Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2

На правах рукописи

УГЛОВ Евгений Станиславович

СОСТОЯНИЕ КИСЛОРОДЗАВИСИМОГО МЕТАБОЛИЗМА НЕЙТРОФИЛОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И СОПУТСТВУЮЩИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования Министерства

здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Ярославской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Кратнов А.Б.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кириченко А.А.

доктор медицинских наук, профессор Козлов Г.С.

Ведущая организация: ГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «9 » СЕНТЯБРЯ 2004 г. в часов на заседании диссертационного совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице Министерства путей сообщения Российской Федерации (125367, Москва, Волоколамское шоссе, 84).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения Российской Федерации.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Лебедева Е.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АОЗ - антиоксидантная защита

АФК - активные формы кислорода

ДН - диабетическая нефропатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

МДА - малоновый диальдегид

НС - нестабильная стенокардия

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

ОКС - острый коронарный синдром

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СД 2 - сахарный диабет типа 2

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОД - супероксиддисмутаза

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭКГ - электрокардиограмма

C3R - complement receptor - рецептор к фрагменту комплемента

FcR - рецептор к фрагменту Fc

Ог*~ - супероксидный анион-радикал

n ST - площадь ишемического повреждения миокарда

2 ST - степень ишемического повреждения миокарда

n T - площадь ишемии миокарда

2 Т - степень ишемии миокарда

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет - одна из серьезнейших проблем нашего времени, её масштабы продолжают увеличиваться (А.С.Аметов, Т.Ю.Демидова, 2001). Актуальность также заключается в том, что наличие сахарного диабета типа 2 у больных ишемической болезнью сердца значительно увеличивает вероятность развития коронарных событий, в том числе наступления коронарной смерти (H.King et al., 1998; H.C.Gerstein, 1999). Высокий риск сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2 дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечнососудистым заболеваниям (S.O.Grundy et al., 1999).

Патогенетические компоненты гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулино-резистентность при сахарном диабете типа 2, являются независимыми факторами риска развития ишемической болезни сердца приводят к диффузному повреждению эндотелия, дислипидемии и "окислительному стрессу" (А.А.Александров и соавт., 2002). Развитие ишемической болезни сердца выше у больных с сахарным диабетом типа 2, не зависит от пола и возраста (D.M.Nathan, 1998; V.Parademetriou et al., 1998) и является основной причиной смертности у больных с сопутствующим диабетом (К.М.Яфасов, Н.В.Дубянская, 2001; DJ.Betteridge, 2001).

В настоящее время период обострения ишемической болезни сердца обозначают как острый коронарный синдром (СВ. Шалаев, 2000). Главное отличие последнего от стабильного течения заболевания является неблагоприятный прогноз (Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, 2000). Показано, что патогенетический механизм развития острого коронарного синдрома связан с активацией фагоцитов, продуцирующих активные формы кислорода, запускающие "окислительный стресс" (Д.Н.Маянский, С.Д.Маянская, 2001). Также доказано, что гипергликемия у больных с сахарным диабетом провоцирует избыточное образование свободных радикалов и снижает антиоксидантную защиту путем неферментативного гликозилирования анти-оксидантных ферментов, т.е. опасность "окислительного стресса" при диабете чрезвычайно велика (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2000).

Не исключается, что большинство больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом не получают оптимального лечения (M.I.Harris, 2000; K.M.V.Narayan et al., 2000; D.B.Rolka et al., 2001). Возможно, что подобная ситуация является одной из причин неблагоприятного прогноза больных сахарным диабетом (С.Г.Козлов, А.АЛякишев, 2003).

Вышесказанное свидетельствует о необходимости детального изучения кисло-родзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом при наличии сахарного диабета типа 2.

Цель исследования

Выявить закономерности состояния кислородзависимого метаболизма нейтро-филов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2.

Задачи исследования

1. Изучить состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиок-сидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом в зависимости от наличия или отсутствия диабета.

2. Оценить связь данных анамнеза (стаж диабета, лечение на догоспитальном этапе) с состоянием кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидант-ной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

3. Выявить особенности биохимических и цитохимических показателей у больных с острым коронарным синдромом при наличии или отсутствии диабета в зависимости от исхода в течение года наблюдения.

4. Определить наиболее значимые маркеры риска развития повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

5. Изучить влияние сахароснижающей терапии на состояние кислородзависимо-го метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

Научная новизна

При поступлении в стационар у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, в отличие от пациентов без диабета, установлена более выраженная ЦИК-зависимая активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и рост активности процесса перекисного окисления липидов, связанные с гипергликемией.

Показано, что развитие (ре)инфаркта миокарда и/или наступление коронарной смерти в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом наблюдается преимущественно у пациентов, получавших инсулин на догоспитальном этапе, и ассоциируется с активацией "окислительного стресса", нефропатией в стадии хронической почечной недостаточности, наличием аритмии на ЭКГ и длительным стажем диабета.

Получены данные, что развитие (ре)инфаркта миокарда и/или наступление коронарной смерти в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом связаны с наличием нефропатии, более выраженной у пациентов с диабетом, сопровождающейся активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и процесса перекисного окисления липидов на фоне "коллапса" антиоксидантной защиты.

Установлено, что у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, у которых в течение года наступила коронарная смерть, при поступлении в стационар выявляется гиперхлоремический ацидоз и гиперкалиемия, ассоциированные с приемом аспирина на догоспитальном этапе.

Впервые установлено отсутствие преимущественного влияния на состояние ки-слородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты среди различных видов сахароснижающей терапии у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

Практическая значимость

Наличие нефропатии с признаками хронической почечной недостаточности при поступлении в стационар у больных с острым коронарным синдромом рассматривать как фактор неблагоприятного течения заболевания.

В качестве маркеров развития повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом рассматривать повышение в крови уровня малонового диальдегида выше 70 мкмоль/л и уровня белка в моче выше 0,07 г/л.

С целью предупреждения развития неблагоприятных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2 при поступлении в стационар своевременно диагностировать гиперхлоремический ацидоз и ги-перкалиемию.

Основные положения выносимые на защиту

1. Активация нейтрофилов и рост процесса перекисного окисления липидов является патогенетическим механизмом в развитии острого коронарного синдрома и более выражены при сахарном диабете типа 2.

2. Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов связано с нефропа-тией у пациентов с повторными коронарными событиями в течение года наблюдения после госпитализации.

3. Повышение метаболической активности нейтрофилов на фоне снижения активности антиоксидантной защиты и росте процесса перекисного окисления липидов играют важную роль в развитии неблагоприятного исхода.

4. Протеинурия и рост вторичных продуктов перекисного окисления липидов влияют на выживаемость у больных с острым коронарным синдромом, в том числе у больных с диабетом.

Решение поставленных задач

Специальные методы исследования проводились на кафедре терапии педиатрического факультета Ярославской государственной медицинской академии (ректор -академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Новиков Ю.В., зав. кафедрой - кандидат медицинских наук, профессор Зотов А.А.) под руководством доктора медицинских наук, доцента Кратнова А.Е. Набор больных в группы наблюдения прово-

дился в блоке интенсивной терапии и кардиологическом отделении Дорожной клинической больницы ст. Ярославль.

Апробация и внедрение результатов работы

Материалы исследований использованы в учебном процессе на кафедре терапии педиатрического факультета. Результаты работы применяются в практической работе блока интенсивной терапии, кардиологического и терапевтического отделений Дорожной клинической больницы ст. Ярославль. Основные положения работы и результаты исследований доложены на III ежегодной областной научно-практической конференции "Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии" (г. Ярославль, 22 мая 2002 г.) 22 мая 2002 г.; XXIX научно-практической конференции ординаторов и интернов (г. Ярославль, 24 мая 2002 г.) 24 мая 2002 г.; Дорожном семинаре для заведующих терапевтическими отделениями стационаров и поликлиник, врачей-терапевтов "Избранные вопросы терапии" (г. Ярославль 29-30 мая 2002 г.) 30 мая-

2002 г.; XXX научной конференция ординаторов и интернов (г. Ярославль. 23 мая

2003 г.) 23 мая 2003 г.; VII Всероссийском форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург 23-26 июня 2003 г.) 25 июня 2003 г.; научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии в ЛПУ МПС России: пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний" ЦКБ МПС России (г. Москва 17-18 ноября 2003 г.) 18 ноября 2003 г.

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 7 в центральной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 253 источника, из них 121 отечественная и 132 иностранные работы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 7 рисунками и 3 схемами.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Материал и методы

Исследование проводилось с сентября 2001 года по апрель 2004 года. Под наблюдением находилось 100 пациентов с ОКС (средний возраст 63,7±9,4 года), госпитализированных в блок интенсивной терапии Дорожной клинической больницы станции Ярославль (рис. 1). Из них 54 пациента с НС и 46 с ИМ. Группировка больных проводилась в соответствии с определением, диагностическими критериями, классификацией согласно Российским рекомендациям, разработанным Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (Российские рекомендации, 2001). Классификация НС проводилась по Е. Braunwald. Среди пациентов с НС больных с IB классом было 7 (13%), со ИВ классом - 10 (18,5%), с ШВ классом - 37 пациентов

Рис.1 Распределение обследованных пациентов.

(68,5%). Из больных с ИМ наличие зубца Q на ЭКГ было у 35 человек (76%), передняя локализация наблюдалась у 17 пациентов (36,9%).

С целью верификации диагноза 53 пациентам проводился тест на определение тропонина Т в крови, из них у 22 (41,5%) уровень тропонина Т был > 0,1 нг/мл. У 46 пациентов с ОКС был сопутствующий СД 2, из них 6 (13%) больных получали инсулин на догоспитальном этапе. У 3 (6,5%) пациентов СД 2 был выявлен при поступлении в стационар, согласно диагностическим критериям сахарного диабета (ВОЗ, 1999). Средняя продолжительность диабета составила в среднем 10,2 года.

"Конечными точками" исследования считались повторные коронарные события (повторная стенокардия покоя, (ре)ИМ, коронарная смерть) или благоприятный исход в течение года наблюдения (рис. 2). У больных с ОКС и сопутствующим СД 2

Рис.2 Количество случаев повторных коронарных событий в течение года наблюдения.

количество повторных коронарных событий (58,6% > 31,4%), в том числе (ре)ИМ (15,2% > 3,7%) было достоверно больше, чем у пациентов без диабета.

К общим критериям исключения из исследования относили: сахарный диабет типа 1, инсульт, бронхиальная астма, злокачественные новообразования.

В качестве контрольной группы было обследовано 20 человек без клинически и инструментально подтвержденной ИБС и сахарного диабета (средний возраст 58,3±4,3 года), из них 12 мужчин и 8 женщин.

Клинико-инструментальное исследование включало регистрацию ЭКГ; степень и площадь ишемии и ишемического повреждения миокарда оценивалась с помощью прекардиальной электрокардиотопографии по методике (P. Maroko et alM 1972).

Исходя из цели настоящего исследования и поставленных задач, использовались специальные методы: активность образования нейтрофилами в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) (T.A.Gentle, R.A.Thompson, 1990); активность миелопероксидазы в лизате нейтрофилов (М.З.Саидов и соавт., 1991); активности глутатионредуктазы в нейтрофилах определялась впервые. За основу взята методика по Е. Beutler (1975) (А.В.Арутюнян и соавт., 2000); активности супероксиддис-мутазы плазмы крови (M.Nishikimi et al., 1972; N.Okamura et al., 1975; Г.И.Клебанов и соавт., 1990); активности каталазы в сыворотке крови (Н.С.Мамонтова и соавт., 1994); определение уровня ЦИК (A.Digean, B.Mayer, 1977; В. Гашкова и соавт., 1978); об уровне вторичных продуктов перекисного окисления липидов судили по содержанию МДА в сыворотке крови (В.Б.Гаврилов и соавт., 1987). В качестве активатора нейтрофилов использовали: при активации Fc-рецепторов - взвесь 1 х 109 убитых клеток Staphylococcus aureus штамма р-209 (Е.А.Малышева и соавт., 2002), а СЗ-рецепторов для СЗЬ компонента комплемента - фитогемагглютинин (Phaseolus vulgaris) (М.М.Бакуев, 1991). Об исходной активности нейтрофилов судили по спонтанному НСТ-тесту, о функциональном резерве клеток по стимулированному НСТ-тесту (А.А.Тотолян и соавт., 2001).

Статистический анализ выполняли с помощью пакета Statistica 5,5. Данные исследования представлены в виде mean ± s.d. Различия между группами считались статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика

Группа пациентов с ОКС и сопутствующим СД 2 (рис. 3) была достоверно старше по возрасту, преимущественно состояла из женщин, что соответствует данным литературы (D.J.Betteridge, 2001; D.R.Holdinght, 1998). В анамнезе у данных пациентов достоверно чаще выявлялась ИБС, перенесенный ранее ИМ и ожирение. При поступлении в стационар у больных с СД 2 чаще наблюдалось атипичное проявление боле-

вого синдрома и аритмии на ЭКГ (36,9% > 25,9%), что является патогномоничным для больных ИБС с сопутствующим диабетом и вероятно, обусловлено наличием диабетической кардионейропатии (А.А.Александров и соавт., 2002; М.И.Балаболкин, Т.Е.Чернышева, 2003). На догоспитальном этапе больные с ОКС и сопутствующим СД 2 чаще принимали аспирин и ИАПФ.

без диабета с диабетом

Рис. 3 Сравнительная характеристика ряда данных анамнеза у больных с острым коронарным синдромом в зависимости от наличия диабета типа 2.

При сравнительной характеристике анамнестических данных в зависимости от повторных коронарных событий у больных с ОКС и сопутствующим СД 2 (рис. 4) было установлено, что стаж диабета был достоверно больше в группе с развившимися повторными коронарными событиями и/или коронарной смертью. При этом, у пациентов с развившейся в течение наблюдения коронарной смертью при поступлении в стационар чаще регистрировался уровень глюкозы капиллярной крови менее 5,5 ммоль/л (66,6% > 10,5%), и в 2 раза чаще (66,6% > 31,5%) отмечались на ЭКГ аритмии. Кроме того, больные с наступившим впоследствии летальным исходом на догос-

нет событий есть события сумма (р«)ИМ коронарная и смерти смерть

Рис. 4 Сравнительная характеристика данных анамнеза у больных с диабетом в зависимости от развития повторных коронарных событий в течение года.

питальном этапе достоверно чаще получали инсулин (5,2% < 66,6%) и аспирин (21% < 100%), по сравнению с благоприятным исходом.

Известно, что гипергликемия у больных с СД 2 является основным фактором развития макро- и микрососудистых осложнений (М.И.Балаболкин, 2004; И.И.Дедов, 2003). В данном исследовании количество пациентов с уровнем глюкозы капиллярной крови >6,1ммоль/л было больше среди больных с благоприятным исходом, что не исключает протективную роль гликемии при ишемии миокарда и ее влиянии на развитие повторных коронарных событий у больных с ОКС, в том числе с сопутствующим СД 2 (T.A.Mascari, K.A.Johnson, 2000).

Развитие повторных коронарных событий у больных с ОКС без СД 2 отмечалось у пациентов достоверно старших по возрасту. У больных с ОКС без диабета у которых при поступлении в стационар уровень глюкозы был менее 3,3 ммоль/л достоверно чаще в течение года наблюдения развивался (ре)ИМ и/или коронарная смерть. В последние сутки госпитализации больным с неблагоприятным исходом без диабета достоверно чаще назначались наркотические анальгетики.

Таким образом, у больных с ОКС и сопутствующим СД 2 при поступлении в стационар чаще отмечается наличие в анамнезе ИБС, перенесенного ИМ, ожирения и атипичное проявление боли. Развитие коронарной смерти и/или (ре)ИМ в течение года наблюдалось чаще у больных с диабетом на фоне уровня глюкозы капиллярной крови менее 5,5 ммоль/л при поступлении в стационар, преимущественно у пациентов получавших инсулин на догоспитальном этапе и ассоциировалось с наличием аритмии на ЭКГ и более длительным стажем заболевания.

При изучении биохимических показателей у больных с ОКС и сопутствующим СД 2 на момент госпитализации (рис. 6 и 7), у которых в последствии наступила коронарная смерть, отмечалось увеличение белка в моче (0,32±0,12 > 0,06+0,01 г/л) и снижение СКФ (32,6+16,8 < 65,6+22,5 мл/мин), по сравнению с пациентами без повторных коронарных событий. Наличие протеинурии у больных с диабетом свидетельствует о наличии ДН (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2000), а снижение СКФ менее 40 мл/мин о почечной недостаточности (Л.А.Данилова, 2002). При этом у больных с развившимся в течение года наблюдения (ре)ИМ и/или коронарной смертью, при поступлении в стационар был достоверно выше уровень креатинина (2,8±1,5 > 1,7±0,3 > 1,1±0,3 мг/дл) и мочевины крови (13,7±6,1 > 8,7±6,4 > 7,4±1,6 ммоль/л), чем у пациентов с благоприятным исходом. Показано, что при уровне креатинина сыворотки крови выше 1,7 мг/дл риск смерти у больных с артериальной гипертензией возрастает в три раза (В.И.Подзолков и соавт., 2003). Кроме того, у пациентов с развившейся впоследствии коронарной смертью, также при поступлении выявлялась тенденция к снижению уровня глюкозы (5,9±2,9 < 8,3±3,3 ммоль/л), триглицеридов (127± 15,5 < 229±93,9 мг/дл), повышение уровня калия (5± 1,1 > 4,3±0,4 ммоль/л) и хлоридов (113±2,8 > 98±6,5 ммоль/л) в крови. Это свидетельствует, что у пациентов, с развившейся в течение года

ГГП глюкоза ES] креатинин CI3калий ■■ белок мочи Ч- мочевина •

контроль нет событий есть события (ра)ИМи коронарная

смерть смерть

Рис.6 Показатели глюкозы, креатинина, мочевины, калия крови и белка мочи у больных с диабетом в зависимости от повторных коронарных событий в течение года.

коронарной смертью, при поступлении в стационар наблюдалась не только ДН в стадии ХПН, но и признаки гипоренинемического гипоальдостеронизма. Учитывая, что среди умерших пациентов с СД 2 достоверно чаще были пациенты получавшие инсулин на догоспитальном этапе следует отметить, что согласно экспериментальным данным инсулин подавляет секрецию ренина (A.Cohen, 1983). Синдром гипоренине-мического гипоальдостеронизма развивается у больных с почечной недостаточностью и протекает с гиперхлоремическим ацидозом и гиперкалиемией, не соответствующим степени нарушения функции почек (R.J.Glassock, B.M.Brenner, 1995; G.H.Williams, R.L.Dluhy, 1997). Известно, что половина всех случаев синдрома приходится именно на больных с сахарным диабетом, а неадекватный гликемический контроль при ДН в стадии ХПН может его усугублять (М.В.Шестакова и соавт., 2003). Также известно, что уровень кардиальной летальности у больных с ХПН в несколько раз выше, чем

(р«)ИМ и коронарная смерть смерть

Рис. 7 Показатели хлоридов, скорости клубочковой фильтрации и триглицеридов у больных с диабетом в зависимости от развития повторных коронарных событий в течение года.

в общей популяции (А.Э.Багрий, 1998), при этом у них часто отмечаются фатальные нарушения ритма сердца (S.Abe et al., 1996; V.Wizemann et al., 1992).

Является важным, что у больных с ОКС и сопутствующим СД 2 у которых наступила в течение года наблюдения коронарная смерть и/или (ре)ИМ, площадь (пТ; nST) и степень (ET; XST, мм) ишемии и ишемического повреждения миокарда при поступлении в стационар была достоверно больше, чем у пациентов без повторных коронарных событий (рис. 8). Вероятно, это обусловлено более выраженными изменениями и/или многососудистым поражением коронарных артерий у данной группы пациентов.

250 ■. 200 Ч

150

100 / -

50 . 4

0 —+—■■— —I—

14

12

10

MnST

CZlnT

« CZ3ET

-♦-EST

4

2

0

нет событий есть события (ре)ИМ и смерть коронарная

смерть

Рис. 8 Показатели прекардиального картирования у больных с диабетом в зависимости от развития повторных коронарных событий в течение года.

У больных с ОКС без диабета у которых в течение года наблюдения развивались коронарная смерть и/или (ре)ИМ, при поступлении в стационар уровень глюкозы был достоверно меньше (3,2±0,4 < 3,4±0,4 < 4,1±0,5 ммоль/л), чем у пациентов с благоприятным исходом. При этом у данных пациентов отмечалось достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации (42,6±23,1 < 48,2±21,9 < 73,8±23,6 мл/мин), увеличение белка в моче (0,12±0,02 > 0,07±0,04 > 0,07±0,01 г/л) и повышение уровня мочевины в крови (9,1±4,2 > 8,2±3,2 > 6,3±1,9 ммоль/л).

Учитывая доказанную взаимосвязь между протеинурией и смертностью как у больных с сахарным диабетом, так и для популяции без диабета (E.M.Damsgaard et al., 1990; J.M.Stephenson et al., 1995), был проведен анализ выживаемости больных с ОКС в зависимости от уровня белка в моче больше или меньше 0,07 г/л. В данном исследовании среди больных общей группы, так же как у пациентов с СД 2, доля выживших пациентов с уровнем белка мочи более 0,07 г/л была ниже (рис. 9). Это подтверждает прогностическую значимость протеинурии как независимого фактора риска смертности в общей популяции (Ю.Н.Еремина и соавт., 2003; В.И.Подзолков и соавт., 2003; R.O.Estacio, 1999).

1.0Ш 4233 626? 1230 163 3 203 7 2«0 284 3 3247 365 0 4053 445 7 Время наблюдения -

Рис 9 Анализ выживаемости обследованных больных в зависимости от уровня белка в моче.

Таким образом, у пациентов с ОКС развитие наиболее драматичных событий (ИМ и коронарная смерть) в течение года наблюдения было связано с наличием признаков нефропатии, которая объясняет более низкий уровень глюкозы капиллярной крови у этих больных в независимости от наличия или отсутствия диабета. У пациентов ОКС с сопутствующим СД 2 выявляется не только ДН в стадии ХПН, но и признаки гипоренинемического гипоальдостеронизма с гиперхлоремическим ацидозом и гиперкалиемией, что может являться причиной фатальных нарушений ритма.

При изучении кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и АОЗ у больных с ОКС и сопутствующим СД 2 при поступлении в стационар (рис. 10), выявлен достоверный рост активности мембранной -оксидазы, при стимуляции нейтрофи-лов через C3R (126,1±27,9 > 110,5±30,9 > 103,4±7 нмоль восст. НСТ), по сравнению

Рис. 10 Уровень окислительного стресса у больных с острым коронарным синдромом в зависимости от наличия диабета.

с пациентами без диабета. При этом выявлена прямая корреляция между показателями НСТ-теста и глюкозы капиллярной крови (r = 0,3; р = 0,03), что свидетельствует о связи гипергликемии при СД 2 с активацией фагоцитов. Рост стимулированного фитоге-магглютинином НСТ-теста у больных с ОКС и СД 2 сочетался с достоверным увеличением содержания в плазме крови МДА (70,8±23,7 > 60,2±19 > 37,5±2,9 мкмоль/л) и ЦИК (82,1±77,1 > 66,7±57,6 у. е.). Данное исследование подтверждает, что при диабете под влиянием конечных продуктов гликозилирования в геометрической прогрессии возрастает число свободных радикалов, обладающих цитотоксическими свойствами, что приводит к развитию "окислительного стресса" (М.Е.Можейко, 2003).

У пациентов с ОКС и диабетом (рис. 11), у которых в течение года наблюдения наступила коронарная смерть и/или развился (ре)ИМ отмечалось достоверное увеличение функционального резерва мембранной -оксидазы нейтрофилов при стимуляции через C3R лектином (173,1±68,1 > 151,9±36,3 >118,9±28,6 > 103,4±7 нмоль восст. НСТ) на фоне увеличения в плазме крови МДА (104±23,2 > 87,1±25 > 54,3±11,4 > 37,5±2,9 мкмоль/л), по сравнению с пациентами без повторного обострения и группой контроля. При этом у пациентов с наступившей впоследствии коронарной смертью выявлено снижение активности глутатионредуктазы в нейтрофилах и каталазы в плазме крови, что свидетельствует о глубоком "коллапсе" АОЗ. Результаты многочисленных исследований убедительно доказывают, что одним из звеньев атеросклероза является "синдром дефицита антиоксидантов" (В.З.Ланкин и соавт., 2004). Уменьшение активности антиоксидантных ферментов у больных ОКС с диабетом может быть обусловлено истощением их мощности в условиях лавинообразного нарастания количества свободных радикалов (М.Е.Можейко, 2003).

Рис.11 Уровень окислительного стресса у больных с диабетом в зависимости от развития повторных коронарных событий в течение года.

У пациентов с ОКС без диабета и развившимися в течение года наблюдения (ре)ИМ и/или коронарной смертью при поступлении в стационар отмечались более

высокие показатели функционального резерва нейтрофилов при стимуляции через С3Я (152,7± 12,1 > 143±38,3 > 98,4±25 нмоль восст. НСТ), на фоне роста вторичных продуктов ПОЛ и тенденции к снижению глутатионредуктазы в нейтрофилах и су-пероксиддисмутазы в плазме крови. Однако, уровень "окислительного стресса" у больных без диабета при тех же исходах был менее выражен, чем у пациентов с СД 2.

В возникновении повреждений белков и нуклеиновых кислот важную роль играют вторичные продукты свободнорадикального окисления липидов (В.ЗЛанкин и соавт., 2000). Прежде всего, это соединения альдегидной природы (МДА), которые индуцируют в тканях различные нарушения (цитотоксичность, апоптоз) и замыкают порочный круг окислительных реакций (М.И Балаболкин и соавт., 2000).

150 200 250 300 Время наблюдения>

Рис. 12 Анализ выживаемости больных с сахарным диабетом в зависимости от уровня малонового диальдегида в крови.

В результате проведенного дискриминантного анализа выявлено, что МДА является наиболее значимым показателем у пациентов с коронарной смертью независимо от наличия СД 2. Учитывая значимость данного показателя, был проведен анализ выживаемости в зависимости от уровня МДА в крови более или менее 70 мкмоль/л при поступлении в стационар (рис. 12). В результате чего было установлено, что доля выживших пациентов с уровнем МДА более 70 мкмоль/л была достоверно ниже независимо от наличия СД 2.

Наличие достоверной прямой корреляции (рис. 13) между протеинурией и стимулированного лектином НСТ-тестом с нейтрофилами у больных с неблагоприятным исходом независимо от наличия СД 2 свидетельствует о связи нефропатии с "окислительным стрессом".

Таким образом, при поступлении в стационар у пациентов с обострением ИБС и неблагоприятным исходом отмечается активация кислородзависимого метаболизма

СоггеЫ1оп: г = ,72402; р в 0,007

8 010 г

/ °

<0 008

80

100 120 140 160

Ш 200 220 240

XX Соткяол 85%»пм

стимулированный НСТ-тест (СЗЕ)

Рис 13 Корреляция протеинурии с ростом кислородзависимого метаболизма нейтро-филов у больных с неблагоприятными исходами.

нейтрофилов, снижение АОЗ и повышение содержания в крови вторичных продуктов ПОЛ, более выраженные у больных с сопутствующим СД 2. "Окислительный стресс", который наиболее выражен у больных с коронарной смертью, обусловлен "коллапсом" антиоксидантной защиты и, как следствие, ростом активности процесса ПОЛ и его вторичного продукта - МДА, который является наиболее значимым показателем у больных с СД 2 в прогнозе выживаемости.

При анализе выживаемости у больных с ОКС и сопутствующим СД 2 в зависимости от способа коррекции углеводного обмена было выявлено, что доля выживших пациентов была меньше у пациентов, получавших инсулин на догоспитальном этапе. Вероятно, это связано с более длительным стажем диабета, который в среднем у последних составлял 18 лет. Известно, что риск развития поздних осложнений возрастает с длительностью диабета (А.М.Мкртумян, 2003). Также показано, что диабетическое поражение почек развивается уже через 10-15 лет от начала сахарного диабета и достаточно быстро приводит к развитию ХПН (М.В.Шестакова и соавт., 1999). У больных , получавших инсулин на догоспитальном этапе при поступлении в стационар были выше уровни мочевины и креатинина и более низкий уровень глюкозы по сравнению с другими видами компенсации углеводного обмена (рис. 14). Известно, что длительная коррекция гипергликемии путем постоянного введения инсулина уже неспособна остановить дальнейшее нарастание протеинурии и прогрессирование почечной недостаточности (М.В.Аббакумова и соавт., 1985). Более низкий уровень глюкозы, возможно, обусловлен снижением активности почечной инсулиназы (феномен Заброды) при прогрессировании ХПН (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2000). Это подтверждается обратной корреляцией между глюкозой и мочевиной крови (г = - 0,71; р = 0,04). При этом у пациентов получавших инсулин на догоспитальном этапе при по-

контроль инсулин до госдитал. кродткямя / б«9 ашсулкяд

глюкоз*

Рис. 14 Показатели мочевины, креатинина и глюкозы у больных с сахарным диабетом, получавших инсулин до госпитализации.

ступлении в стационар были выше показатели уровня "окислительного стресса" на фоне снижения АОЗ и росте вторичных продуктов ПОЛ (рис. 15). Не исключается влияние инсулина на симпатическую активность с последующей метаболической активацией нейтрофилов (А.А.Александров и соавт., 2002).

Рис. 15 Показатели МДА, НСТ-теста, ЦИК и глутатионредуктазы в нейтрофилах у больных с сахарным диабетом, получавших инсулин до госпитализации.

При изучении влияния коррекции углеводного обмена (рис. 16) на уровень МДА в динамике не выявлено преимущественного влияния ни одного из видов сахаросни-жающей терапии. При этом у больных, получавших микронизированный манинил, уровень МДА при поступлении в стационар был в 1,5 раза меньше, чем у пациентов, получавших инсулин и манинил-5 на догоспитальном этапе. Вероятно, это связано с

менее длительным стажем диабета, который в среднем составлял 7,5 лет у больных, получавших микронизированный манинил.

при поступления

Рис 16. Показатели малонового диальдегида у больных с диабетом в зависимости от способа коррекции углеводного обмена.

Таким образом, неблагоприятный исход в ближайшие сроки наблюдения (один год) у больных с острым коронарным синдромом связан с наличием нефропатии (ишемической, диабетической) ассоциирующейся с развитием "окислительного стресса" (Схема 1).

Схема 1. Возможное участие "окислительного стресса" и нефропатии в развитии неблагоприятного исхода у больных с острым коронарным синдромом.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом при поступлении в стационар, в отличие от пациентов без диабета, наблюдаются более выраженная ЦИК-зависимая активация кислородзависимого метаболизма нейтро-филов и интенсификация процесса перекисного окисления липидов, связанные с гипергликемией.

2. У больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, которые имели больший стаж заболевания, при поступлении в стационар чаще выявляется нефропатия с признаками хронической почечной недостаточности, сопровождающаяся более выраженной активацией "окислительного стресса" (снижение активности глутатионредуктазы в нейтрофилах и каталазы в плазме крови, рост производства нейтрофилами супероксидного анион-радикала и уровня малонового ди-альдегида).

3. Развитие (ре)инфаркта миокарда и/или наступление коронарной смерти в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом связаны с наличием нефропатии, более выраженной у пациентов с диабетом, сопровождающейся ЦИК-зависимой активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и процесса перекисного окисления липидов, "коллапсом" антиоксидантной защиты.

4. У больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, у которых в течение года наступила коронарная смерть, при поступлении в стационар выявляется гиперхлоремический ацидоз и гиперкалиемия, ассоциированные с приемом аспирина на догоспитальном этапе.

5. Сахароснижающая терапия (диета, манинил, инсулин) у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом не оказывает преимущественного влияния на состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиокси-дантной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется рассматривать наличие нефропатии с признаками хронической почечной недостаточности при поступлении в стационар у больных с острым коронарным синдромом как фактор неблагоприятного течения заболевания.

2. У больных с острым коронарным синдромом в качестве маркеров развития повторных коронарных событий рассматривать повышение в крови уровня малонового ди-альдегида выше 70 мкмоль/л и уровня белка в моче выше 0,07 г/л.

3. При поступлении в стационар своевременно диагностировать гиперхлоремический ацидоз и гиперкалиемию у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2 для предупреждения развития неблагоприятных исходов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Показатели прекардиальной электрокардиотопографии при нестабильной стенокардии. Сборник научных работ 55-лет ЯГМА. Ярославль 1999; 209-212. (соавт. Патрунов Ю.Н., Кратнов А.Е., Ильин М.В., Зотов А.А., Хрусталев О.А.)

2. Изменение показателей прекардиальной электрокардиотопографии у больных с нестабильной стенокардией в зависимости от развития коронарных событий в течении 6 месяцев наблюдения. Сборник научных работ студентов и молодых ученых ЯГМА. Ярославль 2001; 75-76.

3. Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов и антиоксидантная защита плазмы крови больных с обострением коронарной болезни сердца и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. Медицинская иммунология 2002; 2: 215-216. (соавт. Попов С.А., Кратнов А.Е.)

4. Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты плазмы крови у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа. Сердечно-сосудистые заболевания 2002; 2: 140. (соавт. Попов С.А., Кратнов А.Е., Лимонова О.А.)

5. Роль активизации кислородзависимого метаболизма фагоцитов в развитии неблагоприятных исходов у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. Материалы юбилейной научно-практической конференции посвященной 125-летию Дорожной больницы ст. Самара. Самара 2002; 132-133. (соавт. Попов С.А., Кратнов А.Е., Павлов О.Н., Лимонова ОА.)

6. Состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантная защита плазмы крови больных с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом типа 2. От исследований к клинической практике. Сборник тезисов национального конгресса кардиологов 8-11 октября 2002 г. С-Пб 2002; 420. (соавт. Кратнов А.Е., Попов С.А.)

7. Метаболизм нейтрофилов в зависимости от степени обсеменения Helicobacter Pilori слизистой оболочки желудка при обострении коронарной болезни сердца. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга 2002; 2-3: 70. (соавт. Кратнов А.Е., Павлов О.Н., Попов С.А.)

8. Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов у больных с нестабильной стенокардией и изменение его состояния при лечении азитромицином. От исследований к клинической практике. Сборник тезисов национального конгресса кардиологов 811 октября 2002 г. С-Пб 2002; 206-207. (соавт. Кратнов А.Е., Попов СА.)

9. Биоцидность нейтрофилов и антиоксидантной защиты плазмы крови у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом типа 2. Сборник научных работ студентов и молодых учёных. Ярославль 2002; 80 (соавт. Попов С.А.)

10. Иммунологические маркеры неблагоприятных исходов у больных с острым коронарным синдромом. Сборник научных работ студентов и молодых учёных. Ярославль 2003; 72-73. (соавт. Попов С.А., Шульга ОА.)

11. Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов при остром коронарном синдроме и сопутствующем сахарном диабете типа 2. Материалы 5-го Российского научного форума «Кардиология - 2003». Москва 2003; 58-59. (соавт. Демьянкова Ю.О., Кратнов А.Е., Попов С.А., Павлов О.Н.)

12. Лабораторная диагностика в определении риска неблагоприятных исходов у больных с острым коронарным синдромом. «Современные аспекты лабораторной диагностики». Ярославль 2003; 92-93. (соавт. Попов С.А., Кратнов А.Е., Павлов О.Н.)

13. Связь кислородзависимого метаболизма нейтрофилов с развитием диастолической дисфункции при остром коронарном синдроме. Медицинская иммунология 2003; 3-4:416. (соавт. Попов С.А., Кратнов А.Е.)

14. Связь дисфункции левого желудочка с развитием повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. Кардиология СНГ 2003; 234. (соавт. Попов С.А., Кратнов А.Е., Павлов О.Н., Шорманова Л.О.)

15. Роль СЗВ-рецепторной активации кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в развитии повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2. Кардиология СНГ 2003; 288289. (соавт. Кратнов А.Е., Попов С.А., Павлов О.Н.)

16. Протеинурия как важный фактор риска развития неблагоприятного исхода у больных с острым коронарным синдромом пожилого возраста. Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца: Материалы научно-практической конференции. Ярославль 2003; 69-70. (соавт. Кратнов А.Е., Попов С.А., Павлов О.Н.)

17. Гликемия в условиях окислительного стресса у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2 при развитии повторных коронарных событий. Материалы X съезда медицинских и фармацевтических работников Ярославской области (сборник научных трудов). Часть II. Ярославль 2003; 69-71. (соавт. Кратнов А.Е., Попов С.А., Павлов О.Н.)

18. "Окислительный стресс " и синдром гипоренинемического гипоальдостеронизма ассоциируется с наступлением летального исхода у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. Актуальные вопросы клинической эндокринологии. Ярославль 2004; 92-95. (соавт. Кратнов А.Е., Попов С.А., Павлов О.Н., Лопатникова Е.Н.)

19. Связь "окислительного стресса" с протеинурией - фактором риска коронарной смерти у больных с обострением ишемической болезни сердца. Медицинская иммунология 2004; 1-2:107-112. (соавт. Кратнов А.Е., Попов С.А.)

20. Динамика уровня окислительного стресса в зависимости от сахароснижающей терапии у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в период стационарного лечения. Третий всероссийский диабето-логический конгресс. Тезисы докладов. Москва 2004; 345-346. (соавт. Кратнов А.Е.)

OA"1*643

Сахарный диабет - одна из серьезнейших проблем нашего времени, её масштабы продолжают увеличиваться и затрагивать интересы людей всех возрастов [6]. Актуальность проблемы заключается, в том числе в высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений [186]. Высокий риск сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2 дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям [161].

Патогенетические компоненты сахарного диабета типа 2 — гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются независимыми факторами риска ишемической болезни сердца, приводят к диффузному повреждению эндотелия, диабетической дислипидемии и "окислительному стрессу" [4]. Развитие ишемической болезни сердца в несколько раз выше, не зависит от пола и возраста [208,215] и является основной причиной смертности, составляя более половины случаев, у больных с данным типом диабета [121,129].

В настоящее время период обострения ишемической болезни сердца обозначают как острый коронарный синдром [64,115]. Главное отличие последнего от стабильного течения заболевания является неблагоприятный прогноз [91]. Показано, что патогенетический механизм развития острого коронарного синдрома связан с активацией фагоцитов, продуцирующих активные формы кислорода, запускающие "окислительный стресс" [77]. Также доказано, что гипергликемия у больных с сахарным диабетом провоцирует избыточное образование свободных радикалов и снижает активность защитных механизмов организма вследствие процесса неферментативного гликозилирования антиокси-дантных ферментов, т.е. опасность "окислительного стресса" при диабете чрезвычайно велика [33].

Вышесказанное свидетельствует о необходимости изучения влияния сопутствующего сахарного диабета типа 2 на состояние "окислительного стресса" у больных с обострением ишемической болезни сердца.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить закономерности состояния кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом в зависимости от наличия или отсутствия диабета.

2. Оценить связь данных анамнеза (стаж диабета, лечение на догоспитальном этапе) с состоянием кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

3. Выявить особенности биохимических и цитохимических показателей у больных с острым коронарным синдромом при наличии или отсутствии диабета в зависимости от исхода в течение года наблюдения.

4. Определить наиболее значимые маркеры риска развития повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

5. Изучить влияние сахароснижающей терапии на состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. При поступлении в стационар у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, в отличие от пациентов без диабета, установлена более выраженная ЦИК-зависимая активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и рост активности процесса перекисного окисления липидов, связанные с гипергликемией.

2. Показано, что развитие (ре)инфаркта миокарда и/или наступление коронарной смерти в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом наблюдается преимущественно у пациентов, получавших инсулин на догоспитальном этапе, и ассоциируется с активацией "окислительного стресса", нефропатией в стадии хронической почечной недостаточности, наличием аритмии на ЭКГ и длительным стажем диабета.

3. Получены данные, что развитие (ре)инфаркта миокарда и/или наступление коронарной смерти в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом связаны с наличием нефропатии, более выраженной у пациентов с диабетом, сопровождающейся активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и процесса перекисного окисления липидов на фоне "коллапса" антиоксидантной защиты.

4. Установлено, что у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, у которых в течение года наступила коронарная смерть, при поступлении в стационар выявляется гиперхлоремический ацидоз и гипер-калиемия, ассоциированные с приемом аспирина на догоспитальном этапе.

5. Впервые установлено отсутствие преимущественного влияния на состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты среди различных видов сахароснижающей терапии у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Наличие нефропатии с признаками хронической почечной недостаточности при поступлении в стационар у больных с острым коронарным синдромом рассматривать как фактор неблагоприятного течения заболевания.

2. В качестве маркеров развития повторных коронарных событий у больных с острым коронарным синдромом рассматривать повышение в крови уровня малонового диальдегида выше 70 мкмоль/л и уровня белка в моче выше 0,07 г/л.

3. С целью предупреждения развития неблагоприятных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2 при поступлении в стационар своевременно диагностировать гиперхло-ремический ацидоз и гиперкалиемию.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Активация нейтрофилов и рост процессов перекисного окисления липи-дов является патогенетическим механизмом в развитии острого коронарного синдрома и более выражены при сахарном диабете типа 2.

2. Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов связано с нефропатией у пациентов с повторными коронарными событиями в течение года наблюдения после госпитализации.

3. Повышение метаболической активности нейтрофилов на фоне снижения активности антиоксидантной защиты и росте процесса перекисного окисления липидов играют важную роль в развитии неблагоприятного исхода.

4. Протеинурия и рост вторичных продуктов перекисного окисления липидов влияют на выживаемость у больных с острым коронарным синдромом, в том числе у больных с диабетом.

РЕШЕНИЕ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ

Специальные методы исследования проводились на кафедре терапии педиатрического факультета Ярославской государственной медицинской академии (ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Новиков Ю.В., зав. кафедрой — кандидат медицинских наук, профессор Зотов А.А.) под руководством доктора медицинских наук, доцента Кратнова А.Е. Набор больных в группы наблюдения проводился в блоке интенсивной терапии и кардиологическом отделении Дорожной клинической больницы ст. Ярославль.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Материалы исследований использованы в учебном процессе на кафедре терапии педиатрического факультета, Результаты работы применяются в практической работе блока интенсивной терапии, кардиологического и терапевтического отделений Дорожной клинической больницы ст. Ярославль. Основные положения работы и результаты исследований доложены на: III ежегодной областной научно-практической конференции "Ярославский край. Наше общество в третьем тысячелетии" (г. Ярославль, 22 мая 2002 г.) 22 мая 2002 г.; XXIX научно-практической конференции врачей и провизоров интернов и клинических ординаторов (г. Ярославль, 24 мая 2002 г.) 24 мая 2002 г.; Дорожном семинаре для заведующих терапевтическими отделениями стационаров и поликлиник, врачей-терапевтов "Избранные вопросы терапии" (г. Ярославль 29-30 мая 2002 г.) 30 мая 2002 г; XXX научной конференция ординаторов и интернов (г. Ярославль. 23 мая 2003 г.) 23 мая 2003 г.; VII Всероссийском форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург 23-26 июня 2003 г.) 25 июня 2003 г.; научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии в ЛПУ МПС России: пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний" ЦКБ МПС России (г. Москва 17-18 ноября 2003 г.) 18 ноября 2003 г. По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 7 в центральной печати.

ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 253 источника, из них 121 отечественная и 132 иностранные работы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 7 рисунками и 3 схемами.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом при поступлении в стационар, в отличие от пациентов без диабета, наблюдается более выраженная ЦИК-зависимая активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и интенсификация процесса перекисного окисления липидов, связанные с гипергликемией.

2. У больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, которые имели больший стаж заболевания, при поступлении в стационар чаще выявляется нефропатия с признаками хронической почечной недостаточности, сопровождающаяся более выраженной активацией "окислительного стресса" (снижение активности глутатионредуктазы в нейтрофилах и катала-зы в плазме крови, рост производства нейтрофилами супероксидного анион-радикала и уровня малонового диальдегида).

3. Развитие (ре)инфаркта миокарда и/или наступление коронарной смерти в течение года наблюдения у больных с острым коронарным синдромом связаны с наличием нефропатии, более выраженной у пациентов с диабетом, сопровождающейся ЦИК-зависимой активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и процесса перекисного окисления липидов, "коллапсом" антиоксидантной защиты.

4. У больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом, у которых в течение года наступила коронарная смерть, при поступлении в стационар выявляется гиперхлоремический ацидоз и гиперкалиемия, ассоциированные с приемом аспирина на догоспитальном этапе.

5. Сахароснижающая терапия (диета, манинил, инсулин) у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим диабетом не оказывает преимущественного влияния на состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется рассматривать наличие нефропатии с признаками хронической почечной недостаточности при поступлении в стационар у больных с острым коронарным синдромом как фактор неблагоприятного течения заболевания.

2. У больных с острым коронарным синдромом в качестве маркеров развития повторных коронарных событий рассматривать повышение в крови уровня малонового диальдегида выше 70 мкмоль/л и уровня белка в моче выше 0,07 г/л.

3. При поступлении в стационар своевременно диагностировать гиперхлореми-ческий ацидоз и гиперкалиемию у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом типа 2 для предупреждения развития неблагоприятных исходов.