Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Соматические, эндокринные и психологические особенности потомства пациенток с первичной гиперпролактипемией

СП 05

г—»

<2 Министерство здравоохранения РФ

— Московская медицинская ордена Ленина и ордена Трудового

С" Красного Знамени Академия им.И.М.Сеченова и

1__Эндокринологический Научный Центр РАМН_

На правах рукописи УДК 616:43:575.115:618.89-053.6

Судакова Ольга Дмитриевна

СОМАТИЧЕСКИЕ, ЭНДОКРИННЫЕ И

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОТОМСТВА ПАЦИЕНТОК С ПЕРВИЧНОЙ IТ1ПЕРПРОЛАКТИ11ЕМИЕЙ

14.00.03. - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997

Работа выполнена в Московской Ордена Ленина и Ордена Трудового Красного Знамени медицинской Академии им. И.М.Сеченова и в Эщцифинологаческом Научном Центре РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Г.А.

Научный консультант: доктор медицинских наук Бобров А.Е.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Э .П.Касаткина Доктор медицинских наук, профессор Г.Г.Мамаева

Ведущая научная организация;

Московский Областной научно-исследовательский клинический Институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится « 27_» _июня_1997г. В

14.00_час. на заседании Ученого Совета при

Эндокринологическом Научном Центре РАМН по адресу ул. Дм.Ульянова, дом 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического Научного Центра РАМН

Автореферат разослан «20_»_мая_1997г.

Ученый секретарь Ученого Совета ЭНЦ РАМН, кандидат медицинских наук

ВЛ.Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ:

Широкое распространение гиперпролактинемического 1ипогонадизма (ГГ) - 20-25% женского бесплодия (М.И.Балаболкин, Г.А.Герасимов, 1988), явилось поводом для создания в ряде стран специальных комиссий по изучению распространенности патологической гипсрпролактинемии и методов ее коррекции.

Открытие эффективного медикаментозного метода лечения (M.Scheleisnik, 1969) сделало возможным восстановление фертильности пациенток с первичной гиперпролакпшемией (ПГ).

Многими зарубежными (K.Kurachi, T.Aono, K.Koike et al. 1983, Е. Del Pozo 1985) и отечественными (И.А.Мануилова, Е.И.Саткжова 1983, Т.Я.Пшеничникова, О.Г.Фролова, Г.В.Овсянникова и др. 1980, А.А.Афонин 1994, А.А.Афонин, В.И.Орлов,Ю.А.Князев 1996) авторами изучалось состояние здоровья детей, зачатых на фоне терапии парлоделом. В результате исследований было выявлено отсутствие как тератогенного влияния препарата, так и серьезных отклонений в состоянии здоровья так называемых "parlodel-babies". Также были установлены некоторые особенности секреции гипофизариых гормонов в первые годы их жизни, при этом авторами изучались отдельные аспекты соматического и эндокринного статуса, в то время как комплексного обследования таких детей не проводилось. Кроме того, пубертатный и подростковый периоды жизни детей, зачатых на фоне терапии парлоделом, до сих пор оставались исследователями без внимания.

Создание новых препаратов (норнролак, достилскс) для лечения патологической гиперпролактинемии и совершенствование нейрохирургической техники расширило возможности коррекции бесплодия

при ПГ и ,вместе с тем, сделало насущной проблему оценки состояния здоровья детей, чье рождение было бы невозможно без современных методов лечения. Одновременно возникла потребность в разработке критериев наблюдения за состоянием здоровья «раг1ос1е1-ЬаЫе8» с целью создания их регистра, подобно уже существующим в некоторых странах .регистрам «артифициальных» детей.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Основной целью исследования является оценка состояния здоровья потомства пациенток с ПГ, рожденного от индуцированных парлоделом (ДПБ) и от спонтанных беременностей (ДСБ). Выявление особенностей состояния здоровья последних имеет принципиальное значение в изучении наследственных аспектов ПГ.

Поставленная цель требует выполнения следующих задач:

1. Исследовать физическое и половое развитие , а также состояние наиболее важных органов и систем у потомства пациенток с ПГ в различные возрастные периоды.

2. Изучить особенности поведения детей и подростков, рожденных от матерей с ПГ.

3. На основании комплексного анализа состояния здоровья ДПБ предложить критерии наблюдения за ними, которые послужат основой регистра «раг1ос1е1-ЬаЫе8».

4. Определить отдаленные последствия применения парлодела матерью в первые 4-10 нед. беременности для состояния здоровья и пубертатного развития рожденного от такой беременности ребенка.

5. Определить влияние наследственных факторов на гормональную секрецию и поведение потомства пациенток с ПГ посредством изучения особенностей функционирования их дофаминергической

нейромедиаторной системы (ДАС), как наиболее важной регуляторной системы в патог енезе и симптоматике данной патологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ:

Впервые на клиническом материале представлены не отдельные аспекты состояния здоровья детей, зачатых на фоне терапии парлоделом, а взаимосвязанное комплексное' исследование, включающее изучение их соматических, эндокринных и психологических особенностей.

На основании разработанных нами критериев обследования, включенных в специальную анкету, была начата работа по созданию регистра потомства женщин с ПГ.

С целью определения влияния наследственных факторов и применения парлодела матерью, нами также был проведен сравнительный анализ некоторых показателей состояния здоровья ДПБ и ДСБ.

С учетом широкого возрастного диапазона обследованных наблюдалась возрастная динамика различных показателей состояния здоровья с раннего детства до подросткового периода. В ходе такого обследования стато возможным оценить пубертатное развитие потомства женщин с ПГ в целом и ДПБ в частности.

Впервые изучалась типология поведения потомства женщин с ПГ, при этом особое внимание уделялось роли наследственных факторов в формировании типов поведения и влиянию на этот процесс функционирование особенностей ДАС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

заключается в определении параметров состояния здоровья, прежде всего репродуктивной и поведенческой функции, в отношении которых существует риск развития декомпенсации.

Практическим врачам дается рекомендация о динамическом наблюдении за состоянием здоровья детей, зачатых на фоне терапии парлодела с учетом представленных в анкете критериев обследования.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАШИТУ:

1. Частота соматической и эндокринной патологии у потомства пациенток с ПГ не превышает средних значений в популяции, но выявляются особенности функционировании репродуктивной и поведенческой систем в различные возрастные периоды, причем, в большей степени это проявляется в пубертате.

2. Выявленные в процессе обследования особенности состояния здоровья потомства пациенток с ПГ преимущественно отражают напряжение компенсаторных возможностей эндокринной и нервной систем и наиболее ярко проявляются в нарушении регуляции гипофизарной секреции и поведения.

3. Функциональные особенности детей и подростков, рожденных от матерей с ПГ, преимущественно зависят от влияния наследственных факторов и перинатальной травматизации, а не от применения парлодела матерью в ранние сроки беременности.

4. Нарушение выделения пролактина на введенный метоклопрамид у юношей и более высокое содержание сывороточных 1 1 1 , ФСГ и ЛГ у девушек : являются основанием для включения ДПБ в группу риска по возможности возникновения расстройств репродуктивной функции.

5. Выявляемая у потомства пациенток с ПГ психическая дезадаптация имеет тенденцию к преобладанию среди детей, рожденных от индуцированных парлоделом беременностей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ:

Материалы исследования были доложены на Ш Европейском

Конгрессе эндокринологов (Амстердам, 1994г.) в виде постерного доклада я на Ш Всероссийском Съезде эндокринологов (Москва, 1996г.) в виде постерного и устного докладов.

Кроме того, материалы диссертации изложены в 5 печатных работах, опубликованных в виде статей и тезисов.

На основании данных исследования на кафедре эндокринологии MFvlА имИ.М.Сеченова начата работа но созданию регистра потомства пациенток с ПГ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ:

Диссертация изложена на 133 страницах, 105 страниц собственно текста. Состоит и? предисловия, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 55 отечественных и 42 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:

В отделении эндокринологии клиники эндокринологии

ММА им.И.М.Сеченова и в детском отделении ЭНЦ РАМН нами было обследовано 52 ребенка и подростка в возрасте от 3 до 18 лет, рожденных от 4 3 матерей с различными формами ПГ: 2 6 чел. были рождены от матерей с микро-, 7-е макроаденомами гипофиза, и 19 чел. - от матерей с идиопатической формой ПГ.

Основную группу ( всего 31 чел., из них 16 мальчиков и 15 девочек ) составило потомство женщин,

получавших в ранние сроки беременности парлодел отечественного и зарубежного ( фирма SANDOZ ) производства в суточной дозе 2.5-10 мг, продолжительность приема препарата во время беременности - до 4-10 недель. Мать одной девочки шести лет получала парлодел до 20 недель беременности в сниженной дозе ( 1.25 - 2.5 мг ).

В дальнейшем при обозначении детей и подростков основной группы будет использована аббревиатура ДПБ.

Группу сравнения ( всего 21 чел., из них 10 мальчиков и 11 девочек ) составило потомство женщин с ПГ, рожденное от спонтанной беременности.

В дальнейшем при обозначении детей и подростков группы сравнения будет использована аббревиатура ДСВ.

Контрольную группу составили 45 детей и

подростков ( 21 мальчик и 24 девочки ), находящиеся в стационаре (хирургическое отделение МНИИ педиатрии и детской хирургии и отделение нефрологии ГДКБ № 1) в апреле-мае 1996г. по поводу грыжесечения или физиотерапевтического лечения хронических циститов и не проявляющие никаких признаков гормональных расстройств.

Все обследованные были разделены на 4 возрастные подгруппы:

I подгруппа - от 3 до б лет (дошкольный период);

II подгруппа - от 7 до 9 лет (младший школьный период);

III подгруппа - от 10 до 13.5 лет (пубертатный период );

IV подгруппа - от 14.5 до 18 лет (подростковый период).

Обследование детей и подростков проводилось по трем основным направлениям:

1. Соматический статус;

2. Эндокринный статус;

3. Психологические особенности психического

статуса.

Соматический статус оценивался по ретроспективному анализу амбулаторных карт и непосредственному физикальному обследованию.

Дополнительно было проведено:

Исследование желче-выделительной функции печени на основании определения биохимических показателей

крови ( общего и прямого билирубина, АсТ, АлТ и

гамма-ГТ ) и УЗИ органов брюшной полости на аппаратах "Алока ССД-280" и "Toshiba 5AL-7 7A" с использованием датчиков 7.5-10 мгц.

Исследование костной системы с определением биохимических показателей крови ( фосфора Р, кальция Ca и щелочной фосфатазы 1СФ ) , определением костного возраста на основании рентгенографического

исследования ( РГИ ) кисти с оценкой костного возраста по методике А.И.Вухмана

(И.Д.Кирпатовский, И.В.Голубева 1992) .

В. Исследования состояния нервной системы по данным РГИ черепа в боковой проекции, электроэнцефалографии ( ЭЭГ ) при помощи электроэнцефалографического аппарата фирмы "Nihon Kohden", ( базальная ЭЭГ и ЭЭГ на фоне гипервентиляции ), эхоэнцефалографического

исследования ( ЭхоЭГ ) на эхоэнцефалографе ЭЭС 12 и стандартной офтальмоскопии глазного дна.

Все перечисленные выше исследования относились к детям и подросткам основной группы и группы сравнения.

Второе направление включало оценку роста и веса обследуемых основной группы и группы сравнения при помощи центильных таблиц по Prader с предварительным измерением абсолютных значений роста по ростомеру и абсолютных значений веса по стандартным медицинским весам. Также проводилось измерение SDS показателей роста, оценивался индекс массы тела.

Определение стадии полового развития по Tanner проводилось на основании физикального обследования, измерения объема яичек при помощи тестикулометра и длины полового члена при помощи стандартной линейки у мальчиков и гинекологического обследования у девочек.

При обнаружении каких либо аномалий производилось ультразвуковое исследование ( УЗИ ) гениталий с использованием датчиков 6.5 мгц.

Гормональное обследование, включало определение содержания пролактина ( ПРЛ ) , тиреотропного ( ТТГ ) , фолликулостимулирующего ( ФСГ ) и лютеинизирующего ( ЛГ ) гормонов сыворотки крови, а также сывороточного уровня общего тестостерона ( Т ).

Забор крови для определения большинства гормонов производился в 8.00 часов утра, однократно, натощак. Для определения содержания ПРЛ кровь забиралась дополнительно также натощак через 60 и 120 мин. после однократного внутривенного введения метоклопрамида в дозе 0.1мг на 1 кг веса, без разведения.

Определение содержания гормонов в сыворотке

крови производилось в гормональной лаборатории ЭНЦ РАМН ( рук. д.м.н. Н.П.Гончаров ).

Определение содержания сыворотки ПРЛ и ТУГ производилось по методу усиленной люминесценции стандартными наборами "Амеркард" фирмы "Амерляйт". Определение содержания ЛГ, ФСГГ обш.Т производилось методом радиоиммунного анализа ( РИА ! пс методике Н.П.Гончарова (N.Goncharov et al.1993).

Выл проведен анализ гормональных показателей v потомства пациенток с ПГ и в контроле и между ДПБ и ДСБ.

По третьему направлению проводился анализ сроков психического развития ("первые шаги"и"первые слова" ) .

При обнаружении отклонений и поведети! ооследованшлх детей и подростков, а также при наличии наблюдения у детского психоневролога з анамнизе, были проведены консультации психиатра.

36-ти детям и подросткам, подходившим по возрастным критериям, было проведено психологическое

тестирование по тест-опросникам. Адаптированный вариант де-тского личностного опросника R.Cattel { версия 3.М.Александровской ) был применен к 22-м детям в возрасте 8-12 лет обоих полов, причем, 10 детей относились к основной группе, а 12 - к группе сравнения.

Подростковый личностный детский опросник ( ПДО ) А.Е.Личко был применен к 14-ти подросткам з возрасте 14-18 лет обоего пола, по 7 чел. в каждой группе.

Корреляция факторов опросника проводилась на основании кластерного анализа.

На основании полученных в процессе обследования данных в компьютерной программе "Fox Pro" была разработана приблизительная анкета ( приложение N1 ), предлагаемая как основа регистра потомства женщин с ПГ.

Статистическая обработка биохимических показателей производилась при помощи вариационной статистики по формуле М + ш, где М - среднее арифметическое значение показателя, am- ошибка

среднеарифметической; оценка достоверности

производилась по критерию Стьюдента - достоверным считался результат при р < 0.05, тенденцией

- при 0.05 < р < 0.1.

Статистическая обработка данных о содержании гормонов в сыворотке крови производилась при помощи компьютерной программы "Статистика" по формуле М + SD, где М - среднее арифметическое значение показателя, a SD стандартное отклонение

показателя; оценка достоверности производилась аналогично.

Оценка достоверности различия качественных показателей производилась при помощи критерия Фишера ( КП"Статистика" ) . Достоверным считалось различие при р < 0.05, а тенденцией к различию - при 0.05 < р < 0.1.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ:

Мнение большинства отечественных и зарубежных

авторов 80-ых годов (Т.П.Бархатова и др. 1986, Y.Masubuchi et al. 1982, J.P.Raymond et al. 1985) о

незначительном проценте осложнений в ходе тшдуцированной парлоделом беременности (3-5%) не совпало с полученными нами результатами. В целом среди женщин, страдающих ПГ, осложнения беременности установлены в 67,3% случаев, однако, их частота в ходе индуцированной парлоделом беременности была ниже: 58,1% в основной группе и 80,9% в группе сравнения (р=0,08). Полученный результат, по нашему мнению, объясняется не столько эндокринным

дисбалансом, свойственные, пациенткам с ПГ, сколькое изменившимися социальными условиями жизни, а также экологическими факторами. В литературе сообщается о преобладании среди осложнений беременности угрозы ее прерывания(R.Borenstein et al.1980), нами получено преобладание токсикоза 1 половины беременности (26,9%), угроза ее прерывания занимала втсрое место (23,1%) гю своей распространенности среди пациенток с ПГ.

Как по данным литературы, так и з нашем исследовании среди осложнений родов женщин с Г1Г преобладает слабость родовой деятельности (50,0% случаев) (J.P.Raymond et al.1985). Стоит также отметить, что осложнения в родах достоверно чаще встречались в ходе индуцированной парлоделом беременности (67,7%) по сравнению со спонтанной (33,3%) (р=0,03), что позволяет допустить возможность влияния препарата центрального механизма действия, принимаемого матерью во время беременности, на регуляцию гипофизарной секреции плода и опосредовано на формирование родовой доминанты и инициации родов,

во многом определяемой гипофизарной активностью рождающегося ребенка (В.Х.Ю.Виктор, Э.К.Вуз 1991).

Однако, на частоту осложненных родов не влияют сроки применения и дозировка парлодела.

Перинатальная патология в нашем исследовании встречалась среди ДПБ достоверно чаще (64,5%), чем среди ДСБ (38,1%) (р=0,03).

Частота врожденных аномалий ДПВ по литературным источникам составила 5-7% (С.П.Косиченко и др.1983, К.Кигас111 et а1.1983) , нами установлена их несколько большая частота - 9,7% случаев среди ДПБ и 9,5% случаев среди ДСБ.

Наше исследование показало примерно одинаковое отношение мальчики/ девочки (16/15) как среди детей основной группы, так и среди потомства пациенток с ПГ в целом.

Выявленная в процессе исследования достаточно высокая эндокринная (23,1% случаев) и общая (36,5% случаев) заболеваемость противоречит мнению ряда авторов (С.П.Косиченко и др.1983, К.КигасМ et а1.1983). Подобное несовпадение, возможно,

объясняется небольшой выборкой обследуемых. Нами отмечена большая, хотя и недостоверная, общая заболеваемостб среди ДСБ по сравнению с ДПБ (51,9% и 28,9% соответственно) (р=0.15)

Проведенный ретроспективный анализ данных амбулаторных карт, физикальное обследование потомства пациенток с ПГ и ЭКГ-исследование не выявили у них патологии органов дыхания и кровообращения, за исключением одного случая хронического бронхита с

астмоидным компонентом у подростка 13 лет из основной группы.

У потомства женщин с ПГ также не было установлено нарушений фосфорно-кальдиевого обмена и желче-выделительной системы. Ранее авторами указывалось на склонность ДПБ к дисфункции органов пищеварения -неустойчивый стул, рвота и срыгииание (¡1. Р.Каутгюпс! et а!.]985). В нашем исследовании пипомоторнля дискинезия желчевыводящих путей ( ЖВП ) недостоверно птэеоОладала в основной групп0 16,1% , в групп0 сравнения она выявлялась в 9,8% (р=0,20) .

Ночной энурез встречался у потомства женщин с ПГ в 4х случаях (7,7%), причем, нами не было выявлено достоверных различий в его частоте среди ДПБ и ДСВ.

При ЭЭГ-исследовании нарушения биоритмики головного мозга(нарушения альфа-ритма, появление пароксизмов дельта-активности, признаки заинтересованности

срединных и гипоталамических структур) выявлены у 30 детей, рожденных от матерей с ПГ, (5'/, 7%), причем, у 21 ребенка (40,4%) были диагностированы нарушения активности преимущественно левого полушария, что характерно для пациенток с СПГА (Е.Г.Филатова, Г.А.Мельниченко 1983). В 9 случаях (17,3%) было зарегистрировано преимущественное снижение активности правого полушария. Интересно, что все 9 детей рождены от матерей с пролактиномами, у которых при ЭЭГ чаше регистрируются нарушения активности правого полушария (Я.И.Левин 19 92).

Нами выявлены также 11 случаев (21,2%) снижения порога судорожной готовности на пробе с гипервентиляцией, в одном из них была

зарегистрирована базальная эпи-активность. Такие нарушения преимущественно формируются под влиянием ДАС(Я.И.Левин 1992). Таким образом, особенности биоритмики головного мозга ,свойственные потомству женщин с ПГ, определяются дисбалансом ДАС.

Необходимо отметить, что частота ЭЭГ-нарушений не имела достоверных различий в основной группе и группе сравнения: нарушения базальной биоритмики составили 61,1% и 52,4% соответственно (р=0,80), снижение порога судорожной готовности 22,6% и 19,6% соответственно (р^= 0,52).

В нашем обследовании у потомства женщин с ПГ повышение внутричерепного давления было

диагностировано в 11 случаях (21,2%), что не превышает его среднестатистическую частоту

(С.Т.Абдрахманова 1990, А.Ю.Ратнер 1987).

Таблица № 1.

Частота гипертензионного и гидроцефального синдромов у потомства женщин с ПГ

I руты А. Общие ■ЙВДО ьлзрмрв 0-Р1. . Частота с-ыя ВЧГ ЧЖ.Ы* 1 ^^Ц.^ЛЧ.ССгГИ ~ МС

чел Р 4ь.Л % *>

Основная фуппа 31 6 19,4% 0,48 3 9,7% 0,29

Группа сравнения 21 5 23,8% 4 19,0%

Всего 52 11 21,2% 7 13,5%

В 7 случаях из 11 (13,5%) установлен гидроцефальный синдром.

Нами также не было выявлено достоверных различий в

частоте синдрома ВЧГ между ДПБ и ДСВ (табл.Н* 1 ) .

Частота гипертензионных проявлений скорее зависит от перинатальной травматпзации, так как дети с синдромом ВЧГ р-шеют в анамнезе данные о выраженной перинатальной патологии.

При отсутствии случаев задержки роста {<-?. ПОЗ! Р детей (15,4%) имели некоторое превышение показателей роста: среди ДПБ б чел. ( 19,4 %) , среди ДСБ 2

чел. ( 9,5 %) (р=0,29), нами было выявлено 2 случая (3,8%) превышения возрастных нормативов (>3 503) у двух девочек, одна из которых страдает истинным ППР(основная группа), другая - истероидным неврозом (группа сравнения). Кроме того, нами было установлено б случаев значений роста >2 БОБ , причем, 5 случаев относились к основной группе. Подобные значения роста могут говорить о гипоталамической заинтересованности и возможном дисбалансе гипофизарных гормонов.

При использовании скрининг-метода с помощью центильных таблиц нами было получено преобладание "нормальновысоких"(> 75 персентили) у ДПБ (61,3%) по сравнению с ДСВ (33,3%)(р=0,04).

Установленная особенность сочеталась с абсолютным преобладанием средних персентильных показателей веса и нормальным средним индексом массы тела - 16,2± 2,0 кг/м2 у ДПБ и 16,9 ± 8,2кг/'м2 у потомства пациенток с ПГ в целом.

Отмечено достоверное преобладание среди ДПБ случаев отставания костного возраста от паспортного (в среднем 3 года) 48,4% по сравнению с ДСБ - 14,3% (р=0,01).

Однако, частота этих случаев резко снижалась к 1У (подростковому) возрастному периоду (рис. 1 ) .

80,00% -

70.00% - 62,50%

60.00% -50.00% -1 <0.00% - "»«¿¿Л, 'Т. 50,00%

30,00% -20,00% - - ^^^ ;••/• : 4 /> Л • " тг

10.00% 0,00* • л.г-^.-:»!'.^/..-

II ш

Вохряетки* подгруппы

71.4 0%

Рис. 1 Частота отставания костного возраста от паспортного среди различных возрастных подгрупп ДПБ

Таким образом, вышеперечисленные особенности в совокупности можно расценить как признаки легкой деселерации, считающейся в России с 1994 года вариантом нормы. Стоит отметить, что преобладание этих признаков у ДПБ может свидетельствовать о затруднении их компенсаторных реакций.

В отношении полового развития потомства женщин с ПГ нами не было выявлено каких-либо существенных отклонений, за исключением 1 случая истинного ППР неопухолевого генеза у девочки основной группы.

Среди мальчиков, рожденных от пациенток с ПГ, в основной группе был выявлен 1 случай пубертатной гинекомастии, в группе сравнения 2 случая правостороннего варикоцеле и по 1 случаю пубертатных стрий и фимоза у мальчика 14,5 лет. Вышеперечисленные особенности достаточно часто встречаются в популяции,

а гинекомастия в мужском пубертате является вариантом нормы(К.Д.Кирпатовский, И.В.Голубева 1992).

Гинекологическое обследование выявило 5 случаев (9,б%)вирильноподсбных особенностей строения наружных гениталий, тогда как в популяции это достаточно редкое явление. У девочек основной группы выявлено 2 случая гипертрофии пердних отделов малых половых губ, 1 случай гипертрофии и гиперпигментации передних отделов малых полевых губ и 1 случай гипертрофии передних и гипоплазии задних отделов малых половых губ. В группе сравнения было выявлен 1 случай высокой задней спайки,

Средний возраст менархе у девочек, рожденных от матерей с ПГ, составил 11,8 лет, причем, в основной группе он составил 12,1 года.

В литературе сообщалось о дисбалансе гипофизарных гормонов (А.А.Афонин 1994, А.А.Афонин, В.К.Орлов, Ю.Л.Князев 1996), что выражалось в снижении сывороточного содержания ПРИ и повышении сывороточных уровней ФСГ, Л Г и СТГ по сравнению с контролем и, по мнению авторов, отражало потребность таких детей в дополнительной компенсации.

У ДПВ установлено некоторое повышение уровня сывороточного ТТГ по сравнению с контролем. В нашем исследовании подобная закономерность была выявлена у потомства пациенток с ПГ обоих полов в младшем школьном возрасте(табл..

Среди потомства женщин с ПГ было выявлено 3 случая превышения нормального содержания ПРИ сыворотки крови у 2х подростков (юноша и девушка) основной группы и одного юноши из группы сравнения.

Таблица № 2.

Содержание ТТГ сыворотки крови ( МЕ/л ) у потомства женщин с ПГ и в контроле в различные возрастные периоды

леротды „ - ".ШЛЬ^ХМ Шщщ Л г . девочки

рожденные от мл ерей с СПГА рв#детые от л хоигроль „ ¡у ЩштЩ

1 1.7 ±0,7 0,99 ± 0,47 0,11 1,8 ±0,5 1,3 ±0,23 0,08

и 1,9 ±0,4 1,2 ±0,4 0,02 1,7 ±0,2 1,4 ±0,4 0,04

ш 1,5 ±0,3 1,8 ± 1,1 0,50 1,6 ±0,9 1,0 ±0,3 0,07

1У 1,9 ±0,8 1,9 ±0,3 0,86 2,4 ± 2,0 1,1 ±0,1 0,17

У мальчиков, рожденных от матерей с ПГ, в 1-П возрастных периодах выявлены достоверно более низкие значения базального уровня ПРЛ по сравнению с контролем(табл.№ 3 ) . Достоверных различий в базальном уровне ПРЛ между ДПБ и ДСБ у мальчиковыявлено не было, но в возрасте 3-8 лет абсолютный прирост сывороточного содержания ПРЛ в ответ на введение метоклопрамида у ДПБ и ДСБ несколько превышал таковой, установленный у обычных мальчиков {Е .Е. Губернаторов и др. 1991). По мнению тех же авторов, гиперреакция ПРЛ на введение антагониста дофамина объясняется более низким тонусом ДАС. К 9-11 годам, возможно, за счет истощения гипофизарных резервов ПРЛ у ДПБ нами установлено резкое снижение абсолютного прироста сывороточного содержания ПРЛ» который в этом возрастном периоде практически

соответствует уровню пролактинового ответа обычных мальчиков(рис.4). Пролактиновый ответ ДСБ был достоверно выше ( табл.№ 4 ) . К 12-18 годам у ДСБ прирост сывороточного ПРЛ постепенно снижался, практически достигая прироста обычных мальчиков. В то время как, у ДГ1Б на фоне истощения компенсаторных механизмов был установлен резкий подъем пролактинового прироста (рис.2).

основная группа группа сравнения по данным литературы

Рис. 2 Возрастная динамика абсолютного прироста сывороточного ПРЛ через 60 мин. После введения метоклопр амида у мальчиков, рожденных от матерей с ПГ

Этому же возрастному периоду соответствовали 2 случая превышения нормального уровня сывороточного ПРЛ у мальчиков основной группы и группы сравнения. Подобные особенности могут формироваться под влиянием

центральных механизмов регуляции гипофизарной секреции.

Таблица № 3.

Содержание сывороточного ПРЛ { МЕ/л ) у потомства

женщин с ПГ и в контроле в различные возрастные периоды

Шзрз^тьт перьо^ы иагьчикк ..... ч деьочии Р

гда^енжфот матерей и СПГ4 {¡¿жденкыеот шерой ЬШТА кМТртпь

3-6 232,1 ±7,4 614,8 ±98,3 0,001 317,1 ± 82,5 198,3 ±15,4 0,01

7-9 191,6 ±48,5 418,1 ±116,8 0,02 322,8 ±50,1 156,3 ±67,6 0,01

10-13,5 220,7 ± 39,9 170,0 ±55,1 0,06 314,4 ±116,9 178,4 ±73,3 0,02

14,5-18 190,3 ±94,2 196,2 ±29,4 0,89 443,1 ±254,0 343,2 ± 52,0 0,42

У девочек, рожденных от пациенток с ПГ, в возрасте от Зх до 13ти лет были выявлены достоверно более высокие значения сывороточного ПРЛ по сравнению с контролем, не выходящее при этом за пределы возрастной нормы (табл.№ 3 ) .

С учетом обратной возрастной динамики базального уровня ПРЛ девочек такового мальчиков, можно предположить у девочек также обратный характер кривой пролактинового прироста. Построенные нами кривые абсолютного прироста ПРЛ сыворотки крови у девочек, рожденных от матерей с ПГ, не отражают существенного изменения его возрастной динамики. Причем, у девочек основной группы абсолютный прирост сывороточного

содержания ПРЛ был выше, что, по мнению некоторых авторов, может свидетельствовать о более низком тонусе ДАС (Е.Е.Губернаторов и др.1991).

Снижение сывороточного уровня ФСГ контрольных значений у детей, рожденных от матерей с ПГ (у мальчиков во П , у девочек в 1 возрастном периодах )(тзбл.№Ь)сочеталось с достоверно более высоким значением этого показателя по сравнению с контролем у юношей в IV возрастном периоде. В пубертатном и подростковом периодах у девушек основной группы выявлено повышение содержания ФСГ в отличие от декушек группы сравнения.

Таблица № 4.

Абсолютный прирост ПРЛ сыворотки крови через 60 и 120 мин. после введения метоклопрамида у __мальчиков и юношей, рожденных от матерей с ПГ

Оштгшрупш»

801Г«<тгой дариед «ИСРЭ -случае» вбеолотн^й прирост {Ы&'л) ^чио» зпучгев зосэпотный прирост <МШ> ! Р

через Б0 мин.

1 5 1414,9 ±406,1 1 1802,5

И 4 764,4 ± 268,6 5 1719,1 ±401,7 0,01

Ш 5 1639,8 ± 636,8 4 357,3 ±146,1 0,03

через 120 мин.

I 5 1042,8 = 184,5 1 1200,3 -

II 4 520,3 ± 187,5 5 1185,9 ±296,9 0,03

Ш 5 986,1 ±241,3 4 785,3 ± 260,2 0,27

У потомства женщин с ПГ обоих полов нами отмечено достоверное превышение сывороточного содержания ЛГ контрольных значений во П возрастном периоде,причем, у девочек в том же возрасте установлен повышенный уровень общего тестостерона (табл.№ 6,7).

Сниженный по сравнению с контролем сывороточный уровень ЛГ у юношей в Ш возрастном периоде (табл.» 6) , по-видимому, повлиял на сывороточный уровень общего тестостерона, содержание которого в подростковом периоде было достоверно ниже контрольных значений (табл.№ 7) .

Таблица № 5.

Содержание ФСГ ( МЕ/л ) сыворотки крови у потомства женщин с ПГ и в контроле в различные

ВОЗраСТНЫе периоды

вазраи периоды г.; [ - девочки •V...... т •> >

рожденные» адтрояь г^тт&тгк контроль

1 0,8 ± 0,4 0.8 ± 0,2 0,95 0,7 ±0,3 1,6 ±0,5 0,02

II 0,5 ± 0,1 0,8 ±0,1 0,01 0,6 ±0,5 1.1 ±0,7 0,28

III 0,7 ± 0,4 0,5 ± 0,1 0,41 1,9± 1,0 2,4 ±1,7 0,43

1У 6,3 ±3,6 2,5 ±0,4 0,02 4,6 ± 1,8 4,7 ± 0,4 0,90

Нами не было установлено различий в возрастной динамике общего тестостерона между ДПБ и ДСБ (табл.№ 8) . несмотря на достоверное превышение сывороточного содержания ЛГ у девушек основной группы такового у

девушек группы сравнения в Ш-Г/ возрастных периодах(табл.№ 9 ).

Таблица № 6. Содержание ЛГ ( МЕ/л ) сыворотки крови у потомства женщин с ПГ и в контроле в различные возрастные периоды

возрастные »ЛЯГУ-М^Н Р девочт Р

мзгервй с СПГА ■

1 0,5 ± 0,2 0,73 ± 0,5 0,58 1,3±0,? 0,8 ±0,4 0,18

II 0,8 ± 0,3 0,4 ± 0,1 0,01 1,2 ±0,2 0,4 ± 0,3 0,01

III 0,8 ± 0,5 2,1 ± 0,7 0,01 3,4 ± 2,8 3,5 ±2,6 0,89

(V 3,1 ±1,8 4,2 ±0,3 0,19 4,7 ±4,5 6,3 ±0,5 0,37

Таблица № ~. Содержание общего сывороточного тестостерона ( Т ) (нмоль/л) у потомства женщин с ПГ и в контроле в различные возрастные периоды.

ПСричлм «альм : г. СПГА „петров. «дачфбй^ШГД да» «ч троп». Р 5 ~ х-

I 1,2 ±0,4 1,2 ±0,1 0,71 1,1 ±0.1 0,9 ±0,3 0,27

II 1,3 ±0.2 1,3 ± 0.5 0.81 1,7 ±0,1 1,0 ±0,3 0,01

III 3,2 ± 2,4 7,6 ±6.9 0,19 1,8 ±0,3 2,0 ±0,5 0,47

10,4 ±5,1 19,3 ±3,7 0,01 2,4 ± 0,8 1,8 ±0,1 0,12

Таблица № 8.

Содержание общего сывороточного Т (нмоль/л)у потомства женщин с ПГ основной группы и группы сравнения в различные возрастные периоды

ДСБ ДПБ Р

мальчики

II 1,2 1,3 ± 0,2 -

III 3,1 ±2,4 3,3 ±3,8 0,90

IY 12,2 ± 3,1 9,6 ±6,3 0,47

девочки

II 1,8 ± 0,2 1,8 ± 0,2 1,00

III 1,7*0,1 2,0 ±0,2 0,11

IY 2,4 ± 2,8 2,4 ±0,9 0,31

Среди ДПБ выявлено по 1 случаю истинного ППР (идиопатическая форма)и пубертатных стрий в сочетании с пубертатной гинекомастией, а также по 2 случая транзиторной гиперпролактинемии и диффузного зутиреоидного зоба 1-П ст.( всего 6 случаев - 19,0 %), среди ДСБ установлено по 1 случаю транзиторной гиперпролактинемии, двустороннего поликистоза яичников с гирсутизмом 1ст., генитального инфантилизма, алиментарного ожирения 1ст., диффузного зутиреоидного зоба 1ст. и пубертатного зоба 1-2ст.(всего б случаев -

28,6%)(р=0,39). Обращает на себя внимание достаточно существенная распространенность эндокринной патологии у потомства женщин, страдающих ПГ,( 23,1%) несмотря на сравнительно небольшую выборку обследованных.

Таблица № 9.

Содержание сывороточного ЛГ ( МЕ/л ) у потомства женщин С ПГ основной группы и группы

сравнения в различные возрастные периоды

i ~ л i i р «евяшхяж w » * «I — í * а (. , Г ¿ | ~ h , , J, , ** * í

мальчики

II 1,2 ±0,1 0,8 ±1,4 -

III 1,1 ±о,е 0,5 ±0,8 0,10

IY 2,5 ±0,2 3,6 ±2,5 0,45

девочки

II 1,3 ±0,2 1,1 ±0,3 0,55

III 1,4 ±0,4 5,8 ±2,5 0,02

IY 1,3 ±0,6 8,2 ±4,3 0,01

Определенные особенности поведения женщин,

страдающих ПГ (А.Е.Бобров и др.1995) , соответствующие вегетативные расстройства (Г.А.Мельниченко 1990) и наличие гормональной дисфункции (М.И.Валаболкин, Г.А.Герасимов 1988, Г.А.Мельниченко 1990), как было

установлено, во многом определяются регуляцией ДАС. С учетом вовлечения в патологический процесс при ПГ нейромедиаторных систем (Я.И.Левин 1993)наибольший интерес в этом направлении представляет изучение поведения, согласно позиции многих авторов (Дж.Грей 1987, С.Я.С1оп1пдег 1987) определяемого

преимущественным влиянием тех или иных наследственно детерминированных нейромедиаторов. Стереотипы

поведения, управляемые норадренэргической системой, обозначены . как «зависимость от награды», преимущественно регулируемые дофаминэргической

медиацией - «поиск новизны» и способы реагирования, зависимые от серотонинэргических влияний - «избегание вреда».

Психологическое тестирование выявило у юбследуемых два основных типа поведения.

Первый (доминирующий) тип характеризовался повышенной активностью, неустойчивостью внимания, снижением подконтрольного поведения, склонностью к аффектам, тенденцией к доминированию, соперничеству и поиском новых впечатлений.

Первый тип поведения может быть сопряжен с преобладанием нейробиологических систем, ответственных за «поиск новизны», в его основе также может лежать дисфункция ДАС. В некоторых работах (И.П.Анохина 1988), посвященных изучению особенностей поведения у детей алкоголиков, высказывалось мнение о том, что аффективное поведение провоцирует подъем содержания ДА в нейронах ЦНС. Таким образом, аффективность таких детей могла быть продиктована потребностью.

компенсировать периодически возникающее истощение запасов ДА.

Второй тип поведения [чувствительный)

характеризовался склонностью к рационализму, повышенной сенситивностью, впечатлительностью и потребностью в поддержке со стороны.

Детям, выявлявшим второй тип поведения, было свойственно некоторое опережение интеллектуального развития. Мнение о более ранних сроках психического развития ДИВ уже высказывалось некоторыми авторами (J.P.Raymond et al.1985). Однако, в целом у потомства пациенток с ПГ нами не было установлено достоверных различий в сроках раннего психического развития между ДПБ и ДСБ (табл.№ 10).

Таблица № 10.

Сроки психического развития среди потомства жекздии

с ПГ

<, , * Вчаяб»* -№61 ххю&шщмм it=»3l Грудаз сравштя (»»81 <«ее.> ,, р

Первые шаги 11,66 i 0,53 11,81 ±0,88 11,52 1 0,31 > 0,1

Первые слова 11,95 ±0,76 11,16 ± 0,40 12,29 ±1,06 >0,1

Второй тип поведения соответствует поведенческой мотивации "зависимость от награды"(С.К.С1оп1пдег 1987), формирующейся под активным влиянием норадренэргических структур мозга.

В целом так называемый первый тип поведения (поведенческая мотивация «поиск новизны») был диагностирован у потомства женщин с ПГ в 16 случаях (44,4%%), второй тип поведения - в 16 случаях ( 44,4 %) .

Таким образом, типология поведение потомства женщин с ПГ отражает как конституциональные

особенностиповедения их матерей, так и определенное влияние перинатальной патологии.

Нами было отмечено преобладание второго (чувствительного) типа поведения, схожего с основным типом поведения пациенток с ПГ (Ь.й.БоЬгФпЬо 1993, А.Е.Бобров и др, 1995), в группе сравнения - 11 случаев (58,4%) по сравнению с основной группой - 5 случаев (29,4%) (р=0,08(.

64 30%

основная группа

группа сравнения

□ 1 тип

П тип

Рис. 3 Распространенность типов поведения 1 и П среди потомства пациенток с ПГ

Первый (доминирующий)тип поведения, напротив, преобладал в основной группе - 11 случаев (64,7%) в отличие от 5 случаев (26,3%) в группе сравнения (р=0,05), что отражает болыцую частоту перинатальной травматизации среди ДПБ (рис.3).

Тем не менее, не только ДПБ, но и дети, зачатые вне терапии парлоделом, нуждаются в коррекции их межличностных, в том числе и внутрисемейных отношений, так как мы не получили достоверных различий в частоте

психической дезадаптации детей и подростков в основной

группе и в группе сравнения: 10 случаев { 58,8 %) и б случаев ( 31,6 %) соответственно (р=0,09). В целом у потомства пациенток с СИГА психическая дезадаптация была установлена почти б половине случаев ( 4 4,4 %; (рис.4) .

I " I

я психическая дезадшпация

Рис.4 Частота психической дезадаптации среди потомства пациенток с ПГ

В завершении обсуждения результатов нашего исследования нам представляется важным подчеркнуть преимущественно функциональный характер расстройств, выявленных как у ДПВ, так и у потомства женщин с ПГ в целом. Нами также было сделано наблюдение , что у ДПВ тмечастся более напряженный характер адаптационно-приспособительных механизмов к вышеперечисленным функциональным нарушеням, сопровождающийся признаками истощения компенсации. В эти периоды возможны соматические, эндокринные и психические расстройства, некоторые из которых, в частности вегетативные кризы, транзиторная гиперпролактинемия, неврозы и просто

аффективное поведение, иногда регистрировались у ДПБ в детском и юношеском возрасте.

ВЫВОДЫ:

1. Соматическая, эндокринная и психическая патология встречалась среди потомства пациенток с ГГГ не чаще , чем в среднем в популяции. Зарегистрированные у детей и подростков, рожденных от индуцированных парлоделом беременностей, единичные случаи нарушения темпов полового и психического развития не превышали среднестатистических показателей. ,. '.-:

2. Колебания гипофизарных гормонов у потомства женщин с ПГ, а именно: "

■ превышение сывороточного содержания ТТГ и ЛГ, а также снижение сывороточного содержания ФСГ контрольных значений в дошкольном и младшем школьном возрастных периодах;

■ снижение контрольных показателей сывороточного ПРЛ у мальчиков и его превышение у девочек в том же возрасте;

В зарегистрированное у юношей по сравнению с кошролем снижение сывороточного содержания ЛГ в пубертатном возрастном периоде в сочетании со снижением содержания общего тестостерона и повышением уровня ФСГ в подростковом возрастном периоде,

свидетельствуют о напряжении адаптивно-приспособительных механизмов регуляции их секреции.

3. У ДПБ в пубертатном и подростковом периодах выявлено:

■ повышенный, прирост ПРЛ сыворотки крови в ответ на введенный метоклопрамид у юношей;

В превышение сывороточного содержания ТТГ и ЛГ по сравнению с ДСБ у девушек. .

4. Ведущими типами поведения потомства пациенток с ПГ являлись «доминирующий» и «чувствительный», встречающиеся среди обследовашшх с одинаковой частотой (44,4% случаев). «Доминирующий» тип поведения достоверно преобладал в основной группе, была выявлена тенденция к преобладанию «чувствительного» типа поведения в группе сравнения, причем, последний соответствовал ведущем}' типу поведения женщин, страдающих ПГ. .

5. В большом проценте случаев (44,4% ) у потомства пациенток с ПГ выявлены тфоявления психической дезадаптации с тенденцией к преобладанию изменений психики у детей и подростков, зачатых на фоне терапии парлоделом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦ! П Г:

1. Дети, зачатые на фоне терапии парлоделом, должны бытг, выделены п группу риска по возможности развития нарушений репродуктивной функции.

2. Практическим эндокринологам, эндокринологам-педиатрам с целью динамического наблюдения за состоянием здоровья ДПБ рекомендовать при их обследовании использование разработанной анкеты (Приложение 1).

3. Рекомендовать пробу с метоклопрамидом для оценки возможностей компенсации днерегуляции секреции гипофизарных гормонов у детей, рожденных от индуцированных беременностей, в частности, детей, зачатых на фоне герани и парлоделом.

4. Учитывая поведенческие особенности и психическую дезадаптацию потомства пациенток с ПГ рекомендовать психологам и

детским психоневрологам обргггать внимание на возможности коррекции нарушений их межличностных отношений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. «Пубертатное развитие потомства женщин с СПГА» (в соавт. С В.А,Петерковой и Г.А.Мелышченко), «Актуальные проблемы эндокринологии», Ш Всероссийский Съезд эндокринологов, Москва, 1996, Тезисы докладов, с. 194.

2. «Синдром внутричерепной гипертензии у детей и подростков, рожденных от матерей с гиперпролактинемией» (в соавт. с Г.А.Мельниченко и В.А.Петерковой), «Актуальные проблемы эндокринологии», III Всероссийский Съезд эндокринологов, Москва, 1996, Тезисы докладов, с. 193.

3. « Особенности поведения детей, рожденных женщинами с СПГА» (в соавт. с ГА.Мельниченко и А.Е.Бобровым), «Актуальные проблемы эндокринологии», Ш Всероссийский Съезд эндокринологов, Москва, 1996, Тезисы докладов, с.194.

4. «Состояние здоровья потомства женщин с СПГА, леченных парлоделом» (в соавт, с Е.В.Курышевой и Р.М.Курляндской ) - принято в печать в №6 «Проблем эндокринологии» за 1997г.

5. «Parlodel treatment of pathological hyperprolactinemia: A long term follow-up» (в соавт. l.Dedov, G.Melnichenko, T.Romantsova), Eur J.Endocrinol, 1994,130, Suppl.2,p.ll8 (P.1093).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ АВТОРЕФЕРАТА.

АлТ Алашшаминотрансфераза АсТ Аспарагинамииотрансфергва АХ Акцентуация характера Г - гипертимная

И -истероидная П - психоастеническая Э - эпилептоидная ВЧГ Внутричерепная гипертензия ДА Дофамин

ДАС Дофаминэргическая система

ДПБ Дети, роэвденные от индуцированной парлоделом

беременности ДСБ Дети, рожденные от спонтанной беременности ЖВГТ Желче-выводящие пути ЛГ Лютеинизирующий гормон общ.Т Общий тестостерон ПГ Первичная гиперпролактинемия ППР Преждевременное половое развитие ПРЛ Пролактнн

СПГА Синдром персистирующей галакпореи-аменореи

ТТГ Тиреотропный гормон

ФСГ Фолликулостнмулирующий гормон

ЦИС Центральная нервная система

ЭЭГ Электроэнцефалография

ЭчоЭГ Эхоэнцефалография

у -ГТ Глутаматаминотрансфераза

БОБ Среднее стандартное отклонение