Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Сочетание кардиоплегии с направленным воздействием на периферические нейромедиаторные процессы при операциях с искусственным кровообращением

На правах рукописи

БАХАРЕВА Юлия Александровна

СОЧЕТАНИЕ КАРДИОПЛЕГИИ С НАПРАВЛЕННЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ

НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ ПРОЦЕССЫ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГУ «Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН» на базе ГУЗ Иркутская областная клиническая больница

Научные руководители:

кандидат медицинских наук Надирадзе Зураб Заурович

доктор медицинскихнаук Пушкарев Борис Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Корниенко Андрей Николаевич Кожура Вячеслав Леонтьевич

Ведущее учреждение: НИИтрансплантологии и искусственньх органов Министерства здравоохранения и социального развития РФ (г. Москва)

года в

X т часов

на заседании диссертационного совета Д 001.051.01 при ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН по адресу: 107031 г. Москва, ул. Петровка 25, стр. 2.

Защита диссертации состоится

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ реаниматологии РАМН по адресу: 107031 г. Москва, ул. Петровка 25, стр. 2.

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Решетняк В.И.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ

АВС - активированное время свертывания

АИК - аппарат искусственного кровообращения

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

ГОМК - гамма-оксимаслянная кислота'

ДЗЛК - давление заклинивания легочных капилляров

ЗМ - защита миокарда

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИК - искусственное кровообращение

ИРЛЖ - индекс работы левого желудочка

ИРПЖ - индекс работы правого желудочка

ИУО - индекс ударного объема

ИУРЛЖ - индекс ударной работы левого желудочка

ИУРПЖ - индекс ударной работы правого желудочка

КП - кардиоплегия

КПР - кардиоплегический раствор

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПМК - протезирование митрального клапана

РЛЖ - работа левого желудочка

РПЖ - работа правого желудочка

СИ - сердечный индекс

ТТГ - тиреотропный гормон

УО - ударный объем

УРЛЖ - ударная работа левого желудочка

УРПЖ - ударная работа правого желудочка

ФХКП - фармакохолодовая кардиоплегия

ЭКГ - электрокардиография

ЭКС - электрокардиостимуляция

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Профилактика и лечение острой ишемии органов является одной из наиболее актуальных проблем медицины. Это обусловлено не только увеличением во всем мире числа сердечно-сосудистых заболеваний, но и расширением оперативных вмешательств на органах, требующих временного прекращения в них кровотока (операции на «сухом» сердце) (Бунятян А.А., 2000; Козлов И.А., 2002, 2003).

Несмотря на совершенствование методов и технологий анестезиологического и реанимационного пособия с целью защиты систем организма, профилактика ишемических и реперфузионных повреждений жизненно важных органов — мозг, сердце, печень и др. (Мороз В.В., 2000; Лоба-чеваГ.В., 2003; Ломиворотов В.Н., 2002; Никифоров Ю.В., 2003) остается наиболее значимой проблемой.

Большинство кардиохирургических операций проводятся на «сухом» сердце в условиях искусственного кровообращения. После пережатия аор-

ты возникает ишемия сердечной мышцы, и запускаются процессы изменения субклеточной организации миокарда (Каверина Н.В., 2002; Cuzzocrea S., 2001). При этом рецепторы сердца передают сигнал на нервные волокна. Резкое раздражение нервных структур, ишемией миокарда, приводит к возникновению импульсов, передающихся в высшие нервные центры по волокнам вегетативной нервной системы. Нервные импульсы достигают уровня таламуса. В экспериментальных работах доказано, что основными звеньями кардиодепрессивной патологической системы становятся афферентная импульсация с сердца на структуры головного мозга и эфферентная импульсация на адрено- и холинорецепторы сердца (Пушкарев Б.Г., 1997).

Основным общепризнанным методом кардиопротекции является фар-макохолодовая кардиоплегическая защита (Бокерия Л.А., 1998, 2002, 2003; Buckberg G.D., 1995; Dobsak P., 1999). Однако кардиоплегия не защищает сердечную мышцу от всех факторов агрессии, воздействующих на миокард на этапе глобальной ишемии и реперфузии (Плечев Д.В., 2003). Реперфу-зия рассматривается не только, как восстановительный период после возобновления кровотока по коронарным артериям, но и как компонент патогенеза постишемической миокардиальной недостаточности (Литвиц-кий П.Ф., 1994; Хубулава Г.Г, 2003; Шевченко Ю.Л., 2000).

В регуляции защитной способности организма при хирургической агрессии ведущую роль играет эндогенный тормозной ГАМК-ергический механизм (Меерсон Ф.З., 1984). Натрия оксибутират, как аналог тормозного медиатора центральной нервной системы - ГАМК, предотвращает возникновение детерминантной структуры в головном мозге (Пушка-рев Б.Г., 1997) и является эффективным компонентом противоишемичес-кой защиты миокарда при операциях с искусственным кровообращением (Надирадзе З.З., 2000). Но и гамма-оксимаслянная кислота не до конца блокирует афферентную импульсацию (Голуб И.Е., 1998), а значит и защита миокарда при его введении будет недостаточной.

Одним из методов защиты миокарда является метод денервации, то есть частичное исключение структур головного мозга из контура управления (Каверина Н.В., 2003; Савченко А.Н., 1992; Carrier M., 1997; Ferreira R., 2003). Сердце можно денервировать путем перерезки преганглионарных и постганглионарных волокон. Сходные эффекты наблюдаются в эксперименте и клинике в условиях частичной фармакологической денервации, с помощью группы препаратов, влияющих на р-адрено- (Тимербаев В.Х., 2003; Bessho R.,2001), холинорецепторы (Мороз В.В., 2000), а также осуществляющих ганглионарный блок (Ванюшкин АН., 2001). Это приводит к тому, что фармакологическая блокада прерывает влияние эфферентной импуль-сации на органы - «мишени». Существует достаточное количество публикаций по фармакологии адрено-, ганглио- и холиноблокаторов (Займаль-Э.В., 1999; КосмачевАБ., 2002; Лосев НА, 2002). В экспериментальных работах было установлено, что введение адрено-, холино- и ганглиоблока-торов в комплексе вызывало полную денервацию, децентрализацию сердца (Пушкарев Б.Г., 1997). Комбинация препаратов: пентамина, атропина и об-

зидана в эксперименте выявила антиаритмический и антифибрилляторный эффекты при моделировании острой ишемии миокарда.

В периоде стресса любого происхождения повышается уровень практически всех гормонов (Рябов ГА, 1994). Достоверными методами контроля активации стресс-реализующих систем при хирургической агрессии являются следующие тест-системы: изменения концентрации тиреотро-пина, кортикотропина и кортизола в крови. При исключении влияния стрес-сорных факторов снижается активация симпато-адреналовой и гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой систем (Назаров И.П., 2003), уменьшается в крови концентрация АКТГ, ТП и кортизола.

Таким образом, применение адрено-, холино- и ганглиоблокаторов в сочетании с фармакохолодовой кардиоплегией представляется перспективным компонентом защиты ишемизированного миокарда при операциях с ИК.

Названные обстоятельства и предопределили содержание настоящего исследования.

Цель:

Улучшитьрезультатыхирургическоголечения больных стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий и ревматическим сочетанным митральным пороком, оперированных в условиях искусственного кровообращения, посредством сочетания фармакохолодовой кардиоплегической защиты миокарда с применением патогенетически обоснованной ганглиоплегии и блокады адрено- ихолинорецепторов сердца.

Задачи:

1. Проанализировать механизмы развития негативных эффектов со стороны миокарда после кардиопротекции с использованием фармако-холодовой кардиоплегии при операциях аортокоронарного шунтирования и протезирования митрального клапана.

2. На основе анализа восстановления сердечной деятельности исследовать протекторное воздействие на ишемизированный миокард применения функциональной денервации миокарда как компонента разработанного метода комплексной защиты миокарда при операциях аортокоронар-ного шунтирования и клапанного протезирования с искусственным кровообращением.

3. На основе анализа использования средств, необходимых для поддержания адекватной работы сердца, раскрыть закономерности изменения сократительной функции сердца под влиянием комплексной защиты миокарда, основанной на сочетании фармакохолодовой кардиоплегии с ганглиоплегией и блокадой адрено- и холинорецепторов сердца, в пост-перфузионном периоде.

4. Выявить стресс-лимитирующие эффекты разработанного способа кардиопротекции в период глобальной ишемии и реперфузии при ревас-куляризации миокарда и протезировании митрального клапана с искусственным кровообращением.

5. Определить влияние предложенной методики на течение послеоперационного периода у пациентов, оперированных по поводу ишеми-ческой болезни сердца и ревматического митрального порока, на основании анализа времени активизации пациентов.

6. В рандомизированном контролируемом исследовании оценить клиническую эффективность сочетания фармакохолодовой кардиоплегии и препаратов, блокирующих нейромедиаторные процессы, для предотвращения неблагоприятного исхода в виде развития острой сердечной недостаточности в постперфузионном и раннем послеоперационном периоде по системе CONSORT.

Научная новизна

Впервые разработан и изучен эффективный метод комплексной про-тивоишемической и антистрессорной защиты миокарда при операциях реваскуляризации миокарда и протезировании митрального клапана в условиях искусственного кровообращения.

Разработаны и реализованы принципы эффективной терапии ишеми-ческих и реперфузионных повреждений миокарда на основе доказанного в клинике метода сочетанного применения ганглиоблокатора (пентамина) и препаратов блокирующих адрено- и холинорецепторы сердца (обзидана и атропина), вводимых в контур циркуляции аппарата искусственного кровообращения.

Впервые выявлено в клинике ограничивающее лимитирующее влияние функциональной денервации органов-мишеней на развитие общей стрес-сорной реакции организма в период ишемии и реперфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца и ревматическим митральным пороком.

Практическая значимость работы

Применение ганглиоблокаторов, р-адрено-, М- и Н- холиноблока-торов способствует улучшению результатов периоперационной защиты миокарда от влияния ишемии и реперфузии при операциях реваскуляри-зации миокарда и протезировании митрального клапана.

Разработанный способ позволяет защитить организм от повреждающего влияния стрессорных факторов при операциях с искусственным кровообращением и расширяет возможности кардиоплегии, в качестве компонента комплексной защиты миокарда, при длительных сроках пережатия аорты.

Предложенная методика улучшает результаты профилактики острой сердечной недостаточности в послеоперационном периоде.

Внедрение в практику

Предложенная методика комплексной защиты миокарда применяется в работе Иркутского межобластного кардиохирургического центра.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной хирургии Иркутского государственного медицинского университета, института хирургии Научного центра рекон-

структивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение комплекса фармакологических препаратов (пентамина, обзидана и атропина) в контур аппарата искусственного кровообращения до пережатия аорты способствует снижению влияния повреждающих факторов нервной и эндокринной системы на миокард во время глобальной ишемии и реперфузии.

2. Временная фармакологическая денервация сердца - эффективный компонент комплексной противоишемической и антистрессорной протекции миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования и протезирования митрального клапана в условиях искусственного кровообращения.

3. Клиническая эффективность предложенного метода комплексной защиты миокарда заключается в снижении стрессовой реакции организма и профилактике острой сердечной недостаточности в постперфузионном и раннем послеоперационном периодах при операциях реваскуляризации миокарда и протезирования митрального клапана.

Апробация основных положений работы

Материалы исследования представлены на X Российско-Японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003), на научно-исследовательской конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Иркутск, 2004), на Российско-Японском симпозиуме (Ниигата, 2004), четвертом всероссийском съезде по экстракорпоральным технологиям (Дмитров, 2004), на научной конференции «Новейшие медицинские технологии (Хорватия, 2004), на IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2004).

Апробация проведена 1 ноября 2004 года на совмещенном заседании Ученого совета института хирургии Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН и кафедры госпитальной хирургии ИГМУ. Материал диссертации доложен на заседании научного совета ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН 7 декабря (Москва, 2004 г).

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 — в центральной печати.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах, методах исследования и общей характеристики изучаемых групп больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст изложен на 120 страницах машинописи, иллюстрирован 14 таблицами и 20 рисунками. Библиография включает 232 источников, из них 133 отечественных и 99 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено рандомизированное контролируемое исследование. Оно выполнено на основании анализа результатов обследования и лечения 49 пациентов, оперированных в Иркутском межобластном кардиохирургическом центре на базе Иркутской государственной областной клинической больницы (главный врач - к.м.н. П.Е. Дудин) ишемической болезни сердца и порока митрального клапана во временном интервале апрель 2003 - апрель 2004 года.

Перед исследованием была проведена рандомизация распределения пациентов по группам. Необходимыми условиями являлись: 1) информированное согласие пациента участвовать в исследовании; 2) однотипность обследования, диагноза и предоперационной подготовки пациентов.

Критериями включения в группе пациентов с ИБС были: 1) пациенты — мужчины; 2) отсутствие клапанной патологии и постинфарктной аневризмы левого желудочка, требующей хирургической коррекции; 3) отсутствие предшествующих операций на сердце, чрескожной балонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий; 4) выполнение «исчерпывающей» реваскуляризации миокарда согласно намеченному предоперационному плану в соответствии с данными коронарографии, эхокар-диографии и гамма-сцинтиграфии миокарда.

Критериями включения в группе пациентов с митральным пороком были: 1) впервые выявленный комбинированный ревматический митральный порок; 2) отсутствие предшествующих операций на сердце; 3) выполнение протезирования митрального клапана согласно намеченному предоперационному плану в соответствии с данными эхокардиографии.

Критерии исключения: 1) отклонение от намеченного плана операции; 2) кровотечение в послеоперационном периоде (500 мл за первый час, 400 мл за второй час, 300 мл за третий час, всего 1000 мл за 4-й час, всего 1200 мл за 5-й час) (Константинов Б.А. 1981); 3) рестернотомия по поводу кровотечения; 4) смерть на столе или в палате реанимации; 5) сахарный диабет; 6) заболевания щитовидной железы; 7) бронхиальная астма; 8) хроническая почечная недостаточность.

Было обследовано 78 больных. В рандомизированные группы включены 53 пациента, но на основании критериев исключения 4 человека выбыли. Один пациент из контрольной группы был исключен из исследования в результате смерти на операционном столе (влияние применяемого метода исключается, так как группа контрольная). Двое пациентов были взяты на рестернотомию по поводу хирургического кровотечения в раннем послеоперационном периоде. У одного из пациентов был изменен ход хирургического вмешательства во время аортокоронарного шунтирования. Отобраны 49 пациентов.

Пациенты, отвечающие критериям отбора, путем рандомизации распределены на несколько групп (клинического наблюдения и клинического сравнения) (табл. 1). В группах клинического наблюдения: 2 — аортокоронар-ное шунтирование и 4 — протезирование митрального клапана, комбинированная защита миокарда проводилась посредством сочетания кардиоплегии с денервацией миокарда, а в группах клинического сравнения: 1-я группа с

реваскуляризацией миокарда и 3-я группа - протезирование митрального клапана, защита осуществлялась посредством фармакохолодовой комбинированной анте-ретроградной кардиоплегии с тепловой нормотермичес-кой реперфузией через коронарный синус. Распределение по группам проводили два сотрудника, которые не входили в число лечащих врачей. Группы не отличались по весу, росту, возрасту, времени окклюзии аорты и времени ИК.

Таблица 1

_Характеристика клиническихгрупп__

Группа 1 группа АКШ 2 группа АКШ 3 группа ПМК 4 группа ПМК

Число пациентов 12 17 10 10

Пол(м/ж) 12/0 17/0 7/3 4/6

Функциональный III 8 12 8 7

класс (NYHA) IV 4 5 2 3

Перенесенный ОИМ 5 6 - -

Мерцательная аритмия - - 6 7

Методы обследования и подготовки больных к операции

Диагноз ИБС выставлялся на основании анамнеза заболевания, клинических признаков, инструментального обследования, включавшего: ЭКГ, эхо-кардиографию, коронарографию, велоэргометрию. Оперированные больные были отнесены к Ш-^ функциональному классу хронической сердечной недостаточности (по NYHA). Показания к реваскуляризации миокарда в условиях ИК выставляли согласно рекомендациям В.В. Бураковского и ЛА Бокерия (1989), БА Константинова (1992). Больным ИБС назначали р-блокаторы и нитраты с учетом гемодинамики (Ван-БесоуД.П., 1999). В течение 10-12 дней проводилась предоперационная подготовка. На ночь перед операцией пациенты получали бензодиазепины (реланиум или сибазон в дозе 10 мг) парэнте-рально. Утром в день операции за 2 часа до транспортировки в операционную, пациенты получали р-блокаторы в половинной дозе от разовой на прием.

Диагноз сочетанного порока митрального клапана основывали на данных анамнеза, клиники, инструментального исследования, включая ЭКГ, эхокардиографию, рентгенокардиографию, ангиографию. Этиологическим фактором клапанной патологии во всех наблюдениях является ревматизм. Все пациенты, оперированные по поводу сочетанного порока митрального клапана, имели признаки сердечной недостаточности, соответствующие III-IV функциональному классу по NYHA (Бураковский В.И., 1989). Хирургическое вмешательство производили в латентную фазу ревматизма, что подтверждали лабораторными методами исследования (Константинов Б.А., 1992).

Медикаментозная подготовка у больных сочетанным митральным пороком включала медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма, санацию очагов латентной инфекции.

За 30 мин. до транспортировки в операционную в мышцу вводили фентанил 3-4 мкг/кг, сибазон 0,2-0,4 мг/кг, атропин 0,01 мг/кг, димедрол 0,1-0,15 мг/кг веса.

Методы хирургического вмешательства, анестезиологического

и перфузионного пособия, мониторинга пациентов

После поступления пациента в операционную устанавливали периферическую венозную линию, контроль ЭКГ во II стандартном и V5 отведениях, сатурации. После этого устанавливали катетер в лучевую артерию для проведения инвазивного мониторинга АД.

Все больные оперированы в условия однотипной анестезии. После вводного наркоза интубировали трахею. ИВЛ проводили наркозными аппаратами «Chirana» (Словения) или «Narkomat» (Неуег, Германия) по полуоткрытому контуру воздушно-кислородной смесью с FiO2 0,4-0,6 в режиме нормовен-тилляции. Для поддержания анестезии использовали комбинации постоянной инфузии фентанила 5-10 мкг/кгхчас, тиопентала и болюсного введения сибазона. Миоплегию поддерживали введением ардуана 4 мг каждые 40-60 мин. Перед канюляцией магистральных сосудов внутривенно вводили гепарин из расчета 2 мг/кг веса больного. Канюляцию сосудов выполняли после достижения активированного времени свертывания крови более 300 сек.

Во всех наблюдениях для доступа к сердцу выполняли продольную срединную стернотомию.

ИК проводили согласно рекомендациям Л.С. Локшина и соавт. (1998). Канюлировали восходящую аорту, раздельную канюляцию верхней и нижней полой вены применяли у пациентов при ПМК, больным при АКШ ка-нюлировали правое предсердие. Для проведения ИК использовали аппарат «Stockert» (Германия) с системами контроля давления, температуры, наличия воздушных пузырьков в магистралях и уровня перфузата в кардиотомном резервуаре. Применяли одноразовые перфузионные наборы, оснащенные мембранными оксигенаторами «D 703» (Dideco, Италия). Для первичного заполнения использовали кристаллоиды, гидрокарбонат натрия 4% - 200 мл, альбумин 10% - 400 мл. Гепарин вводили при первичном заполнении из расчета 50 мг / 1000 мл перфузата (Shirota К., 2000). В дальнейшем гепарин добавляли в физиологический контур аппарата ИК для поддержания оптимального активированного времени свертывания крови не ниже 480 с. Первичный объем заполнения составлял 1700-2000 мл, в зависимости от массы тела больного, для поддержания оптимальной гемодилюции (гематокрит 24-25 %).

ИК проводили с перфузионным индексом 2,4-2,8 л/минхм2 и средним АД 60-80 мм рт. ст. Во время перфузии мониторировали среднее АД, ЦВД, диурез, температуру, гематокрит, активированное время свертывания крови, кислотно-щелочное состояние и газовый состав артериальной и венозной крови, поддерживая эти показатели в рекомендуемых для ИК пределах. ИК проводили в условиях субнормотермии 30-32oC.

Интраоперационную противоишемическую защиту миокарда проводили с помощью комбинированной антеградной и ретроградной фарма-кохолодовой кардиоплегии.

У пациентов всех групп КП начинали с введения в корень отжатой аорты через канюлю «Stockert» охлажденного до 4 oC КПР в объеме 500 мл под давлением 90-100 мм рт. ст. до полной электромеханической остановки сердца (Rao V., 1998). Применяли кардиоплегический раствор по прописи Инсти-

тута сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (1997). Одновременно начинали наружное охлаждение сердца аппликацией «ледяной крошки» из замороженного 0,9% раствора натрия хлорида. Затем КП продолжали ретроградно через коронарный синус при помощи специальной ретроплеги-ческой канюли «Stockert» (Германия), до объема первой порции КП 20 мл/кг веса. Профилактику баротравмы коронарного синуса проводили, избегая повышения давления выше 20 мм рт. ст. Скорость введения КПР не превышала 200 мл/мин. Для предотвращения нежелательной гемодилюции при попадании КПР в физиологический контур АИК, проводили гемоконцентрацию с использованием устройства DHF — 0,6 (DIDECO, Италия).

На этапе окончания первого введения КПР хирург начинал наложение первого дистального анастомоза между коронарной артерией и ауто-веной при операциях АКШ, или начинал доступ к клапану через разрез левого предсердия позади межпредсердной борозды. Ретроградную инфу-зию КПР повторяли каждые 30 мин. Методика АКШ предполагала использование внутренней грудной артерии для реваскуляризации передней межжелудочковой артерии и аутовенозных трансплантатов. При ПМК иссекали пораженный клапан и имплантировали протез П-образными швами на тефлоновых прокладках. Применяли лепестковый клапан МЕДИНЖ.

Перед наложением последнего проксимального анастомоза, при операциях реваскуляризации миокарда или за 10 минут до окончания основного этапа, при протезировании митрального клапана, начинали введение перфузата через коронарный синус с постепенным согреванием его до 37 0С с помощью теплообменника «D515» (Dideco, Италия). Одновременно начинали согревание пациента. После выполнения последнего проксимального анастомоза при АКШ или после герметизации левого предсердия при ПМК, проводили профилактику воздушной эмболии, снимали зажим с аорты и добивались восстановления сердечной деятельности. Параллельное ИК прекращали при стабилизации гемодинамики.

Для пентамина, атропина и обзидана не выявлено особенностей введения препарата, но, учитывая, что введение в магистральный сосуд быстрее обеспечивает нужную концентрацию препарата в организме, мы использовали подачу препаратов в кардиотомный резервуар АИКа.

Дозировки пентамина - 0,4 мг/кг, атропина - 0,008 мг/кг и обзидана — 0,04 мг/кг не отличались от рекомендованных фармакопеей. Введение всех препаратов осуществлялось после выхода АИКа на «расчетную» скорость, до пережатия аорты.

При отсутствии самостоятельного восстановления сердечных сокращений во время проведения тепловой ретроградной реперфузии и после снятия зажима с аорты методика восстановления сердечной деятельности предусматривала дефибрилляцию при наличии крупноволновой фибрилляции желудочков, а при полном отсутствии электрической активности сердца — подключение ЭКС до появления крупноволновой фибрилляции желудочков или восстановления сердечных сокращений. У всех пациентов после снятия зажима с аорты начинали внутривенную инфузию адреналина и дофамина с применением шприцевого насоса «SEP 10S» (Литва). Стар-

товая доза адреналина не превышала 0,1 мкг/кгхмин. дофамина 5 мкг/кгхмин. Временный водитель ритма подключали при возникновении полной атри-вентрикулярной блокады, синусовой брадикардии или мерцательной бра-диаритмии с ЧСС менее 50 уд./мин. Показанием для прекращения временной ЭКС являлось наличие собственной ЧСС 60 и более уд./мин.

В постперфузионном и послеоперационном периодах продолжали инотропную поддержку. Показанием к снижению дозировок адреномиме-тиков и прекращению их инфузии служили клинические критерии адекватности сердечного выброса и показатели МОК, СИ, УРЛЖ и УРПЖ.

У всех больных с помощью мониторов «V24» (Agilent, Германия) осуществляли постоянную регистрацию ЭКГ с подсчетом ЧСС, АД, ЦВД, температуры в пищеводе. Центральную гемодинамику изучали с помощью термодилю-ционного катетера «Swan-Ganz» 7 F (Gould, США или Ohmeda, Сингапур), проведенного через правую внутреннюю яремную вену в легочную артерию до «заклинивания». Регистрировали и рассчитывали МОК, СИ, ЦВД, ДЗЛА, ДЛА, УО, ИУО, работу ЛЖ и ПЖ, УРЛЖ, УРПЖ, ОПСС, ОЛС и их индексы.

Показатели газообмена, электролитного состава плазмы и крови контролировали с помощью аппарата «OMNI-C», Roche (Германия). Исследовали электролиты (Na, К, Са, С1 и осмолярность). Контролировали: рН, рО2, рСО2, избыток (дефицит) оснований, общий бикарбонат, гематокрит и гемоглобин. Кровь на исследование забирали: после вводного наркоза, стернотомии, канюляции магистральных сосудов, во время ИК каждые 5— 7 минут, после остановки ИК, ушивания грудины, перед транспортировкой в палату реанимации, в палате реанимации каждый час на ИВЛ, после экстубации через 40 минут, в первые 12 часов на самостоятельном дыхании через каждые 2 часа. Во время ИК контроль газов крови в режиме реального времени проводился с помощью перфузионного монитора газового состава крови и гематокрита «DATAMASTER» (Dideco, Италия).

После стабилизации гемодинамических показателей останавливали ИК, деканюлировали сосуды. В постперфузионном периоде проводили интенсивную терапию направленную на нормализацию пред- и постнагрузки, поддержание адекватного СИ, оптимизацию ритма и ЧСС, коррекцию анемии, обеспечение адекватной доставки кислорода к миокарду и устранение коагулопатии. По окончанию операции пациентов переводили в палату интенсивной терапии.

Оценка эффективности противоишемической защиты миокарда

в раннем постперфузионном периоде

Об эффективности защиты миокарда от ишемических повреждений в раннем постперфузионном периоде судили на основании сравнительного анализа клинических критериев эффективности, показателей центральной гемодинамики пациентов (Мищенко А.М., 1991) и концентрации в крови гормонов стресса, а также расчета параметров эффективности в соответствии с требованиями CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Учитывая эффекты препаратов, использованных для денервации сердца, документировали наличие нарушений ритма.

Дополнительно оценивали сократительную деятельность сердца в раннем реперфузионном периоде: дозу инотропных препаратов, длительность инотропной поддержки и продолжительность ИВЛ.

Для сравнительной оценки показателей центральной гемодинамики у пациентов всех групп использовали данные интраоперационного мониторинга (Плясков С. Г. 1998, ШестаковаЛ.Г. 1999). Фиксировали измеренные показатели и показатели, рассчитанные с помощью пакета программного обеспечения к операционному монитору «V24» (Agilent, Германия).

Исследование показателей проводили трижды: после индукции в наркоз, после остановки ИК и перед транспортировкой в палату реанимации.

Исследование концентрации гормонов проводилось на базе изотопной лаборатории НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН при ИГОКБ. Определялась концентрация АКТГ, ТТГ и кортизола трижды у одного пациента: перед началом операции, после окончания операции и через 24 часа от начала операции. Анализ проводился радиоиммунным методом с использованием тест-систем производства Immunotech (Чехия) для кортизола и тиреотропина, CIS bio international (Франция) для АКТГ. Нормальные показатели для данных лабораторных тестов: АКТГ 10-80 pg/ml; ТТГ 0,17-4,05 мМЕ/л; кортизол 260-720 нмоль/л утром, 50-350 нмоль/л днем.

Методы статистической обработки результатов

Результаты обследования каждого пациента формализованы и представлены для дальнейшего изучения в виде электронных таблиц. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере Pentium III-500, математическим инструментом для обработки всех результатов послужили пакеты программ «Microsoft Excel — 97» и «Access — 97 for Windows» (Microsoft согр., США) и «Statistica 6.0 for Windows» (Stat Soft inc., США) (Боровиков В.П., 2003).

Расчет параметров эффективности предложенного метода лечения производили в соответствии с требованиями CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)

Оценка характера распределения производилась по тестам на нормальность Шапиро—Уилкса, Колмогорова—Смирнова и Лильефорса. Ненормальным считали распределение, при котором по одному из указанных тестов имелись достоверные отличия от распределения Гаусса. Учитывая, что характер распределения подавляющего большинства исследуемых данных оказался ненормальным (р < 0,05 по указанным выше критериям), все дальнейшие представления данных и их анализ проводился соответствующими статистическими методами. Показатели количественных признаков приведены в значении медианы с указанием нижнего и верхнего квартиля.

Для оценки межгрупповых различий полученных значений применяли U-критерий Манна-Уитни. При исследовании центральной гемодинамики для оценки значимости различий связанных выборок (исходные и послеоперационные параметры) применяли парный W-критерий Вилкок-сона. Достоверность различий при анализе качественных признаков оценивали по критерию согласия (х2) с учетом поправки Йейтса.

При малых выборках (п меньше 5 для одной из выборок) применяли двусторонний вариант точного критерия Фишера. Различия анализируемых показателей считали значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 49 пациентов. В первой группе (контрольная) -12 пациентов, во второй группе (основная) — 17 пациентов, в третьей группе (контрольная) - 10 пациентов, в четвертой группе (основная) — 10 пациентов.

При сравнительном анализе нарушений ритма у пациентов после ре-васкуляризации миокарда отмечены достоверные отличия между второй и первой группами (7 из 17 против 10 из 12; р = 0,02) Нарушения ритма во второй группе было в 41 % случаев, в первой - в 80 %.

У пациентов после протезирования митрального клапана наблюдаются аналогичные межгрупповые отличия. В четвертой группе нарушения ритма регистрировались существенно реже, чем в третьей (3 из 10 против 8 из 10, р = 0,02). В четвертой группе нарушения ритма наблюдались у 30 % пациентов, в третьей группе — в 80 % (табл. 2). Детализация нарушений ритма при АКШ установила, что в основной группе снизилась частота фибрилляций желудочков на 38%, мерцательной аритмии и частых желудочковых экстрасистол на 43 %, случаев полной атриовентрикулярной блокады было на 25 % меньше в сравнении с контрольной группой. При протезировании митрального клапана количество фибрилляций желудочков уменьшилось на 50 %, мерцательной аритмии и частой желудочковой эк-страсистолии на 50 %, число случаев полной атриовентрикулярной блокады снизилось на 40 % по сравнению с группой контроля.

Таблица 2

Нарушенияритма впостокклюзионномпериоде _

Ритм 1 группа АКШ 2 группа АКШ 3 группа ПМК 4 группа ПМК

Синусовыйритм 2/12 10/17 2/10 7/10

Нарушения ритма 10/12 7/17 8/10 3/10

Р 0,02 0,02

Характеристика нарушений ритма

Фибрилляция желудочков 8/12 5/17 7/10 2/10

Р 0,04 0,02

Мерцательная аритмия, частая желудочковая экстрасистолия 8/12 4/17 7/10 2/10

Р 0,02 0,02

Полная АВ-блокада 3/12 0/17 4/10 0/10

Р 0,03 0,02

Из представленных данных (табл. 3) следует, что доза адреналина после остановки искусственного кровообращения была во второй группе значительно меньше, чем в первой - рп = 0,02.

Инотротши поддержка после реваскуляризацшмиокарда (медиана, квартиль)

Препарат 1 группа (п = 12) 2 группа (п = 17) Р

Адреналин, мкг/кг/мин. После ИК 0,1 (0,09-0,1) 0,05(0,03-0,1) 0,02

Конец операции 0,06 (0,05-0,1) 0,001 (0,001-0,05) 0,002

Дофамин, мкг/кг/мин. После ИК 5,0 (5,0-7,0) 4,5 (2,6-5,0) >0,05

Конец операции 5,0(3,0-5,0) 4,00,001-5,0) >0,05

В конце операции доза адреналина в обеих группах снижается, но во второй группе остается существенно ниже, чем в первой: рП = 0,002.

Доза дофамина не имеет достоверных межгрупповых различий ни после остановки искусственного кровообращения, ни в конце операции.

Добутрекс во второй группе не применялся, а в первой группе применялся в 4 случаях, таким образом, во второй группе зарегистрированы значимые различия в применении добутрекса как после остановки ИК, так и в конце операции (0 из 17 против 4 из 12; рР = 0,01).

При анализе данных отмечено, что продолжительность инотропной поддержки во второй группе 14,0 ч (0,0001-18,0) достоверно меньше, чем в первой 17,5 ч (16,0-57,0), рП = 0,02 (рис. 1).

__МаД"ана Рис. 1. Длительность инотроп-I 125%-75% _

*= ной поддержки при

АКШ.

Скорость инфузии адреналина (табл. 4) после остановки ИК в четвертой группе значительно меньше, чем в третьей рп = 0,04. В конце операции наблюдается снижение дозы адреналина в обеих группах, но доза адреналина в четвертой группе остается достоверно ниже, чем в третьей: рп = 0,0001.

Доза дофамина также после остановки ИК существенно ниже в четвертой группе чем в третьей: рп = 0,03. В конце операции зарегистрировано снижение дозы дофамина в обеих группах, в четвертой группе она значимо ниже, чем в третьей: рп = 0,04.

Таблица 4

Инотропнаяподдержка послепротезированиямитрального клапана _ (медиана,квартиль)__

Препарат 3группа (п = 10) 4группа (п = 10) Р

Адреналин, мкг/кг/мин. После ИК 0,1 (0,05-0,1) 0,05(0,03-0,1) 0,04

Конец операции 0,09(0,05-0,1) 0,005 (0,001-0,03) 0,0001

Дофамин, мкг/кг/мин. После ИК 5,0 (3,7-7,0) 3,0 (3,0-4,0) 0,03

Конец операции 4,5 (3,0-5,0) 2,0 (2,0-3,0) 0,04

Необходимо отметить, что продолжительность инотропной поддержки в 4 группе - 10,0 (5,0-30,0) существенно меньше, чем в третьей — 39,0 (36,0-64,0), ри = 0,02 (рис. 2).

-«-Медиана Рис. 2. Длительность инотроп-С]25%-75% ной поддержки при про-

тезировании митрального клапана.

При анализе данных выявлено, что продолжительность вентиляции легких значимо короче во второй группе, по сравнению с первой, рп = 0,001 (табл. 5).

Анализ данных показал, что в четвертой группе время искусственной вентиляции легких было существенно меньше, в сравнении с третьей группой - ри = 0,00007 (табл. 5).

Таблица 5

ДлительностьИВЛ(медиана, квартиль)

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Время, час 11,0(8,0-16,0) 5,5 (3,5-6,5) 8,5 (8,0-10,0) 4,0 (4,0-6,0)

Р 0,001 0,00007

При сравнительном анализе показателей газообмена, электролитного состава плазмы и крови достоверных различий между контрольными и основными группами на всех этапах исследований не установлено.

Показатели центральнойгемодинамики до ипослереваскуляризации миокарда (медиана, квартиль)

Показатель 1 группа <п = 12) 2 группа (п = 17» Р1

РЛЖ, кг*м исход ■4,100(3,100-5,300) 3,900(2,900-5,400) >0,05

после ИК 5,700 (4,700-5,950) 6,700 (5,300-7,900) 0,01

конец операции 5,200 (4,550-5,700) 6,000 (5,000-7,000) 0,02

РПЖ, кг*м исход 0,350 (0,275-0,480) 0,380 (0,250-0,480) >0,05

после ИК 0,455 (0,300-0,685) 0,660 (0,560-0,740) 0,03

конец операции 0,470 (0,380-0,520) 0,610(0,470-0,740) 0,03

ИРЛЖ, кг*м/м2 исход 2,350(1,650-2,650) 2,000 (1,400-2,600) >0,05

после ИК 2,950(2,500-3,150) 3,300 (2,900-4,000) 0,04

конец операции 2,900 (2,700-3,350) 3,000 (2,700-3,400) >0,05

ИУРЛЖ, г«м"1 исход 32,00 (28,300-36,750) 35,40 (28,500-46,800) >0,05

после ИК 31,05(25,150-34,900) 37,00 (32,000-46,200) 0,02

конец операции 31,15(26,400-33,250) 33,50 (31,200-39,000) 0,02

ИРПЖ, кг*м/м исход 0,170(0,160-0,250) 0,220(0,130-0,250) >0,05

после ИК 0,265 (0,225-0,325) 0,340 (0,300-0,370) 0,02

конец операции 0,230 (0,205-0,260) 0,310 (0,230-0,390) 0,02

ИУРПЖ, г*ми исход 3,010 (1,960-3,980) 4,180 (2,680-4,560) >0,05

после ИК 4,485(2,220-7,510) 3,780 (3,320-3,990) >0,05

конец операции 2,955 (2,320-3,590) 3,640 (3,240-4,170) 0,03

Таблица 7

Показатели центральнойгемодинамикиупациентовпри протезированиимитральногоклапана (медиана, квартиль)

Для уточнения протекторного действия функциональной денервации сердца мы провели сравнительное изучение показателей центральной гемодинамики у пациентов с реваскуляризацией миокарда (табл. 6) и протезированием митрального клапана (табл. 7).

Исходно показатели РЛЖ, РПЖ, ИРЛЖ, ИУРЛЖ, ИРПЖ, ИУРПЖ в первой и второй группах достоверно не отличаются. После ИК отмечается существенное увеличение этих показателей, как во второй, так и в первой группах по сравнению с исходными данными. В то же время значение этих показателя во второй группе значимо выше, чем в первой. Та же тенденция в изменениях этих показателей наблюдается в конце операции, они существенно выше в обеих группах по сравнению с исходным показателем и при этом во второй группе выше, чем в первой (рис. 3 и 4).

РЛЖ

Медиана, во* 25* 75* Whisker Non-Outlier Mm Non-Outl« Man

14

12

10

в

2

-2

— 1 групп. рис з рЛЖ ИСХОдНО после ИК и в

— 2 группа

конце операции при АКШ.

1 замер 2 »мер 3 замер

РПЖ

Медиана, Вот 25% 75% Whisker Non-Outlier Min, Non-Outlier Max

1.2

1,0

OS

1 группа 2 группа

Рис. 4. РПЖ исходно, после ИК и в конце операции при АКШ.

00

2 замер 3 замер

В третьей и четвертой группах показатели РЛЖ, УРЛЖ, РПЖ, УРПЖ, ИРЛЖ, ИУРЛЖ, ИРПЖ, ИУРПЖ исходно достоверных межгрупповых различий не имеют. РЛЖ, УРЛЖ, РПЖ и ИУРЛЖ значимо увеличиваются в четвертой группе после ИК по сравнению с исходной величиной, а также эти показатели в четвертой группе существенно выше, чем в третьей группе. Значимо повышаются они в четвертой группе и в конце операции по сравнению с исходной величиной, одновременно остаются достоверно выше в четвертой группе по сравнению с третьей (рис. 5).

Рис. 5. РЛЖ исходно, после ИК и

в конце операции при протезировании митрального клапана.

Из анализа параметров работы желудочков можно заключить, что метод защиты миокарда способствует сохранению сократительной функции миокарда за счет уменьшения влияния на него факторов стресса в период глобальной ишемии и реперфузии.

Реализация функциональной денервации, а также уменьшение стрессовой реакции подтверждалась изменением концентрации гормонов (табл. 8-10). С этой целью были сформированы две группы пациентов, различающиеся по способу защиты миокарда. В 1-ю контрольную группу включили пациентов которым выполнено АКШ и протезирование митрального клапана в условиях фармакохолодовой кардиоплеги-ческой защиты. Во 2-ю основную группу вошли соответственно пациенты с АКШ и протезированием митрального клапана, у которых фарма-кохолодовая кардиоплегическая защита сочеталась с введением: пента-мина, атропина и обзидана.

При сравнительном исследовании концентрации АКТГ (табл. 8), в послеоперационном периоде отмечено достоверное увеличение концентрации гормона во второй и в первой группах по сравнению с исходным значением, но концентрация гормона в первой группе значимо выше, чем во второй.

Содержание в кровиАКТГдо и после операции (медиана, квартиль)

Анализируемый показатель 1 (п = 22) 2 (п = 27) Р

АКТГ, рд/т1 Исходный 30,1 (17,8-53,8) 23,5(15,1-31,7) >0,05

После операции 259,2 (27,3-509,9) 34,7 (28,0-42,7) 0,0002

Через 24 часа после операции 21,3(12,9-34,3) 15,4(9,9-24,9) 0,04

Через 24 часа наблюдается значимое снижение концентрации АКТГ во второй и в первой группах в сравнении с цифрами определенными после операции р^ = 0,0002 и р^ = 0,003 соответственно. В то же время отмечено, что во второй группе цифры гормонов достоверно ниже по сравнению с первой ри = 0,04.Через 24 часа после операции концентрация гормона во второй и в первой группах значимо ниже исходных данных р^ = 0,002 и Р„ = 0,01 соответственно.

В послеоперационном периоде во второй группе наблюдается достоверное снижение концентрации ТТГ (табл. 9) по сравнению с исходом />„ = 0,04. В первой группе выявлено достоверное увеличение концентрации гормона по сравнению с исходной величиной = 0,0005. Также отмечено, что концентрация гормона во второй группе после операции значимо ниже, чем в первой рц= 0,04.

Таблица 9

Содержание в крови Т1Т до и после операции (медиана, квартиль)

Анализируемый показатель 1 (п = 22) 2 (п = 27) Р

ТТГ, мМЕ/л Исходный 2,3 (1,5-3,85) 1,3(1,1-2,35) >0,05

После операции 2,4(1,15-3,75) 1,2 (0,7-1,9) 0,04

Через 24 часа после операции 0,42 (0,2-1,25) 0,18(0,14-0,59) 0,04

Через 24 часа после операции содержание в крови ТТГ существенно снижается во второй и в первой группах по сравнению с цифрами после операции = 0,0002 и = 0,00008. При этом во второй группе значения ТТГ достоверно ниже, чем в первой рц= 0,04. Концентрация гормона через 24 часа после операции, как во второй, так и в первой группе достоверно ниже исходной р^= 0,00003 и р^ = 0,00008 соответственно.

Таблица 10

Содержание в крови кортизола до и после операции (медиана, квартил ь)

Анализируемый показатель 1(п = 22) | 2 (п = 27) Р

Кортизол, нмоль/л Исходный 658(618-712) 544,5 (436-760) >0,05

Послеоперации 1013(883-1156) 745 (634-902) 0,0001

Через 24 часа после операции 851 (637-1092) 573 (472-786) 0,001

По анализу данных установлено, что содержание кортизола исходно в группах не отличалось. При анализе концентрации кортизола в послеоперационном периоде во второй и в первой группе наблюдается значимое увеличение концентрации гормона (табл. 10) по сравнению с исходным

значением pw = 0,002 и pw = 0,0001. Одновременно отмечено, что цифры

Через 24 часа после операции наблюдается значимое снижение концентрации кортизола во второй и в первой группах по сравнению с послеоперационным периодом р.в = 0,03 и р.в = 0,004. Также отмечено, что содержание кортизола во второй группе достоверно ниже, чем в первой рц = 0,001.

Во второй группе концентрация кортизола через 24 часа после операции не имеет достоверных различий с исходными данными р.в > 0,05. В первой группе через 24 часа после операции концентрации кортизола сохранялась существенно выше исходных значений р.в = 0,005 (рис. 6).

Рис. 6. Концентрация кортиэола исходно, в конце операции и через 24 часа

Закономерная динамика гормонов в постокклюзионном периоде свидетельствует о снижении общей стрессовой реакции в группе клинического наблюдения, что способствует профилактике развития острой сердечной недостаточности.

В соответствии с требованиями CONSORT были рассчитаны параметры эффективности зашиты миокарда в плане предотвращения выраженной сердечной недостаточности. Учитывая, что летальность в основной группе и группе клинического сравнения отсутствовала, в качестве неблагоприятных исходов рассматривали случаи развития выраженной миокар-диальной недостаточности (СИ ¿2,2 л/минхм2), III—IV гемодинамичес-кий класс по классификации СН по Киллипу (Фрид М., 1996).

Во 2-й группе, в соответствии с данной классификацией наблюдались два случая, соответствующий III—IV гемодинамическому классу, в 1-й группе - 7 случаев, удовлетворяющих этим критериям (табл. 11).

Снижение абсолютного риска (САР), показывающее разницу в частоте изучаемых исходов между группами клинического сравнения и основной составило 24,4 %.

Снижение относительного риска (СОР), представляющее собой отношение разницы в частоте изучаемого исхода между группой сравнения

гормона во второй группе достоверно ниже, чем в первой р„ = 0,0002.

и основной группой к частоте этого исхода в группе сравнения, составило 82,6 %, что соответствует клинически значимому эффекту.

Таблица 11

Параметры клиническойэффективностикомплекснойзащитымиокарда впрофилактике острой сердечнойнедостаточности впостперфузионном

1гр 2гр САР СОР NN1

п=27 п=22 (95% ДИ) (95% ДИ) (95% ДИ)

Выраженная ОСН <111—IV гемодинамические группы по Килпипу) 7 чел. 2 чел. 24,4% (4,8-32,1) 76,7% (79,2-94,5) 4,1 (1,3-11,4)

Показатель NNT, показывающий число больных, которых необходимо пролечить данным методом в течение определенного времени (в нашем исследовании — 1 год), чтобы предотвратить один неблагоприятный исход, составил 4,1.

В результате представленных данных можно сказать, что данный метод кардиопротекции способствует профилактике повреждений миокарда в период глобальной ишемии миокарда и реперфузии.

Таким образом наши исследования показали, что метод полной денервации миокарда в комплексе с анте- ретроградной ФХКП и тепловой кровяной реперфузией через коронарный синус является эффективным способом профилактики развития острой сердечной недостаточности как в постперфузионном периоде, так и раннем послеоперационном периодах.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что механизмы развития негативных эффектов после защиты миокарда с использованием фармако-холодовой кардиоплегии приводят к возникновению нарушений ритма и снижению производительности сердечно-сосудистой системы в постокклюзионном периоде, это обусловливает высокую потребность в применении инотропных препаратов в постперфузионном и послеоперационном периодах.

2. Протекторное воздействие на ишемизированный миокард сочетания фармакохолодовой кардиоплегической защиты и полной денервации миокарда заключается в достоверном снижении у пациентов основной группы количества фибрилляций желудочков при аортокоронарном шунтировании на 38 %, при клапанном протезировании на 50 %; мерцательной аритмии и частой желудочковой экстрасистолии при аортокоронарном шунтировании на 43 %, при протезировании митрального клапана на 50 %; случаев полной атриовентри-кулярной блокады при аортокоронарном шунтировании на 35 %, при клапанном протезировании на 40 % по сравнению с контрольной группой.

3. Раскрыты механизмы повышения производительности сердца путем воздействия на периферические нейромедиаторные процессы в соче-

тании с кардиоплегией. Они заключаются, в повышении производительности желудочков сердца (при коронарном шунтировании отмечается достоверное увеличение работы левого желудочка в 1,7 раза, работы правого желудочка в 2 раза; при протезировании митрального клапана - работы левого желудочка в 1,9 раза, работы правого желудочка в 3,6 раза), что приводит к снижению общей дозы и длительности применения инотроп-ных препаратов в постперфузионном периоде.

4. Сочетание фармакохолодовой кардиоплегической защиты миокарда с ганглиоплегией и блокадой адрено- и холинорецепторов сердца ограничивает развитие общей стресс-реакции организма на этапе глобальной ишемии и особенно реперфузии. Стресс-лимитирующие эффекты, как результат патогенетически обоснованной терапии, проявляется в основной группе уменьшением концентрации кортикотропина в 7,4 раза, тиреотро-пина в 2 раза и кортизола в 1,4 раза по сравнению с контрольной в постперфузионном и раннем послеоперационном периодах при выполнении реваскуляризации миокарда и протезирования митрального клапана в условиях искусственного кровообращения.

5. Предложенный метод сокращает время механической вентиляции легких в послеоперационном периоде у пациентов с протезированием митрального клапана на 4,5 часа, у пациентов после реваскуляризации миокарда на 5,5 часов и тем самым способствует ранней активизации больных.

6. Клиническая эффективность применения фармакохолодовой кар-диоплегии в сочетании с препаратами, блокирующими периферические нейромедиаторные процессы, согласно CONSORT выражается в снижении абсолютного риска развития острой сердечной недостаточности на 24,4 %, относительного риска на 76,7 %. Показатель NNT по данным проведенного исследования составляет 4,1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При операциях реваскуляризации миокарда и протезировании митрального клапана целесообразно использовать методику комплексной кардиопротекции, осуществляемую посредством сочетания фармакохолодовой кардиоплегии с полной функциональной денервацией миокарда пентамином, обзиданом и атропином, что позволяет уменьшить частоту нарушений ритма, снизить дозу и длительность инотропной поддержки, а также способствует ранней активизации больных при операциях реваску-ляризации миокарда и протезирования митрального клапана.

2. Для достижения необходимого эффекта все препараты необходимо вводить в контур аппарата искусственного кровообращения после начала ИК и достижения максимальной расчетной скорости.

3. Дозировки препаратов не должны превышать расчетных доз: обзи-дан — 0,04 мг/кг, атропин — 0,008 мг/кг, пентамин - 0,4 мг/кг.

4. Максимальный терапевтический эффект достигается при введении препаратов до пережатия аорты.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бахарева Ю.А., Надирадзе З.З., Каретников И.А., Подкамен-ный ВА и др. Применение ВАБК по расширенным показаниям // Актуальные вопросы интенсивной терапии анестезии и реанимации ААРИО. — 2004.-№4-С. 135-136.

2. Бахарева Ю.А., ПушкаревБ.Г., Каретников И.А., Надирадзе З.З. Функциональная денервация сердца при искусственном кровообращении // Вестник аритмологии. - 2004. - Том 35. - С. 163.

3. Желтовский Ю.В., Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Бахарева ЮА и др. Оптимизация показаний к внутриаортальной баллонной контрпульсации при операциях аортокоронарного шунтирования // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - № 1 - С. 40-42.

4. Лядова Н.Ю., Бахарева Ю.А., Каретников И.А., НадирадзеЗ.З. Инфузионная терапия у больных с сердечной недостаточностью // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии. - Иркутск, 2004. - № 4 - С. 133-134.

5. Надирадзе З.З., Бахарева ЮА, Каретников И.А и др. /Денерва-ция миокарда при операциях с искусственным кровообращением // Тезисы докладов IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. -М., 2004. - С. 225.

6. Надирадзе З.З., Каретников И.А., Бахарева ЮА, Пушкарев Б.Г. Защита миокарда при операциях с искусственным кровообращением // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда по экстракорпоральным технологиям 1-3 октября, Дмитров. - 2004. - С. 24-25.

7. Пушкарев Б.Г., Надирадзе З.З., Каретников И.А., БахареваЮ.А. Концепция центрального генеза ишемических аритмий, фибрилляций желудочков сердца // Тезисы докладов III Российского конгрессе по патофизиологии 9-12 ноября, Москва. - 2004. - С. 57.

8. Надирадзе З.З., Каретников И.А., Бахарева Ю.А., Подкамен-ный В.А., Пушкарев Б.Г. Сочетание денервации миокарда с фармакохоло-довой кардиоплегией при операции с искусственным кровообращением / / Тезисы докладов IX съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов 27-29 сентября 2004, Иркутск. - 2004. - С. 219-220.

9. НадирадзеЗ.З., ГвакГ.В., Каретников И.А., Бахарева Ю.А, Пуш-карев Б.Г. Фармакологическая защита органов-мишеней от эффективного патогенного стимула супраспинальных структур при хирургической агрессии // Тезисы докладов IX съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов 27-29 сентября 2004, Иркутск. - 2004. - С. 218-219.

10. Надирадзе З.З., Каретников И.А, Бахарева Ю.А., Подкамен-ный В.А., Пушкарев Б.Г. Функциональная денервация сердца при операциях с искусственным кровообращением // Тезисы докладов X Российско-Японского медицинского симпозиума. - Якутск, 2003. - С. 34.

11. Надирадзе 3.3., Гвак Г.В., Бахарева ЮА, Каретников И.А., Пуш-карев Б.Г. Защита органов-мишеней путем фармакологической активации

стресс-лимитирующих подсистем организма при хирургическом вмешательстве // Современные наукоемкие технологии. — 2004. - № 3. - С. 84.

12. Nadiradze Z., Bahareva Y., Karetnicov I., Podkamenny V., Pushkarev B. The using of chemical heart dehervation at operations in conditions of cardiopulmonary bypass // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. - Niigata, 2004. - P. 40.

Подписано в печать 07.12.2004. Бумага офсетная. Формат 60х84 1/16.

Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,1 _Тираж 100 экз. Заказ № 001-05._

РИО НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon@rol.ru)

/Ь' 9i

(J

1Б ФЕВ 2005" * 1409

Актуальность проблемы

Проблема профилактики и лечения острой ишемии органов является одной из наиболее актуальных проблем медицины. Это обусловлено не только увеличением во всем мире числа сердечно-сосудистых заболеваний, но и расширением оперативных вмешательств на органах, требующих временного прекращения в них кровотока (операции на «сухом» сердце) [10]. Несмотря на колоссальный прогресс в этой области медицины остается актуальной проблемой интраоперационная защита миокарда на этапе глобальной ишемии и реперфузии [73].

Оперативное вмешательство со всеми его отрицательными составными элементами (страхом, болью, ишемией) представляет собой выраженную агрессию против уравновешенных функциональных систем организма, среди которых одно из важных мест занимает нейрогуморальная регуляция.

Большинство кардиохирургических операций проводятся на «сухом» сердце в условиях искусственного кровообращения. После пережатия аорты возникает ишемия сердечной мышцы, и запускаются процессы изменения субклеточной организации миокарда [131, 137]. При этом рецепторы сердца передают сигнал на нервные волокна. Резкое раздражение нервных структур, ишемией миокарда, приводит к возникновению импульсов, передающихся в высшие нервные центры по волокнам вегетативной нервной системы. Нервные импульсы достигают уровня таламуса, который представляет из себя, центр -интегрирующий всю периферическую афферентную информацию [42, 105]. В эксперименте показано, что основными звеньями кардиодепрессивной патологической системы становятся афферентная импульсация с сердца на структуры головного мозга и эфферентная импульсация на адрено- и холинорецепторы сердца [96].

На данный момент основным общепризнанным методом защиты миокарда является фармакохолодовая кардиоплегия [138]. Но она не может защитить сердечную мышцу от всех факторов агрессии, воздействующих на миокард на этапе глобальной ишемии и реперфузии.

В регуляции защитной способности организма при хирургической агрессии ведущую роль играет эндогенный тормозной ГАМК-ергический механизм. Натрия оксибутират, как аналог тормозного медиатора центральной нервной системы - ГАМК, предотвращает возникновение детерминантной структуры в головном мозге. Но и он не до конца блокирует афферентную импульсацию, а значит и защита миокарда при его введении будет недостаточной.

Одним из методов защиты миокарда является метод денервации, то есть частичное исключение структур головного мозга из контура управления. Сердце можно денервировать путем перерезки преганглионарных волокон и постганглионарных волокон. Так же, сходные эффекты наблюдаются в эксперименте и клинике в условиях фармакологической денервации. Эффект фармакологической денервации можно получить с помощью группы препаратов, влияющих на Р-адрено-, Н и М-холино рецепторы, а так же осуществляющих ганглионарный блок. Это приводит к тому, что с помощью фармакологической блокады прерывается влияние эфферентной импульсации на органы - «мишени». Существует достаточное количество публикаций по фармакологии адрено-, ганглио- и холиноблокаторов. В экспериментальных работах Б.Г. Пушкарева (1997) было доказано, что введение атропина, пентамина и обзидана одновременно нивелировало отрицательное действие каждого из них, а в комплексе вызвало денервацию, децентрализацию сердца. Комбинация препаратов: пентамина, атропина и обзидана, в эксперименте, выявила антиаритмический и антифибрилляторный эффекты.

Наиболее достоверными методами контроля денервации являются лабораторные, такие как изменение концентрации тиреотропина, кортикотропина и кортизола в крови. Денервация ограничивает органы -мишени от окружающей среды [153]. Вследствие этого, снижается активация симпато — адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, а следовательно уменьшается в крови концентрация АКТГ, ТТГ и кортизола.

Таким образом, воздействие на периферические нейромедиаторные процессы, посредством использования ганглио-, адрено- и холиноблокаторов представляется перспективным компонентом защиты миокарда при операциях сИК.

Названные обстоятельства и предопределили содержание настоящего исследования.

Цель: Улучшить результаты хирургического лечения больных стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий и ревматическим сочетанным митральным пороком, оперированных в условиях искусственного кровообращения, посредством сочетания фармакохолодовой кардиоплегической защиты миокарда с применением патогенетически обоснованной ганглиоплегии и блокады адрено- и холинорецепторов сердца.

Задачи:

1. Проанализировать механизмы развития негативных эффектов со стороны миокарда после кардиопротекции с использованием фармако-холодовой кардиоплегии при операциях аортокоронарного шунтирования и протезирования митрального клапана.

2. На основе анализа восстановления сердечной деятельности исследовать протекторное воздействие на ишемизированный миокард применения функциональной денервации миокарда как компонента разработанного метода комплексной защиты миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования и клапанного протезирования с искусственным кровообращением.

3. На основе анализа использования средств, необходимых для поддержания адекватной работы сердца, раскрыть закономерности изменения сократительной функции сердца под влиянием комплексной защиты миокарда, основанной на сочетании фармакохолодовой кардиоплегии с ганглиоплегией и блокадой адрено- и холинорецепторов сердца, в постперфузионном периоде.

4. Выявить стресс-лимитирующие эффекты разработанного способа кардиопротекции в период глобальной ишемии и реперфузии при реваскуляризации миокарда и протезировании митрального клапана с искусственным кровообращением.

5. Определить влияние предложенной методики на течение послеоперационного периода у пациентов, оперированных по поводу ишемической болезни сердца и ревматического митрального порока, на основании анализа времени активизации пациентов.

6. В рандомизированном контролируемом исследовании оценить клиническую эффективность сочетания фармакохолодовой кардиоплегии и препаратов, блокирующих нейромедиаторные процессы, для предотвращения неблагоприятного исхода в виде развития острой сердечной недостаточности в постперфузионном и раннем послеоперационном периоде по системе CONSORT.

Научная новизна

Впервые разработан и изучен эффективный метод комплексной противоишемической и антистрессорной защиты миокарда при операциях реваскуляризации миокарда и протезировании митрального клапана в условиях искусственного кровообращения.

Разработаны и реализованы принципы эффективной терапии ишемических и реперфузионных повреждений миокарда на основе впервые разработанного метода сочетанного применения ганглиоблокаторов и препаратов блокирующих адрено- и холинорецепторы сердца, вводимых в контур циркуляции АИКа.

Впервые выявлено в клинике ограничивающее лимитирующее влияние функциональной денервации органов-мишеней на развитие общей стрессорной реакции организма в период ишемии и реперфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца и ревматическим митральным пороком.

Практическая значимость работы

Применение ганглиоблокаторов, (3-адрено-, М- и Н- холиноблокаторов способствует улучшению результатов периоперационной защиты миокарда от влияния ишемии и реперфузии при операциях реваскуляризации миокарда и протезировании митрального клапана.

Разработанный способ позволяет защитить организм от повреждающего влияния стрессорных факторов при операциях с искусственным кровообращением и расширяет возможности кардиоплегии, в качестве компонента комплексной защиты миокарда, при длительных сроках пережатия аорты.

Предложенная методика улучшает результаты профилактики острой сердечной недостаточности в послеоперационном периоде.

Внедрение в практику

Предложенная методика комплексной защиты миокарда применяется в работе Иркутского межобластного кардиохирургического центра.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной хирургии Иркутского государственного медицинского университета, института хирургии научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение комплекса фармакологических препаратов (пентамина, обзидана и атропина) в контур аппарата искусственного кровообращения до пережатия аорты способствует снижению влияния повреждающих факторов нервной и эндокринной системы на миокард во время глобальной ишемии и реперфузии.

2. Временная фармакологическая денервация сердца - эффективный компонент комплексной противоишемической и антистрессорной протекции миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования и протезирования митрального клапана в условиях искусственного кровообращения.

3. Клиническая эффективность предложенного метода комплексной защиты миокарда заключается в снижении стрессовой реакции организма и профилактике острой сердечной недостаточности в постперфузионном и раннем послеоперационном периодах при операциях реваскуляризации миокарда и протезирования митрального клапана.

Апробация основных положений работы

Материалы исследования представлены на X Российско-Японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003), на научно-исследовательской конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Иркутск, 2004), на Российско-Японском симпозиуме (Ниигата, 2004), четвертом всероссийском съезде по экстракорпоральным технологиям (Дмитров, 2004), на научной конференции «Новейшие медицинские технологии (Хорватия, 2004), на IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2004). Апробация проведена 1 ноября 2004г. на совмещенном заседании Ученого совета НИИ хирургии научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН и кафедры госпитальной хирургии ИГМУ. Материал доложен на заседании научного совета НИИ общей реаниматологии РАМН 7 декабря 2004г.

По теме работы опубликовано печатных работ:

1. Бахарева Ю.А., Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Подкаменный

В.А. и др. Применение ВАБК по расширенным показаниям // Актуальные вопросы интенсивной терапии анестезии и реанимации ААРИО - 2004. -№4-С. 135-136.

2. Бахарева Ю.А., Пушкарев Б.Г., Каретников И.А., Надирадзе 3.3. Функциональная денервация сердца при искусственном кровообращении / // Вестник аритмологии. — 2004. - том 35. - С. 163.

3. Желтовский Ю.В., Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Бахарева Ю.А. и др. Оптимизация показаний к внутриаортальной баллонной контрпульсации при операциях аортокоронарного шунтирования // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - №1 - С. 40-42.

4. Лядова Н.Ю., Бахарева Ю.А., Каретников И.А., Надирадзе 3.3. Инфузионная терапия у больных с сердечной недостаточностью // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии. - 2004 - №4 - С. 133-134.

5. Надирадзе 3.3., Бахарева Ю.А., Каретников И.А. и др. / Денервация миокарда при операциях с искусственным кровообращением // Тезисы докладов IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. -Москва, 2004.-С. 225.

6. Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Бахарева Ю.А., Пушкарев Б.Г. Защита миокарда при операциях с искусственным кровообращением // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда по экстракорпоральным технологиям 1-3 октября, Дмитров. - 2004. - С. 24-25.

7. Пушкарев Б.Г., Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Бахарева Ю.А. Концепция центрального генеза ишемических аритмий, фибрилляций желудочков сердца // Тезисы докладов III Российского конгрессе по патофизиологии 9-12 ноября, Москва. - 2004. - С. 57.

8. Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Бахарева Ю.А., Подкаменный В.А., Пушкарев Б.Г. Сочетание денервации миокарда с фармакохолодовой кардиоплегией при операции с искусственным кровообращением // Тезисы докладов, IX съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов 27-29 сентября 2004, Иркутск. - 2004. - С. 219 - 220.

9. Надирадзе 3.3., Гвак Г.В., Каретников И.А., Бахарева Ю.А., Пушкарев Б.Г. Фармакологическая защита органов-мишеней от эффективного патогенного стимула супраспинальных структур при хирургической агрессии // Тезисы докладов, IX съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов 27-29 сентября 2004, Иркутск. - 2004. -С. 218-219.

10. Надирадзе 3.3., Каретников И.А., Бахарева Ю.А., Подкаменный В.А., Пушкарев Б.Г. Функциональная денервация сердца при операциях с искусственным кровообращением // Тезисы докладов X Российско-Японского медицинского симпозиума. - Якутск, 2003. - С. 34.

11. Надирадзе 3.3., Гвак Г .В., Бахарева Ю.А., Каретников И.А., Пушкарев Б.Г. Защита органов-мишеней путем фармакологической активации стресс-лимитирующих подсистем организма при хирургическом вмешательстве // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - №3 - С. 84.

12. Nadiradze Z., Bahareva Y., Karetnicov I., Podkamenny V., Pushkarev B. The using of chemical heart dehervation at operations in conditions of cardiopulmonary bypass // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange - Niigata, 2004. - P. 40.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах, методах исследования и общей характеристики изучаемых групп больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст изложен на 120 страницах машинописи, иллюстрирован 14 таблицами и 20 рисунками. Библиография включает 232 источников, из них 133 отечественных и 99 иностранных.

ВЫВОДЫ:

1. Установлено, что механизмы развития негативных эффектов после защиты миокарда с использованием фармако-холодовой кардиоплегии приводят к возникновению нарушений ритма и снижению производительности сердечно-сосудистой системы в постокклюзионном периоде, это обусловливает высокую потребность в применении инотропных препаратов в постперфузионном и послеоперационном периодах.

2. Протекторное воздействие на ишемизированный миокард сочетания фармакохолодовой кардиоплегической защиты и полной денервации миокарда заключается в достоверном снижении у пациентов основной группы количества фибрилляций желудочков при аортокоронарном шунтировании на 38%, при клапанном протезировании на 50%; мерцательной аритмии и частой желудочковой экстрасистолии при аортокоронарном шунтировании на 43%, при протезировании митрального клапана на 50%; случаев полной атриовентрикулярной блокады при аортокоронарном шунтировании на 35%, при клапанном протезировании на 40% по сравнению с контрольной группой.

3. Раскрыты механизмы повышения производительности сердца путем воздействия на периферические нейромедиаторные процессы в сочетании с кардиоплегией. Они заключаются, в повышении производительности желудочков сердца (при коронарном шунтировании отмечается достоверное увеличение работы левого желудочка в 1,7 раза, работы правого желудочка в 2 раза; при протезировании митрального клапана — работы левого желудочка в 1,9 раза, работы правого желудочка в 3,6 раза), что приводит к снижению общей дозы и длительности применения инотропных препаратов в постперфузионном периоде.

4. Сочетание фармакохолодовой кардиоплегической защиты миокарда с ганглиоплегией и блокадой адрено- и холинорецепторов сердца ограничивает развитие общей стресс-реакции организма на этапе глобальной ишемии и особенно реперфузии. Стресс-лимитирующие эффекты, как результат патогенетически обоснованной терапии, проявляется в основной группе уменьшением концентрации кортикотропина в 7,4 раза, тиреотропина в 2 раза и кортизола в 1,4 раза по сравнению с контрольной в постперфузионном и раннем послеоперационном периодах при выполнении реваскуляризации миокарда и протезирования митрального клапана в условиях искусственного кровообращения.

5. Предложенный метод сокращает время механической вентиляции легких в послеоперационном периоде у пациентов с протезированием митрального клапана на 4,5 часа, у пациентов после реваскуляризации миокарда на 5,5 часов и тем самым способствует ранней активизации больных.

6. Клиническая эффективность применения фармакохолодовой кардиоплегии в сочетании с препаратами, блокирующими периферические нейромедиаторные процессы, согласно CONSORT выражается в снижении абсолютного риска развития острой сердечной недостаточности на 24,4%, относительного риска на 76,7%. Показатель NNT по данным проведенного исследования составляет 4,1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При операциях реваскуляризации миокарда и протезировании митрального клапана целесообразно использовать методику комплексной кардиопротекции, осуществляемую посредством сочетания фармакохолодовой кардиоплегии с полной функциональной денервацией миокарда пентамином, обзиданом и атропином, что позволяет уменьшить частоту нарушений ритма, снизить дозу и длительность инотропной поддержки, а так же способствует ранней активизации больных при операциях реваскуляризации миокарда и протезирования митрального клапана.

2. Для достижения необходимого эффекта все препараты необходимо вводить в контур аппарата искусственного кровообращения после начала ИК и достижения максимальной расчетной скорости.

3. Дозировки препаратов не должны превышать расчетных доз: обзидан — 0,04 мг/кг, атропин - 0,008 мг/кг, пентамин - 0,4 мг/кг.

4. Максимальный терапевтический эффект достигается при введении препаратов до пережатия аорты.