Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Сопряженные изменения системы гемостаза и воспалительных реакций у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой

На правах рукописи

Казанцева Елена Сергеевна

СОПРЯЖЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ, ОСЛОЖНЕННЫМ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ

14.01.17 - хирургия 14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Барнаул - 2013

005542803

005542803

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шойхет Яков Нахманович

доктор медицинских наук, профессор Момот Андрей Павлович

Официальные оппоненты:

Штофин Сергей Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой общей хирургии

Костюченко Геннадий Иванович - доктор медицинских наук, Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница», руководитель отдела лабораторной диагностики

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «26» декабря 2013 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126.

Автореферат разослан <&/•■/» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Цеймах Евгений Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В последние десятилетия в экономически развитых странах отмечается рост частоты рака панкреатодуоденальной зоны, составивший в структуре злокачественных новообразований 7% [Давыдов М.И. и соавт., 2009; Greenlee R.T. et al., 2001].

На первое место у больных со злокачественными новообразованиями панкреатодуоденальной зоны среди всех клинических признаков выходит механическая желтуха, которая встречается в 70-80% случаев [Ветшев П.С. и соавт., 2008; Гальперин Э.И. и соавт., 2011]. Она значительно ухудшает состояние пациентов, повышает риск развития печёночной и почечной недостаточности, тромбогеморрагического синдрома и холемического кровотечения, холангиогенных абсцессов печени, билиарного сепсиса, а также ряда других осложнений [Дусбоев А.К. и соавт., 2005; Давыдов М.И. и соавт., 2009].

Значимость проблемы усиливается из-за увеличения числа лиц с острым холангитом, который присоединяется к механической желтухе в 84% случаев [Меджидов Р.Т. и соавт., 2003; Гальперин Э.И. и соавт, 2011], а также количества больных пожилого и старческого возрастов, среди которых летальность составляет 50-75% [Долгов В.В. и соавт., 2005; Гальперин Э.И. и соавт., 2011].

Нарушение пассажа желчи, сопровождающееся повышением виутрипротокового давления, играет ведущую патогенетическую роль в возникновении острого холангита [Шайн A.A., 2000; Пострелов H.A. и соавт., 2002; Ахаладзе Г.Г., 2003]. Холестаз приводит к понижению потребления кислорода гепатоцитами, нарастанию бшшрубинемии [Joplin R., 2005; Katsinelos P. et al., 2008], a также к изменению гемодинамики и микроциркуляции в печени, что вызывает нарушение метаболических процессов и энергетический дефицит тканей, которые приводят к печёночной дисфункции, усилению апоптоза и замедлению регенерации [Третьяков A.A. и соавт., 2003; Оморов P.A. и соавт., 2005]. Ранее выполненные исследования показали, что острый холангит снижает функциональный резерв печени, а развивающийся при этом «цитологический синдром» приводит к распространенному некрозу печёночной паренхимы [Гальперин Э.И. и соавт., 2011; Katsinelos P. et al., 2005]. Кроме того, к факторам, усугубляющим печёночную недостаточность, относится раковая интоксикация, операционная травма, наркоз, интра- и послеоперационное кровотечение [Гальперин Э.И. и соавт., 2011].

При раке панкреатодуоденальной зоны, осложнённом механической желтухой, происходит недостаточное усвоение витамина К, проявляющееся нарушением синтеза К-зависимых про- и антикоагулянтов. Последнее ассоциируется с развитием

интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, связанных с нарушением гемокоагуляции [Долгов В.В.и соавт., 2005; Момот А.П., 2006; Баркаган З.С. и соавт, 2008].

При развитии воспалительного процесса на фоне механической желтухи у больных раком панкреатодуоденалъной зоны происходит повреждение и активация эндотелиальных клеток с развитием системного эндотелиоза [Aird W.C., 2001; Bernardo A. et al., 2004]. В норме эндотелиальная поверхность препятствует адгезии тромбоцитов, регулирует тонус сосудов и ингибирует свертывание [Aird W.C., 2001; Bernardo A. et al., 2004]. Эвдотелиальная дисфункция служит пусковым механизмом для активации как тромбоцитарного, так и коагуляционного механизмов свертывания и развития тромбоза [Петршцев H.H., 2003; Bernardo A. et al., 2004]. Нарушение целостности сосудистой стенки приводит к гиперпродукции эндотелина-l, являющегося стимулятором активации всех фаз системы гемостаза - от агрегации тромбоцитов до образования фибринового сгустка [Петрищев H.H., 2003]. Фактор Виллебранда, секретирующийся из клеток эндотелия, является надёжным маркером эндотслиапьной функции и е£ нарушений [Петрищев H.H., 2003; Iba Т. et al., 2005; Karlsson S., 2008], носителем прокоагулянтного фактора VII, осуществляет адгезию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки, выступая основным субэндотелиальным белком [Петрищев H.H., 2003; Aird W.C., 2001; Bernardo A. et al., 2004].

Исследование системы гемостаза у больных выявило признаки повышенной склонности к тромбообразованию - гиперфибриногенемию и снижение фибринолитической активности плазмы [Баркаган З.С., 2005; Момот А.П., 2006; Кузник Б.И., 2010]. Некоторые авторы описывают возникновение при печёночной недостаточности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, что связано с поступлением в портальную систему эндотоксина (триггера образования тромбина и активации тромбоцитов), а также замедлением в ней кровотока [Баркаган З.С. и соавт, 2005; Levi М., 2007].

Адекватный гемостаз при операциях является важной составляющей, влияющей на исход оперативного вмешательства [Меджидов Р.Т. и соавт., 2003; Гальперин Э.И. и соавт., 2011]. Интраоперационное ведение больных раком панкретодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, может включать в себя применение свежезамороженной плазмы, витамина К, а при тромбоцитопетш (менее 40 тыс.) - инфузию тромбоцитов [Шойхет Я.Н. и соавт., 2009; Кречетова A.B. и соавт., 2009; Гальперин Э.И. и соавт., 2011].

В настоящее время свежезамороженную плазму используют в случаях продолжающегося кровотечения или профилактики кровотечения у пациентов с коагулопатией, которым необходимо выполнение агрессивных процедур [Кречетова A.B. и соавт., 2009; Гальперин Э.И. и соавт., 2011].

Свежезамороженная плазма (СЗП) в нашей стране остается одним из основных средств лечения геморрагического синдрома, возникшего на фоне острого гнойного холангита [Гальперин Э.И. и соавт., 2011; Holland L.L. et al., 2006; Balen S. et al., 2009]. В разных клиниках частота использования СЗП с этой целью значительно варьирует [Hui С.Y., et al. 2005; Holland L.L. et al., 2006; Balen, S. et. al., 2009].

Однако комплексное исследование панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, проявлений коагулопатии, воспалительной реакции и эндотелиалыюй дисфункции у больных раком не проводилось, что ограничивает оценку состояния тяжести и прогноза патологического процесса, разработку подходов к коррекции выявленных нарушений.

Степень разработанности темы исследования

В ранее опубликованных работах предпринимались попытки изучения изменений системы гемостаза и течения воспалительных реакций у больных раком панкретодуоденальной зоны, однако результаты таких исследований представляются противоречивыми и малодоказательными [Levi M., 2003; Krechetova A. et al., 2008]. В большинстве литературных источниках нарушения в системе гемостаза рассматривались отдельно от особенностей течения воспалительных реакций, поэтому их взаимозависимость не была изучена в полной мере [Dempfle С.Е et al., 2004; Kinase witz G.T. et al., 2004]. He применялись современные интегральные методы анализа способности к генерации тромбина [Момот А.П., 2006; Баркаган З.С. и соавт., 2008; Кузник Б.И, 2010].

Данные о корреляции между концентрацией ИЛ-6 в плазме и уровнем AT (111) достаточно противоречивы. В одних работах описана активация системы свертывания крови с повышенной генерацией тромбина, а в других отмечают удлинение таких показателей, как АПТВ и ПВ, в остальных случаях колебания показателей отмечены в пределах нормальных величин [Кузник Б.И, 2010; Levi M., 2010].

Сведения о применении теста генерации тромбина у данных больных очень ограничены и противоречивы. Имеется очень мало данных о сопоставлении этого теста с обычными скрининговыми показателями, такими как АПТВ и ПВ [Наместников Ю.А., 2010; Hemker Н.С. et al., 2004; Galstyan G.M. et al., 2009.].

В литературе описано снижение активности AT III при раке панкреатодуоденальной зоны, однако остается неясным, как рано начинается снижение активности, как долго оно длится и как сочетается с другими нарушениями системы гемостаза [Levi M., 2005; Wiedermann С.J., 2006; Galstyan G.M. et al., 2009]. Следует уточнить связь между воспалением и активностью протеина С [Faust S.N. et al., 2001; Yan S.B. et al., 2001].

Не установлено, как быстро происходит повышение уровня D-димеров в плазме у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, связано ли оно с активностью воспалительного процесса, как долго D-димеры циркулируют в крови после стихания воспаления [Dempfle С.Е. et. al., 2001; Shorr A.F. et. al., 2002; Теп Cate-Hoek A.J. et al„ 2005].

В имеющихся литературных источниках отсутствуют данные о проведении исследований эндотелиальной дисфункции с совместной оценкой эндотелина - 1 и фактора Виллебранда у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой [Aird W.C. et al., 2001; Bernardo, A. et al., 2004].

Остается неясным, когда возникает активация прокоагулянтных факторов и связана ли она со степенью воспаления. Отражается ли выраженность воспалительного ответа на степени активации свертывания крови у больных с механической желтухой. Ответы на эти вопросы в литературе пока освещены недостаточно [Levi М., 2003; Rrechetova A. et al., 2008].

Отсутствуют сведения об исследованиях, включающих в себя сопоставление и сравнительную характеристику таких состояний, как механическая желтуха, осложненная и не осложненная острым холангитом.

Представляется возможной коррекция нарушений системы гемостаза у пациентов со злокачественными новообразованиями панкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой, переливанием свежезамороженной плазмы [Гальперин Э.И. и соавт., 2011; Holland L.L et al.., 2006; Balen S. et al., 2009].

Цель работы

Определить патогенетическую и прогностическую значимость сопряжения гемостатических реакций, воспаления и проявлений эндотелиальной дисфункции у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, в том числе острым холангитом, для поиска новых лечебных подходов к коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Провести динамическое исследование параметров разных звеньев системы гемостаза в пред- и раннем послеоперационном периодах у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, в том числе с острым холангитом.

2. Оценить степень выраженности и динамику маркеров дисфункции эндотелия и воспаления у пациентов до и после оперативного вмешательства по поводу рака панкреатодуоденальной зоны, осложненного механической желтухой.

3. На основе анализа результатов лабораторных исследований определить основные сопряженные сдвиги в трех исследовавшихся морфофункциональных системах крови

(гемокоагуляции, эндотелии сосудов, воспалительном ответе) у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой.

4. Путем сопоставления клинических данных с результатами лабораторного обследования определить прогностическую значимость различных сопряженных сдвигов в отношении тяжести патологического процесса и исходов.

5. Провести апробацию и оценить эффективность включения в комплексную терапию свежезамороженной плазмы по исходам и частоте послеоперационных осложнений.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение показателей трех систем, изменения которых составляют патогенетическую основу развивающегося осложнения рака панкреатодуоденальной зоны - механической желтухи, в том числе острого холангита (системы гемостаза, состояние эндотелия и воспалительного ответа).

Впервые на основе комплексного изучения показателей системы гемостаза, маркеров дисфункции эндотелия и воспаления определены основные сопряженные сдвиги системы гемостаза, состояния эндотелия и воспалительного ответа и их корреляция с тяжестью течения и исходами, то есть установлено прогностическое значение различных сдвигов.

Показано, что введение в комплексное лечение больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, свежезамороженной плазмы уменьшает частоту послеоперационных осложнений, прежде всего гнойно-септического характера, снижает выраженность проявлений воспалительной реакции.

Теоретическая и практическая значимость

Установлено, что у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, снижете белок-синтетической функции печени, о чем свидетельствовала выявленная гипоальбуминемия в сыворотке крови, не влияло на продукцию гепатоцитами физиологических антикоагулянтов - антитромбина III и протеина С, но снижало способность крови к свёртыванию, обусловленное резким снижением К-зависимого VII фактора у пациентов с признаками острого гнойного холангита.

Определено, что у больных с острым холангитом наблюдаются сочетания высокого уровня О-димеров и С-реактивного белка относительно стабильного уровш ИЛ-1, резкое снижение активности фактора VII, при остающейся стабильной активности протеина С, сочетание сниженной активности фактора V с проявлением депрессии плазмин-зависимого механизма фибриполиза, документируемого удлинением времени ХПа-зависимого лизиса (эндогенный путь активации этого механизма).

Изменение соотношения концентрации основных регуляторов фибринолитических реакций - 1-РА и РАН, с преобладанием последнего, снижает вероятность превращения

плазминогена в плазмин во внутрисосудистых отложениях фибрина, что ведет к Изменению баланса между звеньями системы гемостаза в сторону повышенного фибринообразования.

В оценке тяжести течения патологического процесса при развитии острого гнойного холангита у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, прогностическое значение имеет раннее нарастание интегральных показателей воспалительной реакции, таких как С-реактивный белок в сыворотке крови, ФНО-а, a также свидетели эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебранда и эндотелина-1).

Определено, что применение в комплексном лечении рака панкреатодуоденальной зоны, осложненного механической желтухой, свежезамороженной плазмы способствовало снижению общего количества послеоперационных осложнений на 30,3 % (р<0,001), прежде всего - за счет уменьшения частоты гнойно-септических осложнений на 17,2% (р<0,05), уменьшению на 3-5 сутки после операции частоты встречаемости и выраженности лихорадки на 20,4% (р<0,01), уровня фибриногена - на 0,7 г/л (р<0,001) и увеличения исходно низкой концентрации белка в сыворотке крови на 7-10 сутки после операции на 3,5 г/л (р<0,02).

Методология и методы исследования Исследование носило проспективный, сравнительный рандомизированный характер. Наряду с общепринятыми: клинико-лабораторными, реютенологическими, функциональными и эндоскопическими обследованиями больных, применялись специализированные методы исследования системы гемостаза (скришшговые коагуляционные тесты — активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое и тромбиновое время, оценка активности факторов V и VII, определение концентрации фибриногена; маркеров тромбинемии и фибринолиза - растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димеров; свидетелей, эндотелиопатии - активности фактора Виллебранда, уровня эндотелина-1, активности физиологических антикоагуляитов — антитромбина III и протеина С; участников фибринолитических реакций - тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа (PAI-1); интегральной оценки системы гемостаза по тесту генерации тромбина. Кроме того, оценивался уровень маркеров воспалительной реакции - С-реактивного белка, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли — а (ФНО-а).

Положения, выносимые на защиту 1. Установлено наличие взаимосвязи между тяжестью течения рака панкреатодуоденальной зоны, осложнённого механической желтухой и острым гнойным холангитом, определяемой по клиническим шкалам APACHE II и SOFA, и степенью повышения маркеров воспалительной реакции и фибринообразования, а также депрессией фибринолиза.

2. Показана целесообразность использования в оценке и прогнозе тяжести течения механической желтухи, в том числе в сочетании с острым гнойным холангитом, обусловленной раком панкреатодуоденальной зоны, раннего нарастания интегральных показателей воспалительной реакции (С-реактивного белка в сыворотке крови, ФНО-а) и ряда показателей маркеров системы гемостаза (уровня D-димеров), фибринолиза (t-PA), а также свидетелей эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебрацда и эндотелина-1).

3. Высокая вероятность тяжелого течения раннего послеоперационного периода у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой с гнойным холангитом, ассоциировалась с сочетанием высокого уровня D-димеров и СРБ, на фоне относительно стабильного уровня ИЛ-1, значительным снижением активности коагуляционных факторов VII и V и депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза.

4. Возможность присоединения острого гнойного холангита к механической желтухе, обусловленной раком панкреатодуоденальной зоны, более вероятна при уменьшении показателей теста генерации тромбина, демонстрирующего задержку и уменьшение выраженности образования тромбина (по показателям Lagtime, Peak thrombin и ЕТР).

5. Целесообразность применения в комплексном лечении рака панкреатодуоденальной зоны, осложнённого механической желтухой, острым гнойным холангитом, свежезамороженной плазмы в комплексе с гепарином для снижения риска послеоперационных осложнений и тяжести течения процесса.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа основана на достаточном количестве наблюдений, носила проспективный, сравнительный характер. Анализируемые группы больных по характеру заболевания, клиническим проявлениям, сопутствующей патологии были сопоставимы. Результаты исследования и их оценка анализировались с использованием современных методов статистической обработки, принятых в биологических исследованиях.

Апробация результатов работы проведена на: Российской научно-практической конференции с международным участием «Ипновации в онкологической практике» (Барнаул, 2011), VI и VII Международных Пироговских научных медицинских конференциях студентов и молодых учёных (Москва, 2011, 2012), III итоговой конференции научного общества молодых учёных и студентов АГМУ (Барнаул, 2012), I международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины» (Москва, 2012), IV Конгрессе хирургов Казахстана с международным участием «Новые технологии в хирургии» (Алматы, 2013), Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике» (Барнаул, 2013).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных и методы исследования

В основу работы положены данные о 195 лицах, среди которых было 164 больных раком панкретодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, находившихся на лечении в отделении хирургии КГБУЗ «Городская больница № 5» г. Барнаула - клиническая база кафедры факультетской хирургии с курсом хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов им. И.И. проф. Неймарка ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Критериями включения больных были заболевания раком панкреатодуоденальной зоны (общего печеночного и желчных протоков, головки поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка), осложнённые механической желтухой, независимо от наличия признаков острого холангита.

Критериями исключения больных было наличие:

- сопутствующих воспалительных заболеваний - пневмонии, острого бронхита, инфекции мочевыводящих путей, воспалительных заболеваний ЛОР-органов, острых респираторных заболеваний, наличие диффузного, разлитого бактериального или выпотного желчного перитонита, острого панкреатита и др.

- заболеваний крови

- острых и хронических вирусных гепатитов

- предшествующих малоинвазивных пункционных дренирующих вмешательств, эксплоративных лапаротомий;

- отсутствие показаний к хирургическому вмешательству.

Для оценки эффективности включения в комплексное лечение свежезамороженной плазмы сформированы две группы больных: основная и сравнения. Первую группу (основную) составили 58 пациентов, у которых в комплексном стандартном лечении дополнительно применена свежезамороженная плазма (СЗП). Во вторую группу (сравнения) вошли 106 больных, у которых осуществлялся стандартный подход к лечению патологического процесса, включающий инфузионную терапию с целью коррекции водно-электролитных нарушений и детоксикации, антибактериальную терапию (парентеральное введение антибиотиков из групп цефалоспоринов, аминогликозидов, фторхинолонов и метронидазола в различных комбинациях), спазмолитическую терапию. Для оценки влияния острого холангита на течение заболевания, проявляющееся нарушениями в системе гемостаза и воспалительных реакций, в группе сравнения были сформированы 2 подгруппы. Первую подгруппу составили 68 пациентов, у которых рак панкретодуоденальной зоны был

осложнён механической желтухой без признаков острого холангита. Во вторую подгруппу вошли 38 больных, у которых механическая желтуха на фоне рака панкретодуоденалышй зоны была осложнена острым холангитом. В группу контроля вошли 31 практически здоровых лиц, без клинических или инструментальных признаков каких-либо заболеваний.

Для оценки особенностей сопряжения системы гемостаза, воспалительных реакций, состояния функции эндотелия выполнялись тесты на гемостаз, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции. Исследование проводилось на сертифицированном оборудовании: автоматическом гематологическом анализаторе HEMOLUX 19, аппарате MINDRAY BS-380, коагулометре CL ВЕ, на оборудовании Siemens Coagulation Analyzer. Для проведения иммуноферментных исследований были использованы Multiskan Plus Plate Reader, Labsystems, планшетный флюориметр Fluoroskan Ascent «ThermoFisher SCIENTIFIC», NycoCard Rider II. Определение уровня общего белка и его фракций выполнялось на аппарате Roche/Hitachi MODULAR 902 analyzer. Для коагулометрических исследований использовали автоматический коагулометр Sysmex СА-1500 фирмы Sysmex Corporation, Япония; для амидолитических методов анализа применяли спектрофотометр Photometr 5010, фирмы Robert Riele GmbH &Со KG, Германия. Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегомстре Chronolog 490-4D фирмы CHRONO-LOG Corporation, США. Исследование клеток крови проводили с помощью гематологического анализатора МЕК-7222К фирмы Nihon Kohden, Япония. Исследование проводилось в динамике: при поступлении в клинику, на 3-5 и 7-10 сутки после операции.

Кроме того, у больных применялись следующие методы обследования: ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства на современных ультразвуковых сканерах: Vivid-3, ACUSON Antares; чрескожная аспирационная биопсия злокачественных новообразований панкретодуоденалыюй зоны тонкой иглой с последующим цитологическим исследованием пунктата и чрескожная чреспеченочная холангиография под контролем УЗ-аппарата Hawk; эзофагогастродуоденоскопия на видеостойке PENTAX ЕРК-1000 при помощи эзофагогастродуоденоскопа PENTAX EG-2790К; осмотр большого дуоденального сосочка проводили на аппарате PENTAX FD-34V2; эндоскопическая ретроградная холангиопапкреатография с использованием фибродуоденоскопа (OLYMPUS CHF type Р10); диагностическая лапароскопия с помощью лапароскопического аппарата «Олимпус» (Япония); компьютерная томография с болюсным введением контраста, которую выполняли на аппарате BrightSpeed Ehite.

В качестве показателей базовой оценки тяжести состояния и прогнозирования течения раннего послеоперационного периода у всех больных раком панкретодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, использовали индексы шкал SOFA (Score Sequential

Organ Failure assessment) - для объективной оценки тяжести нарушений со стороны органов и систем больного, определения вероятности наступления неблагоприятного исхода, связанного с сепсисом [Vincent J.L., 1997], а также APACHE 11 (the Acute Physiology, Age, Chronic Heath Evaluation), проявляющей вероятность летального исхода [Knaus W. et. al., 1991, Сипливый B.A. и соавт., 2005].

Взаимосвязь изменений системы гемостаза и воспалительных реакций у больных

раком панкреатодуодснальной зоны, осложненным механической желтухой Установлена взаимосвязь изменений системы гемостаза и воспалительных реакций у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, в зависимости от наличия острого гнойного холангита. Контингент больных с наличием острого холангита был несколько тяжелее. По клиническим шкалам APACHE II и SOFA индексы тяжести состояния больных статистически значимо отличались, причем наиболее выраженное повышение числа баллов наблюдалось в подгруппе больных с острым холангитом, независимо от сроков наблюдений. Показатель тяжести состояния по шкале APACHE II у больных группы сравнения при поступлении в клинику равнялся 7,57 балла. У больных без признаков холангита он был на 3,53 балла (р<0,01) меньше, чем у пациентов с острым холангитом. На 3-5 сутки после операции он уже составил 11,04 балла. У больных без признаков холангита он был на 9,1 балла (р<0,001) меньше, чем у пациентов с острым холангитом. На 7-10 сутки после операции показатель APACHE II у больных группы сравнения равнялся 9,57 балла. У больных без признаков холангита он был на 9,2 балла (р<0,001) меньше, чем у пациентов с острым холангитом.

Показатель тяжести состояния по шкале SOFA у больных группы сравнения при поступлении в клинику составил 4,06 балла. У больных без признаков холангита он был на 0,75 балла (р<0,001) меньше, чем у пациентов с острым холангитом. На 3-5 сутки после операции показатель SOFA у больных группы сравнения был уже 3,75 балла. У больных без признаков холангита он был на 1,88 балла (р<0,001) меньше, чем у пациентов с острым холангитом. На 7-10 сутки после операции показатель SOFA у больных группы сравнения равнялся 2,59 балла. У больных без признаков холангита он был на 0,94 балла (р<0,05) меньше, чем у пациентов с острым холангитом. Сопоставление исходов лечения механической желтухи, тяжести течения болезни по клиническим шкалам APACHE II и SOFA со сдвигами показателей гемостатических и воспалительных реакций, а также маркеров эндотелиальной дисфункции позволило оценить их прогностическую значимость.

Риск развития гнойного холангита прогностически выше при снижении активности факторов V и VII свёртывания крови на фоне стабильной депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза, одновременном с фактором VII снижении показателя Peak

thrombin, резком возрастании уровня D-димеров на фоне депрессии времени лизиса фибрина, опережающем нарастание уровня D-димеров и СРВ по сравнению с ИЛ-1, а также резком снижении активности фактора VII при остающейся стабильной активности протеина С. У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой без признаков острого холангита, у которых имелось неоднородное снижение уровней D-димеров и СРБ, проведен корреляционный анализ связи между этими показателями в разные сроки наблюдения. В результате выявлена прямая связь между ростом этих показателей при поступлении в клинику у больных первой подгруппы (таблица 1).

Таблица 1 - Взаимосвязь уровня СРБ (мг/л) в сыворотке крови и уровня О-длмеров в плазме (нг/мл) в крови у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой

Подгруппа больных Показатель Коэффициент корреляции (г;Р)

при поступлении после операции (суток)

3-5 7-10

Первая СРБ и D-димеры 0,548 (Р=0,000005) 0,124 (Р=0,408) -0,220 (Р=0,299)

Вторая СРБ н D-димеры 0,135 (Р-0,431) 0,056 (Р=0,764) 0,293 (Р=0,237)

Это представляется важным, поскольку одновременное снижение данных интегральных маркеров активации гемостаза и воспаления в ранние сроки развития заболевания имеет положительную прогностическую роль и может являться предиктором благоприятного течения как самого заболевания, так и раннего послеоперационного периода у пациентов с механической желтухой без признаков острого холангита.

У всех больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, выявлено резкое повышение уровня О-димеров в плазме крови к концу срока исследования - 1902,89+134,81 нг/мл, но более выраженное повышение у пациентов с острым холангитом, у которых их уровень был больше, чем у больных без холангита, на 2529,53 нг/мл (р<0,001). Эти данные свидетельствуют об активации фибринолиза, который является следствием избыточного образования нерастворимого фибрина. Концентрация фибрина при поступлении больных в клинику была выше контрольных данных на 2,56 г/л (р<0,001) и сохранялась стабильно высокой в течение всего периода исследования. Кроме того, у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, найден тромбоцитоз при поступлении (повышение числа тромбоцитов по сравнению с контрольными данными на 46,26x109/л, р<0,001, заметно возрастающий на 7-10 сутки поме операции по отношению к средним данным при поступлении - на 66,26х109/л (р<0,001), что

резко увеличивает риск внутрисосудистого тромбообразования. Полученные данные свидетельствуют о повышении тромбогенного потенциала крови, увеличивающего риск развития тромбозов микроциркуляторного русла и, как следствие, ДВС-синдрома, играющего важную роль в дальнейшем развитии полиорганной недостаточности у этих больных.

Напротив, скрининговые тесты коагуляции указывают на склонность к гипокоагуляции у больных механической желтухой. Протромбиновое время (ПВ) у них при поступлении в клинику было длиннее контрольных данных на 0,97 с (р<0,001), сохраняясь стабильно высоким на протяжении всего периода исследования. Тромбиновое время (ТВ) у больных при поступлении в клинику было длиннее контрольных данных на 2,24 с (р<0,01), оставаясь стабильно измененным в течение всего периода исследования. Но уже к 3-5 суткам после операции наблюдалась разница в тромбиновом времени между больными с холангитом и пациентами, у которых холангит отсутствовал. Эта разница усиливалась к 7-10 суткам после операции; у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, тромбиновое время оказалось короче на 2,25 с (р<0,02). Это подтверждается тестом генерации тромбина, демонстрирующим снижение количества образующегося тромбина как в единицу времени, так и в целом - за весь временной интервал «жизненного цикла» этого ключевого фермента гемоетатических реакций, что прямо пропорционально соответствует тяжести заболевания. Показатель времени запаздывания образования тромбина (Lagtime, мин) у больных группы сравнения при поступлении в клинику был больше контрольных данных на 1,82 мин (р<0,001)., продолжая оставаться стабильно высоким на протяжении всего периода исследования. При этом у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, показатель был больше на 1,2 (р<0,01) мин. Показатель пиковой концентрации тромбина (Peak thrombin, нмоль/л) при поступлении больных в клинику, напротив, оказался меньше контрольного уровня - на 50,44 нмоль/л (р<0,02), выравниваясь с ним в значениях к 3-5 суткам и вновь снижаясь на 710 сутки после операции - на 73,9 нмоль/л (р<0,01). При этом у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, показатель пиковой концентрации тромбина был меньше на 70,14 нмоль/л (р<0,001). Разница в значениях показателя между пациентами уменьшилась на 7-10 сутки после операции, составив 37,36 нмоль/л (р<0,02), с преобладанием у больных без холангита.

Показатель эндогенного тромбинового потенциала (ЕТР, нмольхмин) у больных с механической желтухой при поступлении в клинику был меньше контрольных данных - на 415,09 нмольхмин (р<0,001), продолжая оставаться стабильно низким на протяжении всего периода исследования. На 7-10 сутки после операции у больных без холангита эндогенный

тромбиновый потенциал был меньше на 182,44 нмоль'мин (р<0,01), чем у пациентов с гнойным холангитом. Причиной подобной гипокоагуляции у больных с острым холангитом было явное снижение активности витамин К-зависимого фактора VII при поступлении в клинику, что было меньше контрольных данных на 74,82% (р<0,001), с постепенным возрастанием на 3-5 сутки-на 19,64% (р<0,001) и на 7-10 сутки после операции - на 14,52% (р<0,001) по отношении к поступлению. При этом у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, активность VII фактора свертывания крови при поступлении в клинику была меньше на 20,06% (р<0,001), на 3-5 сутки - на 13,45% (р<0,02) и на 7-10 сутки после операции - на 22,22% (р<0,01).

У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, имелись дискордантные изменения уровня ЕТР в тесте генерации тромбина и активности фактора VII. Проведен корреляционный анализ связи между этими показателями в разные сроки наблюдения. В результате выявлена обратная связь между этами показателями при поступлении в клинику и на 3-5 сутки после операции у больных без признаков острого холангита (таблица 2).

Таблица 2 - Взаимосвязь уровня ЕТР (нмоль/л) от концентрации VII фактора свертывания (%) в плазме крови у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой

Подгруппа больных Показатель Коэффициент корреляции (г;Р)

при поступлении после операции (суток)

3-5 7-10

Первая ЕТР и VII фактор -0,610 (Р=0,0002) -0,734 (Р=0,000006) 0,275 (Р=0,319)

Вторая ЕТР и VII фактор 0,007 (Р=0,982) 0,300(Р=0,110) 0,596 (Р=0,118)

Поскольку опережающее снижение данных К-зависимого фактора свертывания VII по сравнению с уровнем ЕТР при поступлении больных в клинику и на 3-5 сутки после операции имеет положительную прогностическую роль, то этот феномен может являться предиктором, благоприятного течения процесса и раннего послеоперационного периода у пациентов с механической желтухой без признаков острого холангита.

У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, имелись разнонаправленные сдвиги времени ХНа-зависимого фибринолиза и активности УИФ. Нами проведен корреляционный анализ связи между этими показателями в разные сроки наблюдения. В результате выявлена прямая связь между этими показателями при поступлении в клинику во второй подгруппе больных с острым холангитом (таблица 3).

Таблица 3 - Взаимосвязь времени ХІІа-зависимого фибринолиза (мин.) от активности VII фактора свертывания (%) в плазме крови у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой

Подгруппа больных Показатель Коэффициент корреляции (г;Р)

при поступлении после операции (суток)

3-5 7-10

Первая ХПа-завис фибринолиз и VII фактор -0,111 (Р=0,668) -0,210 (Р=0,334) 0,050 (Р=0,833)

Вторая ХІІа-завис фибринолиз и VII фактор 0,754 (Р=0,049) -0,566 (Р=0,143) -0,201 (Р=0,576)

Опережающая депрессия выработки К-зависимого фактора свертывания VII при относительно стабильной депрессии времени ХИа-зависимого фибринолизиса при поступлении больных в клинику имеет неблагоприятную прогностическую значимость и может являться предиктором более тяжелого течения самого заболевания и раннего послеоперационного периода у больных с механической желтухой с острым холангитом.

На фоне явного снижения активности фактора VII, больше выраженного у больных с признаками острого гнойного холангита, и незначительного снижения активности фактора V у этих пациентов активность фактора V у больных с механической желтухой без острого холангита оставалась стабильной (в пределах нормальных колебаний). Выявленные нарушения в активности VII фактора свертывания крови увеличивают риск возникновения интраоперационных и ранних послеоперационных кровотечений.

У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, имелись разнонаправленные изменения активности фактора VII и протеина С. В результате проведенного корреляционного анализа выявлена обратная связь между этими показателями при поступлении в клинику и на 7-10 сутки после операции у больных с признаками острого холангита (таблица 4).

Таблица 4 - Взаимосвязь уровня активности протеина С (%) от активности VII фактора свертывания (%) в плазме крови у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой

Подгруппа больных Показатель Коэффициент корреляции (г;Р)

при поступлении после операции (суток)

3-5 7-10

Первая Протеин С и VII фактор -0,545 (Р=0,161) 0,054 (Р=0,908) -0,500 (Р=0,66б)

Вторая Протеин С и VII фактор -0,845 (Р=0,004) -0,595(Р=0,119) -0,778 (Р=0,039)

Снижение данных K-зависимого фактора свертывания VII при стабильной активности протеина С при поступлении имеет неблагоприятную прогностическую значимость и может являться предиктором более тяжелого течения как самого заболевания, так и раннего послеоперационного периода у больных с механической желтухой с острым холангитом.

У всех пациентов при поступлении были найдены: гипопротеинемия - по сравнению с контрольными данными на 13,17 г/л (р<0,001), при этом концентрация белка в плазме крови оставалась стабильно низкой на протяжении всего периода исследования; гипоальбуминемия, характеризовавшаяся снижением его концентрации по сравнению с контрольными данными на 6,01% (р<0,001).

Снижение белок-синтетической функции печени не влияло на продукцию гепатоцитами физиологических антикоагулянтов - а}ггитромбина III и протеина С, но заметно сказывалось на образовании полноценного и активного фактора V, а также фактора VII, синтез которого происходит при участии витамина К.

Фибринолитическая система в целом у больных раком панкретодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, оказалась резко угнетена. На это указывает значительное удлините времени ХПа-зависимого фибринолиза у больных с механической желтухой при поступлении по сравнению с контрольными данными на 30,47 мин. (р<0,001), с сохранением данных изменений на протяжении всего периода исследования. Причем у пациентов с холангитом фибринолиз был подавлен сильнее, чем у больных, у которых холангит отсутствовал. Так, при поступлении у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, время ХПа-зависимого фибринолиза было длиннее на 7,68 мин. (р<0,001), на 3-5 сутки - на 14,59 мин. (р<0,001) и на 7-10 сутки после операции-на 12,64 мин. (р<0,001).

Изменение соотношения концентрации t-PA/PAI-1 с преобладанием последнего особенно хорошо выражено при поступлении пациентов в клинику. Уровень t-PA -ведущего активатора плазминогена у больных группы сравнения по отношению к контрольной статистически значимо не отличался, возрастая лишь на 3-5 сутки после операции по сравнешпо с контрольными данными на 2,86 ng/ml (р<0,001) и на 7-10 сутки после операции-на 2,79 ng/ml (р<0,001). При этом на 3-5 сутки после операции у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, уровень t-PA был меньше на 1,72 ng/ml (р<0,001), а на 7-10 сутки после операции-на 0,7 ng/ml (р<0,02).

Содержание PAI-1, являющегося ингибитором тканевого активатора плазминогена, у больных с механической желтухой при поступлении был больше контрольных данных на 11,09 U/ml (р<0,001), а затем постепенно уменьшался в динамике на 3-5 сутки на 3,15 U/ml

(р<0,001) и на 7-10 сутки после операции - на 5,28 U/ml (р<0,001) по отношению к показателям при поступлении. У больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, при поступлении в клинику уровень PAI-l был больше на 6,19 U/ml (р<0,001), на 3-5 сутки после операции он стал меньше - на 1,29 U/ml (р<0,01) и на 7-10 сутки после операции - больше на 2,63 U/ml (р<0,001). У больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, уровень PAI-1 был больше на 6,19 U/ml (р<0,001). Все это снижает вероятность трансформации плазминогена в плазмин в толще фибрина, что ведет к гиперкоагуляции.

Отмечено увеличение уровня показателей пула провоспалительных цитокинов. ИЛ-1 при поступлении по сравнению с контрольными данными был выше на 6,39 пг/мл (р<0,001), участвующий в активации продукции других цитокинов. ИЛ-6 при поступлении был больше контрольных данных на 19,89 пг/мл (р<0,001), а ФНО-а - на 9,33 пг/мл (р<0,001). Они продолжали оставаться стабильно высокими на протяжении всего периода исследования вне зависимости от наличия острого холангита, что свидетельствует о мощной генерализованной воспалительной реакции организма, приводящей к развитию системного повреждения сосудистого эндотелия. Отмечена гиперпродукция эндотелина-1 у больных с механической желтухой при поступлении в клинику, превысившая контрольные данные на 0,45 фмоль/мл (р<0,001). У пациентов с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, показатель концентрации эндотелина-1 на 7-10 сутки после операции была больше на 1,23 фмоль/м (р<0,001). Наблюдалось увеличение концентрации фактора Виллебранда у больных с механической желтухой при поступлении на 36,69% (р<0,001). На 7-10 сутки после операции у больных с холангитом по сравнению с пациентами, у которых холангит отсутствовал, показатель концентрации фактора Виллебранда был больше на 9,97% (р<0,01). Указанные изменения приводят к трансформации функции сосудистой стенки из антикоагулянтной в прокоагулянтную, в связи с чем нарушается регуляция молекул адгезии и, как следствие, возникает тенденция к микротромбообразованию, более выраженная у пациентов с острым холангитом.

Следовательно, у больных с острым холангитом отчетливо прослеживается прямая связь между усилением воспалительной реакции и повышением тромбогенного потенциала крови, увеличивающего риск развития тромбозов микроциркуляторного русла и, как следствие, ДВС-синдрома, на фоне которого, благодаря резкому дефициту K-зависимого VII фактора свертывания, увеличивается риск кровотечений во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

Влияние внутривенного введения свежезамороженной плазмы на течение послеоперационного периода у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой

Комплексное лечение с применением внутривенного введения свежезамороженной плазмы у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, способствовало снижению общего количества послеоперационных осложнений -на 30,3% (р<0,001), прежде всего за счет уменьшения частоты гнойно-септических осложнений - на 17,2% (р<0,001). Внутривенное введение свежезамороженной плазмы способствовало снижению частоты лихорадки на 14,9% (р<0,02), особенно ее фебрильного характера - па 20,4% (р<0,001) иа 3-5 сутки после операции; увеличивало концентрацию общего белка в плазме на 3,5 г/л (р<0,01) на 7-10 сутки после операции, по сравнению с 3-5 сутками; и снижало концентрацию уровня фибриногена на 0,7 г/л (р<0,01) на 3-5 сутки после операции по отношению к поступлению в клинику.

ВЫВОДЫ

1. У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, острым гнойным холангитом, имеется взаимосвязь между тяжестью процесса, определяемой по шкалам APACHE И и SOFA, и степенью выраженности воспалительной реакции, фибринообразования и гипофибринолизом, что опасно увеличением риска развития тромбозов в зоне микроциркуляции на фоне резкого дефицита К-зависимого VII фактора свертывания крови.

2. В оценке тяжести течения патологического процесса при развитии механической желтухи, острого гнойного холангита, обусловленных раком панкреатодуоденальной зоны, прогностическое значение имеют раннее нарастание интегральных показателей воспалительной реакции (С-реактивного белка в сыворотке крови, ФНО-а) и маркеров системы гемостаза (уровня D-димеров), фибринолиза (t-PA), а также свидетелей эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебранда и эндотелина-1).

3. Риск развили гнойного холангита прогностически выше при снижении активности факторов V itVII свертывания крови на фоне стабильной депрессии плазмин-зависимого механизма фибринолиза и одновременном с фактором VII снижении показателя Peak thrombin, резком возрастании уровня D-димеров на фоне депрессии времени лизиса фибрина; опережающем нарастании уровня D-димеров и СРБ - по сравнению с ИЛ-1, а также резком снижении активности фактора VII при остающейся стабильной активности протеина С. Прогноз благоприятного течения процесса без признаков шойного холангита

отмечен при одновременном снижении D-димеров и С-реактивного белка и увеличении уровня ИЛ-6 на его фоне, а также при остающемся стабильным факторе V и опережающем снижении фактора VII по сравнению с уровнем ЕТР и Peak thrombin.

4. Присоединение острого холангита к механической желтухе у больных раком панкреетодуоденальной зоны, по данным теста генерации тромбина в условиях мониторинга, сопровождается заметным гипокоагуляционным сдвигом, связанным с задержкой образования тромбина (по скоростному показателю Lagtime) и снижением самой генерации тромбина (по показателям Peak thrombin и ЕТР). При остром холангите у больных механической желтухой по сравнению с пациентами, у которых не было признаков острого холангита, до операции время задержки образования тромбина удлинялось на 1,2 мин. (р<0,01), а показатель пиковой концентрации тромбина на 3-5 сутки после операции был меньше на 70,14 нмоль/л (р<0,001), на 7-10 сутки - на 37,36 нмоль/л (р<0,02), при снижении показателя эндогенного потенциала тромбина на 182,44 нмоль*мин (р<0,01).

5. Применение в комплексном лечении больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, острым холангито.м, свежезамороженной плазмы с гепарином способствовало снижению частоты послеоперационных осложнений на 30,3% (р<0,001), прежде всего за счет уменьшения гнойно-септических процессов на 17,2% (р<0,001), уменьшению выраженности проявлений воспалительной реакции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, следует проводить мониторирование маркеров активации системы гемостаза, воспалительных реакций и проявлений эндотелиальной дисфункции для выявления их сочетанных сдвигов.

2. Для комплексной оцени тяжести состояния больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, и определения прогноза течения данного заболевания до операции в раннем послеоперационном периоде целесообразно учитывать сочетанныс сдвиги показателей системы гемостаза и воспалительных реакций, а также маркеров эндотелиальной дисфункции.

3. Для улучшения течения послеоперационного периода у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложнённым механической желтухой, для снижения выраженности воспалительной интоксикации и частоты послеоперационных осложнений целесообразно в комплексном лечении применять внутривенное введение свежезамороженной плазмы в сочетании с гепарином.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Березовский, И.В. Метод лечения и продолжительность жизни, при раке поджелудочной железы / И.В. Березовский, С.Д. Фокеев, Я.Н. Шойхет, Е.С. Казанцева II Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в онкологической практике».-Барнаул: - 2011. - С. 190.

2. Казанцева, Е.С. Хирургические подходы к лечению рака поджелудочной железы, осложнённого механической желтухой / Е.С. Казанцева, С.Д. Фокеев // VI Международная Пироговская научно-медицинская конференция студентов и молодых ученых. Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. — 2011. - Специальный выпуск № 1. - Секция № 11.- Общая хирургия. - С. 344.

3. Казанцева, Е.С. Оптимизация антимикробной терапии на течение послеоперационного периода у больных раком поджелудочной железы, осложнённого механической желтухой и холангитом / Е.С. Казанцева, Я.Н. Шойхет, С.Д. Фокеев // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2011. - № 4(80), приложение. - С. 54.

4. Казанцева, Е.С. Изменение генерации тромбина крови у больных раком панкреатобилиарной зоны, осложненного механической желтухой / Е.С. Казанцева, Я.Н. Шойхет, С.Д. Фокеев, А.П. Момот, С.Ю. Капитулин И I международная заочная научно-практическая конференция «Научная дискуссия: Вопросы медицины». -М. -2012. - С. 27-33.

5. Казанцева, Е.С. Влияние механической желтухи на изменение V и VII факторов системы гемостаза у больных раком панкреатобилиарной системы / Е.С. Казанцева, С.Ю. Капитулин, С.Д. Фокеев, Я.Н. Шойхет, А.П. Момот // VII Международная Пироговская научно-медицинская конференция студентов и молодых ученых. Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2012. - Специальный выпуск №. - Секция № 11. -Общая хирургия. -С. 485.

6. Казанцева, Е.С. Генерация тромбина крови у больных раком панкреатобилиарной зоны, осложнённого механической желтухой / Е.С. Казанцева, С.Д. Фокеев, А.П. Момот, С.Ю. Капитулин, Я.Н. Шойхегг // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 4. - Ч. 2. - С. 60-64.

7. Казанцева, Е.С. Клинико-диагностическое значение маркеров эндотелиоза при раке панкреатобилиарной зоны, осложнённого механической желтухой / Е.С. Казанцева, Я.Н. Шойхет, А.П. Момот, С.Д. Фокеев // Материалы IV Конгресса хирургов Казахстана с международным участием «Новые технологии в хирургии». - Алматы. -2013. - С. 118.

8. Казанцева, Е.С. Выживаемость больных раком поджелудочной железы в зависимости от метода лечения / Е.С. Казанцева, И.В. Березовский, С.Д. Фокеев II

Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике». - Барнаул. - 2013. - С. 122.

9. Казанцева, Е.С. Влияние пути введения антибиотиков, на течение послеоперационного периода у больных раком поджелудочной железы, осложнённого механической желтухой и холангитом / Е.С. Казанцева, Я.Н. Шойхет, С.Д. Фокеев // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые методы в онкологической практике». - Барнаул. — 2013. - С. 196-197.

10. Казанцева, Е.С. Прогностическое значите маркеров эндотелиоза при раке панкреатобиииарной зоны, осложнённого механической желтухой / Е.С. Казанцева, Я.Н. Шойхет, А.П. Момот, С.Д. Фокеев//Российский онкологический журнал.-2013.-№4,-С. 39-40.

11. Шойхет, Я.Н. Особенности свёртывания крови и белок-синтетической функции печени при формировании острого холангита опухолевого генеза панкреатодуодекальной зоны / Я.Н. Шойхет, А.П. Момот, Е.С. Казанцева, Карбышев И.А. // Проблемы клинической медицины. - 2013. - .Ni' 1. - С. 24-33.

12. Fokeev, S.D. Survival raie patients of the pancreatic cancer at various methods of treatment / S.D. Fokeev, I.V. Berezovskij, E.S. Kazantseva // Hepato-gastroenterology. Curren Medical and Surgical trends. Supplement 1. -2011. - Vol. 58. - P. 74.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT III - антитромбин III

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время ДВС - диссемшшрованное внугрисосудистое свертывание ИЛ - интерлейкин ПВ - протромбиновое время

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЗП — свежезамороженная плазма

СРВ - С-реактивный белок

ТВ - тромбиновое время

ТГТ - тест генерации тромбина

Ф - фактор

ФВ - фактор Виллебранда фмоль/мл- фемтомоль на миллилитр ФНО-а - фактор некроза опухоли Э-1 - эндотелин-1

XII а-ЗЛ - XII а-зависимый фибринолиз

APACHE II - Acute Physiology Age and Chronic Health Evaluation

ETP - эндогенный тромбиновый потенциал

PA I-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

PEAK - пиковая концентрация тромбина

SOFA - Sepsis-related Organ Failure Assessments Score

t-PA - тканевой активатор плазминогена

U/ml - едииица на миллилитр

Подписано в печать 18.11.2013 Формат 60х90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п.л. Заказ № 97

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40