Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Состояние и реактивность системного кровообращения при высокой предрасположенности к гипертонической болезни и в начальной стадии первичной артериальной гипертензии у военнослужащих

На правах рукописи

ЛЮТОВ Владимир Викторович

СОСТОЯНИЕ И РЕАКТИВНОСТЬ СИСТЕМНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ ВЫСОКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И В НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Шанин Всеволод Юрьевич доктор медицинских наук профессор Козлов Кирилл Ленарович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Яковлев Валерий Андреевич доктор медицинских наук профессор Петрищев Николай Николаевич доктор медицинских наук Войцицкий Анатолий Николаевич

Ведущая организация -

Медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится (^У февраля 2005 Г. часов на заседа-

нии диссертационного совета Д.215.002.03 в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан января 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Благинин Андрей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Современное постиндустриальное урбанизированное общество страдает от пандемии гипертонической болезни.. Первичная артериальная ги-пертензия, а также осложнения заболевания являются главной причиной потери трудоспособности и летальных исходов у представителей наиболее активной части населения, то есть у мужчин среднего возраста. Рост частоты гипертонической болезни при развитии осложнений (сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда) в более ранние периоды онтогенеза характеризуют общую эпидемиологическую ситуацию в Российской Федерации (Первый доклад экспертов по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям, 2000; Доклад МЗ РФ, 2001). Данные тенденции затронули и Вооруженные Силы. Гипертоническая болезнь и ее осложнения - одни из наиболее частых причин преждевременного увольнения офицеров среднего возраста и временной потери трудоспособности военнослужащими (Чиж И.М., 2003).

Гипертоническая болезнь - это не совокупность менделирующих заболеваний, обусловленных мутациями различных генов. Первичная артериальная гипертензия является мультифакториальным заболеванием (Fuentes R., Ilmaniemi N., Laurikainen E., Tuomilehto J., Nissinen A., 2000). Фенотип первичной артериальной гипертензии - это следствие экспрессии генотипа homo sapiens под влиянием внешних факторов среды обитания человека в развитых странах. Иными словами, - это результат экспрессии генотипа охотника из саванн плейстоцена, определяемой средой обитания, которая претерпела качественные изменения за небольшое время (с точки зрения эволюционной теории) (Smith J.M., 1998). Первичная артериальная

гипертензия - это болезнь цивилизации, представляющая собой один из фенотипов современного человека в период онтогенеза старше 55 лет.

Так как гипертоническая болезнь - это неменделирующее мульти-факториальное заболевание (Бойцов С. А., Карпенко М. А., 2000), то можно предположить, что на донозологическом этапе существуют промежуточные фенотипы высокой предрасположенности к первичной артериальной гипертензии. Данные промежуточные фенотипы представляют собой результаты экспрессии полигенного комплекса болезни на определенном уровне структурно-функциональной организации, детерминируемой внешними и внутренними факторами (условиями болезни, факторами риска). В этой связи следует признать обоснованным предположение, что на уровне системного кровообращения существуют функциональные эквиваленты высокой предрасположенности к заболеванию у лиц молодого возраста и без явной патологии. Исходя из полигенной природы гипертонической болезни, следует предположить, что во всей популяции существует ряд плавных переходов по выраженности промежуточного фенотипа высокой предрасположенности к эссенциальной артериальной гипертензии. Признаки высокого риска болезни у практически здоровых лиц (высокое нормальное артериальное давление, родственная связь с пробандом и др.) связаны с определенным состоянием и реактивностью системного кровообращения (Izzo, Black et al., 1999). Идентификация таких функциональных эквивалентов позволит выявлять субъектов молодого возраста с высоким риском раннего развития болезни по ходу онтогенеза и послужит большей эффективности целенаправленных и индивидуализированных профилактических мероприятий.

При систолическом артериальном давлении (АД) 120-139 мм рт.ст. и диастолическом артериальном давлении 80-89 мм рт.ст. констатируют развитие первичной артериальной гипертензии на ее доклинической стадии (JNC, 2003). Первичная артериальная гипертензия на доклинической ста-

дни служит показанием к изменению образа жизни с целью устранения действий на организм условий (факторов риска) гипертонической болезни. Полагают, что выделение доклинической стадии первичной артериальной гипертензии было во многом произвольным. Дело в том, что исследование промежуточных фенотипов предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых лиц с доклинической стадией первичной артериальной гипертензии было неполным (Laгagh J.H., 2002). Иными словами, выделение доклинической формы первичной артериальной гипер-тензии основано только на результатах исследований связи с величинами артериального давления (оптимальными, нормальными и высокими нормальными) риска заболеваний сердца и сосудов у субъектов без явной патологии. В частности до сих пор неясными остаются отношения между величинами показателей системного кровообращения в условиях покоя и особенности его реактивности при высоком риске гипертонической болезни у практически здоровых лиц, то есть неясным остается функциональный эквивалент предрасположенности к гипертонической болезни на уровне системного кровообращения. В этой связи представляется актуальной проблема идентификации промежуточных фенотипов системного кровообращения, связанных с высоким риском гипертонической болезни у практически здоровых лиц.

В последние годы наблюдаются стабильно высокие показатели заболеваемости болезнями системы кровообращения военнослужащих, проходящих службы по контракту, особенно связанные с гипертонической болезнью. Одна из причин развития явной патологии сердца и сосудов - недооценка значимости ее раннего выявления и своевременного проведения необходимых лечебно-профилактических мероприятий, то есть диспансеризации (Чиж И.М., 2003). В этой связи актуальной представляется задача разработки на основе результатов углубленного исследования системного кровообращения способа быстрого определения высокой предрасположен-

ности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста, который можно использовать в условиях медицинского пункта части, гарнизонных поликлиники и госпиталя. Патогенез гипертонической болезни разнится в зависимости от расовой принадлежности, отношения больного к определенным социальным классам, профессиям, сообществам и полу. Поэтому экстраполяцию результатов исследований связи величин АД в диапазоне нормотензии с вероятностью гипертонической болезни у жителей европейских стран и США на практику диспансеризации российских военнослужащих молодого возраста нельзя считать полностью обоснованной результатами клинико-патофизиологических исследований. В этой связи актуальным следует признать исследование с целью определения функционального эквивалента высокой предрасположенности к гипертонической болезни именно у молодых российских военнослужащих. Цели и задачи данного исследования должны быть направлены на разработку быстрого способа определения высокого риска гипертонической болезни при диспансеризации в условиях медицинского пункта и гарнизонной поликлиники.

Определяющие звенья патогенеза мультифакториальной болезни начинают действовать на ее донозологическом этапе (Altmuelleг J. et а1., 2001). При этом в настоящее время патогенез гипертонической болезни характеризуется ускоренным развитием. Об этом в частности говорит тенденция роста частоты осложнений гипертонической болезни при первичной артериальной гипертензии первой стадии. Выявление тенденции какого-либо из основных звеньев патогенеза гипертонической болезни у практически здоровых молодых субъектов позволит выявить причину трансформации фенотипа высокой предрасположенности к гипертонической болезни в фенотип явного заболевания. Определение тенденции одного из ведущих звеньев патогенеза гипертонической болезни на ее донозологиче-ском этапе послужит цели создания более в патогенетическом отношении

обоснованной системы предупреждения гипертонической болезни. В этой связи исследование, направленное на идентификацию тенденций основных звеньев патогенеза гипертонической болезни у практически здоровых молодых субъектов, следует считать актуальным.

Цель исследования - определение особенностей системного кровообращения и его реактивности как промежуточных фенотипов при экспрессии фенотипа повышенной предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста и выявление особенностей патогенеза гипертонической болезни при первичной артериальной гипертензии первой стадии у офицеров среднего возраста.

Задачи исследования:

1. Выделение посредством кластерного анализа в зависимости от величин систолического артериального давления (АД), диастолического артериального давления, среднего артериального давления, пульсового давления и частоты пульса во всей совокупности практически здоровых мужчин молодого возраста группы (кластера) субъектов с наибольшей выраженностью промежуточных фенотипов высокой предрасположенности к гипертонической болезни.

2. Определить промежуточный фенотип повышенной предрасположенности к гипертонической болезни у здоровых молодых мужчин на уровне системного кровообращения посредством:

а) определения связей между значениями массы тела, ее индекса и принадлежностью к группам субъектов с различной предрасположенностью к гипертонической болезни и с различными величинами АД;

б) определения связи между частотой родственной связи первой-второй степени с пробандом по гипертонической болезни и определенны-

ми кластерами, а также с величинами АД у практически здоровых молодых мужчин;

в) сравнительного анализа величин сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ), частоты сердечных сокращений (ЧСС), удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС), среднего артериального давления (САД) и отношений между значениями данных показателей в зависимости от принадлежности к кластерам и от величин артериального давления у практически здоровых мужчин молодого возраста.

3. Посредством цифрового способа фиксации величин показателей системного кровообращения определить характер реакции системного кровообращения у практически здоровых молодых мужчин на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

4. Посредством цифрового способа фиксации величин показателей системного кровообращения и пробы с задержкой дыхания определить особенности реактивности системного кровообращения в зависимости от уровня предрасположенности к гипертонической болезни, то есть от принадлежности к определенным кластерам и группам практически здоровых мужчин с теми или иными величинами АД.

5. Выявить особенности патогенеза гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при первой стадии первичной артериальной гипертензии и при первой госпитализации в гарнизонный военный госпиталь.

6. Определить звено патогенеза гипертонической болезни, действующее на доклиническом этапе развития заболевания.

7. Разработать способ быстрой оценки повышенной предрасположенности к гипертонической болезни при диспансеризации в условиях медицинского пункта и гарнизонной поликлиники.

Научная новизна исследования обусловлена определением промежуточного фенотипа состояния и реактивности системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокого риска гипертонической болезни у практически здоровых мужчин военнослужащих молодого возраста. При первой стадии первичной артериальной гипертензии у офицеров среднего возраста выявлена систолическая дисфункция, связанная с патологическим ростом сопротивления сосудов на периферии.

Научная значимость исследования обуславливается решением актуальной проблемы выявления особенностей состояния и реактивности системного кровообращения как фенотипических маркеров высокой предрасположенности к гипертонической болезни у военнослужащих молодого возраста, а также определением особенностей патогенеза гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при первом обращении в стационар по поводу первичной артериальной гипертензии начальной стадии. Установлено, что у данных пациентов гипертоническая болезнь уже в начальной стадии заболевания уже характеризуется систолической дисфункцией левого желудочка как следствием патологического роста сопротивления сосудов на периферии. Это свидетельствует об ускоренном развитии гипертонической болезни по ходу онтогенеза у предрасположенных к заболеванию офицеров среднего возраста.

Практическая значимость исследования определяется тем, что на основании его результатов разработан способ определения высокого риска гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста при диспансеризации и невозможности углубленного исследования системного кровообращения. Внедрение данного способа в практику лечебно-профилактического обеспечения позволит при диспансеризации быстро выявлять молодых военнослужащих мужского пола с высо-

кой предрасположенностью к первичной артериальной гипертензии и целенаправленно предупреждать гипертоническую болезнь при высоком риске данного заболевания у практически здоровых лиц.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Промежуточный фенотип системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокой предрасположенности к гипертонической болезни у военнослужащих молодого возраста и мужского пола состоит в тенденции роста сердечного и ударного индексов как причины снижения сопротивления сосудов на периферии. Данный промежуточный фенотип является следствием усиления адренергической стимуляции эффекторов системного кровообращения и характеризуется более длительной баро-рефлекторной реакцией в ответ на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

2. Во всей совокупности практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста симпатические регуляторные влияния на эффекторы кровообращения объединяют действием одного фактора величины сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ) и удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС). При этом величины СИ и УИ находятся с силой симпатических влияний в прямой связи, а значения ОПС - в отрицательной. При наибольшей предрасположенности к гипертонической болезни у субъектов без явной патологии мужского пола и молодого возраста выявляется наибольшая сила как положительных влияний величин УИ на значения СИ, так и отрицательных влияний величин СИ на значения ОПС.

3. Особенностью патогенеза гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при первичной артериальной гипертензии (АГ) первой стадии является тенденция систолической дисфункции в условиях покоя при росте сопротивления сосудов на периферии как ведущем звене патоге-

неза АГ. Фиксированный рост сопротивления препятствует у больных гипертонической болезнью (ГБ) физиологической реакции роста СИ и УИ, которую выявляют во всей совокупности практически здоровых военнослужащих молодого возраста в ответ на задержку дыхания. При этом у больных ГБ величины СИ достоверно определяются только значениями ОПС.

4. Звеном патогенеза первичной АГ, которое начинает действовать на доклинической стадии заболевания у практически здоровых молодых мужчин с высоким уровнем предрасположенности к ГБ, являются усиленные симпатические регуляторные влияния на эффекторы системного кровообращения.

5. При диспансеризации военнослужащих молодого возраста на основании величин частоты сердечных сокращений, диастолического артериального давления, а также среднего артериального давления в условиях покоя можно с достаточной достоверностью рассчитать значение показателя классификации для определения принадлежности к группе с высоким риском гипертонической болезни.

Апробация работы произведена на всероссийских и всеармейских научных конференциях «Актуальные проблемы авиационной и космической медицины» в 2003 г., посвященной актуальным проблемам авиационной и космической медицины (имени Ю.А.Гагарина) в 2004 г., а также посвященной актуальным проблемам психофизиологии в 2004 году.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в лечебной и учебной работе в окружном госпитале Ленинградского военного округа, а также на кафедре патологической физиологии Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова.

Реализация работы.

По результатам работы опубликована лекция для слушателей факультетов врачей Военно-медицинской академии, посвященная патофизиологии гипертонической болезни. По результатам работы опубликован раздел руководства по патофизиологии для слушателей и врачей Военно-медицинской академии и Военно-медицинских институтов.

Связь диссертации с научно-исследовательскими работами.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова в процессе исследований по НИР № 2.01.177 п. 12 шифр «Комплекс», НИР № 2.01.199 п. 12 шифр «Маркер» и НИР № 4.03.179 п. 12 шифр «Фаза».

Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, характеризующего состояние проблемы, главы с описанием методик исследования и характеристикой обследованного контингента, шести глав с материалами самостоятельных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций; всего 166 страниц, 31 таблица, 223 источников литературы, в том числе 206 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для определения промежуточных фенотипов предрасположенности к заболеваниям сердца и сосудов проведено исследование двух совокупностей субъектов: группа практически здоровых молодых мужчин без явной патологии и группа больных гипертонической болезнью (табл. 1). Критериями отбора больных в исследуемую совокупность были: а) первичная

артериальная гипертензия первой стадии; б) отсутствие у больных стенокардии, ретинопатии, а также электрокардиографических эквивалентов гипертрофии левого желудочка и протеинурии как признаков патологических изменений органов-мишеней первичной артериальной гипертензии; в) первая госпитализация в окружной военный госпиталь в связи с гипертонической болезнью (ГБ); г) отсутствие пристрастия к спиртному и курению; д) отсутствие действия на организм больного гипотензивных средств. Таким образом, можно считать, что мы обследовали пациентов с гипертонической болезнью, у которых первичная артериальная гипертензия являлась следствием действия наследственного фактора и таких факторов риска как образ жизни в определенной семье и влияния экзогенных, в том числе и социальных, стрессоров (Angelini, 2000). Тщательный отбор больных послужил причиной относительной немногочисленности группы пациентов с первичной артериальной гипертензией.

Здоровыми были слушатели вторых-третьих курсов факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, которые регулярно занимались физическими упражнениями, не употребляли спиртного, не курили (табл. 1). Таким образом, можно считать, что мы обследовали практически здоровых лиц молодого возраста, на организм которых действовал только наследственный фактор предрасположенности к гипертонической болезни.

Статистический анализ (критерий Стьюдента для независимых совокупностей) выявил достоверное преобладание в условиях относительного покоя средней величины массы тела у больных гипертонической болезнью над средним значением показателя у практически здоровых лиц молодого возраста (р < 0,001, табл. 1). Тенденция ожирения у больных представляет собой проявление в фенотипе аккумуляции последствий действий на организм условий гипертонической болезни.

Таблица 1

Сравнительная характеристика групп субъектов без явной патологии и пациентов с гипертонической болезнью

Характеристика группы Больные Практически здоровые

Число субъектов 26 139

Число женщин 0 0

Возраст, годы (Х±а) 43,35±8,93 20,81 ±2,91

Длина тела, см 178,42+6,49 179,29+5,20

Масса тела, кг 88,88±17,72 71,61+15.32

Примечание: о - среднее квадратическое отклонение

Для фиксации величин показателей системного кровообращения мы использовали портативный цифровой реограф «Мицар», позволяющий фиксировать величины показателей кровообращения за временные интервалы, составляющие 5-10 секунд. Реограф подключается к персональному компьютеру через интерфейс ИЗ 232, то есть через последовательный порт. Реограф разрешен Министерством Здравоохранения Российской Федерации (Регистрационное удостоверение №29/ 2040-699/0765-00). Реограф имеет Сертификат соответствия РОСС Ки.МБ03.Б05507 #4129406 и Сертификат утверждения типа средств измерения Ки.С.39.003.Л#7793.

Электроды для цифровой реографии тела накладывали в условиях относительного покоя в горизонтальном положении испытуемого. Исследование производили через 1-2 часа после привычного завтрака в горизонтальном положении. После наложения электродов и пятнадцати минут адаптации к условиям обследования посредством цифровой реографии фиксировали величины сердечного и ударного индексов. Одновременно определяли значения артериального давления. Затем больному предлагали задержать дыхание в течение двадцати секунд после спокойного вдоха. Произвольный вдох всегда глубже спонтанного, так как контролируется

при определяющем участии кортикальных нейронов (Rhoades, Tanner, 1995). Вот почему такую пробу мы определяли как задержку дыхания в течение двадцати секунд после глубокого нефорсированного вдоха. Второй раз величины показателей системного кровообращения фиксировали в течение последних пяти секунд задержки дыхания.

Среднее артериальное давление (САД) рассчитывали следующим образом (Opie, 1998):

(1)САД = ПД/3 + ДД,

где ПД - пульсовое давление, мм рт. ст.,

ДД - диастолическое давление, мм рт. ст.

В настоящее допустимым считают измерение величины удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС, отношение общего периферического сосудистого сопротивления к площади тела) в условных единицах, то есть в ММ рт. СТ. X л"' X МИН х м'2. Значение ОПС рассчитывали, зная величины САД и сердечного индекса (СИ):

(2) ОПС = САД/СИ хПТ2,

где СИ - сердечный индекс, Л х мин"' X м"2:

ПТ - площадь тела, м2.

Значения СИ и ударного индекса (УИ), частоты сердечных сокращений (ЧСС) фиксировали посредством цифровой интегральной реографии тела с использованием пакета прикладных программ, а также цифровой реографической компьютерной приставки производства фирмы «Мицар».

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета программ «Statistica - Microsoft» (критерии Стьюдента для связанных и независимых совокупностей, критерий знаков, критерий Вилкоксона

для связанных совокупностей, критерий Колмогорова-Смирнова, множественный регрессионный анализ, факторный анализ, дисперсионный анализ, дискриминантный анализ).

Выделяли следующие градации величин артериального давления и соответствующие им группы лиц без явной патологии: а) высокое нормальное АД (ВНД, 135-139/85-89 мм рт. ст.); б) нормальное АД (НД, < 130/85 мм рт.ст.); в) оптимальное АД (ОД, < 120/80 мм рт.ст.); г) доклиническая форма первичной артериальной гипертензии (ДКАГ, > 120/80 мм рт.ст.); д) первичная артериальная гипертензия первой стадии (ПАП, 140159/90-99) (JNC, 1997; 2003).

Риск гипертонической болезни у практически здоровых лиц находится в прямой связи с величинами АД и значениями частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Palatini P., 1999). Поэтому для выделения из всей совокупности практически здоровых лиц группы субъектов с высокой предрасположенностью к гипертонической болезни был произведен кластерный анализ в зависимости от значений частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического артериального давления (Сист. АД), диастолического артериального давления (Диаст. АД), среднего артериального давления (САД), а также пульсового давления (Пульс. АД). Вся совокупность практически здоровых лиц достоверно разделилась на два кластера (табл. 2).

Таблица 2

Величины показателей кровообращения в кластерах

Показатель Первый кластер (n = 44) Второй кластер (n = 95)

Сист.АД, мм рт. ст. 129,20±9,64 117,68+8,81

Диаст. АД, мм рт. ст. 81,25+6,66 65,89+5,83

ЧСС, МИН1 69,52+8,88 61,65+8,20

САД, мм рт. ст. 97,50+5,26 83,48+4,32

Пульс. АД, мм рт. ст. 47,95+12,12 51,79+11,64

Примечание: о - среднее квадратическое отклонение

Результаты дисперсионного анализа свидетельствуют (F=9,49; р=0,00000...), что среди всех совокупностей практически здоровых молодых мужчин (табл. 3) первый кластер отличала наибольшая частота родственной связи первой-второй степени с пробандом по гипертонической болезни. Известен семейный характер наследования предрасположенности к гипертонической болезни (Carretero ОА, Oparil S., 2000). В этой связи можно считать, что лицам, составившим первый кластер, была присуща наибольшая предрасположенность к ГБ. Кроме того, результаты статистического анализа свидетельствовали, что с ростом величин АД и ЧСС у практически здоровых мужчин молодого возраста росла вероятность родственной связи с пробандом по гипертонической болезни.

Дисперсионный анализ выявил, что первый кластер отличали от всех совокупностей практически здоровых лиц наибольшие величины СИ (F=4,719908; Р=0,000037), УИ (F=2,95211; Р=0,004826) и ЧСС (F=5,606616; Р=0,000003) (табл. 4). Можно считать, что по мере роста предрасположенности к гипертонической болезни и величин АД у практически здоровых мужчин молодого возраста росли величины СИ, УИ и ЧСС (табл. 4). Известно, что рост величин СИ, УИ и ЧСС в условиях покоя у практически здоровых лиц всегда вызывается усилением адренергической стимуляции эффекторов системного кровообращения (Palatini P., 1999). Поэтому можно считать, что у молодых субъектов без явной патологии симпатические регуляторные влияния на эффекторы кровообращения усиливались по мере возрастания предрасположенности к ГБ и роста величин АД. Усиление адренергических влияний на эффекторы кровообращения составляет патогенез гипертонической болезни (Beevers С, Lip G.Y.H.. O'Brien E., 2001). Как свидетельствуют результаты нашего исследования, данное звено патогенеза действует на доклинической стадии развития заболевания.

Таблица 3

Показатель выраженности родственной связи с пробандом по гипертонической болезни (баллы) в зависимости от принадлежности к определенному кластеру и величин АД у практически здоровых субъектов

Группа Показатель выраженности родственной связи с про-бандом по гипертонической болезни, баллы

ПК (п=44) 1,204+0,82

ВК (п=95) 0,52+0,73

ВНД(п=45) 1,200+0,89

ДКАГ (п=98) 0,96+0,86 .

ВС(п=139) 0,73+0,82

НД(п=53) 0,72+0,74

ОД(п=41) 0,29+0,56

Примечание: О - среднее квадратическое отклонение; ПК - первый кла-

стер; ВК - второй кластер; ВС - вся совокупность практически здоровых лиц; 0 баллов - отсутствие родственной связи;

1 балл - родственная связь второй степени; 2 - родственная связь первой степени

Результаты дисперсионного анализа (Б=2,67; Р=0,01) свидетельствуют, что величина ОПС снижалась по мере роста предрасположенности к гипертонической болезни и величин АД у практически здоровых молодых мужчин (табл. 4). Достигнув минимального уровня у лиц с высокой предрасположенностью к гипертонической болезни (субъекты, составившие первый кластер и лица с высокими нормальными значениями АД), величина ОПС резко возрастала у больных гипертонической болезнью при артериальной гипертензии первой стадии. Адренергическая стимуляция стенок сосудов сопротивления в физиологических условиях повышает высвобождение эндотелиальными клетками окиси азота (ОошаТев Ы а1., 1990:

Miller 1991). Одновременно усиление симпатических влияний на эффекторы кровообращения повышает объемную скорость тока крови по артериальным сосудам. Трение крови об эндотелий растет, и повышается активность постоянно присутствующей в цитозоле синтазы NO (Just A., Wittman U., Nafz В., Wagner C.D., Ehmke H., Kirchheim H.R., Pontus P.B., 1994). Вследствие усиления активности синтазы растет секреция оксида азота эн-дотелиальной клеткой. Представляется возможным связать снижение ОПС параллельное росту СИ, УИ и ЧСС и усиление адренергической стимуляции эффекторов кровообращения у практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста с усилением экспрессии вазодилатирующего потенциала эндотелиальной клетки. Усиление экспрессии происходит в ответ на увеличение тока крови по артериальным сосудам и ее трения об эндотелий (динамическая артериальная гиперемия).

Таблица 4

Значения показателей системного кровообращения в условиях

относительного покоя

Показатель СИ, л х мин'1 X м"2 УИ, мл х м"2 ЧСС, мин"1 • ОПС, мм рт. ст. х л'1 X мин X м*

ВС (п=139) 4,23±1,02 65,71± 12,64 64,14±8,20 6,29±1,67 .

ПК (п=44) 4,69± 1,13 67,95± 15,62 69,52±9,16 6,11±1,49

ВИД (п=45) 4,58±1,13 67.93± 15,20 67,78±9,73 6,02±1.51

ДКАГ(п=98) 4,33x1,08 66.28±13,28 65,52±9,73 6,26±1,92

НАД (п=53) 4,12±1,00 64,87± 11,37 63,60±9,11 6,46±1,92

ОД(п=41) 4.04±0.90 64.85± 11,19 61,37±7,37 6,31 ±1,48

ВК(п=95) 4.01=0.90 ' 64.8 8±11,93 61,65=10,03 6,37±1.74

ПАГ1 (п=26) 3.59=0.68 55.46x10.16 67.80±8,03 7.66=1.51

Примечание: О - среднее квадратическое отклонение

Факторный анализ (два ортогональных фактора) выявил, что величины СИ, УИ и ОПС в общей совокупности практически здоровых лиц были связаны действием одной причины, которое увеличивало значения СИ и УИ, снижая величину ОПС (табл. 5). Такой причиной могли быть только симпатические влияния на кровообращение, которые повышают минутный объем кровообращения посредством роста фракции изгнания левого желудочка, а также его ударного объема. При этом адренергическая стимуляция сосудистой стенки вызывает дилатацию артериальных сосудов, индуцируя высвобождение эндотелиальными клетками окиси азота (Gonsales et al., 1990; Miller 1991). Одновременно в ответ на усиление трения крови об эндотелий растет активность постоянно присутствующей в цитозоле эндотелиоцита NO-синтазы (Just A., Wittman U., Nafz В., Wagner C.D., Ehmke H., Kirchheim H.R., Pontus P.B., 1994). Таким образом, в физиологических условиях усиление симпатической стимуляции эффекторов кровообращения повышает СИ и УИ, снижая ОПС.

Таблица 5

Значения факторных нагрузок величин показателей системного кровооб-

ращения в условиях покоя у практически здоровых лиц

Показатель Фактор 1 Фактор 2

Сист. АД 0,491580 0,526469

Диаст. АД 0,389065 -0,785477*

ЧСС 0,634042 0,047063

СИ 0,913365* 0,323492

УИ 0,711619* 0,362123

САД 0,508891 -0,848840*

ОПС -0,730300* -0,566028

Примечание: * выделены достоверные факторные нагрузки (р < 0,05)

С учетом особой роли активации высших симпатических центров и усиления адренергической стимуляции на периферии в патогенезе первичной артериальной гипертензии, а также действия данного звена патогенеза ГБ на доклиническом этапе развития заболевания, анализ отношений между величинами показателей кровообращения мы произвели в пределах их совокупности, достоверно объединенных действием первого фактора (табл. 6).

Таблица 6

Стандартизированные коэффициенты регрессии (Р) при изучении влияний

в условиях покоя величин СИ и УИ на значения ОПС

Группа практически здоро- Влияние величин СИ Влияние величин УИ

вых лиц и больных (значение (3) (значение Р)

ПК 0,92* -0,5

внд -0,77* -0,1

ДКАГ -0,75* -0,5

ВС -0,69* -1,0

нд -0,71* -0,14

од -0,54* -0,23

вк -0,68* -0,15

ПАП -0,65* -0,6

Примечание: * обозначена достоверная связь, выявленная посредством

множественного регрессионного анализа

Результаты множественного регрессионного анализа свидетельствуют, что во всей совокупности практически здоровых лиц наблюдался плавный рост силы отрицательных влияний величин СИ на значения ОПС (табл. 6) от минимального уровня при ОД до наиболее высокого у субъектов, составивших ПК. Иными словами, сила влияний росла по мере возрастания предрасположенности к гипертонической болезни. Развитие ПАП

знаменовалось ослаблением силы отрицательных влияний величин СИ на значения ОПС (табл. 6). Можно считать, что промежуточный фенотип системного кровообращения при экспрессии высокой предрасположенности к ГБ характеризовался максимальной выраженностью отрицательной связи между величинами СИ и ОПС. Данная связь обуславливается симпатическими регуляторными влияниями на эффекторы кровообращения, наиболее интенсивными при высоком уровне предрасположенности к ГБ. При первой стадии первичной артериальной гипертензии данная связь резко ослабевала, что можно рассматривать как системное проявление эндотели-альной дисфункции.

Таблица 7

Стандартизированные коэффициенты регрессии при изучении влияний в условиях покоя величин УИ и ОПС на значения СИ

Группа практически здоро- Влияние величин УИ Влияние величин

вых лиц и больных (значение Р) ОПС (значение Р)

ПК 0,552* -0,45*

внд 0,537* -0,43*

ДКАГ 0,512* -0,45*

ВС 0,522* -0,43*

нд 0,461* -0,49*

од 0,534* -0,37*

вк 0,449* -0,49*

ПАП 0,10 -0,64*

Примечание: * обозначена достоверная связь

Результаты множественного регрессионного анализа позволяют считать, что первый кластер, субъектов которого отличала особо выраженная предрасположенность к ГБ, отличала наибольшая детерминация значениями УИ величин СИ. Иными словами, особенностями промежуточного фе-

нотипа кровообращения при экспрессии повышенной предрасположенности к ГБ являются наиболее выраженные положительные влияния значений УИ на величины СИ. Кроме того, результаты множественного регрессионного анализа (табл. 7) позволяют считать, что при первой стадии первичной артериальной гипертензии резко усиливаются отрицательные влияния величин ОПС на значения СИ, и МОК достоверно определяется лишь уровнем ОПС. Это противоречит общепринятой концепции патогенеза ПАП, согласно которой у значительной части пациентов артериальная гипертензия данной стадии обусловлена гиперкинетическим состоянием системного кровообращения (Beevers G., Lip G.Y.H., O'Brien E., 2001).

Статистический анализ с использованием критерия Стьюдента для связанных совокупностей выявил достоверный (t = -4,69; р = 0,000007) рост средней величины СИ в общей совокупности практически здоровых лиц за время от момента перед задержкой дыхания до ее последних пяти секунд (табл. 8). В группе больных с ПАГ1 за время от момента перед задержкой дыхания до ее последних пяти секунд достоверных изменений величины СИ выявлено не было (критерий Стьюдента для связанных совокупностей, критерий знаков, критерий Вилкоксона для связанных совокупностей) (табл. 8).

Статистический анализ с использованием критерия Стьюдента для связанных совокупностей выявил достоверный (t=-3,82; p=0,000000...) рост средней величины УИ во всей совокупности практически здоровых лиц за время от момента перед задержкой дыхания до последних ее пяти секунд (табл. 8). В группе пациентов с гипертонической болезнью за время от момента перед задержкой дыхания до ее последних пяти секунд достоверных изменений величины СИ выявлено не было (критерий Стьюдента для связанных совокупностей, критерий знаков, критерий Вилкоксона для связанных совокупностей) (табл. 8).

Таблица 8

Средние величины показателей системного кровообращения перед задержкой дыхания и в ее последние 5 секунд

Показатель Практически здоровые лица Больные гипертонической болезнью

I II I II

СИ,л х мин-1хм-2 4,20+1,03 4,54+1,18 3,63+0,67 3,70+0,62

УИ, мл х м2 65,26+12,68 69,08+13,56 56,28+9,46 58,92+13,68

ЧСС, мл х м2 64,18+9,31 63,69+9,98 68,27+9,09 65,88+10,85

Примечание: О - среднее квадратическое отклонение; I - перед задержкой

дыхания; II - в последние 5 секунд задержки дыхания

И у здоровых, и у больных за время от момента перед задержкой ее дыхания до ее последних пяти секунд не было выявлено достоверных изменений величин ЧСС (табл. 8).

Результаты исследований позволяют считать, что ПАП у мужчин среднего возраста характеризует извращение физиологической барореф-лекторной реакции роста УИ и СИ на стимулы пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха. Причина отсутствия роста УИ и СИ в ответ на действия стимулов барорефлекса при задержке дыхания -это систолическая дисфункции левого желудочка, связанная с фиксированным возрастанием сопротивления сосудов на периферии.

Дисперсионный анализ выявил, что ПК характеризовала максимальная величина снижения САД за время от момента перед задержкой дыхания до 10-20 секунд после его восстановления (Б=3,29; р=0,001) (рис. 1). Можно считать, что наивысший уровень предрасположенности к гипертонической болезни была связан с наиболее выраженным сохранением реакции системного кровообращения в ответ на действия стимулов пробы с задержкой дыхания через 10-20 секунд после его восстановления.

0.5-Л

□ ПАП ПДКАГ

а вс

□ ПК

авк

нвнд

1НАД

а од

-4^

Рисунок 1. Средняя величина изменений САД за время от момента перед задержкой дыхания до 10-20 секунд после его восстановления

В наибольшей степени промежуточные фенотипы высокой предрасположенности к ГБ по ходу онтогенеза характеризовали субъектов, составивших ПК. При этом экспрессия данных промежуточных фенотипов в первом кластере была сильнее, чем при ВНД и у практически здоровых лиц с ДКАГ (табл. 9). Это заставило считать первый кластер составленным лицами с наибольшей предрасположенностью к гипертонической болезни. Представителей второго кластера можно было считать лицами с меньшей предрасположенностью к гипертонической болезни.

Таблица 9

Выраженность промежуточных фенотипов экспрессии высокой предрасположенности к гипертонической болезни

ВС ПК внд ДКАГ

1 2 3 4

Величина СИ Наибольшая сре- Вторая после Третья после

ди всех групп наибольшей в наибольшей в

практически здо- ПК ПК

ровых лиц

Детерминация ве- Наибольшая сре- Вторая после Третья после

личин СИ значе- ди всех групп наибольшей в наибольшей в

ниями УИ практически здо- ПК ПК

ровых лиц

Тенденция сниже- Вторая после Наибольшая Третья после

ния ОПС в резуль- наибольшей у среди всех наибольшей у

тате роста СИ и субъектов с вы- групп практи- субъектов с вы-

усиления адренер- сокими нормаль- чески здоровых сокими нор-

гической стимуля- ными значения- лиц мальными зна-

вди ми АД чениями арте-

риального дав-

ления

Отрицательные Наибольшие сре- Вторые по вы- Третьи по вы-

влияния величин ди всех групп раженности раженности

СИ на значения практически здо- среди всех со- среди всех со-

ОПС ровых лиц вокупностей вокупностей

практически практически

здоровых лиц здоровых лиц

Окончание табл. 9

1 2 3 4

Величина ЧСС Наибольшая сре- Вторая после Третья после

ди всех групп наибольшей в наибольшей в

практически здо- ПК ПК

ровых лиц

Персистирование Наибольшее сре- Четвертое по Третье по сред-

реакции снижения ди всех групп средней вели- ней величине

САД вследствие практически здо- чине снижение снижение САД

реакции на дейст- ровых лиц САД после после наиболь-

вие стимулов про- наибольшей в шей в первом

бы с задержкой ды- первом класте- кластере

хания ре

Изложенные выше факты послужили причиной использования дис-криминантного анализа. Для дискриминантного анализа были избраны переменные, которые можно быстро определить в условиях отсутствия специального оснащения, а также те из переменных, по величинам которых первый кластер достоверно отличался от других групп практически здоровых лиц и больных с первичной артериальной гипертензией. К таким переменным относились значения массы тела, ее индекса, ЧСС, САД, систолического артериального давления, диастолического артериального давления, а также пульсового давления. Пошаговый дискриминантный анализ выявил, что классифицировать по уровню предрасположенности к гипертонической болезни практически здоровых молодых мужчин было возможным на основании величин среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений и значения диастолического давления.

Результатом дикриминантного анализа явились две формулы расчета показателя классификации:

(3) ПК1 = -310,666 + 5,411 х САД + 1,526 х ЧСС+-0,180 хДАД;

(4) ПК2 = -230,592 + 4,845 х САД + 1,311 х ЧСС + -0,37 х ДАД,

где ПК1 - показатель классификации при расчете принадлежности субъекта к совокупности с высоким риском гипертонической болезни, ПК2 - показатель классификации при расчете принадлежности субъекта к совокупности с меньшим риском гипертонической болезни, САД - величина среднего артериального давления в условиях покоя, ЧСС - величина частоты сердечных сокращений в условиях покоя, ДАД - величина диастоли-ческого артериального давления в условиях покоя.

Обследуемый считается принадлежащим той совокупности, для которой получен больший показатель классификации.

ВЫВОДЫ

1. Посредством кластерного анализа с использованием величин систолического артериального давления, диастолического артериального давления, среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений и значений пульсового давления вся совокупность практически здоровых военнослужащих молодого возраста делится на два кластера. Один из кластеров (первый) отличает наибольшая среди всех совокупностей практически здоровых лиц выраженность промежуточного фенотипа состояния и реактивности системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокой предрасположенности к ГБ.

2. Промежуточный фенотип состояния и реактивности системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокой предрасположенности к ГБ у практически здоровых молодых мужчин составляется наибольшими величинами СИ, УИ и ЧСС при наименьших значениях ОПС.

3. Во всей совокупности практически здоровых молодых мужчин симпатические регуляторные влияния связывают действием одного фактора значения сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ) и удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС). При этом величины СИ и УИ растут под действием симпатических влияний, а значения ОПС - снижаются. При наибольшей предрасположенности к гипертонической болезни у субъектов без явной патологии мужского пола и молодого возраста выявляется наибольшая сила как положительных влияний величин УИ на значения СИ, так и отрицательных влияний величин СИ на значения ОПС.

4. По мере усиления предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых молодых мужчин усиливаются симпатические регуляторные влияния на системное кровообращение. В результате фенотип высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста составляется наибольшими величинами СИ при наименьшем уровне ОПС.

5. Начальная стадия гипертонической болезни у военнослужащих среднего возраста в настоящее время характеризуется ростом в условиях покоя ОПС, связанным с патологическим снижением значений УИ и СИ. Данный факт противоречит общепринятой концепции патогенеза гипертонической болезни и говорит о ее ускоренном развитии у офицеров среднего возраста при первой госпитализации по поводу первичной артериальной гипертензии начальной стадии. У офицеров среднего возраста патогенез ГБ составляется не гиперкинетическим состоянием системного кровообращения в условиях покоя, а тенденцией систолической дисфункции левого желудочка, обусловленной патологическим ростом сопротивления сосудов на периферии. При этом величины СИ определяются исключительно отрицательными влияниями значений ОПС.

6. Физиологическая реакция кровообращения у практически здоровых молодых мужчин в ответ на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха состоит в росте УИ и СИ при одновременном снижении ОПС, обуславливающем уменьшение САД. При гипертонической болезни у офицеров среднего возраста (при первом обращении в стационар по поводу первичной артериальной гипер-тензии первой стадии) фиксированный рост сопротивления сосудов на периферии устраняет физиологическую реакцию роста УИ и СИ в ответ на действия стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

7. Фенотип высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста составляется наиболее длительным сохранением реакции системного кровообращения на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

8. При диспансеризации практически здоровых военнослужащих молодого возраста определение величин ЧСС, диастолического артериального давления, а также САД в условиях покоя позволяет рассчитать показатель классификации с целью отнесения к группе с высокой или низкой предрасположенностью к гипертонической болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения повышенной предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых мужчин молодого возраста при невозможности углубленного обследования следует пользоваться следующими формулами:

ПК1 = -310,666 + 5,411 х САД + 1,526 хЧСС+-0,180 х ДАД; ПК2 = -230.592+4,845 х САД - 1.311 х ЧСС+-0,37 х ДАД,

где ПК1 - показатель классификации при расчете принадлежности субъекта к совокупности с высоким риском гипертонической болезни, ПК2 - показатель классификации при расчете принадлежности субъекта к совокупности с меньшим риском гипертонической болезни, САД - величина среднего артериального давления в условиях покоя, ЧСС - величина частоты сердечных сокращений в условиях покоя, ДАД - величина диастоли-ческого артериального давления в условиях покоя.

2. Обследуемый считается принадлежащим той совокупности, для которой получен наивысший показатель классификации

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Реакция общего периферического сосудистого у офицеров летных частей и других субъектов на действие стимулов пробы с произвольным апноэ после глубокого нефорсированного вдоха // Материалы всеармейской научной конференции, посвященной 45-летию кафедры авиационной и космической медицины ВМедА. - СПб.- 2003. - С. 48-49 (соавт. Шанин В.Ю.).

2. Общее периферическое сосудистое сопротивление в условиях относительного покоя у офицеров летных частей с первичной мягкой-умеренной артериальной гипертензией, у практически здоровых субъектов и при наследственной предрасположенности к гипертонической болезни // Материалы всеармейской научной конференции, посвященной 45-летию кафедры авиационной и космической медицины ВМедА. - СПб.- 2003. - С. 49-50 (соавт. Шанин В.Ю.).

3. Ударный индекс в условиях относительного покоя у офицеров летных частей с гипертонической болезнью при мягкой-умеренной артериальной гипертензии, у практически здоровых субъектов и у родственников первой степени пробанда с первичной артериальной гипертезией // Мате-

риалы всеармейской научной конференции, посвященной 45-летию кафедры авиационной и космической медицины ВМедА. - СПб.- 2003. - С. 5051 (соавт. Шанин В.Ю.).

4. Наследственная природа гипертонической болезни // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии - Т. 3, вып. 1, 2004, № 1. - С. 24-33 (соавт. Ефремова Е.Д., Шанин В.Ю.).

5. Патогенез первичной артериальной гипертензии (лекция для факультетов подготовки врачей) // Клиническая патофизиология - 2004, № 1. - С. 63-66 (соавт. Тимофеев И.В., Шанин В.Ю.).

6. Связь величины ударного индекса с величинами артериального давления у практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста и при первой стадии первичной артериальной гипертензии // Клиническая патофизиология - 2004, № 2. - С. 22-23 (соавт. Козлов К.Л.).

7. Значение частоты сердечных сокращений при разных величинах артериального давления у практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста и при первой стадии первичной артериальной гипертензии // Клиническая патофизиология - 2004, № 2. - С. 23-26.

8. Реакция системного кровообращения на стимулы барорефлексов, связанные с задержкой дыхания у практически здоровых лиц молодого возраста и у больных гипертонической болезнью // Клиническая патофизиология - 04, № 2. - С. 26-29 (соавт. Козлов К.Л., Шанин В.Ю., Панарина А.С.).

9. Связь родственной связи с пробандами по гипертонической болезни у практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста // Клиническая патофизиология - 2004, № 2. - С. 31-32.

10.Дифференциальный анализ алгоритма системного кровообращения в условиях покоя и его реакция на задержку дыхания у офицеров среднего возраста при мягкой умеренной артериальной гипертензии // Сибирский медицинский журнал - 2004, № 4. - С. 50-53.

11.Связь между величинами ударного и периферического сосудистого сопротивления в патогенезе гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при мягкой и умеренной артериальной гипертензии // Военно-медицинский журнал - 2004, Т. 325, № 5. - С. 52-53 (соавт. Леонтьев Н.И., Шанин В.Ю.).

12.Угнетение барорефлекса ростом среднего артериального давления у больных среднего возраста с гипертонической болезнью при мягкой-умеренной первичной артериальной гипертензии // Материалы Всероссийской конференции по актуальным вопросам авиационной и космической медицины, посвященной 70-летию ЮА Гагарина. - СПб., 2004. - С. 21-22 (соавт. Шанин В.Ю.).

13.Детерминанты среднего артериального давления у субъектов с гипертонической болезнью при мягкой-умеренной артериальной гипертен-зии // Материалы Всероссийской конференции по актуальным вопросам авиационной и космической медицины, посвященной 70-летию Ю.А. Гагарина. - СПб., 2004. - С. 22-23 (соавт. Шанин В.Ю.).

14.Анализ отношений между величинами показателей системного кровообращения в условиях покоя у практически здоровых лиц // Материалы Всероссийской научной конференции «Психофизиология профессиональной деятельности человека». - СПб., 2004. - С. 54-55 (соавт. Шанин В.Ю.).

15.Анализ отношений между величинами показателен середечного индекса, ударного индекса и удельного общего периферического сосудистого сопротивления у практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста // Материалы Всероссийской научной конференции «Психофизиология профессиональной деятельности человека». - СПб., 2004. - С. 55-56 (соавт. Шанин В.Ю.).

16.Системное кровообращение при высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих моло-

дого возраста // Военно-медицинский журнал - 2004, Т. 325, № 12. - С. 50 (соавт. Козлов К.Л., Шанин В.Ю.).

17.Анализ изменений среднего артериального давления, сердечного индекса и удельного периферического сосудистого сопротивления при высоком нормальном и оптимальном артериальном давлении (доклад на Российской конференции с международным участием «Актуальные проблемы клинической патофизиологии») // Труды кафедры патофизиологии Военно-медицинской академии - 2004. - С. 26-27.

18. Анализ влияний на величину ударного индекса значений частоты сердечных сокращений и удельного периферического сосудистого сопротивления при высоком нормальном и оптимальном артериальном давлении (доклад на заседании Санкт-Петербургского научного общества патофизиологии) // Труды кафедры патофизиологии Военно-медицинской академии - 2004. - С. 34-35.

19.Патогенетическое обоснование способа быстрого определения высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста // Военно-медицинский журнал - 2005, Т. 326, № 1. - С. 32-37 (соавт. Шанин В.Ю., Козлов К.Л.).

Подписано в печать 01Формат 60x8'

Объем 2 п.л._Тираж 100 экз_Заказ № 35

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

1260

Актуальность проблемы. Современное постиндустриальное урбанизированное общество страдает от пандемии гипертонической болезни. Первичная артериальная гипертензия, а также осложнения заболевания являются главной причиной потери трудоспособности и летальных исходов у представителей наиболее активной части населения, то есть у мужчин среднего возраста. Рост частоты гипертонической болезни при развитии осложнений (сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда) в более ранние периоды онтогенеза характеризуют общую эпидемиологическую ситуацию в Российской Федерации (Первый доклад экспертов по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям, 2000; Доклад МЗ РФ, 2001). Данные тенденции затронули и Вооруженные Силы. Гипертоническая болезнь и ее осложнения — одни из наиболее частых причин преждевременного увольнения офицеров среднего возраста и временной потери трудоспособности военнослужащими (Чиж И.М., 2003).

Гипертоническая болезнь — это не совокупность менделирующих заболеваний, обусловленных мутациями различных генов. Первичная артериальная гипертензия является мультифакториальным заболеванием (Fuentes R., II-maniemi N., Laurikainen E., Tuomilehto J., Nissinen A., 2000). Фенотип первичной артериальной гипертензии — это следствие экспрессии генотипа homo sapiens под влиянием внешних факторов среды обитания человека в развитых странах. Иными словами, - это результат экспрессии генотипа охотника из саванн плейстоцена, определяемой средой обитания, которая претерпела качественные изменения за небольшое время (с точки зрения эволюционной теории) (Smith J.M., 1998). Первичная артериальная гипертензия - это болезнь цивилизации, представляющая собой один из фенотипов современного человека в период онтогенеза старше 55 лет.

Так как гипертоническая болезнь - это неменделирующее мультифакто-риальное заболевание (Бойцов С. А., Карпенко М. А., 2000), то можно предположить, что на донозологическом этапе существуют промежуточные фенотипы высокой предрасположенности к первичной артериальной гипертензии. Данные промежуточные фенотипы представляют собой результаты экспрессии полигенного комплекса болезни на определенном уровне структурно-функциональной организации, детерминируемой внешними и внутренними факторами (условиями болезни, факторами риска). В этой связи следует признать обоснованным предположение, что на уровне системного кровообращения существуют функциональные эквиваленты высокой предрасположенности к заболеванию у лиц молодого возраста и без явной патологии. Исходя из полигенной природы гипертонической болезни, следует предположить, что во всей популяции существует ряд плавных переходов по выраженности промежуточного фенотипа высокой предрасположенности к эссенциальной артериальной гипертензии. Признаки высокого риска болезни у практически здоровых лиц (высокое нормальное артериальное давление, родственная связь с пробандом и др.) связаны с определенным состоянием и реактивностью системного кровообращения (Izzo, Black et al., 1999). Идентификация таких функциональных эквивалентов позволит выявлять субъектов молодого возраста с высоким риском раннего развития болезни по ходу онтогенеза и послужит большей эффективности целенаправленных и индивидуализированных профилактических мероприятий.

При систолическом артериальном давлении (АД) 120-139 мм рт.ст. и диастолическом артериальном давлении 80-89 мм рт.ст. констатируют развитие первичной артериальной гипертензии на ее доклинической стадии (JNC, 2003). Первичная артериальная гипертензия на доклинической стадии служит показанием к изменению образа жизни с целью устранения действий на организм условий (факторов риска) гипертонической болезни. Полагают, что выделение доклинической стадии первичной артериальной гипертензии было во многом произвольным. Дело в том, что исследование промежуточных фенотипов предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых лиц с доклинической стадией первичной артериальной гипертензии было неполным (Laragh J.H., 2002). Иными словами, выделение доклинической формы первичной артериальной гипертензии основано только на результатах исследований связи с величинами артериального давления (оптимальными, нормальными и высокими нормальными) риска заболеваний сердца и сосудов у субъектов без явной патологии. В частности до сих пор неясными остаются отношения между величинами показателей системного кровообращения в условиях покоя и особенности его реактивности при высоком риске гипертонической болезни у практически здоровых лиц, то есть неясным остается функциональный эквивалент предрасположенности к гипертонической болезни на уровне системного кровообращения. В этой связи представляется актуальной проблема идентификации промежуточных фенотипов системного кровообращения, связанных с высоким риском гипертонической болезни у практически здоровых лиц.

В последние годы наблюдаются стабильно высокие показатели заболеваемости болезнями системы кровообращения военнослужащих, проходящих службы по контракту, особенно связанные с гипертонической болезнью. Одна из причин развития явной патологии сердца и сосудов — недооценка значимости ее раннего выявления и своевременного проведения необходимых лечебно-профилактических мероприятий, то есть диспансеризации (Чиж И.М., 2003). В этой связи актуальной представляется задача разработки на основе результатов углубленного исследования системного кровообращения способа быстрого определения высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста, который можно использовать в условиях медицинского пункта части, гарнизонных поликлиники и госпиталя. Патогенез гипертонической болезни разнится в зависимости от расовой принадлежности,-отношения больного к определенным социальным классам, профессиям, сообществам и полу. Поэтому экстраполяt цию результатов исследований связи величин АД в диапазоне нормотензии с вероятностью гипертонической болезни у жителей европейских стран и США на практику диспансеризации российских военнослужащих молодого возраста нельзя считать полностью обоснованной результатами клинико-патофизиологических исследований. В этой связи актуальным следует признать исследование с целью определения функционального эквивалента высокой предрасположенности к гипертонической болезни именно у молодых российских военнослужащих. Цели и задачи данного исследования должны быть направлены на разработку быстрого способа определения высокого риска гипертонической болезни при диспансеризации в условиях медицинского пункта и гарнизонной поликлиники.

Определяющие звенья патогенеза мультифакториальной болезни начинают действовать на ее донозологическом этапе (Altmueller J. et al., 2001). При этом в настоящее время патогенез гипертонической болезни характеризуется ускоренным развитием. Об этом в частности говорит тенденция роста частоты осложнений гипертонической болезни при первичной артериальной гипертен-зии первой стадии. Выявление тенденции какого-либо из основных звеньев патогенеза гипертонической болезни у практически здоровых молодых субъектов позволит выявить причину трансформации фенотипа высокой предрасположенности к гипертонической болезни в фенотип явного заболевания. Определение тенденции одного из ведущих звеньев патогенеза гипертонической болезни на ее донозологическом этапе послужит цели создания более в патогенетическом отношении обоснованной системы предупреждения гипертонической болезни. В этой связи исследование, направленное на идентификацию тенденций основных звеньев патогенеза гипертонической болезни у практически здоровых молодых субъектов, следует считать актуальным.

Цель исследования - определение особенностей системного кровообращения и его реактивности как промежуточных фенотипов при экспрессии фенотипа повышенной предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста и выявление особенностей патогенеза гипертонической болезни при первичной артериальной гипер-тензии первой стадии у офицеров среднего возраста.

Задачи исследования:

1. Выделение посредством кластерного анализа в зависимости от величин систолического артериального давления (АД), диастолического артериального давления, среднего артериального давления, пульсового давления и частоты пульса во всей совокупности практически здоровых мужчин молодого возраста группы (кластера) субъектов с наибольшей выраженностью промежуточных фенотипов высокой предрасположенности к гипертонической болезни.

2. Определить промежуточный фенотип повышенной предрасположенности к гипертонической болезни у здоровых молодых мужчин на уровне системного кровообращения посредством: а) определения связей между значениями массы тела, ее индекса и принадлежностью к группам субъектов с различной предрасположенностью к гипертонической болезни и с различными величинами АД; б) определения связи между частотой родственной связи первой-второй степени с пробандом по гипертонической болезни и определенными кластерами, а также с величинами АД у практически здоровых молодых мужчин; в) сравнительного анализа величин сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ), частоты сердечных сокращений (ЧСС), удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС), среднего артериального давления (САД) и отношений между значениями данных показателей в зависимости от принадлежности к кластерам и от величин артериального давления у практически здоровых мужчин молодого возраста.

3. Посредством цифрового способа фиксации величин показателей системного кровообращения определить характер реакции системного кровообращения у практически здоровых молодых мужчин на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

4. Посредством цифрового способа фиксации величин показателей системного кровообращения и пробы с задержкой дыхания определить особенности реактивности системного кровообращения в зависимости от уровня предрасположенности к гипертонической болезни, то есть от принадлежности к определенным кластерам и группам практически здоровых мужчин с теми или иными величинами АД.

5. Выявить особенности патогенеза гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при первой стадии первичной артериальной гипертен-зии и при первой госпитализации в гарнизонный военный госпиталь.

6. Определить звено патогенеза гипертонической болезни, действующее на доклиническом этапе развития заболевания.

7. Разработать способ быстрой оценки повышенной предрасположенности к гипертонической болезни при диспансеризации в условиях медицинского пункта и гарнизонной поликлиники.

Научная новизна исследования обусловлена определением промежуточного фенотипа состояния и реактивности системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокого риска гипертонической болезни у практически здоровых мужчин военнослужащих молодого возраста. При первой стадии первичной артериальной гипертензии у офицеров среднего возраста выявлена систолическая дисфункция, связанная с патологическим ростом сопротивления сосудов на периферии.

Научная значимость исследования обуславливается решением актуальной проблемы выявления особенностей состояния и реактивности системного кровообращения как фенотипических маркеров высокой предрасположенности к гипертонической болезни у военнослужащих молодого возраста, а также определением особенностей патогенеза гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при первом обращении в стационар по поводу первичной артериальной гипертензии начальной стадии. Установлено, что у данных пациентов гипертоническая болезнь уже в начальной стадии заболевания уже характеризуется систолической дисфункцией левого желудочка как следствием патологического роста сопротивления сосудов на периферии. Это свидетельствует об ускоренном развитии гипертонической болезни по ходу онтогенеза у предрасположенных к заболеванию офицеров среднего возраста.

Практическая значимость исследования определяется тем, что на основании его результатов разработан способ определения высокого риска гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста при диспансеризации и невозможности углубленного исследования системного кровообращения. Внедрение данного способа в практику лечебно-профилактического обеспечения позволит при диспансеризации быстро выявлять молодых военнослужащих мужского пола с высокой предрасположенностью к первичной артериальной гипертензии и целенаправленно предупреждать гипертоническую болезнь при высоком риске данного заболевания у практически здоровых лиц.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Промежуточный фенотип системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокой предрасположенности к гипертонической болезни у военнослужащих молодого возраста и мужского пола состоит в тенденции роста сердечного и ударного индексов как причины снижения сопротивления сосудов на периферии. Данный промежуточный фенотип является следствием усиления адренергической стимуляции эффекторов системного кровообращения и характеризуется более длительной барорефлекторной реакцией в ответ на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

2. Во всей совокупности практически здоровых лиц мужского пола и молодого возраста симпатические регуляторные влияния на эффекторы кровообращения объединяют действием одного фактора величины сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ) и удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС). При этом величины СИ и УИ находятся с силой симпатических влияний в прямой связи, а значения ОПС — в отрицательной. При наибольшей предрасположенности к гипертонической болезни у субъектов без явной патологии мужского пола и молодого возраста выявляется наибольшая сила как положительных влияний величин УИ на значения СИ, так и отрицательных влияний величин СИ на значения ОПС.

3. Особенностью патогенеза гипертонической болезни у офицеров среднего возраста при первичной артериальной гипертензии (АГ) первой стадии является тенденция систолической дисфункции в условиях покоя при росте сопротивления сосудов на периферии как ведущем звене патогенеза АГ. Фиксированный рост сопротивления препятствует у больных гипертонической болезнью (ГБ) физиологической реакции роста СИ и УИ, которую выявляют во всей совокупности практически здоровых военнослужащих молодого возраста в ответ на задержку дыхания. При этом у больных ГБ величины СИ достоверно определяются только значениями ОПС.

4. Звеном патогенеза первичной АГ, которое начинает действовать на доклинической стадии заболевания у практически здоровых молодых мужчин с высоким уровнем предрасположенности к ГБ, являются усиленные симпатические регуляторные влияния на эффекторы системного кровообращения.

5. При диспансеризации военнослужащих молодого возраста на основании величин частоты сердечных сокращений, диастолического артериального давления, а также среднего артериального давления в условиях покоя можно с достаточной достоверностью рассчитать значение показателя классификации для определения принадлежности к группе с высоким риском гипертонической болезни.

Апробация работы произведена на всероссийских и всеармейских научных конференциях «Актуальные проблемы авиационной и космической медицины» в 2003 г., посвященной актуальным проблемам авиационной и космической медицины (имени Ю.А.Гагарина) в 2004 г., а также посвященной актуальным проблемам психофизиологии в 2004 году.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебной и учебной работе в окружном госпитале Ленинградского военного округа, а также на кафедре патологической физиологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Реализация работы. По результатам работы опубликована лекция для слушателей факультетов врачей Военно-медицинской академии, посвященная патофизиологии гипертонической болезни. По результатам работы опубликован раздел руководства по патофизиологии для слушателей и врачей Военно-медицинской академии и Военно-медицинских институтов.

Связь диссертации с научно-исследовательскими работами. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова в процессе исследований по НИР № 2.01.177 п. 12 шифр «Комплекс», НИР № 2.01.199 п. 12 шифр «Маркер» и НИР № 4.03.179 п. 12 шифр «Фаза».

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, характеризующего состояние проблемы, главы с описанием методик исследования и характеристикой обследованного контингента, шести глав с материалами самостоятельных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций; всего 166 страниц, 31 таблица, 223 источников литературы, в том числе 206 иностранных.

138 ВЫВОДЫ

1. Посредством кластерного анализа с использованием величин систолического артериального давления, диастолического артериального давления, среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений и значений пульсового давления вся совокупность практически здоровых военнослужащих молодого возраста делится на два кластера. Один из кластеров (первый) отличает наибольшая среди всех совокупностей практически здоровых лиц выраженность промежуточного фенотипа состояния и реактивности системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокой предрасположенности к ГБ.

2. Промежуточный фенотип состояния и реактивности системного кровообращения при экспрессии фенотипа высокой предрасположенности к ГБ у практически здоровых молодых мужчин составляется наибольшими величинами СИ, УИ и ЧСС при наименьших значениях ОПС.

3. Во всей совокупности практически здоровых молодых мужчин симпатические регуляторные влияния связывают действием одного фактора значения сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ) и удельного общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС). При этом величины СИ и УИ растут под действием симпатических влияний, а значения ОПС - снижаются. При наибольшей предрасположенности к гипертонической болезни у субъектов без явной патологии мужского пола и молодого возраста выявляется наибольшая сила как положительных влияний величин УИ на значения СИ, так и отрицательных влияний величин СИ на значения ОПС.

4. По мере усиления предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых молодых мужчин усиливаются симпатические регуляторные влияния на системное кровообращение. В результате фенотип высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста составляется наибольшими величинами СИ при наименьшем уровне ОПС.

5. Начальная стадия гипертонической болезни у военнослужащих среднего возраста в настоящее время характеризуется ростом в условиях покоя ОПС, связанным с патологическим снижением значений УИ и СИ. Данный факт противоречит общепринятой концепции патогенеза гипертонической болезни и говорит о ее ускоренном развитии у офицеров среднего возраста при первой госпитализации по поводу первичной артериальной гипертензии начальной стадии. У офицеров среднего возраста патогенез ГБ составляется не гиперкинетическим состоянием системного кровообращения в условиях покоя, а тенденцией систолической дисфункции левого желудочка, обусловленной патологическим ростом сопротивления сосудов на периферии. При этом величины СИ определяются исключительно отрицательными влияниями значений ОПС.

6. Физиологическая реакция кровообращения у практически здоровых молодых мужчин в ответ на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха состоит в росте УИ и СИ при одновременном снижении ОПС, обуславливающем уменьшение САД. При гипертонической болезни у офицеров среднего возраста (при первом обращении в стационар по поводу первичной артериальной гипертензии первой стадии) фиксированный рост сопротивления сосудов на периферии устраняет физиологическую реакцию роста УИ и СИ в ответ на действия стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

7. Фенотип высокой предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых военнослужащих молодого возраста составляется наиболее длительным сохранением реакции системного кровообращения на действие стимулов пробы с задержкой дыхания после глубокого нефорсированного вдоха.

8. При диспансеризации практически здоровых военнослужащих молодого возраста определение величин ЧСС, диастолического артериального давления, а также САД в условиях покоя позволяет рассчитать показатель классификации с целью отнесения к группе с высокой или низкой предрасположенностью к гипертонической болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения повышенной предрасположенности к гипертонической болезни у практически здоровых мужчин молодого возраста при невозможности углубленного обследования следует пользоваться следующими формулами:

ПК1 =-310,666 + 5,411 х САД + 1,526 х ЧСС + -0,180 х ДАД;

ПК2 = -230,592 + 4,845 х САД + 1,311 х ЧСС + -0,37 х ДАД, где ПК1 — показатель классификации при расчете принадлежности субъекта к совокупности с высоким риском гипертонической болезни, ПК2 - показатель классификации при расчете принадлежности субъекта к совокупности с меньшим риском гипертонической болезни, САД - величина среднего артериального давления в условиях покоя, ЧСС - величина частоты сердечных сокращений в условиях покоя, ДАД - величина диастолического артериального давления в условиях покоя.

2. Обследуемый считается принадлежащим той совокупности, для которой получен наивысший показатель классификации.

142