская С.И. Аидрогснзависимые поражения кожи и возможности их коррекции у женщин / С.И. Роговская // Гинекология, 2003, -№5 (31).-С, 1-9.
110. Роль гормональной контрацепции в возникновении дисбиоэов влагалища / Б,Ф. Хурасев и др. Н Человек н его здоровье- 2000. -Вып. 3. - С. 292-294
111. Роль гормональной коитрацепцми в предупреждении беременности у подростков / E.IO. Мазная и др. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя»: I сентября 2000 г. М-, 2000. - С. 190-191.
112. Руководство по контрацепции / Под ред. Р.А. Хэтчера, 1994. -С- 251-295,
113. Савельева И.С. Контрацептивные услуги для женщин после аборта / И.С. Савельева // Рус. мед. журн. 2002. - № 18. - С. 810-815.
114. Савельева И.С. Критерии приемлемости применения низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов. Вторая редакция ВОЗ / И.С. Савельева // Рус. мед. журн. 2002. -Т. 4, №2,-С. 25-30,
115. Сандова Г.А. Гормональная контрацептивы, оптимальный выбор I Г.А. Сандова, АД. Макацария. М.А. Джангндзе // Рус. мед. журн. -1999 Т. 7, № 18. - С. 878-882.
116. Саидовз Г А Современные контрацептивы / Г, А. Сандова Н Рус. мед. журн. 2000, - Ks II - С 453-460,
117. Сандова Р-А. Выбор методов контрацепции в группах риска i Р.А. Сандова, АЛ. Макацарня И Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, Xs 6, -С. 218-221.
118. N6. Сенанайке П, Здоровье подростков: меняющиеся потребности / П. Сенанайке, М, Л ад жал и // Планирование семьи, 1996, - № I, - С. 7-11.
119. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В, Сергеев. М.Л. Шнмановский. В.И. Петров, М-. 1999. - 640 с
120. Сергеев П-В. Молекулярные механизмы действия эстраднола (концепции последних лет) / П.В. Сергеев, Е.Н, Мннеева И Вест. АМН СССР 1990 - X» 6 - С. 57-62
121. Сергеенко Л.Ю. Гирсутизм / Л.Ю. Сергсенко Н Эндокринные заболевания и синдромы. М, 1999. - С. 157-180,
122. Серебренникова К.Г Клиническая оценка ннзкодозированных контрацептивов у девушек-подростков / К.Г. Серебренникова // Материалы II Российского форума «Мать и дитя»: 18-22 сентября 2000 г. -М., 2000.-С. 285.
123. Серов В.Н. «Белара» — новый низкодозированный оральный контрацептив с аигианлрогенным эффектом t В.Н.Серов U Гинекология, 2003 X? 5. - С. 217-221,
124. Серов В.Н. Информационное письмо / В Н. Серов // Рус. мед. журн. -2000. -Ni II -С.452.
125. Серов В,Н, Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных конрацептивов: Клиническая лекция / В Н. Серов. С В. Никитин // Рус мед журн, 2000. - Т. 2, N* 6, - С. 180-133.
126. Серов В.Н, Оральная гормональная контрацепция / В.Н- Серов. СВ Пауков. М., 1998 - 166 с.
127. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н.Серов, В Н. Прилепская, Т В Овсянникова. М,: МБДпресс, 2004. - 520 с.
128. Серова 0,Ф Гормональная контрацепция у подростков и молодых женщин / О.Ф. Серова. С.А. Шапояалснко, О.Н. Ларина И Материалы И съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов. -М., 1997.-С. 230-231
129. Сметннк В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметннк, Л . Г, Тумиловнч. М„ 1999. - 591 с,
130. Современное предупреждение беременности и планирование семьи / Под ред. Ш. Багдань, Будапешт, 1998. - 94 с.
131. Современные методы профилактики абортов: Научно-практическая программа. М., 2004. - 83 с.
132. Сое нова Е, А. Роль щитовидной железы в системе репродукции женщин / Е.А, Соснава Акушерство и гинекология, 1989. - Л? 4. -С. 6-11,
133. Состояние молочных желез при различных видах контрацепции / А О. Духин и др, И Юж.-Рос. мед журн. 2002. - Кч 4. - С. 72-76.
134. Состояние углеводного и лнпнлного обмена у женщин при применении комбинированных оральных контрацептивов / В.А. Зигизмунд и др. Вопросы охраны материнства и детства. -1981.1-С. 56-58
135. Сотни кова Е. И. Приемлемость современных методов контрацепции у подростков / Е.И. Сотникова, Л.В. Дубницкая, С.Г Псрмпнова N Акушерство и гинекология 1993. - № 3 - С. 26-29
136. Сотникова Е.И. Современные гормональные контрацептивы / Е.И, Сотникова / Фарматека. 1995 - № 2, - С. 30-33.
137. Сравнительный хлнпнко-лабораторный анализ эффективности современных гормональных контрацептивов / В.В. Корхов и др. U Здравоохранение Туркменистана, 1987. -№ 5. ~С, 7-10.
138. Стрижаков А.Н. Современные методы контрацепции / А Н, Стрнжаков, А,И, Давыдов, М.Н. Шахламова. М-. 1997. - 122 с,
139. Суворова К. Н. Гиперлндро генные акне у женщин t К.Н.Суворова, С.Л. Гомболевская, М.В Комакнна, Новосибирск- Экор, 2000, -124 с,
140. Тагвар Д.Ж, Иммунология контрацепции ) Д.Ж. Тагвар Н Пер, с англ.: М Ш. Вербицкий. М, Медицина, 1983- - 192 с,
141. Тарасова М.А. Гормональная контрацепция у женщин старше 35 лет / М.А, Тарасова / Акушерство и гинекология 1998. - № 6. - С. 22-25.
142. Тарасова М А Гормональная контрацепция у женщин старшего репродуктивного возраста: Авторсф. дне. д-ра мел, наук: 14,00.01 / ЦНМБ. 2001. - 26 с.
143. Тарасова М.А. Гормональная контрацепция у женщин старшего репродуктивного и прсменопаузального возраста: Дне. д-ра мед. наук: 14,00.01 / ЦНМБ. 2001. - 324 с.
144. Тарасова М.А, Факторы риска тромбофнлин и атеросклероза. Влияние возраста и приема эстроге н гестаге иных контрацептивов / М,А. Тарасова / Журн акушерства и жен, болезней, - 1999. - Т. 68, № 3. - С, 39-42.
145. Таеикона А.А- Опыт использования срочной оральной контрацепции в работе молодежного социального («кризисного») центра / А,А. Таснкова II Дальневост. мед. журн. 2000. 78-79,
146. Теппермен Д. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Д. Теппермен, X. Теппермен, М. 1989, - Гл, 12. - С. 372-397.
147. Титов В.Н. Характеристика нарушений лнпопротсндов под влиянием КОК / В.Н, Титов, В.М Санфкрова, Т.Д. Ходакова И Фармакология и токсикология -1980 Т 43, N* 3. - С. 345-348.
148. Тихомиров АЛ. Выбор гормональных контрацептивов в зависимости от фенотипа женщины Клиническая лекция / АЛ. Тихомиров, А.И- Хольнова И Рус мед, журн. 2000. -Т. в» J6 18. - С. 759-763.
149. Тихомиров А Л. Современные принципы контрацепции гормональной оральной контрацепции (ОК): Метод. рекомендации / АЛ- Тихомиров U Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. -2000. Т. 5.-С. 461-497.
150. Трубникова Л И- Приемлемость гормональной контрацепции у девушек-подростков н послеабортном периоде / Л И. Трубникова И Гедеон Рихзер в СНГ. 2001 - № 3. - С 20-21.
151. Уварова В-В. Основные проблемы контрацепции у сексуально активных подростков f Е.В. Уварова // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 6. - С. 222-226.
152. Умурэакона МШ Приемлемость современной гормональной контрацепции у женщин старше 35 лет: Дне. . канд. мед. наук. М,. 1990. - 162 с.
153. Урмакчеева А.Ф, Онкологические вопросы гормональной контрацепции н заместительной гормонотерапии / А Ф Урманчссяа Н Журн, акушерства и жен. болезнен. 2001, - Т. 50. >fc 4, - С. 83-89.
154. У хина Т.В. Влияние эетрадиола на перекненое окисление лнпндов кожи / Т В. Ухнна, Г,Ж. Калмагамбетова U Бюллетень экспериментальной биологин н медицины. 1993. - Т. 115, № 4. - С, 362-364.
155. Файзиева Ф Т, Регулирование репродуктивной функции у женщин с некоторой эндокринной патологией оральными контрацептивами ! Ф.'Г Файзиева // Беременность и экстра геннтальная патология: Сборник научных трудов, Ташкент, 1986. - С, 102-104,
156. Хомасуридзе А.Г. Актуальные вопросы применения современных гормональных препаратов и их комбинаций для контрацепции в области эндокринологии и дерматологии / А.Г. Хомасурндэе. М. 198 Г-С. 11-22.
157. Хомасуридзе А.Г. Побочные действия оральных контрацептивов / А.Г, Хомасуридзе I) Акушерство и гинекология, 1983. - Jfell.-C. 27-29.
158. Хомасуридзе А.Г. Функция эндокринных желез, печени, почек при гормональной контрацепции / А.Г. Хомасуридзе // Актуальные вопросы охраны здоровья женщины, матери и новорожденного. М . 1980,-С. 33-38.
159. Хонелндэе Л.Н. Эффективность применения «Ригевидона» н «Овидона» на материале акушерско-гинекологнческой больницы г, Кутаиси / Л.Н. Хонелндэе И Мед. новости Грузни, 2002. - № 5. - С, 32-36.
160. Хэтчер Р.А, Руководство по контраценцин / Р.А, Хэтчер. Д. Ковал, Ф. Гест. Нью-Йорк, 1994. - 504 с.
161. Шанбаха X, Гормонснералия I Х-Шанбаха, Г-Кнаппе. В. Карола. -М ; Медецина, 1988 415 с.
162. Шахтмейстер И.Я, «Диане» в терапнн гнреутнзма, угревой сыпн и себореи / И Я. Шахтмсйетср, Л.А- Машкнлейсон // Вест, дерматологии и венерологии, 1993. - Jfc 6, - С, 11-12.
163. Шилова O.IO. Дифференцированный подход к методам подростковой гормональной контрацепции / О.Ю. Шилова II Вест, пери патологии, акушерства и гинекологии. 2000. - Вып, 7. - С- 503-506,
164. Шнмаповский Н,Л. Гормональные контрацептивные средства. Новые достижения, New achievements / Н.Л. Шнмановскнй Н Междуиар. мед. журн. 2000. - Т. 6, № 3 -С. 68-72.
165. Шнмановскнй Н.Л. Идеальное сочетание сверхнизких доз стероидных гормонов в новом контрацептивном монофазном препарате «Логест» / Н Л. Шнмановскнй Планирование семьи- 1999. -№2, - С. 180183.
166. Шнмановскнй Н.Л. Перспективы дальнейшего развития гормональной контрацепции / Н.Л. Шнмаповский // Акушерство н Гинекология. -2004,-Jft 5.-С. 9-11
167. Шнманоаскнй HJI, Фармакологические особенности использования «Фемодена». как надежного н хорошо переносимого монофазного низкодозированного перорального контрацептива ! Н.Л, Шнмановскнй И Акушерство и Гинекология. 1999. - Jfc 6, - С. 50-51.
168. Шишкова MB Применение микродознрованного контрацептивного препарата «Логест» при терапии угревой болезни у женщин / М.В, Шишкова // Рус, мед. журн, 2001, - Т. 9, № 19, - С. 820-822.
169. Шмидт Ф. Практический опыт тридцатилетнего применения оральной контрацегшин / Ф. Шмитд // Планирование семьи. 1993. - № 2, - С, 1-3.
170. Эванс Д. Гормональная контрацепция / Д. Эванс М., 1985. С. 3440.
171. Эриксон Дж Безопасность оральных контрацептивов / Дж Эриксоп. М- Килбоурн, Элиза С. Уэллс И От look Точка зрения. 1993. - № 3. -С, 1-8.
172. Юзпе Л.А. Трехфазный левоноргестрел и его роль в оральной контрацепции / А,А. Юзпе // Вест. Рос. ассоц. акушерства и гинекологии. 1997 - № 2. - С. 104-108.
173. Яглов В.В. «Логест» контрацептив нового поколения / В.В. Яглов // Гинекология. - 2000 -Т,2,№2.-С. 65-69.
174. Яглов В.В. Контрацепция после родов. Обзор. Review / В.В. Яглов // Контрацепция и здоровье женщины. 1998,2.-С. 3-17.
175. Яглов В.В. Контрацепция прогестагенным препаратом «Микролют» в периоде лактации / В.В Яглов // Гинекология. 2001. - Т, 3, № 2. - С. 42-43.
176. Яглов В.В. Особенности репродуктивного поведения и контрацепции у женщин после родов Дне, ,, канд. мед. наук. 14.00.01 / ЦНМБ. -2000. 153 с.
177. Яглов В.В. Фармакологические клинические особенности препарата «Логест» / В.В Яглов Ч Гинекология. - 2001 - Т. 3, № 2 . - С. 43-45.
178. Aydinlik S. Long rterm therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogcnocsirogen combination / S. Aydinlik // Clin Trials J. -1990. N 27, ~ P- 392-402.
179. Bracken M B. Oral contraceptive and congenital malformations in offspring: A review and meta-analysis of the prospective studies f M B. Bracken It Obst- Gynecol. 1990. - N 76, - P, 552-557.
180. Brinton L.A. Contraception / L.A. Brinton, . 991. P. 581-595.
181. Corson S.L. Efficacy and clinical profile of new oral contraceptive containing norgestimatc S.L. Corson // Acta Obstet Gynaecol Scarvd. — 1990, N 152.-P. 25-31
182. Cyproieronc acetate for the treatment of androgenisation I F. Neumann ct at Berlin, 1988. - P 39.
183. Daly L, Comparative studies of 30 mkg ethinyl estradiol combined with gestodene and desogestrdon blood coagulation, fibrinolysis, and plateles / L. Daly. J. Bonnar ti Am J. Obstet. Gynecol. 1990. N 163. - P 430437.
184. Daume E. Influence ol' modern .ow-dose oral contraceptives on hemostasia ( E- Daume ft Adv Contracept. 1990. - N 6- - P. 51-68.
185. David F. Clinical and metabolic Feature of dcsogestrel: A new oral contraceptive preraratii>n / F. David, M.D. Arher // Am. J. Obstet. Gynaec. 1994. - N 33. suppl. 6. - P. 590-596.
186. Demi E. Dienogcs, cyprotcrone acetatc, chlormadinone acctatc. Induction of preneoplastic ensyme-altered focie Final report / E, Demi ti GSF-Forschungs/entrum fur Omwelt und Gesundheit. Neuherberg, September 16.- 1994.
187. Diana J,N. Tobacco Smoking artd Atherosclerosis: Overview in: Tobacco Smoking and Atherosclerosis /J.N, Diana, New York: Plenum Press, 1990. - P. t-7
188. Dienogest. Preclinical and clinical features of a Unique Progcsterort, 2nd Edition / E. Schleusner ct al- // Teichmann AT. (Ed.), Walter de Gruyter, -Berlin, 1995.-P. 171-179.
189. Dihydrospirenon a new progestagen with antimitieralocorticoid activity: effects on ovulation, etektrolytc excretion, and the rennin-aldosteron system in normal women / W Oelkcrs ct al. П J. Clin Endocrinol metab. -1991 N73.-P. 837-842.
190. Dusterberg В. Clinical acceptability of monophasic gestodene t B. Dusterberg, K. Brill Am. I ObstcL Gynecol. 1990. - N 163. -P. 1398-1404.
191. Dusterberg В Clinical experience with a low-dose oral contraceptive containing gestodene В Dusterberg, K, Brill // Adv, Contracepl. 1990.- N 6. P. 37-50.
192. Edelman A. Menstrual nirvana: amenorrhea through the use of continuous oral contraceptives / A, Fidel man !f Cuit Womens Health Rep. 2002. - N 2. - P. 434-438.
193. Effect of hormonal contraceptives on milk volume and infant growth / WHO Task Force on Oral contraceptives // Contraception. 1984. - N 30.- P. 505-521.
194. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylcstradiol plus gestoden reduces bone resorption in young women /A.M. Paoletti et al, // Contraception. 2000 - N 61, - P. 259263.
195. Farmer R. The risk of venous thrombosis associated with tow estrogen oral contraceptives / R, Farmer, G. Preston // J, Obstet, Gynecol. 1995, -N 15.-P. 195-200.
196. Ferguson H. Mulheeiuer study of the efficacy, cycle control and tolerability ot' a phasic desogestrel-containing oral contraceptive / H. Ferguson, M, Vree. J WiUshaar И Eur. J. Contracepl. Reprod- Health Care, 2000. - N 5, - P. 35-45,
197. Fotheby K. Dcsogestrel and gestodencin oral contraception: are view of Europe an experience i K. Fotheby И J Drug Dev. 1991. - N 4. - p. 101-lib
198. Fuhrmann U- Characteriazaticm of novel progestin gestodene by receptor binding studies and transact ivati on assays / U, Fuhrmann, E-P- Slater, K-H, Fritzemeier // Contraception, 1995. - N 51. - P. 45-52.
199. Changes in coagulation and fibrinolysis variables during use of two oral contraceptives containing the same of ethinyl estradiol and either gestodene or desogestrel / J.A. Gevers Leuven et al. // Adv. Contracept. 1990. - N 6. - P. 69-73.
200. Gaspard U.J. Clinical aspects of the relations hip between oral contraceptives, abnormalities of carbohydrate metabolism, and the development of cardiovascular disease / U.J Gaspard, P.J. Lefebvre П Am. J. Obstet. Gynecol 1ЧЧ0. - N 163. - P. 334-343.
201. Gast M.J, A review of cycle control with a low-dose oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethiny(estradiol I M.J. Cast,
202. G, Grabb//Gynecol. Endocrinol. 1998. -N 12, suppl.4. - P 31-37.
203. George F.W. Feed-forw ard control of prostate growth: Dihydrotestosterone induces expression of its own biosymhetic enzyme, steroid 5 a-reductase ! F.W. George, D W Russell, J D Wilson // Prac Natl. Acad- Sci. USA. -1991. - N 88. - P. 8044-8047.
204. Hay J. Distribution of androgen metabolizing enzymes in isolated tissues of human forehead and axillary's skin / J. Hay, M, Hodgins II J. Endocrinol, -1978. -N79 P. 29-39.
205. Hoffmann H- Dicnogcst Paraklinic und Klinik cines neuen Gestagens /
206. H, Hoffmann Berlin/New York, 1995. - P. 59-72
207. Hormonal regulation ol apoplosis in breast cells and tissues / A. Gompel et al. // Steroids, 2000 - N 65 - P 593-598.
208. Induction of estrogen receptor -ot and -|1 activities by synthetic progestins / T Rabe ct al. И Gynecol Ifndocrinol. 2000, - N 14. - P. (18-126.
209. Kaffrissen M.E. Oral contraceptives: Biologic basic, vascular and related metabolic aspects / M.E. KafTrissen // Adv. in contraception. 1992. - N 8, suppL 3. - P. 167.
210. Kirkman R.J.E. Contraception / R.J.E. Kirkman. H. Pedersen, P. Fiorctliet. ~ 1994.-N40.-P, 33-46.
211. Kirkman RJ.E. Clinical comparison of two low dose oral contraceptives in women older than 30 years / R.J.E. Kirkman // Adv. Contraception. 1991. - N 7. - P. 63-76.
212. Kubl H. Comparative pharmacolody of newer progestogens / H. Kuhl It Drugs, 1996, -N51.- P. 189-215.
213. Kuhl H. Kontrazeptjon mit hormonen / H. Kuhl, H.D. Taubert. Stuttgart. 1981. - P. 220-221.
214. Laurilzcn C. Differenzierter Einsatx von Gcstagcnen bei der Hormosubstiiution in der Peri- und Postmcnopause t C, Laurttzen it Gynakol Ртах, 2000 - N 24. - P, 251-260.
215. Lidegaard O. Oral contraceptives and venous thromboembolism, a case-control sludy t O. LideL-aard, H Edstron, S. Kreiner U Contraception. -1998 -N57. P. 291-301
216. Lmdgrcn A- Liver damage from low dose ora! contraceptives / A. Lindgren. R. Ollson У J. Intern, Med 1993. - N 234. - P, 287-292.
217. Med Actual t W Oettel et al. U Dnigs Today. 1995. - N 31 - P 499-5t6.
218. Med Actual / W Octlet et al, // Drugs Today 1995. - N 31. - P. 517536.
219. Mowszowicz 1. Dihydiotestosterone stimulates 5 a-reductasc activity in public skin fibroblast* I Mowszowicz, E. Melanitou, M.O. Kirchhoffr U Clin. Endocrinol, Metab. 1983, - M 53. - P. 320-325.
220. Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate; discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research > F. Neumann ft Clin. Endocrinol, J994. - N 102. - P, 1-32.
221. Normington K. Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5 a-reductase isozymes. ! K. Normington. D.W Russel // Biol. C'hem. -1992. N 267. - P. 19548-19554.
222. Oelkers W. Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure / W. Oelkers I/ Steroids. 1996. - N 61. - P. 166-171
223. Orme M.l'e. Drug interaction with oral contraceptive steroids / M.l'c Orme. 1993, - P 19-26.
224. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or gesogestrcl in the treatment of hyperandmgenic symptoms / R. Errkkola et al. // Acta Obstct Gynaec. Scand,, 1990. - N 69. - P.61-65
225. Pasqualint J R. Progestine presents and future / J.R. Pasqualini ft J. Steroid Bioehem Molec Biol, 1996. - N 59, - P.357-363.
226. Pentillal. Thyroid function during treatment with a new oral contraceptive combination containing desogcstrel / I. Pentilla. M. Makkonen. O. Castren U Europ. J, Obstetr Gynecol. Reprod. Biol 1983. - N 16. - P 269-274
227. Pharmacokinetics of dienogesl as a single drug or in combination with estradiol valerate or ethinylcstradiol t H. Ztmmcrmann ct al. ti Drugs of Today. 1999 - N 35, suppl C, - P. 27-39
228. Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girl; Results of a five-year longitudinal Mudy ! A.W Lucy et al. H Pediatr 1997. - N 130. - P. 30-39.
229. Progesterone resistarsc in women who have had breast cancer / RW. Simpson et al. H Brit. J Obsteir. Gynecol. I99S. N 105, - P. 345-351.
230. Robinson G.E. Changes in metabolism induced by oral contraceptives containing desogestrel and gestodene in older women ( G.E- Robinson. W. Bounds, J. Mackiel Contraception. 1990. - N 42, - P, 263-273,
231. Robinson G,E, Low-doic combined oral contraceptive* / G.E. Robinson II Br.J. Obstet, Gynaecol. 1994 - N 101. - P. 1036-1041
232. Rosenberg M.J- Oral contraceptives and cycle control: A critical review of the literature / M.J. Rosenberg, S.C. Long // Advances in Contraception -1992,-Suppl. I. P. 35-45.
233. Rosenfield R,L, Biologic effects of hyperandrogenia in polycystic ovary syndrome. Semin i R.L Rosenfield, T. Maudelonde, G.W. Moll // Reprod. Endocrinol. 1984. - N 2. - P, 281-296.
234. Schnidler A,E, Role of progestins in the premenopausal climacteric / A.E. Schnidler II Gynecol.Endocrmol. 1999. - N 13, supp. 6. - P. 35-40.
235. Sebaceous gland activity and scrum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls / M E- Stewart ct al, I/ Arch. Dermatol 1992, - N 128, -P. 1345-1348,
236. Selected practice recommendations for contraceptive use / WHO- Second edition. - Geneva, 2005. - P. 124,
237. Shaw J.С Low-dose adjunctive spironolactone in the treatment of acne in women: a retrospective analysis of 85 consecutive treated patients / J.C, Shaw//Am. Acad- Dermatol. 2000. - N 43. - P. 498-503,
238. Sotaniemi E. Contraceptive failure in the United State i E- Sotaniemi // J, Med. 2003. - N 9. - P. 117-128.
239. Special Program of Research, Development, and Training in Human Reproduction. Effect of hormonal contraceptives on milk composition and infant grouth / WHO Task Force on Oral contraceptives // Studies in Family Planning. 1988 - N 19(6). - P, 361-369.
240. SperoffL Clinical Gynecological Endocrinology and Infertility t L. Speroff, P H, Glass. Ni.G, Kase 4'" edition. - Baltimore: Willams and Eilkins, 1989.-P. 30-39,
241. Stancxyk F Structure-function relationships. metabolism, pharmacokinetics and potency of progestins t F. Stancxyk // Drugs of Today. t996. - N 32, suppL H. - P. 1-14.
242. The differential risk of oral contraceptives: The impact of full expose history / M.A. Lewis et al. If Hum. Reprod. 1999. - N 14. - P. 14931999.
243. The growth inhibition of human breast cancer by a novel synthetic progestin involves the induction of transforming growth factor beta / A.A. Coletta et at. tt Invest / У Clin. 1991. - N 87. - P 277-283.
244. The molecular genetics of steroid 5 a-reduetase D.W. Russel et al. tl Recent, Prog. Horm. Rec 1994 - N 49 - P. 275-284.
245. The molccular genetk-ь of steroid 5 a-reductase / S. Andersson et al. // J, Endocrinol. 1993, -N 139, Suppl. - P. 17
246. The WHO multicentre trial of the vasopressor effects of combined oral contraceptives: comparisons with IUD / WHO Task Force on Oral contraceptives И Contraception. 1989, - N 40. - P. 129-145.
247. Third generation oral conraccptives and risk of venous thromboembolic disorders: An intcmclional case-control study / W,0. Spizer et al. H Br. Med. J. 1996--N 312.-P- 83-88.
248. M.P Vessey H Methods Int. Med, 1993. - N 32. - P, 222-224 302. Wilson J.D. Steroid 5 a-reductase 2 deficiency / J.D. Wilson, J.E. Griffin,
249. D.W. Russcl // Endocr Rev. 1993. - N 14. - P 557-593 303- Windier t, Modification of serum lipids and cardiovascular risk by estrogenic active compounds / E Windiert! Gynec Endocrinology. 1999 -N13, suppl. 6.-P. 21-29.