Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние кишечного микробиоценоза и течение H.Pylori-ассоциированного гастрита в условиях эрадикационной и синбиотической терапии

КОЗЛОВА Дина Ивановна

На правах рукописи,

СОСТОЯНИЕ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА И ТЕЧЕНИЕ Яру/ол-АССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРИТА В УСЛОВИЯХ ЭРАДИКАЦИОННОЙ И СИНБИОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни 03.00.07 - микробиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре терапии и клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Симаненков Владимир Ильич доктор медицинских наук профессор Суворов Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Барановский Андрей Юрьевич доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится «

часов на

заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).

Автореферат разослан

«¿Г

2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

A.M. Лила

Актуальность проблемы. Хронические гастриты, среди которых Helicobacter pylon-ассоциированный (HP-ассоциированный гастрит) имеет наибольший удельный вес, являются одной из актуальных проблем гастроэнтерологии. Это объясняется как частотой данного страдания, так и тем, что некоторые варианты гастритов рассматриваются в качестве предраковых заболеваний. После открытия Helicobacter pylori В. Marshall и J. Warren в 1983г. началась "эра хеликобактера". В настоящее время не оспаривается его ведущая роль в генезе хронического HP-ассоциированного гастрита. Однако существует диссоциация между частотой инфицированности данным микроорганизмом и количеством больных хроническим гастритом. Отсутствие в ряде случаев воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка при наличии H.pylori-инфекции обуславливает необходимость изучения факторов патогенности H.pylori. Кроме того, как и при любом заболевании, связанном с инфекционным агентом, макроорганизм может быть более или менее восприимчивым к нему. В результате исследований были выявлены иммуногенетические характеристики, определяющие предрасположенность к развитию HP-ассоциированных гастритов (носительство определенных аллелей антигенов HLA II класса).

При HP-ассоциированном гастрите не происходит элиминации микроорганизма и в слизистой оболочке желудка развивается хронический воспалительный процесс, обусловленный неполноценным иммунным ответом. В данной ситуации важное значение может иметь изучение роли кишечной эндоэкосистемы, как одного из ведущих звеньев, обеспечивающих иммунную реактивность организма. Кроме того, имеются данные о влиянии состояния кишечного биоценоза на реализацию местного иммунного ответа слизистой оболочки желудка (Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. 2000).

Желудочно-кишечный тракт представляет собой единую систему, в которой все звенья взаимосвязаны. В этой связи важным является изучение взаимного влияния патологии желудка и кишечника, а также действие эрадикационной антигеликобактер

*

TSfiS/g j

*<)Ч>стй№И№н4ЙЬиК)Р|0ЯНИе кишечного МБЛМОТЕКА СЯ

«а

микробиоценоза и коррекции дисбиоткческих изменений на течение НР-ассоциированного гастрита (Гриневич В.Б. 2002).

Установлено, что эрадикация Н.ру1оп является обязательным условием предупреждения рецидива заболевания, восстановления нормальной структуры слизистой желудка. Однако даже в условиях использования мощной антибактериальной терапии, процент успешной эрадикации Н.ру1оп снижается (Исаков В.А. 2003). Актуальным становится поиск новых подходов к повышению эффективности эрадикационной терапии, качества иммунного ответа организма. Особый интерес представляет возможность использования синбиотических препаратов, не только не нарушающих равновесие в кишечном биоценозе, но напротив, способствующих его восстановлению при дисбиозе, а, следовательно, и улучшающих качество иммунного ответа макроорганизма и местной иммунной реактивности слизистой оболочки желудка. Кроме того, важным представляется исследование возможности влияния на частоту достижения эрадикации иммуногенетических особенностей макроорганизма и генотипических характеристик микроорганизма. Указанные проблемы делают актуальным дальнейшее изучение как факторов патогенности Н.ру1оп, так и особенностей макроорганизма пациентов с HP-ассоциированным гастритом с целью создания теоретической базы для разработки новых терапевтических подходов по отношению к данному заболеванию.

Цель работы; изучение состояния кишечного микробиоценоза при НР-ассоциированном гастрите и влияния коррекции дисбиотических нарушений на течение заболевания.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Определить иммуногенетические особенности пациентов (антигены HLA II класса) и состояние местного гуморального иммунитета слизистой оболочки желудка (уровень секреторного иммуноглобулина А).

2. Оценить состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с HP-ассоциированными гастритами.

3. Оценить динамику микробиоценоза после тройной эрадикационной терапии.

4. Изучить характер течения хронического HP-ассоциированного гастрита в условиях синбиотической монотерапии.

5. Изучить характер течения HP-ассоциированного гастрита при проведении последовательно эрадикационной и синбиотической терапии.

Научная новизна. В исследовании был впервые разработан способ воздействия на хроническое воспаление в слизистой оболочке желудка при НР-ассоциированном гастрите монотерапией препаратом ламинолакт. Выявлено позитивное влияние нормализации кишечного микробиоценоза на частоту достижения эрадикации H.pylori у пациентов с НР-ассоциированным гастритом. Определены иммуногенетические характеристики пациентов и генотипические особенности H.pylori, влияющие на частоту достижения эрадикации микроорганизма. Проанализировано состояние местного гуморального иммунитета (уровень секреторного IgA) у пациентов с НР-ассоциированным гастритом и влияние эрадикации H.pylori на уровень slgA. По результатам исследования оформлена заявка на изобретение №2002129641/20(031184) и получено положительное решение от 19 августа 2004г.

Практическая значимость работы. Показана возможность повышения эффективности стандартной триплексной эрадикационной терапии путем последовательного назначения синбиотического препарата, а также возможность монотерапии HP-ассоциированного гастрита с использованием синбиотика ламинолакт. Обосновано проведение HLA-DRB1- типирования пациентов с HP-ассоциированным гастритом и cagA-типирования H.pylori с целью определения объема дальнейшего терапевтического воздействия.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Определенные иммуногенетические характеристики пациентов предрасполагают к развитию НР-ассоциированного гастрита и влияют на эффективность эрадикационной терапии.

2. У пациентов с Н.ру1оп--ассоциированным гастритом в большинстве случаев имеют место дисбиотические нарушения. Применение стандартной эрадикационной терапии неблагоприятно влияет на состояние кишечного микробиоценоза. Комбинация стандартной эрадикационной схемы с синбиотическим препаратом улучшает состояние кишечной микрофлоры и повышает частоту достижения эрадикации.

3. Синбиотик ламинолакт может быть использован в качестве монотерапии у пациентов с НруОтг-ассоциированным гастритом.

Личный вклад автора в проведенное исследование заключался в осуществлении набора пациентов, проведении клинического обследования и лечебных мероприятий, выполнении молекулярно-генетического исследования, определении количества 1&А в биопсийном материале, а также проведении статистической обработки и анализа полученных данных.

Реализация результатов исследования. Полученные результаты внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре терапии и клинической фармакологии СПбМАПО, а также научно-исследовательскую работу НИИ Экспериментальной медицины и лечебно-диагностический процесс гастроэнтерологического отделения больницы №26.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на конференции «Дисбиоз кишечника в общетерапевтической и педиатрической практике» (Санкт-Петербург, 2002), Российской конференции с международным участием «Гастро-2002» (Санкт-Петербург, 2002), VI и УШ Северо-Западных научно-практических конференциях Санкт-Петербург - фармакотерапия (Санкт-Петербург, 2002, 2004), и 14 Европейском конгрессе клинической

микробиологии и инфекционных болезней (Прага, 2004). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах, включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 8 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 38 отечественных и 162 иностранных источника литературы, иллюстрирована 21 таблицей, 15 рисунками. H.pylori

Материалы и методы исследования. Общая характеристика больных. На основе клинико-лабораторного и

инструментального обследования 86 пациентов с синдромом диспепсии было выделено 75 человек, страдающих H.pylori-ассоциированным гастритом. Методом случайной выборки пациенты были разделены на 3 группы по 25 человек. Средний возраст в 1 группе составил 35,4+2,38 года, соотношение мужчин и женщин - 12 (48%) и 13 (52%) человек соответственно, средняя продолжительность заболевания - 3,8+0,37 года. Во 2 группе количество мужчин составило 16 (64%) человек, женщин — 9 (36%), средний возраст -38,8+2,8 лет и средняя продолжительность заболевания - 4,12+0,57 года. В третьей группе было 11 (44%) мужчин и 14 (56%) женщин, средний возраст составил 36,6+3,08 лет и средняя продолжительность заболевания - 4,2+0,59 года. Достоверных различий между группами по полу, возрасту и средней длительности заболевания не выявлено.

В соответствии с поставленными задачами пациенты в группах получали различные схемы терапии. Пациентам 1 группы проводилась стандартная семидневная эрадикационная терапия, включавшая амоксициллин в дозе 2 г/сут., кларитромицин - 1 г/сут. и рабепразол в дозе 40 мг/сут. Во второй группе пациенты получали последовательно вышеописанную стандартную семидневной эрадикациошгую терапию и синбиотический препарат ламинолакт (в состав препарата входят штамм Enterococcusfaecium L-3 в титре 106'7 КОЕ/г,

пектин, соевый аминокислотный гидролизат, морская капуста в качестве источника микроэлементов), который назначался спустя 1 неделю после окончания эрадикационной терапии в дозе 3 драже 3 раза в день в течение 1 месяца. В 3 группе пациенты получали монотерапию ламинолактом в такой же дозировке. Обследование на этапе наблюдения проводилось трижды: до лечения, через 2 месяца после окончания терапии и через 6 месяцев.

Методы исследования. Всем больным проводилось комплексное клиническое обследование. Из клинических симптомов отмечалось наличие боли, болезненности при пальпации в эпигастральной области, диспепсических проявлений; оценка показателей проводилась полуколичественным методом в зависимости от степени их выраженности. Методы инструментальной диагностики включали фиброгастродуоденоскопию с забором биоптатов из луковицы 12-перстной кишки (1 биоптат), тела желудка (1 биоптат) и антрального отдела (3 биоптата). Кроме этого оценивалась распространенность воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка (гастродуоденит, антральный гастрит, пангастрит), а также степень выраженности отека, гиперемии с использованием полуколичественного метода оценки.

При гистологическом исследовании биоптатов из антрального отдела и нижней трети тела желудка применялась окраска гематоксилин-эозином и оценивалась степень инфильтрации слизистой оболочки нейтрофильными гранулоцитами и лимфоцитами.

Для определения уровня секреторного IgA (з1£А) использовались биоптаты из антрального отдела желудка. Оценка проводилась двумя методами: с применением антисыворотки к s1gA и антител к рецепторам s1gA. Результаты, полученные при использовании обеих методик, были идентичными.

Основным методом диагностики ЯруОот-инфекции была полимеразная цепная реакция (ПЦР) с применением праймеров к генам иге В, cag А и cag Н. Для ПЦР-исследования использовались биоптаты антрального отдела желудка. В качестве дополнительных диагностических методов применялись быстрый уреазный тест и иммуноферментный анализ для обнаружения антител к

антигенам Helicobacter pylori и к белку CagA, который проводился на базе Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Пастера г. Санкт-Петербург.

Исследование состояния кишечной микрофлоры проводилось на базе бактериологической лаборатории Государственного научно-

исследовательского испытательного института военной медицины. Для определения степени выявленных дисбиотических изменений пользовались классификацией Кузнецовой Г.Г., 1972 г.

Все перечисленные методы исследования проводились на этапе наблюдения трижды: до лечения, спустя 2 месяца после проведенной терапии и через 6 месяцев.

Молекулярное типирование HLA-генов II класса проводилось на базе Санкт-Петербургского научно-исследовательского института переливания крови. Исследовался локус HLA-DRB1*.

Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета STATISTICA 5.5. В случаях нормального распределения величин использовали параметрические методы исследования (t-критерий Стьюдента, корреляционный анализ). В других случаях применялись непараметрические методы исследования - U критерий Манна-Уитни, двухвыборочный критерий Колмогорова-Смирнова, Т-критерий Вилкоксона, ранговый коэффициент Спирмена. Достоверными считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (р) был ниже 0,05. Для установления связей между показателями проводили корреляционный анализ.

Результаты исследования.

При оценке клинических симптомов после проведенной терапии отмечалось их достоверное улучшение у пациентов всех трех групп независимо от эрадикации H.pylori.

При анализе результатов уреазного теста у пациентов до лечения примерно у 50% отмечалась выраженная степень уреазной активности. После

проведения терапии в случае эрадикации H.pylori уреазный тест был отрицательным. В оставшихся случаях лишь у четверти пациентов (24%) отмечалась выраженная степень уреазной активности, преобладали умеренная и слабая. Вероятно, это обусловлено снижением ферментативной активности H.pylori под влиянием антибактериальных препаратов.

При сравнении показателей уреазной активности у пациентов с cagA-позитивными и cag^-негативными штаммами хеликобактера зависимости между выраженностью активности и генотипом H.pylori не выявлено (рис.1).

cagA+

выражен ная 40%

умеренная

выражен ^ у

ная 52%

Рисунок 1. Зависимость степени уреазной активности H.pylori от генотипа В результате гистологического исследования гастробиоптатов в 80% случаев определялась умеренная и выраженная степень лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка, что отражало степень активности воспалительного процесса. При анализе выраженности лейкоцитарной инфильтрации у пациентов с различными генотипами H.pylori зависимости между степенью инфильтрации и наличием cagA-гена не выявлено, более того, у пациентов с cagA-позиIивными штаммами H.pylori достоверно чаще определялась слабая степень лейкоцитарной инфильтрации (рис.2).

слабая cagA-

Рисунок 2 Зависимость степени лейкоцитарной инфильтрации СОЖ от генотипа H.pylori

Зависимости между степенью лимфоцитарной инфильтрации и cagA-статусом H.pylori также не выявлено

При контрольном исследовании степень лейкоцитарной инфильтрации достоверно снижалась в случае эрадикации H.pylori (p<0,05), лимфоцитарная инфильтрация уменьшалась достоверно лишь в случае эрадикации H.pylori и наличия синбиотического препарата в схеме терапии, поскольку у пациентов, получавших только эрадикационную терапию, даже в случае отсутствия H.pylori при контрольном исследовании степень лимфоцитарной инфильтрации изменялась недостоверно (р>0,05)

При серологическом исследовании у всех пациентов в крови обнаруживались антитела к поверхностным антигенам H.pylori, а у пациентов, имевших cagA-позитивные штаммы хеликобактера - и к CagA-токсину После проведения терапии уровень антител достоверно снижался в случае эрадикации H.pylori (p<0,05), при сохранении Hpyfori'-инфекции изменение титра антител было недостоверным (рис 3)

Рисунок 3. Динамика титра антител к H.pylori и CagA в зависимости от эффективности эрадикации

В качестве параметра, характеризующего иммунную реактивность слизистой оболочки желудка, оценивался уровень slgA. Была проанализирована возможность зависимости уровня slgA от различный показателей. В результате статистической обработки выявлена обратная корреляционная связь с длительностью заболевания, а также возрастом пациентов (р<0,05): изначально уровень slgA был ниже у пациентов более пожилого возраста и с более длительным анамнезом гастрита. Вероятно, это объясняется развитием процесса атрофии в слизистой оболочке желудка, имеющим место в данных случаях. Кроме того, после проведенной терапии в случае эрадикации H.pylori уровень slgA также достоверно снижался, что, по всей видимости, связано с прекращением антигенной стимуляции.

Одной из задач данного исследовании быша оценка состояния кишечного микробиоценоза у пациентов с HP-ассоциированныш гастритом, а также состава кишечной микрофлоры после применения различных схем терапии. Первоначально у 80% пациентов (60 человек) с НР-ассоциированныш гастритом определялись дисбиотические нарушения (1-3 степень дисбиоза). После проведенного лечения у пациентов, получавших комбинированную терапию, включавшую стандартную эрадикационную тройную схему с

последующим назначением синбиотического препарата, или монотерапию синбиотиком ламинолакт, достоверно улучшилось состояние кишечного микробиоценоза, повысился уровень бифидобактерий, энтерококков У пациентов, получавших только стандартную эрадикационную терапию, состояние кишечной микробиоценоза значимо не изменилось, кроме того, у ряда больных отмечалось снижение содержания представителей нормальной кишечной микрофлоры (лактозопозитивной Е coli) (рис 4)

стандартная

эрадикационная терапия

0 12 3

степень степень степень степень

ламинолакт

0 12 3

степень степень степень степень

Рисунок 4. Динамика дисбиотических после терапии

эрадикационная терапия +

ламинолакт

0 12 3

степень степень степень степень

fifi

щу - до лечения I I - после терапии

нарушений у пациентов трех групп

Примечание * достоверность различий при р<0,05

Полученные данные свидетельствуют о том, что на фоне стандартной эрадикационной терапии состояние кишечного микробиоценоза у пациентов существенно не улучшается, а в ряде случаев имеет место его ухудшение. В случае комбинации эрадикационной терапии с синбиотическим препаратом достоверно снижается степень дисбиотических нарушений, а также улучшается микробный пейзаж. То же происходит и в случае монотерапии синбиотиком.

Особый интерес представляла возможность монотерапии НР-ассоциированного гастрита синбиотическим препаратом. Предполагалось воздействовать на хроническое воспаление в слизистой оболочке желудка опосредованно, в результате нормализации кишечного микробиоценоза и повышения иммунной реактивности макроорганизма, а также используя прямое антагонистическое действие на H.pylori представителей нормальной кишечной микрофлоры. В ряде экспериментальных исследований было показано, что культура или препараты, изготовленные из культур лактобацилл и ряда других микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт человека, могут подавлять жизнедеятельность H.pylori. Так, в частности, было выявлено, что пробиотики могут предупреждать адгезию H.pylori к мембранам клеток и его размножение. Кроме того, есть данные о том, что добавление пробиотиков к стандартным схемам антихеликобактерной терапии незначительно улучшало частоту эрадикации H.pylori, но помимо этого существенно снижало частоту побочных действий применяемых антибактериальных препаратов (металлический привкус во рту, тошнота, диарея, головная боль, миалгии, аллергические раекциии) и повышало приверженность пациентов к лечению. Таким образом, применение пробиотиков с целью эрадикации H.pylori является перспективным направлением в терапии HP-ассоциированных заболеваний.

В данном исследовании с этой целью применялась монотерапия синбиотическим препаратом ламинолакт и комбинация его со стандартной эрадикационной триплексной схемой. На фоне монотерапии синбиотиком частота эрадикации H.pylori составила 48%. Полученный результат является достоверным и обусловлен именно действием синбиотика, так как уровень

спонтанной эрадикации H.pylori по литературным данным составляет 3% (van Zanten S. et al., 2002). Эффект ламинолакта в отношении H.pylori может быть обусловлен как прямым, так и опосредованным действием входящих в его состав Enterococcus faecium L-3. Основой прямой антагонистической активности штамма L-3 является факт продукции ряда бактериоцинов. В частности, в геноме штамма содержатся гены двух бактериоцинов: энтероцина А и энтероцина В. E.faecium L-3 обладают устойчивостью к действию соляной кислоты, таким образом, они, вероятно, могут вступать во взаимодействие с H.pylori уже находясь в желудке. В кишечнике синбиотик способствует нормализации микробной экологии, ингибируя рост потенциально вредных микроорганизмов. Это осуществляется в результате продукции антимикробных субстанций, конкуренции за рецепторы адгезии и питательные вещества, активации иммушю-компетентных клеток и стимуляции иммунитета (Isolauri E. et al., 2002, Laiho К. et al., 2002). Таким образом, нормализуя иммунную реактивность слизистой оболочки кишки, он, вероятно, опосредованно может воздействовать на иммунную реактивность слизистой оболочки желудка, тем самым влияя на H.pylorг-индуцированное хроническое воспаление. Подтверждением этого эффекта может быть выявленное в результате данного исследования достоверное снижение степени лимфоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка у пациентов с эрадикацией H.pylori и наличием синбиотика в схеме терапии. Полученные данные свидетельствуют о том, что монотерапию синбиотиком ламинолакт можно использовать при лечении НР-ассоциированного гастрита. Он может стать препаратом выбора в случаях, когда применение антибактериальных средств невозможно или нежелательно.

В случае с последовательным назначением стандартной эрадикационной схемы и синбиотического препарата частота достижения эрадикации составила 84% (для сравнения - в группе со стандартной терапией - 68%). Разница между результатами в этих группах статистически недостоверна (р=0,19), выборка пациентов оказалась недостаточной. Дополнительная статистическая обработка позволяет считать, что применение ламинолакта увеличивает частоту

эрадикации. В результате терапии синбиотическим препаратом достоверно улучшилось состояние кишечного микробиоценоза.

Во взаимоотношениях микро- и макроорганизма особый интерес представляет генотип H.pylori и возможность его влияния на эффективность эрадикации. С этой целью нами исследовался cag-статус пациентов. Cag-регулон в островке патогенности H.pylori неоднороден и включает в себя различные cag-гены. В настоящее время известно множество генов cag-островка, но наиболее изученным является cagA. Многочисленными исследованиями доказано, что наличие cagA в геноме H.pylori повышает риск развития дуоденальной язвы, МАЬТомы желудка. Однако данные об исследованиях зависимости частоты достижения эрадикации H.pylori от cagA-статуса микроорганизма у пациентов с НР-ассоциированным гастритом в доступной литературе обнаружить не удалось. Поскольку cagA склонен к частым мутациям, что может затруднять диагностику, нами была рассмотрена возможность использовать в качестве маркера патогенности штамма H.pylori другой ген из cag-регулона. С этой целью, помимо определения cagA, проводилось типирование cagH-гена, поскольку он обладает меньшей молекулярной массой и более стабильной структурой. Достоверных корреляций между cagH-статусом и эффективностью эрадикационной терапии выявлено не было. В то время как между cagA-статусом пациентов и эффективностью эрадикации была выявлена обратная зависимость (р<0,05): при одинаковых схемах лечения эрадикация у пациентов с cagA-позитивными штаммами H.pylori была достоверно менее эффективной, чем у пациентов, имевших cagA-негативные штаммы. Данная зависимость выявлялась у пациентов 1 и 2 группы, у пациентов, получавших монотерапию ламинолактом такая взаимосвязь отсутствовала. Вероятно, cagA способен изменять иммунную реактивность слизистой оболочки желудка, влияя на качество иммунного ответа. В данном случае необходимо в первую очередь воздействовать на иммунную защиту макроорганизма. Таким образом, исследование генотипа

И.ру1оп и, в частности, cagA-статуса является важным диагностическим критерием в выборе тактики терапии.

Представленные данные, характеризующие особенности И.ру1оп у больных с хроническим гастритом, а также зависимость исхода терапии от генотипа бактерии, делают необходимым обсуждение путей реализации факторов патогенности микроорганизма и возможного влияния иммуногенетических особенностей пациентов на исход терапии. В связи с этим нами было предпринято исследование HLA антигенов II класса. Работ, посвященных этой проблеме, в литературе немного. Японскими авторами описываются данные, отражающие связь между наличием хронического НР-ассоциированного гастрита и такими антигенами, как HLA-DRB 1*1302 и HLA-DRBl*0901. На кафедре терапии и клинической фармакологии ГОУ ДПО СПбМАПО было начато исследование иммуногенетических особенностей пациентов с HP-ассоциированным гастритом, и в работе Фадль Б. отражена связь этой патологии с такими генами, как HLA-DRB1*16.

В данной работе также рассматривался вопрос взаимодействия микро- и макроорганизма. Полученные результаты свидетельствуют о преобладании у обследованных пациентов с хроническим HP-ассоциированным гастритом по сравнению со здоровыми жителями Северо-Запада генотипа HLA-DRB1*16. Эти данные соответствуют полученным ранее. Также были проанализированы группы пациентов, у которых удалось добиться эрадикации И.ру1оп и пациенты, у которых эрадикация отсутствовала. В группе с эрадикацией Н.ру1оп после проведенной терапии достоверно реже встречалась аллель HLA-DRB1*11, там же, где эрадикации добиться не удалось, чаще, чем в группе здоровых жителей и группе с достигнутой эрадикацией, определялась аллель HLA-DRB1*09. Полученные данные отражены в таблице 1.

Таблица 1.

Иммуногенетические особенности пациентов с НР-ассоциированным гастритом, выявленные в исследовании.

НЬА- Частота Частота Частота Частота х2

ШШ1* встречаемости (%) встречаемости встречаемости встречаемости

в группе здоровых (%) в группе в группе с в группе с

жителей Северо- больных, п=45 эффективной неэффективной

Запада, п=208 эрадикацией, п=31 эрадикацией, п=14

09 2,8 4,4 0* 14,3* 7,14(4«;

11 24,0 11,1 6,5* 21,4 4,28

16 5,8 17,8* 19,4 14,3 5,73

Примечание: *- достоверность различия между группами при р<0,05

Изучение гетерогенности микро- и макроорганизма, проведенное в данном исследовании, позволяет считать, что хронический И.ру1оп-ассоциированный гастрит развивается у иммуногенетически предрасположенных лиц в условиях контакта с патогенными штаммами микроорганизма. Кроме того, исход терапии помимо генотипа Н.ру1оп определяется иммуногенетическими особенностями пациента.

Выводы

1. У пациентов с HP-ассоциированным гастритом достоверно чаще, чем у здоровых лиц выявляется аллель HLA-DRB1*16. Для достижения эрадикации И.руОп прогностически благоприятным является отсутствие у пациента гена HLA-DRB1*11, и прогностически неблагоприятным - наличие аллели HLA-DRB1 *09.

2. Уровень секреторного IgA в слизистой оболочке желудка снижается с возрастом и увеличением длительности заболевания. В случае достижения эрадикации И.ру1оп уровень секреторного IgA также снижается.

3. Наличие cagA гена в генотипе Н.pylori у пациентов с НР-ассоциированным гастритом снижает частоту достижения эрадикации.

4. Восстановление нормального состава кишечной микрофлоры увеличивает частоту достижения эрадикации. С этой целью можно использовать последовательное назначение стандартной эрадикационной терапии с синбиотиком ламинолакт.

5. Синбиотик ламинолакт может быть использован в качестве монотерапии у пациентов с HP-ассоциированным гастритом.

Практические рекомендации

1. В целях диагностики и определения объема дальнейшей терапии проводить HLA-DRBl-типирование пациентов с НР-ассоциированным гастритом, а также cagA -типирование Н.pylori. Наличие у пациента аллели HLA-DRB1*09 и cagA-гена в генотипе H.pylori является прогностически неблагоприятным для достижения эрадикации. В данной ситуации целесообразным является сочетание стандартной эрадикационной терапии с синбиотическим препаратом.

2. Монотерапия синбиотиком ламинолакт может быть использована при лечении HP-ассоциированного гастрита.

3. Для повышения эффективности применяемой стандартной эрадикационной терапии при HP-ассоциированном гастрите рекомендуется использование после ее завершения синбиотического препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Симаненков В.И. Применение париета в схеме эрадикации H.pylori у пациентов с HP-ассоциированными гастритами / В.И Симаненков, Н.В. Захарова, Д.И. Боваева, О.И.Соловьева, Л.В. Марков // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - №2-3. - С. 116.

2. Симаненков В.И. Состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с хроническим НР-ассоциированым гастритом / В.И. Симаненков, Е.А Лутаенко, Н.В. Захарова, И.Е. Куксинский, Д.И. Боваева, О.И. Соловьева // Тезисы докладов IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2002. - С. 413.

3. Суворов А.Н. Возможности повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori I Н.В. Захарова, А.Н. Суворов, Д.И. Боваева, О.И. Соловьева, Ф.Д. Албегова // «Актуальные инфекции XXI века» Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. СП. Боткина. - СПб, 2002. - С. 51.

4. Симаненков В.И. Пробиотическая монотерапия хронического Helicobacter pylon-ассоциированного гастрита / В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, Д.И. Боваева, О.И.Соловьева // Тезисы докладов X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2003.-С. 348.

5. Симаненков В.И. Способ лечения хронического H.pylori-ассоциированного гастрита препаратом «Ламинолакт» / В.И. Симаненков, А.Н. Суворов, Н.В. Захарова, Д.И. Боваева, О.И. Соловьева // «Пробиотики нового поколения» НПФ «Авена» -СПБ, 2003.-С. 89-92.

6. Боваева Д.И. Эрадикация Helicobacter pylori на фоне терапии драже «Ламинолакт» / Д.И. Боваева, О.И.Соловьева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Том XIII, №5.-С. 22.

7. Симаненков В.И. CagA-статус Helicobacter pylori и эффективность эрадикационной терапии / В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, Д.И. Боваева, О.И.Соловьева АН.Суворов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2004.-№1.-С. 11-12.

8. Suvorov A.N. Effect of the therapy of patients with Helicobacter pylori related gastritis is correlated with organization of CAG pathogenicity island

/ V.I. Simanenkov, D.I. Bovaeva, O.I. Solovjova, A.N. Suvorov // Clinical microbiology and infection - v. 10. - Suppl. 3. - P. 179. 9. Заявка на изобретение «Способ лечения H.pylori-ассоциированного гастрита преператом ламинолакт» №2002129641/20(031184) от 15 апреля 2003 г, положительное решение от 19 августа 2004 г / Симаненков В.И., Суворов А.Н., Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И.

Тип. "Издательский дом СПбМАПО". Зак.1/14. Тираж 100 зкз Подписано в печать 12.11.04г.

Р 2 2 9 4 7

184