Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом

Бубнов, Олег Юрьевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бубнов, Олег Юрьевич Владивосток 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом

На правах йукописи

¿уГ

БУБНОВ Олег Юрьевич

СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С НАРУШЕНИЕМ ОСАНКИ И КОРРЕКЦИЯ ЕГО ИЗМЕНЕНИЙ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛОМ

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Кочеткова Евгения Анатольевна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Гельцер Борис Израилевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Невзорова Вера Афанасьевна

доктор медицинских наук, Калинин Андрей Вениаминович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Ярославская государственная медицинская академия"

Защита состоится "29" июня 2005 года в "10.00" часов на заседании диссертационного совета К 208.007.02 при Владивостокском государственном медицинском университете (690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "28" мая 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИМТ - индекс массы тела

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

ОКЦ - остеокальцин

ОП - остеопороз

ТРКФ - тартрат-резистентная кислая фосфатаза Са - общий кальций РСЬ - СгхжЬарй

СОЫА1 - коллаген типа 1 альфа 1 БЯ - рецепторы эстрогенов

8Б - стандартное отклонение от соответствующих нормативных показателей

Р - неорганический фосфор УБК3 - рецептор витамина Б

2-8соге - разница между действительным показателем и среднестатистической нормой для того же возраста.

Актуальность проблемы. На протяжении последних лет сохраняется устойчивая тенденция к росту патологии костно-мышечной системы среди подросткового населения России (Т.Л. Калб, 2001). Резко возрос уровень заболеваемости дистрофической патологией заболеваний опорно-двигательного аппарата, ранним остеохондрозом, увеличилась частота переломов костей, вызванных неадекватно малой травмой с увеличением срока заживления в 2-2,5 раза. У 70% детей и подростков отмечается замедление темпов созревания скелета, недостаточная минерализация костной ткани (В.Н. Меркулов, 2002). Нарушение кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста, особенно в период их интенсивного роста, встречаются довольно часто и являются не только медицинской, но и социальной проблемой.

В результате многочисленных исследований показателей минеральной плотности костной ткани (МПКТ), остеопоротических переломов и их предикторов было показано, что формирование костной ткани завершается к 20 годам, а на прочность костного скелета могут оказывать как средовые, так и генетические факторы (P. Orozco, 1997, L.A. Soyka, 2001).

Важная роль генетических факторов в детерминации вариабельности МПКТ и остеопоротических переломов дает основание для поиска и идентификации генов предрасположенности к остеопорозу (ОП) с использованием всего арсенала методов, которыми в настоящий момент располагает молекулярная генетика. Однако исследования генов-кандидатов ОП только начинаются.

В этой связи можно предположить, что изучение взаимосвязей между кандидатными генами предрасположенности к ОП и костным метаболизмом у лиц молодого возраста с нарушением осанки представляет обоснованный научный интерес и позволит существенно продвинуться в понимании основных звеньев патогенеза нарушений костного метаболизма при данной патологии. Кроме того, изучение генетических аспектов нарушений костного метаболизма может иметь значение для разработки новых подходов к его коррекции.

использование активных метаболитов витамина D3. В последнее время во всем мире неуклонно повышается интерес к комплексу вопросов, касающихся механизмов фармакотерапевтических эффектов альфакальцидола (J. Zella, 2002). Связано это с тем, что на основе результатов современных экспериментальных и клинических исследований существенно расширены представления о роли витамина D в регуляции физиологических реакций, позволяющие целенаправленно использовать терапевтический потенциал этого вещества (Г.Я. Шварц, 2005).

Цель исследования. На основе функциональных, биохимических, генетических исследований изучить состояние костного обмена у лиц молодого возраста с нарушением осанки и оценить фармакотерапевтическую эффективность различных доз альфакальцидола в коррекции нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма.

Задачи исследования

1. Оценить состояние МПКТ поясничного отдела позвоночника методом двухэнергетической абсорциометрии у лиц молодого возраста в зависимости от формы нарушения осанки, пола, индекса массы тела.

2. Определить состояние кальций-фосфорного обмена, особенности костного метаболизма у лиц молодого возраста с различными вариантами нарушений осанки, а также в зависимости от пола, индекса массы тела и МПКТ.

3. Изучить ДНК Bsml-полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR3), мутаций в Spl-сайте гена al-коллагена 1 типа (ColIAl), Xbal, PvuII-полиморфизмов в гене эстрогенового рецептора (ER) для определения предрасположенности к развитию остеопенического синдрома.

4. Определить связь полиморфизмов гена рецептора витамина D, полиморфизмов Spl в гене коллагена типа I с биохимическими маркерами костного ремоделирования и МПКТ у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

5. Изучить возможность коррекции нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки различными дозами альфакальцидола.

Научная новизна

Впервые у лиц молодого возраста с различными вариантами нарушений осанки проведено комплексное изучение показателей кальций-фосфорного обмена, маркеров костного ремоделирования и МПКТ в зависимости от пола, индекса массы тела (ИМТ). Впервые на основе комплексных биохимических, функциональных, генетических исследований установлены закономерности процессов ремоделирования костной ткани при нарушении осанки у лиц молодого возраста.

Впервые проведено изучение взаимосвязей между кандидатными генами предрасположенности к ОП и маркерами костного метаболизма, а также МПКТ у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Установлены особенности нарушений процессов костного метаболизма при различных вариантах нарушений осанки по результатам изменения концентрации маркеров формирования и резорбции костной ткани в крови, что имеет значение для прогноза темпа потери костной ткани, выяснения механизмов развития остеопенического синдрома, контроля за эффективностью лечения и выбора адекватного антиостеопоретического препарата. Показано, что индекс, определяемый как соотношение остеокальцина к pCrossLaps (ОКЦ/CL) в сыворотке крови является предиктором остеопенического синдрома у лиц молодого возраста. Впервые продемонстрирована обоснованность патогенетической коррекции нарушений костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена альфакальцидолом у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Практическая значимость работы

Расширены представления о патогенетических механизмах остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки. Показано, что в основе дисфункции костного ремоделирования лежат снижение остеоформирования и повышение резорбции кости. Снижение уровня Са в крови может иметь прогностическое значение для ранней диагностики остеопении. ИМТ и соотношение ОКЦ/^ являются дополнительными маркерами остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки. Изучение поведения маркеров костного метаболизма дает полную информацию о скорости ремоделирования и направленности

костного обмена у лиц молодого возраста с нарушением осанки, что имеет существенное значение для подбора патогенетической антиостеопоротической терапии в адекватных дозах и мониторинга эффективности лечения. Обнаружение взаимосвязи аллельных вариантов генов предрасположенности к ОП с маркерами костного метаболизма, МПКТ позволит выделять уже в раннем возрасте лиц, предрасположенных к развитию остеопенического синдрома в будущем. Полученные молекулярно-генетические данные могут быть учтены при разработке различных профилактических программ не только на популяционном уровне, но и стать основой индивидуальной профилактики и лечения остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки. Применение альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут является патогенетически обоснованным способом коррекции изменений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У большинства лиц молодого возраста с нарушением осанки по результатам двухэнергетической абсорциометрии диагностируется остеопенический синдром различной степени выраженности. Степень снижения 7-8соге зависит от варианта нарушения осанки, пола, ИМТ и аллельных вариантов генов предрасположенности к остеопорозу.

2. Анализ изменений показателей кальций-фосфорного обмена, маркеров костного метаболизма у лиц молодого возраста позволяет установить различные варианты их нарушений в зависимости от вида нарушения осанки. Максимальные изменения зарегистрированы у пациентов со сколиотической осанкой,

3. Связь изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов (УОЯ3, СОЫА1 и БЯ) остеопенического синдрома с уровнем маркеров костного метаболизма, МПКТ указывает на функциональную значимость данных аллелей в развитии данной патологии. Распределение аллелей позволит рассчитать возможный риск нарушений костного метаболизма и развития остеопенического синдрома в зависимости от генотипа.

4. Альфакальцидол в суточной дозе 1 мкг является эффективным средством патогенетической коррекции нарушений кальций-

фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого

возраста с нарушением осанки.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на сертификационном цикле на кафедре педиатрии Российской академии последипломного образования (Москва, 2005), на 12 российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2005), на межрегиональной научно-практической конференции "Остеопении в педиатрической и акушерско-гинекологической практике" (Владивосток, 2005), на VII международной очно-заочной конференции студентов, аспирантов и молодых исследователей "Интеллектуальный потенциал ВУЗов на развитие Дальневосточного региона России и стран АТР".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 27 работ отечественных и 135 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 133 страницы машинописного текста, содержит 12 таблиц и 28 рисунков.

Характеристика материалов и методов исследования

Клинические и лабораторно-инструментальные данные проанализированы нами у 120 лиц молодого возраста (55 девочек и 65 мальчиков) с различными типами нарушения осанки, обратившихся за период с 2003-2005 гг. в Краевой центр диагностики и лечения остеопороза на базе ФГУ "ДВОМЦ Росздрава" и кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО "ВГМУ". Среди обследованных были пациенты, направленные неврологами и ортопедами на амбулаторное обследование из других ЛПУ г.Владивостока, Уссурийска. Возраст больных составлял от 15 до 18 (в среднем 16,2 ±1,6 лет).

Нарушение осанки диагностировалось на основании клинических критериев (по Штоффелю). У 52 пациентов наблюдалась сколиотическая осанка, у 39 диагностирована сутулость, 29 лиц были с круглой спиной. Всем пациентам выполнялась рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в двух проекциях для исключения структурных деформаций позвоночника. В контрольную

группу исследования вошли 70 детей аналогичного возраста и пола с I и II группами здоровья.

Оценка антропометрических данных осуществлялась вычислением ИМТ по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост2 (м). Показатель у обследованных находился в диапазоне от 17,9 до 24,2 кг/м2, составляя в среднем 18,9 кг/м2. В зависимости от значения ИМТ все больные были разделены на 3 группы. 19 (15,5 %) подростков были с ИМТ в диапазоне от 17,5 до 18,4 кг/м2, что соответствует дефициту массы тела; с ИМТ=18,5-19,4 кг/м2, соответствующему пониженному питанию - 34 (28,3 %). Нормальное соотношение роста и массы наблюдалось у 67 (56,2 %) пациентов (ИМТ выше 19,5 кг/м2).

При проведении опроса пациентов особое внимание уделялось анамнезу (перенесенные заболевания, физическая активность, курение), наследственности (в частности, наличие остеопороза и переломов у ближайших родственников) и характеру диеты. Проводился ретроспективный анализ частоты переломов у лиц молодого возраста с нарушением осанки, регистрировались количество и локализация переломов. До начала обследования пациенты не получали антирезорбтивной терапии, находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция в течение всего периода наблюдения. Из обследования были исключены лица, имеющие другие сопутствующие заболевания, которые могли оказывать самостоятельное влияние на метаболизм костной ткани. Все дети не имели ограничений в физической активности, имели одинаковый режим, связанный со школьной программой. Курили 8 лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Для объективной оценки болевого синдрома в костях скелета степень его выраженности оценивали в баллах от 0 до 4: 0 -отсутствие болей, 1 - боли после физической нагрузки, 2 - боли после небольшой физической нагрузки и при длительном пребывании в одном положении, требующие неоднократного отдыха в горизонтальном положении в течение дня, 3 - боли при перемене положения тела и в покое, 4 - боли, возникающие при малейшем движении и в покое, прерывающие ночной сон (Л.Я. Рожинская, 2000).

Выраженность психоэмоциональных нарушений, связанных с болевым синдромом, также оценивали в баллах: - общая слабость и раздражительность: 0 - отсутствие симптома; 1 - симптом выражен

слабо; 2 - симптом выражен умеренно; 3 - симптом выражен сильно;

- нарушение сна: 0 - нормальный сон; 1 - трудности при засыпании; 2

— прерывистый сон; 3 — бессонница; - снижение настроения: 0 -нормальное настроение; 1 - лабильность настроения; 2 - меланхолия; 3 - депрессия (А.В. Древаль, 1999).

Генетическое исследование проведено у 80 подростков с нарушением осанки.

Для изучения влияния альфакальцидола на кальций-фосфорный гомеостаз и костный метаболизм была сформирована отдельная группа больных, в которую вошло 86 подростков с нарушением осанки. Всей группе был назначен альфакальцидол (Альфа-Ds-TEVÄ, фирмы "TEVA"). Пациенты были разделены на две группы (по 43 человека в каждой). I группа получала 0,5 мкг альфакальцидола в сутки, II — 1 мкг в сутки. Длительность терапевтического курса составила 6 месяцев. Исходно и после окончания терапии альфакальцидолом проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов. Кроме того, была сформирована контрольная группа из 34 пациентов, которые не получали антирезорбтивной терапии.

Состояние кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню концентрации общего Са, неорганического Р и ионизированного Са в сыворотке крови, а также по уровню экскреции их с мочой в утренней порции по отношению к креатинину. Определение общего Са и Р проводилось на биохимическом анализаторе "COBAS МША S" (Швейцария) с использованием наборов фирмы "HOFFMANN LA ROCHE" (Швейцария). Ионизированный кальций в сыворотке крови определяли на анализаторе "Easy L Lyte Calcium".

О состоянии костного метаболизма судили по концентрации в сыворотке крови маркеров костного формирования (остеокальцина -ОКЦ) и маркеров костной резорбции (тартрат резистентной кислой фосфатазы - ТРКФ, pCrossLaps - pCL).

Содержание ОКЦ, |3CL в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью набора фирмы "HOFFMANN LA ROCHE" на аппарате "ELECSIS" той же фирмы. Содержание ТРКФ определяли в нашей модификации, адаптированной к стандартному набору "SIGMA".

Для более точного определения состояния костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки

использовали коэффициент (К1) - соотношение маркеров костного ремоделирования (ОКЦ/CL).

С помощью молекулярно-генетических методов исследовано 4 полиморфных вариантов 3 генов-кандидатов ОП: по 1 полиморфизму (Bsml-полиморфизм) генов VDR3, (Spl-полиморфизм) COL1A1 и 2 полиморфизма (Xbal, PvuII) в гене ER. Анализировали частоты нормальных нормальных (В и S, X и Р) и функционально неполноценных (Ь и s, x и р) аллелей VDR3, COL1A1, ER Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови стандартным методом фенолхлороформной экстракции с использованием протеиназы К. Нормальные и патологические аллели идентифицировали при помощи полимеразной цепной реакции с последующей рестрикцией эндонуклеазами.

Для измерения МПКТ мы применяли метод костной рентгеновской денситометрии (DEXA "Lunar"). Поскольку обследуемая группа еще не набрала пиковой костной массы, учитывался только Z-score. Критериями диагностической оценки результатов МПКТ послужили рекомендации исследовательской группы ВОЗ, в соответствии с которыми выделяются: 1. Тяжелый ОП - МПКТ ниже 2,5 SD, в сочетании с наличием одного или нескольких переломов при минимальной травме. 2. ОП - МПКТ ниже 2,5 SD. 3. Остеопения диагностирована при снижении МПКТ в пределах от 1 до 2,5 SD. 4. Норма - показатель МПКТ снижен не более, чем на величину 1 SD.

Математическую обработку результатов исследования осуществляли методами вариационной статистики с определением средних значений и их доверительных интервалов, критериями существенности различий на персональном компьютере в операционной системе Windows 2000 с помощью приложения Excel 7.0.

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании МПКТ установлено, что снижение минеральной костной плотности L1-L4 (Z-score менее -1 SD) имели место 67 (55,8 %) лиц молодого возраста с нарушением осанки. При этом у 37 (30,8 %) человек отклонение МПКТ было более чем на 2,5 SD, что соответствовало остеопорозу. Из них у 12 (10 %) пациентов снижение МПКТ более чем на 2,5 SD сопровождалось наличием атравматических переломов различной локализации. И только у 16 (13,3 %) обследованных Z-score был выше -1 SD. В зависимости от

варианта нарушения осанки выявлены различия в структуре остеопенического синдрома. Так, у 29 (55,8 %) подростков со сколиотической осанкой Z-score находился в диапазоне от -1 до -2,5 SD. У 23 (44,2 %) Z-score составил более 2,5 SD. 4 (10,2 %) пациента с диагностированной сутулостью отклонения Z-score было более чем на 2,5 SD. У 26 (66,7 %) лиц снижение МПКТ находилось в диапазоне от -1,0 до -2,5 SD. Показатели, соответствующие нормальной МПКТ, зарегистрированы у 9 (23 %) пациентов с сутулостью. 12 (41,4 %) лиц с круглой спиной имели остеопению, 10 (34,5 %) - остеопороз. Нормальные показатели МПКТ зарегистрированы у 7 (24,1 %) человек с круглой спиной. Примечательно, что среди пациентов со сколиотической осанкой МПКТ, соответствующей нормативным показателям, зарегистрировано не было.

Переломы костей без значительной травмы были в ближайшем анамнезе у 12 (10 %) пациентов. Основной процент переломов приходился на лиц со сколиотической осанкой.

Многочисленными исследованиями показано, что масса костной ткани выше у девушек по сравнению с юношами, сопоставимыми по возрасту и весу. Анализируя показатели МПКТ в зависимости от половой принадлежности пациентов с нарушением осанки, мы выявили различия в структуре остеопенического синдрома. Так, наибольшее снижение МПКТ зарегистрировано у юношей (рис. 1).

•1,4 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,4 -ОД 0 г-всоге.во

Примечание: * - достоверность различий (р); ** - р<0,01.

Рис. 1. Показатели минеральной костной плотности позвоночника у подростков с нарушением осанки в зависимости от пола.

Анализ результатов исследования показал, что в целом по группе подростков с нарушением осанки усредненные показатели

общего Са в сыворотке крови составили 2,19+0,03 ммоль/л, что находилось в диапазоне нормативных значений, но было ниже аналогичных значений сверстников контрольной группы (2,41+0,05 ммоль/л, р<0,05). Уровень неорганического Р составил 1,32+0,1 ммоль/л, что находилось в диапазоне нормативных значений.

Как показало проведенное исследование, усредненные показатели ионизированного Са составили 0,81+0,02 ммоль/л, что было ниже контрольных показателей (р<0,02).

Изменения уровня ионизированного Са зависели от вида нарушения осанки (табл. 1). Максимальное снижение показателей как общего, так и ионизированного Са зарегистрировано у подростков со сколиотической осанкой.

Экскреция Са с мочой у обследованных составила 0,83+0,03 ммоль/ммоль.кр, что достоверно отличалось от показателей ровесников в контрольной группе (0,46+0,04 ммоль/ммоль.кр, р<0,01) и нормативных значений (р<0,01).

Таблица 1

Показатели уровня кальций-фосфорного обмена в зависимости от __варианта нарушения осанки_

Клинические варианты Показатели

Общий Са, ммоль/л Ионизированный Са, ммоль/л Неорганический Р, ммоль/л Экскреция Са с мочой, ммоль/ммоль.кр

Сколиотическая осанка (п= 52) 2,12±0,02** 0,78±0,01*** 1,34±0,02 н/д 0,91±0,03***

Круглая спина (п=29) 2,2±0,01** 0,83±0,02*** 1,36±0,03 н/д 0,81±0,02***

Сутулая спина (п=39) 2Д1±0,04* 0,82±0,01*** !,32±0,02 н/д 0,78±0,03***

Контрольная группа 2,41±0,05 1,16±0,02 1,32±0,01 0,46±0,04

* обозначена достоверность различий по сравнению с контрольной группой, * - <0,05, ** -<0,02,***-<0,01.

При анализе костного метаболизма установлено, что средние значения сывороточного ОКЦ (86,47+1,7 нг/л) у лиц молодого возраста с нарушением осанки были достоверно ниже по сравнению с контролем (112+0,3, р<0,01), что свидетельствует о снижении функциональной способности клеток остеобластического ряда у подростков с нарушением осанки. Установлено, что у лиц молодого возраста с нарушением осанки концентрация повышается (в среднем 1,46+0,004 нг/мл), достоверно отличаясь от показателей

здоровых (1,23±0,002, р<0,05). При этом степень изменения маркеров костного метаболизма зависела от клинического варианта нарушения осанки (табл. 2). Аналогичная направленность изменений зарегистрирована и для ТРКФ.

Мы проанализировали показатели костного ремоделирования с МПКТ у подростков с нарушением осанки. Так, нами выявлена корреляционная зависимость между уровнем ОКЦ в сыворотке крови и МПКТ (г=0,62, р<0,01). Кроме того, установлена обратная корреляционная связь концентрации PCL с МПКТ (г=-0,66, р<0,01).

Таблица 2

Показатели маркеров костного метаболизма в зависимости от __варианта нарушения осанки_

Клинические варианты Показатели

ОКЦ, нг/мл ßCL, нг/мл ТРКФ, ЕД/л

Сколиотическая осанка(п=52) 86,7±0,4*** 1,62±0,03*** 8,58±0Д***

Круглая спина (п=29) 81,2±0,2*** 1,51 ±0,04*** 8,76±0,2***

Сутулая спина (п=39) 91,2±0,3** 1,26±0,03 4,34±0,3*

Контрольная группа 112±0,3 1,23±0,02 3,6±0,2

* обозначена достоверность различий по сравнению с контрольной группой, * - <0,05, **

<0,01, *** - <0,001; н/д - показатели недостоверны.

Среди возможных причин нарушения процессов костного ремоделирования обсуждается и дефицит массы тела, который считают сильной детерминантой костной плотности. В связи с этим у пациентов с нарушением осанки была рассмотрена зависимость МПКТ от ИМТ.

Установлено, что у пациентов с нарушением осанки и дефицитом массы тела частота ОП достоверно выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ (р<0,01), а при пониженном питании усредненные денситометрические показатели соответствуют остеопении.

В группе подростков с нарушением осанки и пониженным питанием уровень ионизированного Са был достоверно ниже по сравнению с подростками с нормальным ИМТ (р<0,05). При анализе других показателей минерального обмена (неорганический фосфор,

общий кальций, экскреция Са и Р с мочой) достоверных различий в зависимости от уровня ИМТ выявлено не было.

Влияние дефицита массы тела на процессы костного метаболизма подтверждается зависимостью между ИМТ и концентрацией РСЬ в сыворотке крови (г=-0,71, р<0,01), а также корреляционной связью между ИМТ и уровнем ОКЦ в сыворотке крови (г=0,64, р<0,01). Таким образом, ИМТ является дополнительным маркером остеопенического синдрома у подростков с нарушением осанки.

У пациентов с нарушением осанки К1 находился в диапазоне от 44,6 до 73,2 и в среднем составлял 58,9, в то время как у лиц контрольной группы данный коэффициент был равен 91,1. В зависимости от варианта нарушения осанки изменялось и соотношение К1. Так, у пациентов со сколиотической осанкой данный показатель составил 53,5, у лиц с круглой спиной - 53,7, а у подростков с сутулой спиной коэффициент составлял 72,4. Анализ корреляционных отношений показал тесную взаимосвязь между показателем К1 и МПКТ (г=0,83, р<0,01). У пациентов с низким коэффициентом К1 (43,6) показатель 7-8соге был ниже -2,5 ББ, в то время как обследованные с 7-8соге, соответствующим нормальным значениям, имели показатель К1 в среднем 75,5. Промежуточное место занимали пациенты с коэффициентом К1, составляющим 60,3, и МПКТ, соответствующей остеопении.

Таким образом, соотношение ОКЦ/СЬ можно считать детерминантой костной плотности у подростков с нарушением осанки, что, в свою очередь, иллюстрируется снижением МПКТ по мере его снижения.

При анализе ассоциации аллельных вариантов гена БЯ с МПКТ позвоночника выявлена значимая ассоциация. Интересно отметить, что подростки с нарушением осанки с генотипами ХхРр, Ххрр и ххРр имели более низкие показатели МПКТ по сравнению с генотипами ХХРР, ХХрр (р<0,01). При разделении подростков по МПКТ на остеопоротических, остеопенических и соответствующих норме было обнаружено статистически достоверное накопление генотипа Ххрр, ххРр среди лиц с ОП (рис. 2) Аналогичная картина характерна и для носителей генотипов БЪ88, ЬЪБ8, ББ88, ассоциируемых с развитием остеопенического синдрома (рис. 3).

Мы провели анализ взаимосвязи аллелей Б8ш1 полиморфизма в гене УБЯз и Бр1 полиморфизма в гене СОЬ1А1 с маркерами

костного метаболизма. Установлено, что у подростков с нарушением осанки обнаружены достоверные различия между средними значениями ОКЦ и генотипами ВВ, ВЬ и ЬЬ (122,2±3,2 ng/ml, 84,7±1,3 ng/ml и 56,8±1,1 ng/ml, соответственно, р<0,01), что указывает на связь BmsI полиморфизмом гена VDR3 с уровнем маркера костного формирования.

Таким образом, аллель В в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциируется с, более низкими средними показателями концентрации ОКЦ. Кроме того, с этим же аллелем связан и более высокий уровень PCL в сыворотке крови. Так, максимальное снижение концентрации ОКЦ и повышение уровня ßCL ассоциируется с гомозиготным генотипом bb, что свидетельствует о снижении процессов формирования и интенсификации разрушения коллагена костной ткани у bb гомозигот, чем у носителей генотипа ВВ.

Аналогичная зависимость прослеживалась и в . отношении функционального аллеля S. В группе с максимальным значением pCL (1,71 ±0,003 нг/л) частота функционально неполноценного аллеля s оказалась достоверно выше. У подростков с нарушением осанки -носителей генотипов Ss и ss гена COL1A1 - отмечаются более высокие показатели сывороточного PCL (l,67±0,002 и 1,71±0,003 нг/л) по сравнению с данным показателем у носителей SS генотипа (1,25±0,003, р<0,01). При этом достоверных различий между Ss и ss генотипами и концентрацией маркера костной резорбции не выявлено (р>0,05).

Следовательно, учитывая, что Ь и 8 аллели полиморфизма генов УОЯз и СОЫЛ1 связаны с маркерами костного обмена, играющими ключевую роль в костном обмене и развитии остеопенического синдрома, можно сделать вывод о функциональной значимости данных аллелей в развитии остеопенического синдрома.

BBSS BbSs BbSS BBSs Bbss bbSS bbSs BBss bbss

Рис. 3. Зависимость генотипов VDR3 и COL1A1 от МПКТ у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Несмотря на то, что в настоящее время в арсенале практических врачей имеется достаточное количество антиостеопоротических препаратов, существующие возможности фармакотерапии ОП остаются предметом дискуссии. Это в полной мере относится и к нарушениям костного метаболизма у подростков. Наибольший опыт в коррекции костного метаболизма и лечении ювенильного ОП накоплен в отношении активных метаболитов витамина D (С.С. Родионова, 1998).

В целом по группам 66 (76,7 %) человек до лечения альфакальцидолом отмечали боли в костях различной интенсивности, наиболее часто локализующиеся в межлопаточной области (14 - 16,3 %), пояснично-крестцовом (23 - 26,7 %) и грудном отделах позвоночника (41 - 47,7 %), нижних конечностях (17 - 19,8 %), в том числе в коленных суставах (21 - 24,4 %). У 48 (55,8 %) - отмечались различные психоэмоциональные нарушения (утомляемость, плохой сон, раздражительность, ухудшение настроения). Перед началом лечения интенсивность болевого синдрома в опытных и контрольной группах пациентов составила соответственно 2,69±0,1, 2,72+0,2 и 2,68+0,1 балла (р>0,05).

В результате лечения положительный клинический эффект во II группе пациентов наступал уже через 2 недели от начала терапии и

выражался в уменьшении болей, достигал максимума ко 2-му месяцу лечения. В то время как в I группе снижение болевого синдрома отмечалось через 4 недели лечения. Снижение индекса боли после 6-ти месячного курса терапии альфакалыщцолом имело место у всех обследованных пациентов как I, так и во II группах. У пациентов, не принимающих альфакальцидол, индекс боли достоверно увеличивается по сравнению с исходным (2,99±0,1 и 2,68+0,1 соответственно, р<0,05).

В целом по группам различные психоэмоциональные нарушения, обусловленные болевым синдромом, также были обнаружены у 48 (55,8 %) пациентов. В частности, общая слабость и раздражительность наблюдались у 36 (41,9 %) пациентов, нарушение сна и снижение настроения - у 14 (16,3 %). Уменьшение общей слабости и раздражительности в баллах у пациентов II группы отмечалось в среднем через 3 мес. лечения. Достоверной динамики других психоэмоциональных симптомов (нарушений сна и снижения настроения) через 3 мес. терапии обнаружено не было (р>0,05), вероятно, из-за незначительной выраженности этих симптомов до начала терапии (0,87 ± 0,3 и 0,64 ± 0,2, соответственно).

Через 6 мес. приема альфакальцидола общая слабость полностью исчезла у 17 (39,5 %) пациентов II группы, раздражительность - у 11 (25,5 %) подростков, сон нормализовался у 7 (в 16,3 % случаев), а настроение - у 9 (20,9 %) пациентов. Аналогичная динамика психоэмоциональных нарушений отмечена и в I группе пациентов. Однако необходимо отметить, у пациентов, принимающих альфакальцидол в дозе 1 мкг в сутки, клинический эффект наступал быстрее и у большего количества пациентов, в пользу чего указывает исчезновение таких симптомов, как общая слабость и разражительность у всех пациентов II группы. Так, через 6 мес. терапии динамика уменьшения клинических симптомов была более выражена на фоне приема 1 мкг альфакальцидола в сутки.

Таким образом, результаты исследования продемонстрировали дозозависимую клиническую эффективность альфакальцидола у подростков с нарушением осанки с болевым синдромом и психоэмоциональными нарушениями. Альфакальцидол в суточной дозе 1 мкг вызывает клинически желаемое снижение выраженности болевого синдрома уже через 2 недели у пациентов с нарушением осанки, а также способствует улучшению психоэмоционального состояния пациентов.

Уровень общего Са в сыворотке крови через 6 месяцев лечения альфакальцидолом повышался, особенно более заметно у лиц II группы на фоне приема 1 мкг альфакальцидола в сутки, достигая нормальных значений уже через 3 месяца терапии, но во всех случаях он не выходил за верхнюю границу нормы (табл. 4). Через 6 мес. показатели общего Са в группе сравнения оказались ниже (2,07±0,03 ммоль/л), чем в исследуемых (2,37±0,01 и 2,56±0,02 ммоль/л, р<0,01), при том, что исходные значения этого показателя статистически не различались. Аналогичная динамика отмечена в отношении ионизированного Са и сывороточного Р. Уровень ионизированного Са в сыворотке крови на фоне лечения альфакальцидолом также повышался через 6 месяцев терапии как в I, так и во II группах (1,11 ± 0,02 и 1,23 ± 0,01 ммоль/л, соответственно), при исходных значениях гипокальциемии (0,86±0,01 и 0,82±0,02 ммоль/л, соответственно, р<0,05).

Уровень экскреции Са с мочой как в I, так и во II группах подростков с нарушением осанки достоверно уменьшается по отношению к пациентам группы сравнения (р<0,01). У пациентов с нарушением осанки II группы потеря кальция с мочой достоверно снижается по сравнению с исходным уровнем и с I группой наблюдения (р<0,01).

Таблица 4

Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у пациентов с нарушением осанки на фоне терапии альфакальцидолом

Показатели Общий Са, ммоль/л Ионизированный Са, ммоль/л Сав моче к кр. ммоль/ммо ль.кр. Неорганический Р, ммоль/л ОКЦ, нг/л РСЬ,нг/мл

До лечения I-2,14±0,02 II- 2,18*0,02 1-0,86±0,01 П-0,82±0,02 1-0,79±0,04 П-0,82±0,03 1-1,22±0,02 П-1,23±0,03 I-83,2+0,3 II- 86,4+0,2 1-1,53±0,002 П-1,56+0,007

Через 6 месяцев 1-2,37±0,01 П-2,56±0,01 1-1,11±0,02 П-1,23±0,01 I-0,56+0,03 II- 0,46±0,02 1-1,25±0,02 П-1,27±0,03 1-85,1±0,3 П-109,8±0,3 1-1,25*0,003 П-1,2110,002

Р< I-0,05 II-0,02 1-0,05 П-0,01 1-0,02 П-0,01 1-н/д Н-н/д I-н/д II-0,05 1-0,05 П-0,01

Примечание: р - достоверность различий по отношению к исходному уровню показателей.

У пациентов группы сравнения, напротив, через 6 месяцев отмечается тенденция к снижению показателей Са-Р обмена, что

проявляется в снижении в концентрации общего Са (2,07±0,02 ммсль/л, р>0,05) и повышении его экскреции с мочой (0,86+0,04 ммоль/ммоль.кр., р<0,05) по сравнению с исходными значениями (2,15±0,01 ммоль/л и 0,72±0,01 ммолъ/ммоль.кр., соответственно).

Таким образом, 6-ти месячный курс приема различных доз альфакальцидола у лиц молодого возраста с нарушением осанки приводит к достоверному увеличению уровня общего и ионизированного Са, неорганического Р, снижению экскреции кальция с мочой. Однако доза альфакальцидола 1 мкг/сут более заметно повышала показатели общего и ионизированного Са, снижала экскрецию кальция с мочой, что приводило к нормализации кальций-фосфорного обмена.

Альфакальцидол оказывал позитивное влияние на метаболизм костной ткани, что находило отражение в динамике соответствующих маркеров. Так, через 3 мес. лечения альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут у всех пациентов достоверно повышалось содержание в сыворотке крови ОКЦ, приближаясь к показателям здоровых лиц (98,6±0,2 нг/мл, р<0,05), а через 6 мес. концентрация ОКЦ достигала показателей здоровых лиц (109,8±0,2, р<0,05). В I группе пациентов, где доза альфакальцидола составила 0,5 мкг/сут, выявлена лишь тенденция к повышению ОКЦ (р>0,05) (табл. 4).

Во II группе пациентов с нарушением осанки показатели костной резорбции рСЬ через 3 мес. снизились по сравнению с исходными (р<0,01) и приблизились к таковым у здоровых лиц, через 6 мес. терапии альфакальцидолом данные параметры достигли показателей здоровых (р<0,05). В I группе пациентов мы не отметили достоверного снижения рСЬ (1,49±0,004 нг/мл), но к концу 6-го месяца приема препарата зарегистрировано достоверное снижение маркеров костной резорбции, приближаясь к показателям здоровых лиц (р<0,05). У пациентов с нарушением осанки, не получающих коррегирующей терапии альфакальцидолом, через 6 мес. отмечена отрицательная динамика маркеров костного метаболизма, что проявляется в снижении концентрации ОКЦ (77,5+0,2, р<0,05), повышении уровней РСЪ (1,82+0,003, р<0,05) по сравнению с исходными значениями (табл. 4).

Таким образом, применение у подростков с нарушением осанки альфакальцидола показало высокую эффективность, что иллюстрируется положительным влиянием его на кальций-фосфорный обмен и метаболизм костной ткани во всех группах лиц

молодого возраста с нарушением осанки. Однако доза 1 мкг/сут является более эффективной по сравнению с суточной дозой 0,5 мкг.

ВЫВОДЫ

1. По результатам двухэнергетической абсорциометрии у 55,8 % лиц молодого возраста с различными вариантами нарушения осанки регистрируется снижение 7-8соге Ь1-Ь4 более чем на 1 ББ, у 25 % 7-8соге находится в диапазоне от -1 ББ до -2,5 ББ. У 30,8 % - 7-8соге был ниже -2,5 ББ. Частота развития остеопенического синдрома выше у пациентов со сколиотической осанкой, чем у пациентов с круглой и сутулой спиной. У юношей показатели МПКТ Ь1-Ь4 ниже по сравнению с девушками.

2. Индекс массы тела является дополнительным маркером остеопенического синдрома, что подтверждается корреляционными связями с МПКТ и маркерами костного ремоделирования.

3. У большинства пациентов с нарушением осанки регистрируется гипокальциемия, выраженность которой зависит от вида нарушения осанки, половой принадлежности и индекса массы тела. Более глубокие изменения установлены у лиц молодого возраста со сколиотической осанкой.

4. У лиц молодого возраста с нарушением осанки отмечается дисфункция костного ремоделирования, что иллюстрируется снижением маркера формирования и повышением маркеров костной резорбции, наиболее выраженные у пациентов со сколиотической осанкой и круглой спиной. Минимальные сдвиги в костном ремоделировании зарегистрированы у лиц молодого возраста с сутулой спиной. Индекс, определяемый как соотношение ОКЦ к РСЬ, является ранним предиктором остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

5. Генетическими факторами риска развития остеопенического синдрома являются аллельные варианты генов УБЯ, СОЫЛ1, БЯ, что подтверждается достоверными корреляционными взаимоотношениями различных аллельных вариантов полиморфизма Вт81 гена УБЯ3, Бр1-полиморфизма СОЫЛ1, полиморфизмов ХЬа1 и РуиП гена БЯ с МПКТ и показателями костного обмена. Суммарные генотипы генов-кандидатов

остеопороза указывают на возможность нарушения костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

6. Альфакальцидол является эффективным средством патогенетической коррекции нарушений кальциевого обмена и костного метаболизма у подростков с нарушением осанки. Суточная доза 1 мкг альфакальцидола у лиц молодого возраста с нарушением осанки является более эффективной по сравнению с дозой 0,5 мкг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных в группу наибольшего риска по возникновению дисфункции костного ремоделирования и развитию остеопенического синдрома следует отнести пациентов со сколиотической осанкой и круглой спиной; пациентов с индексом массы тела, соответствующему пониженному питанию и дефициту массы тела; лиц молодого возраста с соотношением ОКЦ/СЬ менее 70.

2. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к остеопорозу является наиболее чувствительным методом ранней диагностики этого состояния у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

3. В группе риска развития остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с различными вариантами нарушения осанки необходимо проводить мониторинг минеральной костной плотности 1 раз в год и маркеров костного метаболизма 2 раза в год; у пациентов с диагностированным остеопеническим синдромом - мониторинг маркеров костного обмена - 1 раз в 3 месяца.

4. Альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут, при отсутствии противопоказаний, может быть рекомендован подросткам с нарушением осанки для коррекции нарушений кальциевого обмена и костного метаболизма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Ь Бубнов, О.Ю. Актуальные проблемы ревматологии детского возраста в Приморском крае / О.Ю, Бубнов, Т.Г. Васильева, О.А Трофимова // 10 научно-практическая конференция

молодых ученых, Казань, 22-26 апреля: тезисы докладов. - М., 2005. - С. 87.

2. Альфакальцидол в коррекции дисфункции костного метаболизма у подростков со сколиотической осанкой / О.Ю. Бубнов, ЕА. Кочеткова, Т.Г. Васильева, Б.И. Гельцер // XII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 18-22 апреля: тезисы докладов. - М., 2005. - С. 424.

3. Влияние терапии статинами на костный метаболизм у больных атеросклерозом / ЕА Кочеткова, И.Н. Кирилюк, Е.Ф. Семисотова, О.Ю. Бубнов, Б.И. Гельцер // XII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 18-22 апреля: тезисы докладов. - М., 2005. - С. 424-425.

4. Бубнов, О.Ю. Состояние костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у подростков с нарушением осанки / О.Ю. Бубнов, Е.А. Кочеткова, Т.Г. Васильева // Тиохоокеан. мед. журнал. - 2005. -М 4. - С. 58-61.

5. Бубнов, О.Ю. Новые технологии в диагностике остеопенического синдрома в Приморском крае / О.Ю. Бубнов, ЕА Кочеткова, И.Н. Кирилюк // VII Международная очно-заочная конференция студентов, аспирантов и молодых исследователей "Интеллектуальный потенциал ВУЗов на развитие Дальневосточного региона России и стран АТР", Владивосток, 25-26 мая: тезисы докладов. - Владивосток, 2005. -С. 112-115.

6. Кочеткова Е.А Социальные аспекты ювенильного остеопороза / ЕА. Кочеткова, О.Ю. Бубнов, Т.Г. Васильева // VII Международная очно-заочная конференция студентов, аспирантов и молодых исследователей "Интеллектуальный потенциал ВУЗов на развитие Дальневосточного региона России и стран АТР", Владивосток, 25-26 мая: тезисы докладов. -Владивосток, 2005. - С. 136-138.

БУБНОВ Олег Юрьевич

АВТОРЕФЕРАТ

Формат А-5, Тираж 100 экз. Подписано в печать 25.05.2005 г.

_Печать глубокая, трафаретная с оригинала заказчика._

Отпечатано на дупликаторе УФССП по Приморскому краю. 690091, г. Владивосток, ул. Алеутская, 11, каб.1017, тел. 413-083

/ h*. \ > ОМ» V»« Пя M

13ИЮЛ 2005*

Оглавление диссертации Бубнов, Олег Юрьевич :: 2005 :: Владивосток

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ Й ВНЕШНЕСРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ НА КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН, КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ, ФОРМИРОВАНИЕ ПИКА КОСТНОЙ МАССЫ И РАЗВИТИЕ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО

СИНДРОМА У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Влияние генетических факторов на формирование пика костной массы, костный обмен у лиц молодого возраста.

1.2 Внешнесредовые факторы, влияющие на МПКТ и костный обмен у лиц молодого возраста.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

2.2. МЕТОДЫ ИСТРУМЕНТАЛЬНОГО И ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1. Исследование минеральной плотности костной ткани.

2.2.2. Определение показателей кальций-фосфорного обмена.

2.2.3. Определение показателей костного метаболизма.

2.2.3. Генетические исследования.

2.2.4. Статистическая обработка цифровых данных.

ГЛАВА 3. МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ, КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН И КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У ЛИЦ МОЛОДОГО

ВОЗРАСТА С НАРУШЕНИЕМ ОСАНКИ.

3.1. Остеоденситометрические показатели у подростков с нарушением осанки.

3.2. Оценка кальций-фосфорного обмена у подростков с нарушением осанки.

3.3. Состояние костного метаболизма у подростков с нарушением осанки.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ ГЕНОВ VDR3, COL1A1, ER С МПКТ, ПОКАЗАТЕЛЯМИ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА, МАРКЕРАМИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ПОДРОСТКОВ С НАРУШЕНИЕМ

ОСАНКИ.

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА НА КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН И КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С НАРУШЕНИЕМ ОСАНКИ

5.1. Влияние альфакальцидола на кальций-фосфорный обмен у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

5.2. Влияние альфакальцидола на костный метаболизм у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бубнов, Олег Юрьевич, автореферат

На протяжении последних 5 лет сохраняется устойчивая тенденция к росту патологии костно-мышечной системы среди детского населения России. Впервые выявленная вертеброгенная патология у детей и подростков занимает ведущее место [8]. Структура заболевания выглядит следующим образом: нарушение осанки - 51,3 %, сколиоз - 11,2 %, плоскостопие - 34,2 %, остеохондроз - 3,4 % [13]. Резко возрос уровень заболеваемости дистрофической патологией заболеваний опорно-двигательного аппарата, ранним остеохондрозом, увеличилась частота переломов костей, вызванных неадекватно малой травмой с увеличением срока заживления в 2-2,5 раза. У 70% детей и подростков отмечается замедление темпов созревания скелета, недостаточная минерализация костной ткани [8]. Нарушение кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста, особенно в период их интенсивного роста, встречаются довольно часто и являются не только медицинской, но и социальной проблемой.

Считается, что состояние костной ткани у детей и подростков - это показатель, отражающий качество общего развития детей, их функциональный статус, а также уровень общего здоровья [16]. Несвоевременная диагностика метаболических нарушений кости приводит к формированию необратимых изменений со стороны скелета, ювенильного остеопороза (ОП), сколиоза.

В результате многочисленных исследований показателей минеральной плотности кости, остеопоротических переломов и их предикторов, проведенных на различных выборках в разных популяциях и этнических группах, было показано, что формирование костной ткани завершается к 2025 годам, а на прочность костного скелета могут оказывать как средовые (характер питания, физические нагрузки, курение, потребление алкоголя и др.), так и генетические факторы, к числу которых, в первую очередь, относятся системные кальциийрегулирующие и половые гормоны, половая и расовая принадлежность [138, 160].

Важная роль генетических факторов в детерминации вариабельности минеральной костной плотности и остеопоротических переломов дает основание для поиска и идентификации генов предрасположенности к остеопорозу с использованием всего арсенала методов, которыми в настоящий момент располагает молекулярная генетика. Однако исследования генов-кандидатов ОП только начинаются.

В этой связи можно предположить, что изучение взаимосвязей между кандидатными генами предрасположенности к ОП и костным метаболизмом у подростков с нарушением осанки представляет обоснованный научный интерес и позволит существенно продвинуться в понимании основных звеньев патогенеза нарушений костного метаболизма при данной патологии. Кроме того, изучение генетических аспектов нарушений костного метаболизма может иметь значение для разработки новых подходов к его профилактике и лечению.

Несмотря на значимость проблемы, до сих пор нет адекватных методов диагностики нарушений костного метаболизма, в результате терапия начинается на поздней стадии заболевания, порой осложненного переломами различной локализации. Поэтому разработка современных доступных методов, позволяющих диагностировать заболевание на раннем этапе развития, формировать группы риска, позволит проводить не только своевременную первичную профилактику метаболических нарушений, но и мониторинг проводимой фармакологической коррекции.

Принципиальное положение в проблеме нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки занимает поиск оптимальных способов его профилактики и лечения. Одним из перспективных направлений в коррекции нарушений метаболизма костной ткани является использование активных метаболитов витамина D3. В последнее время во всем мире неуклонно повышается интерес к комплексу вопросов, касающихся механизмов фармакотерапевтических эффектов альфакальцидола. Связано это с тем, что на основе результатов современных экспериментальных и клинических исследований существенно расширены представления о роли витамина D в регуляции физиологических реакций, позволяющие целенаправленно использовать терапевтический потенциал этого вещества [22].

Задачи:

1. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника методом двухэнергетической абсорциометрии у лиц молодого возраста в зависимости от формы нарушения осанки, пола, индекса массы тела пациентов.

3. Изучить ДНК Bsml-полиморфизм гена рецептора витамина D (VDR), мутаций в Spl-сайте гена а1-коллагена 1 типа (ColIAl), Xbal, PvuII-полиморфизмов в гене эстрогенового рецептора (ER) для определения предрасположенности к развитию остеопенического синдрома.

4. Определить связь полиморфизмов гена рецептора витамина D, полиморфизмов Spl в гене коллагена типа I с биохимическими маркерами костного ремоделирования и минеральной плотности костной ткани у лиц молодого возраста с нарушением осанки. 5. Изучить возможность коррекции нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки различными дозами альфакальцидола.

Научная новизна

Впервые у лиц молодого возраста с различными вариантами нарушений осанки проведено комплексное изучение показателей кальций-фосфорного обмена, маркеров костного ремоделирования и минеральной костной плотности, а также в зависимости от пола, индекса массы тела. Впервые на основе комплексных биохимических, функциональных, генетических исследований установлены закономерности процессов ремоделирования костной ткани при нарушении осанки у лиц молодого возраста.

Впервые проведено изучение взаимосвязей между кандидатными генами предрасположенности к остеопорозу и биохимическими маркерами формирования и резорбции кости, а также МПКТ у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Установлены особенности нарушений процессов костного метаболизма при различных вариантах нарушений осанки по результатам изменения концентрации маркеров формирования и резорбции костной ткани в периферической крови, что имеет значение для прогноза темпа потери костной ткани, выяснения механизмов развития остеопенического синдрома, контроля за эффективностью лечения и выбора адекватного антиостеопоретического препарата. Показано, что индекс, определяемый как соотношение остеокальцина (ОКЦ) к pCrossLaps (ОКЦ/CL) в сыворотке крови является предиктором остеопенического синдрома у лиц молодого возраста.

Впервые продемонстрирована обоснованность патогенетической терапии нарушений костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена альфакальцидолом у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Практическая значимость

Расширены представления о патогенетических механизмах остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки. Показано, что в основе дисфункции костного ремоделирования лежат снижение остеоформирования и повышение резорбтивной способности костной ткани. Снижение уровня кальция в сыворотке крови у подростков может иметь прогностическое значение для ранней диагностики остеопении. Индекс массы тела и соотношение ОКЦ/CL является дополнительными маркерами остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки. Изучение поведения маркеров костного метаболизма дает полную информацию о скорости ремоделирования и направленности костного обмена у подростков с нарушением осанки, что имеет существенное значение для подбора патогенетической антиостеопоротической терапии в адекватных дозах и мониторинга эффективности лечения. Обнаружение взаимосвязи аллельных вариантов генов предрасположенности к ОП с маркерами костного метаболизма, МПКТ позволит выделять уже в раннем возрасте лиц, предрасположенных к развитию остеопенического синдрома в будущем. Полученные молекулярно-генетические данные могут быть учтены при разработке различных профилактических программ не только на популяционном уровне, но и стать основой индивидуальной профилактики и лечения остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки. Применение альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут является патогенетически обоснованным способом коррекции изменений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста с. нарушением осанки.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У большинства лиц молодого возраста с нарушением осанки по результатам двухэнергетической абсорциометрии диагностируется остеопенический синдром различной степени выраженности. Степень снижения Z-score зависит от варианта нарушения осанки, пола, индекса массы тела, и аллельных вариантов генов предрасположенности к остеопорозу.

2. Анализ изменений показателей кальций-фосфорного обмена, биохимических маркеров костного метаболизма у лиц молодого возраста позволяет установить различные варианты их нарушений в зависимости от вида нарушения осанки. Максимальные изменения зарегистрированы у пациентов со сколиотической осанкой.

3. Связь изученных полиморфных вариантов генов-кандидатов (VDR3, COL1A1 и ER) остеопенического синдрома с уровнем маркеров костного метаболизма, МПКТ указывает на функциональную значимость данных аллелей в развитии данной патологии. Распределение аллелей позволит рассчитать возможный риск нарушений костного метаболизма и развития остеопенического синдрома в зависимости от генотипа.

4. Альфакальцидол в суточной дозе 1 мкг является эффективным средством патогенетической коррекции нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

Реализация работы

Рекомендации по применению альфакальцидола в коррекции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у лиц молодого возраста внедрены и используются в клинической практике ФГУ "ДВОМЦ Росздрава", Краевого центра охраны материнства и детства, госпиталя УВД Приморского края. Двухэнергетическая абсорциометрия (DEXA) как метод оценки МПКТ впервые внедрен в Приморском крае и в процессе реализации данной работы.

Материалы исследования включены в программу практических занятий и лекционный курс врачей-курсантов, клинических интернов, ординаторов ГОУ ВПО "ВГМУ".

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 27 работ отечественных и 135 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 133 страницы машинописного текста, в том числе 12 таблиц и 28 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом"

ВЫВОДЫ

1. По результатам двухэнергетической абсорциометрии у 55,8 % лиц молодого возраста с различными вариантами нарушения осанки регистрируется снижение Z-score L1-L4 более чем на 1 SD, у 25 % Z-score находится в диапазоне от -1 SD до -2,5 SD. У 30,8 % - Z-score был ниже -2,5 SD. Частота развития остеопенического синдрома выше у пациентов со сколиотической осанкой, чем у пациентов с круглой и сутулой спиной. У юношей показатели МПКТ L1-L4 ниже по сравнению с девушками.

4. У лиц молодого возраста с нарушением осанки отмечается дисфункция костного ремоделирования, что иллюстрируется снижением маркера формирования и повышением маркеров костной резорбции, наиболее выраженные у пациентов со сколиотической осанкой и круглой спиной. Минимальные сдвиги в костном ремоделировании зарегистрированы у лиц молодого возраста с сутулой спиной. Индекс, определяемый как соотношение ОКЦ к pCL, является ранним предиктором остеопенического синдрома у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

5. Генетическими факторами риска развития остеопенического синдрома являются аллельные варианты генов VDR3, COL1A1, ER, что подтверждается достоверными корреляционными взаимоотношениями различных аллельных вариантов полиморфизма Bmsl гена VDR, Splполиморфизма COL1A1, полиморфизмов Xbal и PvuII гена ER с МПКТ и показателями костного обмена. Суммарные генотипы генов-кандидатов остеопороза указывают на возможность нарушения костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Бубнов, Олег Юрьевич

1. Баранов, А.А. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей / А.А.Баранов, Л.А.Щеплягина, М.И.Баканов // Рос. педиатрический журнал. - 2002. -N3.-C. 7-12.

2. Баранов, B.C. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предикгивную медицину) / В.С.Баранов, Е.В.Баранова, Т.Э.Иващенко // СПб, Интермедика, 2000. 272 с.

3. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: I. Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания (обзор литературы) / Л.И.Беневоленская, С.А.Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. - N 2. - С. 23-25.

4. Беневоленская, Л.И. Генетика остеопороза: II. Изучение роли гена рецептора витамина D (обзор литературы) / Л.И.Беневоленская, С.А.Финогенова // Остеопороз и остеопатии. 1999. - N 3. - С. 21-25.

5. Древаль, А. В. Эффекты низких доз альфакальцидола при постменопаузальном остеопорозе / А.В. Древаль, Л.А. Марченкова, Р.С. Тишенина // Остеопороз и остеопатии. 1999. - N 4. - С. 19-23.

6. Ермакова, И. П. Биохимические маркеры костного метаболизма у мужчин после аллотрансплантации почки / И.П. Ермакова, И.А. Пронченко, В.П. Бузулина // Остеопороз и остеопатии. 2000. - N 2. -С. 22-26.

7. Зазерская, И.Е. Анализ ассоциации генов VDR3 и COL1A1 с постменопаузальным остеопорозом / И.Е. Зазерская, М.В. Асеев, Л.В. Кузнецова // Остеопороз и остеопатии. 2002. - N 2. — С. 2-6.

8. Калб, Т.Л. Проблемы нарушения осанки и сколизов у детей. Причины возникновения, возможности диагностики и коррекции / Т.Л. Калб // Вестник новых медицинских технологий. 2001. - N 4. - С. 62-64.

9. Короткова, Т.А. Влияние генетических и внешнесредовых факторов на формирование пика костной массы у подростков / Т.А. Короткова // Остеопороз и остеопатии. 2004. -N 3. - С. 34-37.

10. Крылов, М.Ю. Полиморфизм гена рецептора витамина D и биохимические маркеры ремоделирования костной ткани у женщин с первичным остеопорозом / М.Ю. Крылов, В.А. Мякоткин, Л.И. Беневоленская // Мат. I Российского конгресса по остеопорозу. — 2003.-С. 30.

11. Меркулов, В.Н. Повреждения грудного и поясничного отделов позвоночника на фоне ювенильного остеопороза / В.Н. Меркулов, С.С. Родионова, В.К. Ильина // Вестник травматологии и ортопедии. -2002.-N. 1.-С. 7-11.

12. Мякоткин, В.А. Генетика остеопороза / В.А. Мякоткин // Мат. I Российского конгресса по остеопорозу. 2003. — С. 27-29.

13. Насонов, Е.Л. Применение альфакальцидола (альфа-ДЗ-Тева) для профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы) / Е.Л. Насонов, Д. Гукасян // Тер. архив. 2000. -N 11. - С. 71-73.

14. Потапчук, А.А. Футбол гимнастика в дошкольном возрасте / А.А. Потапчук, Г.Г. Лукина // Спб. - 1999.

15. Родионова, С. С., Швец В. Н. Гистоморфометрическая оценка влияния различных форм препаратов на течение остеопороза / С.С. Родионова, В.Н. Швец // Остеопороз и остеопатии. 1998. N 1. С. 33 - 35.

16. Рожинская, Л.Я. Влияние трансдермальных и пероральных эстрогенов на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе / Л.Я. Рожинская, Е.И. Марова, Н.И. Сазонова // Остеопороз и остеопатии. 2001. - N 2. - С. 22 - 27.

17. Рубин, М.П. Остеопороз: диагностика, современные подходы к лечению, профилактика / М.П. Рубин, Р.Е. Чечурин, О.М. Зубова // Тер. архив. 2002. -N 1. - С. 32-37.

18. Семичева, Т.В. Особенности костного метаболизма у мальчиков с конституциональной задержкой роста и пубертата / Т.В. Семичева, В.А. Петеркова, Т.Д. Баканова // Остеопороз и остеопатии. — 2002. -N2.-С. 7-10.

19. Семичева, Т.В. Особенности формирования костной ткани в период пубертата (обзор литературы). / Т.В. Семичева, Т.Д. Баканова // Остеопороз и остеопатии. 2002. - N 1. - С. 28-31.

20. Шварц, Г.Я. Фармакотерапия остеопороза / Г.Я. Шварц // М.: Медицинское информированное агенство, 2002. 368 с.

21. Шварц, Г.Я. Витамин D и D-гормон / Г.Я.Шварц // М.: Анахарсис, 2005. 152 с.

22. Щеплягина, Л.А. Минерализация костной ткани у детей / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, А.О. Богатырева // Рос. Педиатрический Журнал 2003. - N 3. - С. 6-21.

23. Щеплягина, Л.А. Витаминно-минеральная коррекция костного метаболизма у детей / Л.А.Щеплягина, Т.Ю.Моисеева,

24. А.О.Богатырева // Рос. Педиатрический журнал. 2001. - N 4. - С. 4346.

25. Abrams, S.A. Mineral balance and bone turnover in adolescents with anorexia nervosa / S.A. Abrams, T.J. Silber, N.V. Esteban // J.Pediatr. -1993.-N123.-326-31.

26. Abrams, S.A. Calcium metabolism in girls: current dietary intakes lead to low rates of calcium absorption and retention during puberty / S.A. Abrams, J.E. Stuff //. Am. J Nutr. -1994. Vol. 60. - P. 739-743.

27. Abrams, S.A. Calcium turnover and nutrition through the life cycle / S.A. Abrams // Proc. Nutr. Soc. 2001. - Vol. 60, N 2. - P. 283-289.

28. Airmaretti, G. Growth hormone deficiency in the transition adolescent: should treatment be continued in adult life? / G. Airmaretti, G. Corneli, S. Bellone // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 14, N 5. - P. 12331242.

29. A1-Jurayan, N.A. Nutritional rickets and osteomalacia in school children and adolescents / N.A. Al-Jurayyan, M.E. El-Desouki., A.S. Al-Herbish // Saudi Med. J. 2002. - Vol. 23, N 2. - P. 182-185.

30. American Academy of Pediatric Committee on Nutrition. Calcium requirements of infants, children, and adolescents // Pediatrics. — 1999. -Vol.-104.-P. 1152-1157.

31. Bachrach, L.K. Decreased bone density in adolescent girls with anorexia nervosa / L.K. Bachrach, D. Guido, D. Katzman // Pediatrics. 1990. -Vol. 86.-P. 440-447.

32. Badenhop, N.E. Changes in body composition and leptin in young females with high vs. low dairy intake / N.E. Badenhop, J.Z. Ilich, M. Skugor // J. Bone Miner. Res. 1997. - Vol.12. - P. 487-492.

33. Baeksgaard, L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women / L. Baeksgaard, K.P. Andersen, L. Hyidstrup // Osteoporosis Int. 1998. - Vol. 8. - P255-260.

34. Bailey, D.A. Growth, physical activity, and bone mineral acquisition / D.A. Bailey, RA. Faulkner, H.A. McKay // Exerc. Sport Sci. Rev. 1996. -Vol. 24.-P. 233-67.

35. Bailey, D.A. Calcium accretion in girls and boys during puberty: a longitudinal analysis / Bailey A.D., Martin A.D // J. Bone Miner. Res. -2000.-Nil.-P. 2245-2250.

36. Bailey, D.A. Physical activity and bone mineral acquisition during the adolescent growth sprut / D.A. Bailey, R.L. Mirwald, P.E. Crocker // Bone.-1998.-Vol. 23.-P. 171-176.

37. Ballabriga, A. Morphological and physiological change during growth: an update / A. Ballabriga // Eur. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 54, N 5. - P. 3441.

38. Baroncelli, G.L. Dinamics of bone turnover in children with growth hormone deficiency treated with growth hormone until final height / G.L. Baroncelli, S. Bertelloni, C. Ceccarelli // Eur. J. of Endocrinology. 2000. -Vol. 142.-P. 549-556.

39. Barr, S.I. Nutrition, exercise, and bone status in youth / S.I. Barr, H.A. McKay / Int. J. Sport Nutr. 1998. - Vol. 2, N 62. - P. 124-142.

40. Bass, S. The differing tempo of growth in bone size, mass, and density in girls is region specific / S. Bass, P.D. Delmas, G. Pearce // J. of Clinical Investigation. 1999. - Vol. 104. - P. 795-804.

41. Beavan, S. Differences in vitamin D receptor genotype and geographical variatiion in osteoporosis / S. Beavan // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 136-137.

42. Bell, N. Demonstration of a difference in urinary calcium not calcium absorption in black and white adolescents / Bell N., Yergey A., N. Vieira // J. Bone Miner. Res. 1999. - Vol. 8, N. 9. - P. Ill 1-1115.

43. Bennell, K.L. Risk factors for stress fracture in track and field athletes / K.L. Bennell, S.A. Malcolm, S.A. Thomas // Am. J. Sports Med. 1996. -Vol. 24. P. 810-818.

44. Bonjour, J.P. Calcium enriched foods and mass growth in prepubertal girls: a randomized, double-blind, placebo-controlled trail / J.P. Bonjour, A.L. Carrier, S. Ferrarri // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 12871294.

45. Boot, A.M. Bone mineral density in children and adolescents: relation you puberty, calcium intake, and physical activity / A.M. Boot, M.A.J. De Ridder, H.A.P. Pols // J. of Clin. Endocrinology and Metabolism. 1997. -Vol. 82. - P. 57-62.

46. Cadogan, J. Longitudinal study of bone gain in pubertal girls: anthropometric and biochemical correlates / J. Cadogan, A. Blumsohn, M.E. Barker // J. of Bone and Miner. Research. 1998. - Vol. 13. - P. 1602-1612.

47. Cadogan, J. Milk intake and bone mineral acquisition in adolescent girls: randomized, controlled intervention trail / J. Cadogan, R. Eastell, N. Jones // BMJ 1997. - Vol. 315. - P. 1255-1260.

48. Centers for Disease Control and Prevention. Smoking-attributable mortality and years of potential life lost: United States, 1984. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) // 1997. Vol. 46. - P. 444-451.

49. Chan, G.M. Effect of dairy products on bone and body composition in pubertal girls / G.M. Chan, K. Hoffman, M. McMurray // J. Pediatr. -1995.-Vol. 126.-P. 551-556.

50. Chapuy, M.C. Prevalence of vitamin D insufficienct in an adult normal population / M.C. Chapuy, P. Preziosi, M. Maamer // Osteoporosis Int. -1997.-N 7.-P. 439-443.

51. Cromer, B. Adolescents: at increased risk for osteoporosis? / B. Cromer // Clinical Pediatr. 2000. - Vol. 39. - P. 565-574.

52. Csermely, T. Occurrence of osteopenia among adolescent girls with oligo/amenorrhea / T. Csermely, L. Halvax, E. Schmidt // Gynecol. Endocrinol. 2002. - Vol. 16, N 4. - P. 99-105.

53. Daniel, M. Cigarette smoking, steroid hormones, and bone mineral density in young women / M. Daniel, A.D. Martin, D.T. Drinkwater // Calcif. Tissue Int. 1992. - Vol. 50. - P. 300-305.

54. Davies, K.M. Reduced bone mineral in patient with eating disorders / K.M. Davies, P.H. Pearson, C.A. Huseman // Bone. 1990. - N. 11. - Vol.143147.

55. Docio, S. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potential target for osteoporosis-preventing strategies / S. Docio, J.A. Riancho, A. Perez // J. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13. - P. 544-548.

56. Eastell, R. Bone Markers: Biochemical and Clinical Perspectives / R. Eastell, M. Baumann, N.R. Hoyle // Martin Dunitz Ltd. 2001. - Vol. 64. -P. 36-42.

57. Eastell, R Vitamin D and osteoporosis / R. Eastell, B.L. Riggs // Vitamin D / eds. D. Feldman, F.N. Glorieux, J.W. Pike. San Diego: Academic Press. -1997.-P. 675-711.

58. Elliot, J.R. Historical assessment of risk factors inscreening for osteopenia in a normal Caucasian population / J.R. Elliot, N.L. Gilchrist, J. E. Wells // Aust. NZ J. Med. 1993. - Vol. 23. - P. 458-462.

59. Efstathiadou, Z. Association of collagen la 1 Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis / Z. Efstathiadou, A. Tsatsoulis, J.P.A. Ioannidis // J. Bone Miner. Res. 2001. - Vol. 16., N 9. - P. 15861592.

60. Fehily, A.M. Factors affecting bone density in young adults / A.M. Fehily, R.L. Coles, W.D. Evans et al. // Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol. 56. - P. 579-586.

61. Fiona, E.A. Genetic and Enviromental determinants of Peak Bone Mass in Young Men and Women / E.A. Fiona, McGuigan, L. Murray // J. Bone Mineral. Res.-2002.-Vol. 17.-P. 1273-1279.

62. Fox, K.M. Family History and Risk of Osteoporotic Fracture / M.K. Fox, S.R. Cummings // Osteoporosis Int. 1998. - Vol. 8, N 6. - P. 557-562.

63. Frost, H.M. The "muscle bone unit" in children and adolescents: a 2000 overview / H.M. Frost // J. of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2000.-Vol. 13.-P. 571-590.

64. Garnero, P. Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years: the OFELY study / P. Garnero, E. Sornay-Randu, F. Duboeuf // J. Bone Mineral. Res. 1999. - Vol. 14. - P. 1614-1621.

65. Gasrnero, P. Genetic influence of bone turnover in postmenopausal twins / P. Gasrnero, N.K. Arden, G. Griffits // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -Vol. 81.-P. 140-146.

66. Gaudry, J. Idiopathic juvenile osteoporosis: a new observation / Gaudry J., Deslandre J., K. Mazdra // Arch. Pediatr. 1999. - Vol. 6. - N. 8. - P. 859-862.

67. Gong, E.J. Diet, nutrition, and adolescence / EJ. Gong, F.P. Heald // In: Shils ME, Olson JA, Shike M, editors. Modern nutrition in health and disease, 8th ed. Philadelphia: Lea & Febiger. 1994. - P. 759-769.

68. Gong, G. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphisms / G. Gong, H.S. Stern, S.C. Cheng // Osteoporosis Int. 1999. - Vol. 9. - P. 55-64.

69. Goulding, A. Bone mineral Density in girl with Forearm Fractures / A. Goulding, R. Cannan, S.M. Williams // Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13.-P. 143-148.

70. Grant, S.F. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl binding site in the collagen type I alpha I gene / S.F. Grant, D.M. Reid, G. Blake // Nat Genet. 1996. - Vol. 14, N 2. - P. 203205.

71. Harris, S.S. Genetic and environmental correlation between bone formation and bone mineral density: A twin study / S.S. Harris, T.V. Nguyen, P.J. Kelly // Bone. 1998. - Vol. 22. - P. 141-145.

72. Harris, S.S. Association of collagen type la 1 Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults / S.S. Harris, M.S. Pettel, D.E.C. Cole // Calcif. Tissue Int. 2000. - Vol. 66. - P. 268-271.

73. Heaney, R.P. Nutrition and bone mass / R.P. Heaney // Phys. Med. Rehab. Clin. North. Am. 1995.-N. 6.-P. 551-556.

74. Heaney, R.P. Peak bone mass / R.P. Heaney, S. Abrams, B. Dawson-Hughes // J. Osteoporos Int. 2000. - N. 11. - P. 985-1009.

75. Hobson, E. Functional effects of a polymorphism of collagen (I) alpha 1 gene (COL1A1) in osteoporosis / E. Hobson, V. Dean, S.F.A. Grant // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 32-37.

76. Hofbauer, L.C. Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies / L.C. Hofbauer, S. Khosla // Eur. J. of Endocrinology. — 1999. Vol. 140. - P. 271-286.

77. Holick, M.F. Vitamin D Reguirements for Humans of all ages: New increased Requirements for women and men 50 years and older / M.F. Holick // Osteoporosis Int. 1998. - N 8. - P24-29.

78. Holick, M.F. Sunlight "D" ilemma: risk of cancer or bone disease and muscle weakness / M.F. Holick // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P 4-5.

79. Hopper, J.L. The bone density of female twins discordant for tobacco use / J.L. Hopper, E. Seeman // N Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 387392.

80. Hu, J.F. Dietary calcium and bone density among middle-ages and eldery women in China / J.F. Ни, X.H. Zhao, J.B. Jia // Am. J. Clin. Nutr. 1993. -Vol. 58.-P. 219-227.

81. Jackman, L.A. Calcium retention in relation to calcium intake and postmenarcheal age in adolescent females / L.A. Jackman, S.S. Millane, B.R. Martin // Am. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 66. - P. 327-333.

82. Jaffe, D.R. Differential effects of swimming versus weight-bearing activity on bone mineral status of eumenorrheic athletes / D.R. Jaffe, C. Snow-Harter, D.A. Connilly // J. Bone Miner. Res. 1995. - N. 10. - P. 586-593.

83. Janz, K. Phisical activity and bone development during childhood and adolescence. Inplications for the prevention of osteoporosis / K. Janz // Minerva Pediatr. 2002. - Vol.52, N 4. - P. 93-104.

84. Javaid, M.K. Prenatal and childhood influences on osteoporosis / M.K. Javaid, C. Cooper // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. -Vol. 16,N2.-P. 349-67.

85. Johnell, O. Risk factors for hip fracture in European women; The MEDOS study / O. Johnell, B. Gullberg, J.A. Kanis // J. Bone Miner. Res. 1995. -N 10.-P. 1802-1815.

86. Johnson, M.L. Linkage analysis of high bone mass trait in humans / M.L. Johnson, G. Gong, W.J. Kimberling et al. // Am. J. Hum. Genet. 1997. -Vol. 60.-P. 1326-1332.

87. Johnston, C.C. Calcium supplementation and increases in bone mineral density in children / C.C. Johnston, J.Z. Miller, C.W. Slemenda // N Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 82-87.

88. Jones, G. Bone mass in prepubertal children: gender differences and the role of physical activity and sunlight exposure / G. Jones, T. Dwyer // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 4274-4279.

89. Ichikawa, F. Mouse primary osteoblasts express vitamin D3 25-hydroxylase mRNA and convert la, 25-dihydroxyvitamin D3 / F. Ichikawa, K. Sato, Y. Nanjo // Bone. 1995. Vol. 16. - P. 129 - 135.

90. Kannus, P. Effect of starting age of physical activity on bone mass in the dominant arm of tennis and squash players / P. Kannus, H. Haapasalo, M. Sankelo // Ann Intern. Med. 1995. - Vol 32. - P. 27-31.

91. Karlsson, M. The evidence that exercise during growth or adulthood reduce risk of fragility fractures is weak / M. Karlsson, S. Bass, E. Seeman // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2001. - Vol. 15, N 3. - P. 429-450.

92. Keen, R.W. Postmenopausal bone loss has only modest genetic influence: A longitudial study of postmenopausal twins / R.W. Keen, J.R. Baker, P J. Kelly // Bone. 1998. - Vol. 23, N 5 (Suppl.). - S. 274.

93. Kirchengast, S. Impact of the age at menarche on adult body composition in healthy pre-and postmenopausal women / S. Kirchengast, D. Gruber, M. Sator // Am. J. Phys. Anthropol. 1998. - Vol. 105. - P. 9-20.

94. Koller, E.L. Linkage of a QTL contributing to normal variation in bone mineral density to chromosome llql2-13 / E.L. Koller, L.A. Rodriguez, J.C. Cristian // J. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13. - P. 1903-1908.

95. Kruse, K. Evaluation of serum osteocalcin as an index of altered bone metabolism / K. Kruse, U. Kracht // Eur. J of Pediatric. 1999. - Vol. 145. -P. 27-33.

96. Laitinen, K. Deranged vitamin D metabolism but normal bone mineral density in Finish noncirrhonic male alcoholics / K. Laitinen, M. Valimaki, C. Lamberg Allardt // Alcoholism. - 1990. - Vol. 14. - P. 551-556.

97. Laitinen, K. Transient hypoparathyroidism during acute alcohol intoxication / K. Laitinen, C. Lamberg-Allardt, R. Tunninen // N Engl. J. med. 1991. - Vol. 324. - P. 721-777.

98. Lakatos, P. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfacalcidol / P. Lakatos, Z. Nagy, L. Kiss // Z. Rheumatol. 2000. - Vol. 59 (Suppl. 1).-P. 48-52.

99. Law, M.R. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition on a major effect / M.R. Law, A.K. Hackshaw // BMJ. 1997. - Vol. 3315. - P. 841-846.

100. Lee, P.A. The influence of estrogen on growth / P.A. Lee, S.F. Witchel // Current. Option in Pediatric. 1997. - N 9. - P. 431-436.

101. Lee, W.T.K. Double-blind, controlled calcium supplementation and bone mineral accretion in children accustomed to a low-calcium diet / W.T.K. Lee, S.S.F. Leung, S.F. // Wang Am. J. Clin. Nutr. 1994. - Vol. 60. - P. 744-750.

102. Lespessailles, E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: is the bone density decrease the only explamation? / E. Lespessailles, S. Poupon, N. Adriambelosoa//Joint. Bone Spine. -2000. Vol. 67, N 2. - P. 119-126.

103. Lindsay, R. Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment and cost-effectivness analysis / R. Lindsay, P.J. Meunier // Osteoporosis Int. 1998. - N.8 (supplement 4). - P. 81-88.

104. Lloyd, T. Calcium supplementation and bone mineral density in adolescent girls / T. Lloyd, M.B. Andon, N. Rollings // JAMA. 1993. -Vol. 270.-P. 841-844.

105. Lloyd, M.E. Osteoporosis in neurological disorders / M.E. Lloyd, T.D. Spector, R. Howard // J. Neurol. Neurosung. Psychiatry. 2000. - Vol. 68. -P. 543-547.

106. MacDonald, H.M. COL1A1 Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss / H.M. MacDonald, F.A. McGuigan, S.A. New // J Bone Miner. Res. 2001. -Vol. 16,N9.-P. 1634-1641.

107. Magarey, A.M. Bone growth from 11 to 17 years: relationship to growth, gender and changes with pubertal status including timing ofmenarche / A.M. Magarey, T.J. Boulton, B.E. Vhatterton // Acta Pediatr. -1999. Vol. 88, N 2. - P. 139-146.

108. Marcus, R. New perspectives on the skeletal role of estrogen / R. Marcus // J. of Clin. Endocrinology and Metabolism. 1998. - Vol. 83. - P. 22362238.

109. Mascarenhas, M.R. Nutrition intervention in childhood for the prevention of chronic diseases in adulthood / M.R. Mascarenhas, A.M. Tershakovec, N. Stetter // Current Option in Pediatric. 1999. - Vol. 11. - P. 598-604.

110. Matkovic, V. Factors which influence peak bone mass formation: a study of calcium balance and the inheritance of bone mass in adolescent females / V. Matkovic, D. Fontana, C. Tominac // Am. J. Clin. Nutr. 1990. -Vol. 52.-P. 878-888.

111. Matkovic, V. Calcium balance during human growth: evidence for threshold behavior / V. Matkovic, R.P. Heaney // Am. J. Clin. Nutr. -1992.-Vol. 55. -P. 992-996.

112. Matkovic, V. Calcium metabolism and calcium requirements during skeletal modeling and consolidation of bone mass / V. Matkovic // Am. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol. 54. - P. 245-260.

113. Matkovich, V. Skeletal development and bone turnover revisited / V. Matkovic // J. of Clin. Endocrinology and Metabolism. 1996. - Vol. 81. -P. 2013-2016.

114. Mauras, N. Growth hormone, insuline like growth factor 1 and sex hormones: effects on protein and calcium metabolism / N. Mauras // Acta Pediatric. - 1999. - Vol. 433. - P. 81-83.

115. Mathieu, C. In viro and in vivo analysis of the immune system of vitamin D receptor knockout mice / C. Mathieu, E. van. Etten, G. Gysemans // J. Bone Mineral. Res. 2001. - Vol. 16, N 11. - P. 2057-2065.

116. Mora, S. Biochemical markers of bone turnover and the volume and the density of bone in children at different stages of sexual development / S.

117. Mora, P. Pitukcheewanont, F.R. Kaufman // J Bone Miner. Res. 1999. -N14.-P. 271-275.

118. Morrison, N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison, J.C. Tokita, P.J. Kelly // Natur. 1994. - Vol. 367. -P. 284-287.

119. Morrison, N.A. Vitanin D receptor gene variants and osteoporosis: a contributor to the polygenic control of bone density / N.A. Morrison // Vitamin D / eds. D. Feldman, F.N. Glorieux, J.W. Pike. San Diego: Academic Press. - 1997. - P. 713-731.

120. Morrison, N.A. Prediction of bone density by vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison, J.C. Qi, A. Tokita // Nature. 1994. - Vol. 367. - P. 284287.

121. Nichols, D.L. Resistance training and bone mineral density in adolescent females / D.L. Nichols, C.F. Sanborn, A.M. Love // J. Pediatr. 2001. -Vol. 139,N4.-P. 494-500.

122. Nordstrom, P. Type of physical activity, muscle strength, and pubertal stage determinants of bone mineral density and bone area in adolescent boy / P. Nordstrom, U. Pettersson, R. Lorentzon // J. Bone Miner. Res. -1998.-Vol. 13, N7.-P. 1141-1148.

123. O'Brien, M. Exercise and osteoporosis / M. O'Brien // Ir. J. Med. Sci. -2001. Vol. 170, N 1. - P. 58-62.

124. Orozco, P. Associations between body morphology and bone mineral density in premenopausal women / P. Orozco, J.M. Nolla // Eur. J. Epidemiol.- 1997.-Vol. 13.-P. 919-924.

125. Ortego-Centeno, N. Bone mineral density, sex steroids, and mineral metabolism in premenopausal smokers et al. / N. Ortego-Centeno, M. Munoz-Torres, J. Hernandez-Quero // Calcif. Tissue Int. 1994. - Vol. 55. P. 403-407.

126. Ortego-Centeno, N. Effect of tobacco consumption on bone mineral density in health young males / N. Ortego-Centeno, M. Munoz-Torres, E. Jodar // Calcif. Tissue Int. 1997. - Vol. 60. - P. 496-500.

127. Parazzini, F. Menopause, menstrual and reproductive history, and bone density in northern Inaly / F. Parazzini, E. Bidoli, S. Franceschi // J. Epidemiol. Community Health. 1996. - Vol. 50. - P. 519-523.

128. Parfitt, A.M. The two faces of growth: benefits and risks to bone integrity / A.M. Parfitt // Osteoporosis Int. 1994. - Vol. 4, N 6. - P. 382398.

129. Pfitzner, M.A. Absence of vitamin D deficiency in young Nigerian children / M.A. Pfitzner, T.D. Thacher, J.M. Pettifor // J. Pediatr. 1998. -Vol. 133.-P. 740-741.

130. Ralston, S.H. The genetic of osteoporosis / S.H. Ralston // Bone 1999. -Vol. 25, N- l.-P. 85-86.

131. Recker, R.R. Bone gain in young adult women / R.R. Recker, K.M. Davies, S.M. Hinders // JAMA. 1992. - Vol. 268. - P. 2403-2408.

132. Rico, H. Low resum osteocalcin in acute alcohol intoxication: a direct toxic effect of alcohol on osteoblasts / H. Rico, J.A. Cabranes, J. Cabello // Bone Miner. 1987. -N 2. - P. 221-225.

133. Robinson, T.L. Gymnasts exhibit higher bone mass than runners despite similar prevalence of amenorrhea / T.L. Robinson, C. Snow-Harter, D.R. Taaffe // J. Bone Miner. Res. 1995. - N 10. - P. 26-35.

134. Saggese, G. Nutritional aspects of calcium and vitamin D infancy to adolescence / G. Saggese, G.I. Baroncelli // Annals of the Italian national Health Institute. 1995. - Vol. 31. - P. 461-479.

135. Saggese, G. Effects of growth hormone on phosphocalcium homeostasis and bone metabolism / G. Saggese, G.I. Baroncelli, G. Federico // Hormone Research. 1995. - Vol. 44. - P. 55-63.

136. Saggese, G. Sex steroids and the acquisition of bone mass / G. Saggese, S. Bertelloni, G.L. Baroncelli // Hormone Research. 1997. - Vol. 48. - P. 65-71.

137. Schieaal, H. Estrogen and bone muscle and mass relationship / H. Schieaal, Frost, W.S.S Jee // Bone. - 1998. - Vol. 22. - P. 1-6.

138. Schoenau, E. Influence of puberty on muscle area and cortical bone of the forearm in boys and girls / E. Schoenau, C.M. Neu, E. Mokov // J. of Clin. Endocrinology and Metabolism. 2000. - Vol. 85. - P. 1095-1098.

139. Seeman, E. The effects of tobacco and alcohol uce on bone / E. Seeman // In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J, editors. Osteoporosis. San Diego: Academic Press. 1996. - P. 577-597.

140. Slemenda, C.W. Role of physical activity in the development of skeletal mass in children / C.W. Slemenda, J.Z. Miller, S. L. Hui // J. Bone Miner. Res. 1991. -N 6. - P. 1227-1233.

141. Soyka, L.A. Hormonal determinants and disorders of peak bone mass in children / L.A. Soyka, W.P. Fairfield, A. Klibanski // J. of Clin. Endocrinology and Metabolism. 2001. - Vol. 85. - P. 3951-3963.

142. Szulc, P. Biochemical measurements of bone turnover in children and adolescents / Szulc P., Seeman E., Delmas P.D. // Osteoporosis Int. 2000. -Nil.-P. 281-294.

143. Thomas, M.K. Hipovitaminosis D in medical inpatients / M.K. Thomas, D.M. Lloyd-Jones, R.I. Thadhani //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. P. 777-783.

144. Valimaki, M.J. Exercise, smoking, and calcium intake during adolescence and early adulthood as determinants of peak bone mass / M.J. Valimaki, M. Karkkainen, C. Lamberg-Allardt // BMJ 1994. -Vol. 309. -P. 230-235.

145. Weaver, C.M. Adolescence: the period of dramatic bone growth / C.M. Weaver // Endocrine. 2002. - Vol. 17, N 1. - P. 43-48.

146. Weaver, C.M. Calcium metabolism in adolescent girls / C.M. Weaver, B.R. Martin, M. Peacock // Challenges Mod. Med. 1995. - N 7. - P. 123128.

147. Weaver, C.M. Differences in calcium metabolism between adolescent and adult females / C.M. Weaver, B.R. Martin, K.L. Plawecki // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - Vol. 61. - P. 577-581.

148. Welten, D.C. Weight-bearing activity during youth is a more important factor for peak bone mass than calcium intake / D.C. Welten, H.C.G. Kemper, G.B. Post //J. Bone Miner. Res. 1994. -N 9. - P. 1089-1096.

149. Whiting, S.J. The effect of cigarette smoking on trabecular bone density in premenopausal women aged 20-35 years / S.J. Whiting, R.G. McCulloch, D.A. Bailey // J Bone Miner Res 1990;5:S249.

150. Young, D. Determinants of bone mass in 10 to 26-year-old females: a twin study / D. Young, J.L. Hopper, C.A. Nowson // J. Bone Miner. Res. — 1995.-Vol. 10.-P. 558-67.

151. Zella, J. Vitamin D and autoimmune diabetes / J. Zella, H. DeLuca // J.Cell Biochem. 2002. - Vol. 88. - P. 216-222.

152. Zitterman, A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? / A. Zitterman // Br. J. Nutr. 2003. - Vol. 89. - P. 552-572.

Оглавление диссертации Бубнов, Олег Юрьевич :: 2005 :: Владивосток

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бубнов, Олег Юрьевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Бубнов, Олег Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций