Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние эндотелий-зависимой вазорегуляции и некоторые показатели гемостаза у больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза



ол

Г/.'.'А '

на правах рукописи

ИВАНОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМОЙ ВАЗОРЕГУЛЯЦИИ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ФАКТОРАМИ РИСКА И КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена в НИИ кардиологии имени А.Л.Мясникова Российского Кардиологического Научно-Производственного комплекса МЗ Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Карпов Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Атьков Олег Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, ррофессор

доктор медицинских наук, профессор

Моисеев Валентин Сергеевич

Сторожаков Геннадий Иванович

Ведущая организация - Московская Медицинская Академия имени И.М.Сеченова.

—.

Защита диссертации состоится " " 1997г.

в "/Э " на заседании диссертационного Совета (К 074.22.01) по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте Кардиологии имени А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ (121552, Москва, ул.З-я Черепковская, 15А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ

Автореферат разослан

" //" 1997г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

кандидат медицинских наук Т.Ю. Полевая

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертония

АД, САД, ДАД - Артериальное давление (систолическое,

диастолическое)

АС - Атеросклероз

РТГ - Р-Тромбоглобулин

ВО - Венозная окклюзия

ГБ - Гипертоническая болезнь

ГХС - Гиперхолестеринемия

D -Диаметр плечевой артерии

ДД - Д-димер

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМ -Инфаркт миокарда

N0 -Окись азота

НТГ -Нитроглицерин

ОХс - Общий холестерин

Пр С:аг - Антиген протеина С

Пр С:ак - Активность протеина С

РГ -Реактивная гиперемия

СЭ -Сосудистый эндотелий

ТАТ - Комплекс тромбин-антитромбин III

- ТГ - Триглицериды

Ф 1+2 - Фрагмент 1+2 активации протромбина

Фг - Фибриноген

ЭЗВД - Эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭРФ - Эидотелиальный релаксирующий

фактор

ЭТ • - Эндотелии

V -Скорость кровотока

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Атеросклероз (АС) в различных клинических проявлениях является основной причиной смертности в индустриальных странах мира. В развитии атеросклеротического поражения сосудов большое значение придается факторам риска, действие которых проявляется через сосудистый эндотелий (СЭ).

СЭ играет решающую роль в модулировании сосудистого тонуса, синтезируя и выделяя сосудорасширяющие и сосудосуживающие субстанции, основным из которых признан эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) - окись азота (NO) (Furchgott R.F., Zawadzki J.M. 1980, Moneada S. 1988). Еще на ранней, доклинической стадии АС показано нарушение вазорегулирующей функции эндотелия. Дисфункция эндотелия наблюдается у детей и взрослых с гиперхолестеринемией (ГХС), у курильщиков, при сахарном диабете, старении (Celermajer D.S. 1992,1994, Cazino P.R. 1994). Противоречивые данные представлены в мировой литературе о вазорегулирующей функции эндотелия при гипертонической болезни (ГБ), одни авторы находят ее нарушенной (Panza J.A. 1995, Treasure C.B. 1993), другие нет (Brüning T.А. 1995). Высказываются предположения как о первичности, так и вторичности эндотелиальной дисфункции по отношению к артериальной гипертонии (АГ) (Panza J.А! 1993).

В последнее десятилетие проводятся многочисленные экспериментальные и клинические исследования для выяснения механизмов развития дисфункции эндотелия, что позволит не только углубить наши знания о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, но и разработать принципиально новые методы лечения. Среди возможных причин нарушения регулирующей тонус функции эндотелия выделяют: снижение деформируемости эндотелия, чувствительности его "механосенсоров" (Shimokava H. 1989), генерализованный дефект клеточных мембран, включая мускариновые рецепторы (Cazino P.R. 1995), снижение синтеза и/или выделения ЭРФ (Cooke J.P. 1991), ускорение инактивации ЭРФ (Mygge А. 1991), избыточную продукцию эндотелиальных вазоконстрикторных факторов (Boulanger С. 1990).

Методы выявления эндотелиальной дисфункции основываются на оценке способности эндотелия продуцировать ЭРФ в ответ на

фармакологические стимулы (ацетилхолин и др.) или изменения кровотока. При использовании этих методов появилась возможность изучать как влияние изменения образа жизни (отказ от курения, соблюдение гиполипидемической диеты), так и лекарственных препаратов на улучшение вазорегулирующей функции эндотелия. Уже показано положительное влияние гиполипидемических препаратов (O'Driscoll G. 1997), некоторых ингибиторов

ангиотензинпревращающего фермента (Mancini G.B.J. 1996). Разработаны и получили распространение инвазивные методы исследования функции эндотелия коронарных артерий и артерий предплечья с внутриартериальной инфузией различных фармакологических препаратов (Ludmer P.L. 1986, Грацианский H.A. 1994). Однако, чтобы иметь возможность скринировать эндотелиальную дисфункцию на ранних, доклинических стадиях болезни и проводить исследования в динамике, необходимо развивать неинвазивные методы. В отечественной научно-исследовательской клинической практике не разработаны методы оценки эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации периферических артерий с помощью ультразвука высокого разрешения.

Следует отметить, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) затрагивает только один аспект эндотелиальной дисфункции. Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза, поддерживая неадгезивной внутреннюю поверхность сосудов, участвуя в антикоагулянтных и антитромботических механизмах, синтезируя факторы фибринолитической системы, а также факторы, тормозящие адгезию и агрегацию тромбоцитов (Rubani G.M. 1993). При АС происходит изменение соотношения его анти- и прокоагулянтной активности, в сторону большей активации последней (Loscalzo J. 1992). В то же время, мало данных о состоянии системы плазменного гемостаза при ГБ, при которой частота развития тромбозов различной локализации выше, чем в популяции лиц с нормальным артериальным давлением (АД). Методом оценки антикоагулянтных свойств эндотелия может быть изучение влияния венозной окклюзии (ВО) на маркеры свертывающей и противосвертывающей систем крови у этих больных, что позволит оценить функционирование различных путей утилизации тромбина, и, следовательно, состояние эндотелия. В литературе нет

указаний на клинические работы, изучающие соотношение вазорегулирующей и антикоагулянтной функций эндотелия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить состояние эндотелий-зависимой вазодилатации крупных периферических сосудов, про- и антикоагулянтную функцию эндотелия у пациентов с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Апробировать методику оценки состояния ЭЗВД (вызванной повышенным кровотоком) и эндотелий-независимой вазодилатации (вызванной приемом нитроглицерина) плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения

2. Изучить эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую вазодилатацию плечевой артерии у лиц с ГХС, у больных с ГБ, с ИБС и у лиц контрольной группы.

3. Определить уровень эндотелина и сопоставить с состоянием ЭЗВД у больных ГБ и у лиц контрольной группы.

4. Оценить соотношение про- и антикоагулянтной функции эндотелия по результатам определения некоторых компонентов гемостаза на модели ВО: фрагмент 1+2 активации протромбина, комплекс тромбин-антитромбин III, активность протеина С, антиген протеина С, ß-тромбоглобулин, фибриноген. Определить исходные значения Д-димера.

5. Сопоставить состояние вазорелаксирующей и про- и антикоагулянтной функции эндотелия у обследованных групп больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Показано, что у лиц с факторами риска АС (больные с АГ, лица с ГХС) по данным ультразвука высокого разрешения имеется нарушение потоком вызванной вазодилатации плечевой артерии, указывающее на нарушение функционального состояния эндотелия, в тоже время состояние эндотелий-независимой регуляции сосудистого тонуса не изменено.

Для оценки ЭЗВД плечевой артерии с учетом как скорости кровотока, так и изменений диаметра введено понятие чувствительности

артерии к напряжению сдвига. Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига оказалась сниженной у больных с ГБ и у лиц с ГХС.

Достоверных различий в уровне эндотелина (ЭТ) у больных с ГБ и у лиц контрольной группы не выявлено. Не обнаружено связи между уровнем ЭТ и ЭЗВД.

Показано, что у больных с ГБ и ИБС 10-ти минутная ВО вызывает образование тромбина и позволяет изучать различные пути утилизации тромбина, а следовательно антикоагулянтные свойства эндотелия. У больных с ГБ и ИБС изучение показателей свертывающей и противосвертывающей систем крови на модели ВО выявило активацию свертывающей системы крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Использование неинвазивного метода оценки вазорегулирующей функции эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с факторами риска атеросклероза (гиперхолестеринемия, гипертоническая болезнь) и с ИБС позволяет уточнить состояние сосудистого эндотелия плечевой артерии. Это может оказаться полезным для мониторирования функции эндотелия в ходе медикаментозного лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Полученные результаты внедрены в практику научной деятельности отдела ангиологии НИИ Кардиологии им. А.Л.Мясникова.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 11 июня 1997 г. на межотделенческой конференции НИИ Кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. Диссертация рекомендована к защите. ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ и 2 приняты в печать.

Основные положения работы были доложены на конкурсе молодых ученых Московского Городского Кардиологического Научного Общества, Москва 1997.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на /(^'страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает 202 источника. Работа содержит 6 таблиц и 17 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В исследование включались мужчины и женщины от 20 до 55 лет, согласно критериям включения для следующих 4 групп: 1)Гипертоническая болезнь II стадии, 2) ИБС. Стенокардия напряжения, 3) Гиперхолестеринемия, 4) Группа контроля.

Общими критериями исключения из исследования являлись: сахарный диабет, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, синдромы почечной и печеночной недостаточности, геморрагический синдром, анемия, плохая визуализация плечевой артерии, ее атеросклеротическое поражение.

Первую группу (группу ГБ) составили 25 больных ГБ II стадии (по классификации ВОЗ), с уровнем ДАД 90-115 мм рт ст. Средний возраст больных - 40,7±1,4 лет (от 21 до 54 лет), 17 мужчин, 8 женщин. В исследование не включались больные с гипертрофией миокарда левого желудочка За 2 недели до исследования все гипотензивные препараты были отменены. По уровню общего холестерина (ОХс) больные ГБ были разделены на 2 подгруппы: с нормальным уровнем ОХс и с ГХС (общий холестерин >6,2 ммоль/л).

Во вторую группу (группу ИБС) были включены 12 больных с ИБС, стенокардией напряжения 1,11,III ФК, 11 мужчин и 1 женщина, в возрасте от 37 до 50 лет, средний возраст 43,9±1,4 лет. Перенесенный инфаркт миокарда был в анамнезе у 8 больных. Антиангинальная терапия отменялась в день исследования.

В третью группу (группу ГХС) были включены 12 человек с первичной гиперхолестеринемией, в возрасте от 24 до 53 лет, средний возраст 37,0±2,8 лет, 9 мужчин и 3 женщины. Из них 7 человек имели 26 фенотип ГХС и 5 человек - 2а фенотип ГХС. Никто не получал регулярной гиполипидемической терапии.

Никто из пациентов 1 и 3 групп не имел данных за атеросклеротическое поражение сосудов: клиники ИБС или перемежающейся хромоты, а также атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий по данным ультразвукового исследования.

Четвертую группу - группу контроля составили 12 человек, 8 мужчин и 4 женщины, в возрасте от 30 до 45 лет, средний возраст 34,6±1,5 года, без сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска. Никто из контрольной группы не получал каких либо лекарственных препаратов до исследования.

В таблице 1 представлена клиническая характеристика обследованных групп.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп.

Показатель Группа ГБ (п=25) Группа ИБС (п=12) Группа ГХС (п=12) Группа контроля (п=12)

Возраст, лет 40,7±1,4* 43,9±1,4** 37,0+2,8 34,6±1,5

Мужчин/женщин 17/8 11/1 9/3 8/4

Длительность болезни, лет 9,4±1,4 3,7±0,9 2,2±0,6 0

Курение 1 (4%) 3 (25%) 1 (8%) 0

Рост, см 174+2 173±2 177±2 177+3

Вес, кг 85,9+3,3* 84,8±4,4 77,8±4,2 72,6+4,1

Индекс массы тела, кг/м2 28,4±0,8*** 28,1±1,2** 24,8±0,9 23,1+1,0

САД, мм рт ст 165±3*** 125+3** 12013* 110±2

ДАД, мм рт ст 104+1*** 78,7+1,7* 78,7±1,9* 71,6±1,6

ОХс, ммоль/л 7,0±0,3*** 6,9±0,3*** 8,4±0,4*** 4,9+0,1

ТГ, ммоль/л 2,0±0,2** 2,5±0,3** 2,3+0,3** 1,1±0,1

Примечания к Таблице: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 по сравнению с показателями в контрольной группе.

Регистрация ЭКГ в 12 отведениях осуществлялась на аппарате "Mingograf ' (Германия).

Велоэргометрия проводилась на аппарате фирмы "Simens Elema" (Швеция), результаты оценивались в соответствии с методическими рекомендациями проведения нагрузочных тестов, принятых в НИИ Кардиологии имени А.Л.Мясникова. (Д.М. Аронов, 1995) Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике, в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно-волновой допплеркардиографии и цветного допплеровского картирования на аппаратах "Mark-600 ATL" (США) и "Hewlett-Packard-1500 и 2000" (США) с использованием датчиков с частотами 2,5 и 3 мГц и синхронной записью ЭКГ. Исследование проводилось в отделе новых методов диагностики и исследований, (руководитель - проф. О.Ю.Атьков).

Исследование вазорегулирующей функции эндотелия.

Исследование функции эндотелия проводилось с использованием проб с РГ и нитроглицерином (НТГ) под язык. Изменения диаметра правой плечевой артерии (D) оценивали с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acusón 1285D10 (Ñ0A). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировалось с R-зубцом ЭКГ. Исследование проводилось в триплексном режиме (B-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот), изображение записывалось на видеокассету с помощью ВМ Sony SVHS. АД измеряли на левой руке каждые 2 мин.

Протокол исследования.

В день исследования, которое выполнялось с 10 до 12 часов дня, пациенты не курили, не принимали лекарственных препаратов, кофеинсодержащих напитков, прием пищи не ограничивался. Пациент лежал на спине в покое не менее 10 мин до начала исследования. В исходном состоянии измеряли D и максимальную скорость артериального кровотока (V) с помощью спектрального анализа. Затем для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше изображения плечевой артерии ) и накачивали ее до давления, на 50 мм рт ст превышающего САД на 5 мин. Отсутствие кровотока по плечевой артерии контролировали с помощью цветного допплеровского картирования потока. Измерение D проводили за 30 сек до спуска воздуха из манжеты. Сразу после спуска манжеты в течении первых 15 сек измеряли V и в течении 60 сек записывали D с последующим измерением через 15, 30 и 60 сек. Через 15 мин отдыха, после восстановления D записывали изображение артерии в покое и пациент получал сублингвально 500 мкг НТГ. Изображение артерии записывали в течении 5 мин и измерения проводили каждую минуту. Оценку изменений D на фоне проб проводили по видеозаписи. D измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Для каждого изображения анализировали 4 сердечных цикла и данные усреднялись. Изменения D на изображениях при отсутствии кровотока, на РГ и после приема НТГ оценивали в процентном отношении к исходной величине. Изменения V при РГ оценивали в процентном отношении к исходной величине. Этот раздел работы был

выполнен совместно со с.н.с. отдела новых методов диагностики и исследований к.м.н. Т.В.Балахоновой.

Ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий.

Дуплексное сканирование и цветное допплеровское картирование потоков крови брахиоцефальных артерий проводилось всем пациентам на приборе Acusón 128хР10 (США) с применением линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой. Исследовались сонные артерии (общая, бифуркация, внутренняя и наружная), подключичные, позвоночные. Исследование проводилось в отделе новых методов диагностики и исследований, руководитель - проф. О.Ю.Атьков. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий клинический анализ крови с определением количества эритроцитов, СОЭ, уровня гемоглобина, с расчетом лейкоцитарной формулы проводился на анализаторе "Celltrack Nova" (США). Биохимический анализ крови с определением уровней ОХс, триглицеридов (ТГ), трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего билирубина, креатинина, мочевины, глюкозы и общего белка проводился на анализаторе "Spectrum Abbot" (США). Определение содержания эндотелина в плазме крови проводилось радиоиммунологическим методом с использованием набора фирмы "Amersham" (Англия) в лаборатории клинической иммунологии НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, руководитель д.м.н. В.П.Масенко. Исследование факторов гемостаза.

Из показателей свертывающей и противосвертывающей систем изучались: фибриноген (Фг), фрагмент 1+2 активации протромбина (Ф 1+2), Д-димер (ДД), активность протеина С (ПрС:ак), антиген протеина С (ПрС:аг), комплекс тромбин-антитромбин Ш (ТАТ), р-тромбоглобулин (РТГ). Исследование этих показателей проводилось однократно в покое и после 10-ти минутной ВО.

Взятие крови проводилось утром, между 9 и 10 часами, после 12 часового голодания и воздержания от курения, до приема лекарственных препаратов. Перед взятием крови больной находился в покое в горизонтальном положении не менее 1 часа. В течении 10 дней до исследования не допускался прием антиагрегантов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

Кровь из локтевой вены одной руки брали при помощи силиконизированных вакутейнеров с консервантом при минимальной

ВО (давление в манжете не более 90 мм рт ст, менее 30 сек). Затем, на плечо другой руки накладывали манжету сфигмоманометра, которую после предварительного измерения АД накачивали до величины средней арифметической между САД и ДАД. На 11 минуте окклюзии проводилось повторное взятие крови из локтевой вены. В качестве консерванта использовали CTАД-антикоагулянт (0,11 М цитрата натрия, 15 мМ теофиллина, 3,3 мМ аденозина и 0,2 мМ дипиридамола, pH 5,0), при соотношении кровыконсервант 9:1.

ДД, РТГ, ПрС:аг, TAT, Ф 1+2 в плазме определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием для первых трех показателей наборов фирмы "Boehringer Mannheim", для остальных "Behring". Фг определяли кинетическим методом Becker et al, активность протеина С определяли фотометрическим методом, используя набор фирмы "Behring".

Для исключения влияния гемоконцентрации на показатели, изучаемые после ВО был введен коэффициент стандартизации "К". Для стандартизации был выбран показатель Фг, т.к. его динамика на ВО могла быть связана только с гемоконцентрацией. К=Фг после ВО/Фг до ВО. Значения всех показателей, изучаемых после ВО (Ф 1+2, TAT, ПрС:ак, РТГ) были разделены на "К" (стандартизованы), и в дальнейшем анализе использовали только их стандартизованные значения. Исследование системы гемостаза проводилось сотрудниками биохимической группы отдела ангиологии ст.н.с. к.б.н. А.Ь.Добровольским и н.с. к.б.н. Е.В.Титаевой.

Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета прикладных программ SPSS/PC. Первоначально определялся характер распределения значений переменных. При нормальном распределении использовался t критерий: парный - при изучении динамики показателей внутри групп и непарный - при сравнении независимых выборок (между исследовавшимися группами). При проведении корреляционного анализа нормально распределенных величин применялись критерии Пирсона. При изучении показателей с непараметрически распределившимися значениями использовались критерии Вилкоксона и Манн-Уитни аналогично парному и непарному t-критерию; в корреляционном анализе непараметрически распределенных величин применялись критерии Спирмана. При сравнительном и корреляционном анализах достоверными считались

значения при р<0,05. В таблицах и рисунках, приведенных в диссертации, полученные значения показаны как М±ш.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты исследования функции эндотелия при гипертонической болезни.

Клиническая характеристика группы ГБ и группы контроля представлена в Табл. 1. Имеются достоверные различия между группами по возрасту, уровню САД, ДАД, ОХс и ТГ, массе тела.

Во время проведения исследования АД, измеряемое на левой руке каждые 2 минуты, не колебалось больше чем на 10 мм рт ст ни в контрольной группе, ни в группе ГБ. Результаты исследования функции эндотелия в группах ГБ и контроля представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Данные изменения диаметра плечевой артерии и скорости кровотока при ГБ и в контрольной группе._

Показатель Группа контроля (п=12) Группа ГБ (п=25) Р

Исходный Б, мм 3,8+0,1 4,0+0,1 нд

Исходная V, м/сек 0,77±0,03 0,75+0,04 нд

Потоком вызванная дилатация, % 9,0+1,1 9,7±1,4 нд

НТГ вызванная дилатация, % 17,6±1,1 15,7+1,1 нд

Изменение V на РГ, % 133,9±16,2 192,9±13,9 <0,05

Изменение Б на окклюзии, % -16,9±2,5 -25,6±4,9 нд

Как видно из табл.2, не было достоверных различий между группами по средним значениям Б. Средние значения исходной V также достоверно не различались между группами, а при РГ V в группе ГБ оказалась достоверно выше, чем в группе контроля: 2,18+0,08 м/сек и 1,82±0,11 м/сек, соответственно, р=0,02. Мы обнаружили большой разброс данных потоком вызванной дилатации в группе ГБ (от 2,2% до 36,6%) и в группе контроля (от 2,6% до 17,8%), средние значения достоверно не различались (Табл.2).

Процент изменения Б во время окклюзии плечевой аретрии в группе ГБ достоверно не отличался от группы контроля.

В ответ на среднее повышение V в контрольной группе на 133,9±16,2% Б увеличился на 9,0±1,1%, у больных ГБ V повысилась достоверно выше - на 192,9±13,9% (р<0,05), а увеличение Б было на

уровне контрольной группы - на 9,7+1,4%. Известно, что в норме, при увеличении стимула - скорости кровотока - должен соразмерно возрастать диаметр артерии, чего мы не наблюдали у больных ГБ, что может свидетельствовать о нарушении ЭЗВД при ГБ.

Вазодилатация, вызванная НТГ достоверно не различалась между группами, что свидетельствует о не нарушенной эндотелий-независимой вазодилатации при ГБ.

Не было выявлено корреляции потоком вызванной вазодилатации с возрастом, уровнем АД, длительностью АГ. Выявлена тесная прямая корреляционная зависимость между потоком вызванной дилатацией и дилатацией, вызванной НТГ (г=0,77, р<0,001) в группе ГБ. В .контрольной группе обнаружена слабая прямая корреляционная зависимость между процентом изменения V и процентом изменения D на РГ (г=0,55, р=0,08).

Для того, чтобы оценить влияние ГХС на потоком вызванную вазодилатацию, мы разделили больных ГБ на 2 подгруппы по наличию или отсутствию ГХС (Таблица 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика и данные ультразвуковой пробы подгрупп больных ГБ._

Показатель Группа без ГХС (п=10) Группа с ГХС (п=15) Р

Возраст, лет 36,6±2,5 43,4±1,6 0,03

Длительность гипертонии, лет 9,4±1,7 9,5±2,2 нд

Рост, см 174,0±2,5 173,5±3,2 нд

Вес, кг 80,9+2,9 89,3±5,2 нд

САД, мм рт ст 163,0±4,7 . 167,3±3,9 нд

ДАД, мм рт ст 103,5±2,6 104,9±1,9 нд

ОХс, ммоль/л 5,3±0,2 8,1±0,3 <0,001

ТГ, ммоль/л 1,8±0,3 2,3±0,4 нд

Исходный О, мм 3,8±0,2 4,1 ±0,2 нд

Исходная V, м/сек 0,69±0,05 0,78±0,04 нд

Потоком вызванная дилатация, % 11,7±3,3 7,9±1,1 нд

НТГ вызванная дилатация, % 16,5±2,1 14,7±1,5 нд

Изменение V на РГ, % 199,6±46,8 191,7±15,4 НД

Изменение Б на окклюзии, % -22,7±3,9 -17,8±2,5 НД

Несмотря на достоверные различия в возрасте и уровне ОХс в этих подгруппах, мы не обнаружили достоверных различий ЭЗВД: у пациентов без ГХС в ответ на повышение V на 199,6±46,8 Б увеличился на 11,7±3,3%, а у пациентов с ГХС V возросла на 191,7115,4%, а И - на 7,9+1,1%- По всем остальным исследованным параметрам эти подгруппы также достоверно не отличались. При сравнении контрольной группы и подгруппы ГБ без ГХС мы получили такие же результаты, как и при сравнении контрольной группы с-группой ГБ, при этом группа контроля и подгруппа ГБ без ГХС оказались сопоставимы по возрасту, уровню ОХс и ТГ, массе тела. Таким образом, мы обнаружили нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных с гипертонической болезнью. Гиперхолестеринемия достоверно не повлияла на ЭЗВД у больных ГБ, также не обнаружено корреляции ЭЗВД с уровнем ОХс.

Результаты исследования функции эндотелия в группе с гиперхолестеринемией.

Клиническая характеристика группы ГХС представлена в Таблице 1, которая оказалась сопоставима с группой контроля по возрасту, полу, весу тела. Имеются достоверные различия между этими группами по уровню ОХс я ТГ, что вытекает из выбранных критериев включения в исследование. ОХс в группе ГХС находился в пределах от 7,5 ммоль/л до 12,4 ммоль/л. Несмотря на нормальные уровни АД в группе ГХС (САД от 100 до 130 мм рт ст, ДАД от 60 до 85 мм рт ст), имеются достоверные различия средних уровней САД и ДАД по сравнению с контрольной группой. (Табл. 1)

При исследовании функции эндотелия выявлено отсутствие достоверных различий среднего Б в покое в группе ГХС и группе контроля (4,3+0,2 мм и 3,8±0,2 мм, соответственно). Средние значения исходной V также достоверно не различались: в группе ГХС - 0,94±0,03 м/сек, в группе контр о л л - 0,78+0,03 м/сек. При РГ повышение V достоверно не различалось в обеих группах, в группе ГХС V возросла на 140,5+15,6%, в группе контроля на 133,9±16,2%, а Б в группе ГХС увеличился достоверно меньше, чем в группе контроля - на 4,98+1,24% (р=0,023). В группе ГХС изменения Б на РГ колебались от -2% до 10,4%, у двух человек Б вообще не изменился, а у одного наблюдалась парадоксальная реакция: на РГ плечевая артерия сузилась на 2% (Рис 1).

Эти данные совпадают с результатами исследования функции эндотелия у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 8 до 16 лет, у которых также отмечались сосудосуживающие реакции на реактивной гиперемии (Celermajer D.S. 1992).

Таким образом, в ответ на одинаковый стимул - скорость кровотока, ЭЗВД у пациентов с ГХС по сравнению с группой контроля оказалась значительно снижена.

Вызванная НТГ вазодилатация в группе ГХС достоверно не отличалась от группы контроля, и составила 16,2±1,8%.

Рисунок 1. Потоком вызванная дилатация плечевой артерии в группах ГХС и контроля.

«

4 в

5 S

я

Gl

н я

4

5

ч

г?

17--

13--

группа ГХС группа контроля

Примечание: * - р<0,05

При проведении корреляционного анализа в группе ГХС не выявлено зависимости потоком вызванной вазодилатации с возрастом и уровнями ОХс и ТГ.

Таким образом, мы обнаружили нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с гиперхолестеринемией.

Результаты исследования функции эндотелия у больных с ИБС.

Как видно из табл.1, имелись достоверные различия между группой ИБС и группой контроля по возрасту, уровню САД, ДАД, ОХс и ТГ. ОХс в группе ИБС находился в пределах от 5,1 ммоль/л до 8,9 ммоль/л.

При исследовании функции эндотелия выявлено, что в покое средний Б в группе ИБС достоверно больше, чем в группе контроля (4,5+0,2 мм и 3,8±0,2 мм, соответственно, р=0,021). Скорость кровотока

в покое в группе ИБС достоверно не различалась от группы контроля и составила 0,65±0,04 м/сек. При РГ повышение V достоверно не различалось в обеих группах, в группе ИБС скорость кровотока возросла на 198,0±24,9%, в группе контроля на 133,9±16,2%, D в группе ИБС увеличился на 10,6+1,3%, что достоверно не отличается от изменения D в группе контроля.

Вызванная НТГ вазодилатация в группе ИБС составила 17,8+1,5%, что достоверно не отличается от группы контроля. Изменение D на ишемии также достоверно не отличалось в группе ИБС по сравнению с группой контроля (-17,5±3,2% й -16,9+2,6% соответственно). В группе ИБС не выявлено корреляционной зависимости потоком вызванной дилатации с возрастом, длительностью заболевания, тяжестью стенокардии, наличием в анамнезе ИМ, уровнем ОХс в плазме крови.

Таким образом, у больных с ИБС мы не обнаружили нарушения ЭЗВД по сравнению с контрольной группой. Хотя по данным других исследований при ИБС дилатация артерий либо отсутствует, либо значительно снижена по сравнению со здоровыми людьми, либо наблюдается парадоксальная вазоконстрикция (Neunteufl Т. 1995, Uehata А. 1994). Чем можно объяснить такие результаты? Возможно это связано с регулярным приемом антиангинальных препаратов, так как большинство обследованных нами больных регулярно принимали нитраты, антагонисты кальция и ß-блокаторы. Лекарственные препараты отменялись только в день исследования, тогда как у больных группы ГБ они отменялись за 2 недели до исследования, а в группе ГХС никто не получал гиполипидемической терапии. В литературе имеются пока еще немногочисленные данные, свидетельствующие об улучшении функции эндотелия плечевой и коронарных артерий у больных ИБС'на фоне приема лекарственных препаратов (Hagar J.M. 1997, Mancini G.BJ.1996). В методическом плане представляется целесообразным провести исследование на чистом фоне, после отмены антиангинальных препаратов на длительный срок.

Результаты сравнения напряжения сдвига на эндотелии и чувствительности к нему плечевой артерии в исследованных группах.

Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала V, при этом не происходило достоверного изменения Б, у других достоверно меньше изменялся Б при сравнимых V, мы провели расчет чувствительности плечевой артерии к изменению стимула - напряжения сдвига на эндотелии. Этот раздел работы был консультирован с вед.науч.сотр. отдела новых методов диагностики и исследований, д.м.н. А.Н.Рогозой.

Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий (Хаютин В.М. 1993).

Напряжение сдвига на эндотелии (т) вычисляется по формуле:

т = 4т)У/0,

где -л - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз). По этой формуле мы вычислили исходное напряжение сдвига на эндотелии (т0) и напряжение сдвига на эндотелии при РГ (т[):

т0 = 4г)У(Д)о, где У0 и Б0 - исходная скорость кровотока и . исходный диаметр плечевой артерии;

11 = 4т1У1/Оь где V) и Бг скорость кровотока и диаметр плечевой артерии в первые секунды РГ.

Зная изменение стимула - напряжения сдвига (Дт) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (ДБ), мы вычислили чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее спосрбность к вазодилатации (К):

К = (ДВЛ)0)/(Дт/т0)

При К=0 при любых изменениях т диаметр артерии будет неизменным, что означает полную утрату регуляции Б по т, чем больше К, тем лучше регуляция тонуса артерии в зависимости от изменения стимула. Расчитанные по данным формулам значения для всех исследованных групп представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Данные исследования вазорегулирующей функции эндотелия._

Показатель Группа ГБ (п=12) Группа ИБС (п=11) Группа ГХС (п=10) Группа контроля (п=10)

То, дин/см2 36±2 29+2** 44±4 4112

Ть дин/см2 105+7 84±7 104±7 8917

Ат, дин/см2 68±5* 55±6 59±5 4816

ДО, см 0,034+0,004 0,045+0,005 0,019±0,005 0,03510,005

К 0,041 ±0,008* 0,062±0,015 0,03610,012* 0,07910,012

Примечания к Таблице: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с показателями в контрольной группе.

Среднее значение исходного стимула - напряжения сдвига на эндотелии оказалось достоверно меньше в группе ИБС (р=0,0016), что связано с достоверно большим исходным Б в этой группе. Напряжение сдвига во время РГ достоверно не отличалось между группами. Изменение стимула оказалось достоверно больше в группе ГБ (р=0,039). Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии оказалась достоверно меньше в группах ГХС (р=0,023) и ГБ (р=0,017) (Рис.2). Возможно, полученные нами абсолютные цифры не являются точными, но относительные изменения показателей напряжения сдвига и изменения артериального диаметра до и после РГ мы можем использовать вполне правомерно.

Таким образом, введя расчетный показатель - чувствительность плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии, мы получили возможность оценивать изменение ЭЗВД, зависящее как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра и обнаружили нарушение чувствительности к напряжению сдвига у больных с ГБ и с ГХС.

Рисунок 2. Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига в исследованных группах

К

0,2

О О

° о о

о ° о Я 0'079

и п пи Н о

0,041*

- 0,062

- 0,036* о

Группа ГБ Группа ИБС Группа ГХС Группа контроля п=12 ч=11 11=10 п=10

- р<0,05, при сравнении с контрольной группой.

0.1 ■•

*

Исследование эндотелина.

Эндотелии в плазме крови был изучен у 13 больных ГБ и у 12 человек из контрольной группы. В группе ГБ его величина колебалась от 23,8 до 70,3 пг/мл, в группе контроля от 18,4 до 80,5 пг/мл. Средние значения ЭТ достоверно не отличались между группами и составили в группе ГБ 45,42±3,07 пг/мл, в контрольной группе - 43,51±5,19 пг/мл. Нормативы уровня ЭТ в плазме крови не разработаны. При проведении корреляционного анализа уровня ЭТ с результатами ультразвуковой пробы, с клиническими показателями, уровнем липидов в крови мы не обнаружили достоверных взаимосвязей.

Таким образом, мы не обнаружили повышения содержания эндотелина в крови у больных с ГБ, что согласуется с результатами, полученными другими авторами (всЫСКп Е.Ь. 1991, 5ако У. 1990).

Маркеры активации свертывающей системы крови в покое.

Средние значения Ф 1+2 (норма 0,4-1,1 нмоль/л) в группах ГБ и ГХС были выше нормальных значений, однако достоверно не различались от группы контроля (Табл. 5).

Максимальный уровень Фг (норма 2,0-4,0 г/л) был отмечен в группе ГБ, с наличием статистически достоверной разницы с группой

контроля. Это согласуется с данными других исследований о гиперфибриногенемии при артериальной гипертонии (ЬапсКп К. 1990УоИеа$ V. 1994). Средние значения Фг в группах ИБС и ГХС были выше нормальных значений, но разница с группой контроля была статистически не значимой. (Табл.5). Повышение уровня Фг у больных с ГБ может приводить к нарушению у ни* вязкости крови, увеличивать агрегацию тромбоцитов и обусловливать микроциркуляторные расстройства.

Содержание Д-димера - продукта плазминового расщепления фибрина, с одной стороны, характеризующего степень внутрисосудистого отложения фибрина, а с другой фибринолитинескую активность, в исследованных нами группах оказалось в пределах нормальных значений (норма до 400 мг/мл) и между группами достоверно не различалось. В группе ГБ средний уровень ДД составил 238±16 нг/мл, в группе ИБС - 308±67 нг/мл, в группе ГХС - 177+25 нг/мл, в группе контроля - 208+40 нг/мл. Нормальные уровни ДД у обследованных нами пациентов свидетельствуют об отсутствии отложений фибрина в сосудистом русле и согласуются данными других ииследований (Панченко Е.П. 1995, Тпй1еШ А. 1995).

Таблица 5. Маркеры активации свертывающей системы крови

до и после венозной окклюзии.

Показатель Группа ГБ Группа ИБС Группа ГХС Группа контроля

Ф1+2, нмоль/л до ВО после ВО 1,37+0,11 2,17±0,48*# 1,06±0,15 1,25±0,24## 1,29±0,27 1,26+0,13 1,1610,31 1,26±0,26

Фг, г/л до ВО после ВО 5,35±0,38** 6,71±0,49#* 4,62±0,39 4,98±0,13# 4,36±0,42 5,19±0,66# 3,48±0,41 4,80±0,54##

Примечания: ** - р<0,01 по сравнению с показателями в контрольной группе. # - р<0,05, ## - р<0,01 по сравнению с показателями до ВО.

Маркеры активации свертывающей системы крови после ВО.

В своей работе мы изучили влияние ВО на некоторые факторы гемостаза. До настоящего времени не предложено приемлемого для

клинических исследований метода оценки антикоагулянтных свойств эндотелия. Изучение влияния ВО на активацию свертывания может быть одним из подходов к решению этой проблемы. ВО, вызывая стаз крови, служит провоцирующим моментом для образования тромбина и позволяет изучать маркеры про- и антикоагулянтного действия тромбина. Во всех четырех группах, после проведения теста с 10-ти минутной ВО достоверно повысился средний уровень Фг, что могло быть связано с гемоконцентрацией, т.к. его содержание в плазме достаточно стабильно (Таб.5).

Среднее значение Ф 1+2 после ВО достоверно возросло только в группах ГБ (р=0,008) и ИБС (р=0,002). В группах ГХС и контроля среднее значение Ф 1+2 достоверно не изменилось. Таким образом, достоверное повышение уровня Ф 1+2 после ВО в группах ГБ и ИБС указывает на образование тромбина и может свидетельствовать об активации свертывания у этих больных после ВО.

Маркеры противосвертывающей системы крови в покое и после ВО.

Маркеры противосвертывающей системы крови исследовались в покое и после ВО в группах ГБ и ИБС (Таб.6)

Таблица 6. Маркеры противосвертывающей системы кровив группе ГБ и группе ИБС

Группа ГБ Группа ИБС

До ВО После ВО Р До ВО После ВО Р

ПрС ак% 111±4 10617 нд 10016 11319 НД

ПрСаг, нг/мл 111±5 12817 0,003 10616 13317 0,012

ТАТ, нг/мл 2,3810,21 3,110,5 0,07 1,2310,21 1,5410,26 НД

ртг, МЕ/мл 79,4+22,2 185,4140,6 0,008 - - -

Пр С:ак была исследована у 13 больных из группы ГБ и у 6 больных из группы ИБС. Средний уровень Пр С:ак (норма75-145% ) до ВО в группах ГБ и ИБС находился в пределах нормальных значений и достоверно не изменился после ВО (Табл.6).

У этих же больных был исседован Пр С:аг (норма70-140 нг/мл ). Его исходный уровень, в группах ГБ и ИБС находился в пределах нормальных значений, а достоверное повышение средних значений после ВО вероятно связано с гемоконцентрацией, так как содержание Пр С:аг, как и Фг в плазме достаточно стабильно.

Протеин С в плазме крови циркулирует в виде профермента и под действием тромбина, связанного со специфическим эндотелиальным рецептором - тромбомодулином, превращается в сериновую протеазу -активированный протеин С, а по содержанию профермента протеина С можно судить о связывании образующегося тромбина с тромбомодулином Активность Пр С у больных ГБ и ИБС не была повышенной в покое и достоверно не изменилась после ВО, что при наличии повышенного тромбообразования, позволяет предположить, что либо концентрация свободного тромбина еще не достигла уровня, необходимого для активации системы Пр С, или антикоагулянтная система эндотелия снижена в результате дисфункции.

Один из путей утилизации тромбина - связывание с антитромбином III, компонентом противосвертывающей системы, с образованием комплекса TAT, не обладающего ферментативной активностью. Мы определили уровень комплекса TAT у 13 больных ГБ и у 8 больных ИБС и не обнаружили повышенного уровня TAT (норма 1,0-4,1 нг/мл) до ВО, но после ВО имелась тенденция к повышению уровня TAT в группе ГБ (р=0,07) (Табл.6). Обнаружена тесная прямая корреляционная зависимость между уровнем Ф 1+2 (маркером образования тромбина) после ВО и уровнем TAT после ВО как в группе ГБ (г=0,62, р<0,05), так и в группе ИБС (г=0,71, р<0,05), что свидетельствует о нормальном функционировании данного пути утилизации тромбина.

РТГ (норма до 40 ME/мл) был исследован у 10 больных из группы ГБ. Его исходный уровень находился в пределах от 17 до 266 ME/мл. После ВО средний уровень ßTT достоверно увеличился. Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между уровнем Ф 1+2 после ВО и ßTT - показателем функциональной активности тромбоцитов - после ВО (г=0,88, р<0,001), что не удивительно, так как тромбин является основным индуктором агрегации тромбоцитов, при которой из a-гранул выделяется ßTT

Таким образом, у больных ГБ венозная окклюзия приводила к выбросу тромбина, который активировал тромбоциты (увеличение уровня ßTT), связывался с антитромбином III, с образованием комплекса тромбин-антитромбин III (увеличение TAT). Отсутствие же достоверного изменения активности протеина С, который образуется при связывании тромбина с тромбомодулином, экспонированным на поверхности эндотелиальных клеток, может быть связано либо с недостаточным уровнем тромбина для активации системы протеина С, либо с нарушением антикоагулянтной функции эндотелия.

Корреляционный анализ результатов исследования.

При обработке полученных результатов мы провели поиск внутренних взаимосвязей между различными показателями как на выборке всех лиц, включенных в исследование, так и в каждой отдельной группе. Часть выявленных зависимостей в отдельных группах описана выше.

При проведении корреляционного анализа показателей, полученных на выборке пациентов из всех четырех групп (п=61), была найдена тесная обратная взаимосвязь между исходным D и потоком вызванной вазодилатацией (г=-0,436, р<0,001), а также между исходным D и НТГ вызванной вазодилатацией (г=-0,50, р<0,001). Таким образом, мы обнаружили, что чем больше диаметр артерии, тем меньше его способность к эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Обнаружена тесная прямая взаимосвязь между ЭЗВД и эндотелий-независимой вазодилатацией (г=0,50, р<0,001). Была обнаружена прямая корреляционная зависимость между изменением V на РГ и уровнем САД (г=0,38, р<0,05) и ДАД (г=0,35, р<0,05). Также была обнаружена прямая корреляционная связь между изменением напряжения сдвига на эндотелии (dt) при РГ и уровнем САД (г=0,34, р<0,05) и ДАД (г=0,30, р<0,05). Таким образом, у больных с повышенным уровнем АД наблюдаются более высокие стимулы для ЭЗВД (скорость кровотока и напряжение сдвига). Обнаружена слабая обратная корреляционная зависимость между чувствительностью плечевой артерии к напряжению сдвига и уровнем ДАД (г=-0,29, р=0,06), т.е., чем выше уровень ДАД, тем хуже способность артерии к вазодилатации. Корреляционный анализ не выявил предполагавшейся

взаимосвязи между уровнем ОХс в плазме и потоком вызванной дилатацией.

Проведение корреляционного анализа между факторами гемостаза с одной стороны, и клиническими показателями и результатами исследования функции эндотелия с другой, выявило прямую корреляционную зависимость уровня TAT с уровнем САД (г=0,57, р<0,01), ДАД (г=0,46, р<0,05) и с уровнем Ф 1+2 (г=0,52, р<0,05) и обратную корреляционную связь TAT с дилатацией артерии на нитроглицерин (г=-0,54, р<0,01). Можно предположить, что генерация тромбина выше при более высоком уровне АД, и чем больше уровень тромбина, тем хуже способность артерии к вазодилатации на нитраты.

В группе ГБ были обнаружены прямые корреляционные связи: •между чувствительностью артерии к напряжению сдвига и Пр С:ак (г=0,61, р<0,05) и Пр С:аг (г=0,65, р<0,05); между длительностью артериальной гипертонии и маркером активации тромбоцитов - ßTr (г=0,83, р<0,01). Также была выявлена обратная корреляционная зависмость между уровнем ДД и активностью Пр С в плазме крови (г=-0,58, р<0,05).

При проведении корреляционного анализа в группе ИБС обнаружена слабая обратная корреляционная зависимость уровня Ф 1+2 с дилатацией плечевой артерии на НТГ (г=-0,57, р=0,051) и с изменением скорости кровотока на РГ (г=-0,56, р=0,06). Слабая обратная корреляционная зависимость обнаружена между ЭЗВД и уровнем Д-димера (г=-0,53, р=0,07). Эти результаты позволяют предположить наличие определенной взаимосвязи между способностью артерии к дилатации с одной стороны и образованием тромбина и фибрина с другой.

ВЫВОДЫ.

1. По данным ультразвука высокого разрешения с использованием реактивной гиперемии и пробы с нитроглицерином у больных с гипертонической болезнью и у лиц с гиперхолестеринемией выявлено нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, в то время как эндотелий-независимая вазодилатации была сохранена.

2. Расчетный показатель - чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии позволяет оценивать изменения эндотелий-зависимой вазодилатации, зависящие как от скорости кровотока, так и

от диаметра артерии. Обнаружено снижение чувствительности артерии к напряжению сдвига у больных с гипертонической болезнью и у лиц с гиперхолестеринемией по сравнению с контролем.

3. У больных ИБС на фоне постоянного приема антиангинальных лекарственных препаратов не обнаружено нарушения эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии.

4. Достоверных различий в уровне эндотелина в крови у больных с ГБ по сравнению с контролем не было. Не обнаружено взаимосвязи уровня эндотелина с состоянием ЭЗВД плечевой артерии.

5. Венозная окклюзия в течении 10 минут приводит к активации свертывающей системы крови у больных с гипертонической болезнью и ИБС, о чем свидетельствует повышение уровня Ф 1+2 - маркера образования тромбина после венозной окклюзии.

6. При оценке функционирования различных путей утилизации тромбина после ВО у больных с ГБ обнаружена тенденция к повышению уровня TAT и прямая корреляционная связь с уровнем Ф 1+2, что говорит о нормальной работе данного пути утилизации тромбина. Отсутствие изменений активности протеина С после венозной окклюзии у больных с гипертонической болезнью и ИБС может свидетельствовать либо о недостаточном уровне тромбина для активации системы протеина С, либо о снижении антикоагулянтной функции эндотелия.

7. У больных с гипертонической болезнью выявлено нарушение как вазорегулирующей (эндотелий-зависимой), так и антикоагулянтной функций эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Неинвазивный мето^ оценки вазорегулирующей функции эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) может быть использован для изучения состояния эндотелия плечевой артерии у пациентов с факторами риска атеросклероза (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) в специализированных медицинских учреждениях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., Атьков О.Ю. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью по данным ультразвука высокого разрешения. Кардиология 1997; 37, №7: С. ( в печати)

2. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Карпов Ю.А., Атьков О.Ю. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и оценка некоторых прокоагулянтных факторов при гипертонической болезни и гиперхолестеринемии. Тезисы 1-го Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ, Москва, 1997, с.203.

3. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Терапевтический архив 1997; № -(в печати).

4. Soboleva G.N., Balakhonova T.V., Rogoza A.N., Karpov Yu.A., Ivanova O.V., Atkov O.Yu. Flow-induced endothelial function in essential hypertension. Abstracts of 16th Scientific meeting of the International Society of Hypertension, Glasgow, UK, 1996, p S297.

5. Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A., Balakhonova T.V., Ivanova O.V., Atkov O.Yu. Effect of Ramipril on flow-induced endothelial function in mild-to-moderate essential hypertension. Abstracts of 16th Scientific meeting of the International Society of Hypertension, Glasgow, UK, 1996, pS49.

6. Soboleva G.N., Dobrovolsky A.B., Karpov Yu.A., Balakhonova T.V., Ivanova O.V. Procoagulant factors and flow-induced vasodilation in essential hypertension. Abstracts of 1st Europen Research conference on blood pressure and cardiovascular disease, Netherlands, October, 1996.

7. Soboleva G.N., Balakhonova T.V., Dobrovolsky A.B., Ivanova O.V., Karpov Yu.A. Procoagulant and flow-induced endotelial function in mild-to-moderate essential hypertension. Abstracts of Eighth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 1997, p-S195.