Снижение костной прочности у детей: диагностика и коррекция

Чибрина, Елена Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Снижение костной прочности у детей: диагностика и коррекция

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чибрина, Елена Владимировна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Снижение костной прочности у детей: диагностика и коррекция

На правах рукописи

Чибрина Елена Владимировна

Снижение костной прочности у детей: диагностика и коррекция

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ГЕН 2011

Москва 2011

4853508

Работа выполнена в ГУ Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф.Владимирского

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Щеплягина Лариса Александровна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Мухина Юлия Григорьевна

Доктор медицинских наук,

профессор Делягин Василий Михайлович

Ведущая организация Нижегородская государственная

медицинская академия

Защита диссертации состоится « » 2011 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГУ «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117, корп. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан « 30 » ¿сДсс/'^УТ'гА 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Минерализация костной ткани является важным биологическим процессом, необходимым для роста скелета и достижения пиковой костной массы (Heaney R.P., Abrains S., Dawson-Hughes В., 2000; Mora S., 2003; Davies J.H., 2006; Loud K.J., Gordon C.M., 2006). Минерализованный матрикс в основном состоит из кальция и определяет до 45-60% прочности кости (Riggs B.L., Melton L.J., 2000).

Кальций не синтезируется в организме, поэтому минерализация кости зависит от его поступления с пищей. По данным эпидемиологического исследования НИИ питания РАМН (1994-2005 гг.) дефицит кальция имеет место у 80% детей, половина из которых ежедневно потребляет его в количестве, менее 50% от возрастной нормы (Батурин А.К., Оглоблин H.A., 2006).

Недостаточное поступление кальция в организм ребенка негативно влияет на темпы роста и накопление костной массы (Matkovic V., 1994; Weaver С.М., 2000; Wosje K.S., Specker B.L., 2000; Steelman J., Zeitler P., 2001; Melton L.J., 2004; Kindblom J.M., 2006). Дефицит минерала в скелете является одной из причин снижения минеральной плотности кости (МПК), костной прочности (КП) и роста числа переломов у детей (Khosla S., Melton L.J., 2003; Goulding А., 2005; Ferrari S.L. et al., 2006; Kindblom J.M., 2006).

При обследовании более тысячи практически здоровых детей 7-17 лет методом DXA (dual-energy X-ray absorptiometry - двуэнергетической рентгеновская абсорбциометрия), в поясничном отделе позвоночника (Ls 2-4) установлено, что минеральная костная плотность ниже нормы (ниже 10: перцентиля или менее M-1SD) имеет место у 10% детей нейтрального возраста и до 30% - в периоде пубертата (Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., 2002).

Очевидно, что своевременное выявление детей со снижением минерализации скелета является важным звеном профилактики переломов, особенно в периоды интенсивного роста.

В то же время рентгеновский метод исследования для скрининга качества кости у детей широко применяться не может.

Накопленный за последние годы опыт диагностики качества кости методом количественного ультразвукового исследования (КУЗ) позволяет получить интегральную ее характеристику, которая квалифицируется как прочность кости (КП). КП складывается из таких параметров как структура, уровень минерализации и толщина кортикального слоя трубчатой кости (Gliier С.С., 1997; Talmant M., Lappe J.M., 2000; Bossy E„ 2004; Raum К., 2005 и др). Установлено, что у детей показатели КУЗ в значительной мере зависят от содержания кальция в кортикальном слое.

Исследования по клинической оценке костной прочности у детей методом КУЗ положительно зарекомендовали эту технологии для характеристики скелета растущего организма и были положены в основу нормативов костной прочности российских детей 3-17 лет (Самохина Е.О., Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., 2007; Крутикова Н.Ю., 2010-2011). Использование отечественных нормативов позволило диагностировать снижение костной прочности у 10 - 20% практически здоровых детей (Самохина Е.О., 2007). Кроме того, доказана сопоставимость результатов обследования трубчатых костей предплечья методом DXA и КУЗ (Самохина Е.О., Моисеева Т.Ю., 2007).

Учитывая простоту, абсолютную безопасность метода, наличие отечественных нормативов, взаимосвязь показателей КП с минерализацией кортикального слоя трубчатых костей, представляется перспективным оценить эффективность КУЗ для выявления детей группы риска снижения костной прочности, возникновения переломов трубчатых костей и эффективности коррекции снижения минерализации у детей с дефицитом кальция в рационе.

2000; Matkovic V., 2005; Chavalley T., 2006; Greer F.R., 2006; Iulianio-Burns S., Wang X.F., Evans A., 2006; Winzenberg T., 2006). Доказана также целесообразность назначения детям кальция в комплексе с витамином Д3 (Cassidy J.T., 2000; Heaney R.P., 2000; Straub D.A., 2005).

Несмотря на распространенность и значительную степень дефицита потребления кальция в России, профилактика и коррекция недостаточной обеспеченности детей кальцием не предусмотрена ни одной из профилактических программ. Не обоснованы дозы, продолжительность курса приема соответствующих препаратов, клинико-лабораторные критерии эффективности их применения.

Изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: дать характеристику качества кости у школьников методом количественного ультразвукового исследования и оценить эффективность метода для выявления групп риска снижения костной прочности, переломов и обоснования препаратов кальция для коррекции его дефицита в рационе.

Задачи исследования:

1. Оценить физическое развитие детей 10-16 лет, посещающих специализированное образовательное учреждение.

2. Проанализировать фактическое питание детей, в том числе суточное потребление кальция.

3. Изучить возрастные показатели костной прочности у детей, в том числе с переломами в анамнезе.

4. Дать характеристику минерального обмена и костного ремоделирования у детей 11-12 лет в зависимости от костной прочности.

5. Оценить эффективность применения комбинированного препарата кальция и витамина Д3 у детей с дефицитом потребления кальция.

Научная новизна

1. Установлено, что физическое развитие детей посещающих кадетский корпус по подготовке военных музыкантов, отличается более высоким удельным весом школьников с низкими (<3% перцентиля) показателями длины и массы - 6,5%, по сравнению с популяционной выборкой (0,5%).

2. Обследованные дети 10-16 лет, в среднем, потребляют 440±121 мг кальция в сутки, что составляет менее 50% от возрастной нормы.

3. Число детей со сниженной КП (<10% перцентиля) составило 15,7% при исследовании лучевой кости и 35,7% - большеберцовой, что существенно выше, чем в популяции (соответствующие значения равны 13,5% и 14,5%, р<0,05). Дети с переломами в анамнезе имеют более низкие показатели костной прочности (Speed of Sound - SOS, м/с), чем дети без переломов, с достоверным различием в 11 лет и 12 лет (р<0,05).

4. Доказано, что прием комбинированного препарата кальция (1000 мг) и витамина Д3 (400 ME) положительно влияет на минеральный обмен, костное ремоделирование и костную прочность, что проявляется повышением уровня ионизированного кальция (с 1,18±0,08, до 1,23±0,03 ммоль/л, р<0,02), остеокальцина (с 39,1±19,1, до 57,4±22,4 нг/мл, р<0,001), снижением уровня СКТП (с 1,56±0,5, до 1,15±0,3 нг/мл, р<0,001) и повышением костной прочности лучевой и большеберцовой кости (соответственно: с 3731,9±119,0, до 3771,0±111,7 м/с; р<0,001 и с 3567±75,3, до 3622±90,4 м/с; р<0,0001)

5. Доказано, что прием комбинированного препарата кальция и витамина Дз в пре- и пубертатный период снижает абсолютный и относительный риск дефицита кальция (САР=42%, ДИ=13-71; СОР=60%, ДИ= 15-81; 01И=0,17, ДИ=0,04-0,68; р<0,009), нарушения процессов костеобразования (САР=41%, ДИ=18-88; СОР=69%, ДИ=12-69; ОШ=0,16, ДИ=0,04-0,66; р<0,008) и снижения костной прочности (САР=32%, ДИ=3-61; СОР=52%, ДИ=2-77; 0ш=0,26, ДИ=0,07-0,96; р<0,038).

Практическая значимость работы. Доказана эффективность применения количественного ультразвукового исследования для мониторинга возрастных особенностей костной прочности у детей, в том числе, на фоне медикаментозной коррекции.

Установлена эффективность трехмесячного курса приема комбинированного препарата кальция карбоната (1000 мг) и витамина Дз (400 ME) для коррекции дефицита кальция в рационе и снижения костной прочности (менее M-1SD) у детей 11-12 лет.

Установлено, что прием комбинированного препарата кальция и витамина Дз сопровождается нормализацией минерального обмена, костного ремоделирования и повышением прочности кости.

Выявлено, что коррекция дефицита кальция в период пубертатного вытяжения позволяет осуществить рост костей без потери костной прочности и снизить риск переломов.

Разработаны алгоритмы диагностики и схема коррекции нарушения роста и минерализации скелета в пубертатный период с применением комбинированного препарата кальция и витамина Дз.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрического отделения МОНИКИ, в ДГБ г.Мытищи, городской детской поликлиники г.Клин, используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФУВ МОНИКИ.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на «III Всероссийском конгрессе по остеопорозу», 6-8 октября, 2008, Екатеринбург, «IV Всероссийском конгрессе по остеопорозу», 26-29 сентября, 2010, Санкт-Петербург.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы и 1 учебное пособие.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 39 отечественных и 165 иностранных источников. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 4 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе кадетского корпуса - специализированного общеобразовательного учреждения с продленным учебным днем, которое

готовит военных музыкантов. Всего обследовано 310 практически здоровых мальчика в возрасте 10-16 лет (1-Н группы здоровья), имеющих одинаковые социальный статус семьи (средний и ниже среднего), пищевые привычки, не занимающихся профессионально спортом (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика обследованных детей в зависимости от возраста

Возраст, годы Число детей (абс)

10 6

11 65

12 69

13 46

14 56

15 46

16 24

Всего 310

В исследование не включали детей с хронической патологией (заболевания печени, почек, легких, кишечника, щитовидной железы, сахарный диабет, ревматические заболевания, бронхиальная астма), которые в силу патогенеза способны оказать негативное влияние на фосфорно-кальциевый обмен, формирование и минерализацию костной ткани.

Все дети были обследованы по единому протоколу.

Физическое развитие определяли по абсолютным значениям длины и массы тела (ДТ и МТ). Длина тела измерялась на ростомере фирмы «Salus» с точностью до 0,2 см (выполнялись стандартные требования установки обследуемого), масса тела - на стандартных весах фирмы «Salus» с точностью до 0,1 кг. Индекс массы тела рассчитывали по формуле ИМТ = масса тела, кг/(рост, м)2.

Гармоничность физического развития оценивали с применением

центильных таблиц. Гармоничным физическим развитием считали показатели

длины и массы тела в пределах 25-75% перцентиля. Высокое гармоничное

развитие диагностировали при значениях ДТ и МТ в интервале 75-90%

перцентиль. Дисгармоничное развитие выявляли при высокой длине тела

(более 90% перцентиля), низкой ДТ (менее 10% перцентиля), избыточной МТ (более 90% перцентиля), низкой МТ (менее 10 % перцентиля).

Показатели физического развития обследованных детей сравнивали с существующими нормативами (Ямпольская Ю.А., 1995, Година Е.З., 2000, Моисеева Т.Ю., 2002), а также нормативами, разработанными в рамках национального проекта «Здоровье» (Щеплягина JI.A., Римарчук Г.В., Васечкина Л.И. с соавт., 2005).

Анализ фактического питания проведен по данным 7-ми дневного меню.

Костная прочность диагностирована на ультразвуковом денситометре «Omnisense 7000S» (Sunlight Medical Ltd, Израиль) по скорости прохождения ультразвуковой волны (Speed of Sound - SOS, м/с) вдоль кортикального слоя трубчатых костей, и интегральному показателю Z-score, который выражается в единицах стандартного отклонения (standart deviation - SD) по отношению к средневозрастной норме детей того же возраста и пола.

Исследование костной прочности проводили в соответствии с инструкцией, прилагаемой к прибору. Ежедневно перед началом работы осуществляли калибровку прибора с фантомом. У детей применяли специальный датчик и педиатрическую программу. Измерение проводили на недоминирующей конечности: в дистальном отделе лучевой кости и середине диафиза болыпеберцовой кости. Продолжительность измерения одного участка скелета составила 1 минуту. Цикл повторяли трижды. По данным референсной базы прибора значения костной прочности ниже нормы диагностируют при SOSz-score < М - 1SD.

В соответствии с рекомендациями ISCD (Международного общества по клинической денситометрии, 2007) проведено сравнение показателей костной прочности обследованных детей с отечественными нормативами (Самохина Е.О., Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., 2005-2007 гг). Снижение костной прочности при показателях SOS менее 10% перцентиля (соответствуют расчетному показателю M-1SD), относили к группе риска. Клинически значимым считали снижение показателей SOS до уровня менее 3% перцентиля (<M-2SD).

Дизайн исследования предусматривал оценку эффективности коррекции дефицита кальция комбинированным препаратом кальция и витамина Дз у детей 11 и 12 лет, различающихся интенсивностью накопления минерала в костях скелета и активностью процессов костного ремоделирования.

На проведение исследования получено информированное согласие родителей, директора школы и этического комитета Московского областного научно-исследовательского клинического института им.М.Ф.Владимирского.

Из общего числа детей в возрасте 11-12 лет (всего 134 ребенка) было отобрано 46 человек, имеющих показатель Z-score предплечья и/или голени не ниже -2,0 SD. Из них 27 детям был назначен комбинированный препарат кальция и витамина Дз. Девятнадцать детей составили группу сравнения. Препарат назначали в соответствии с инструкцией по применению, 1000 мг карбоната кальция и 400 ME витамина Д3 в сутки (1 таблетка 2 раза в день), с учетом биологического ритма секреции паратиреоидного гормона (утром и за час до сна). Продолжительность приема препарата составила 3 месяца.

Дети обследованы до и после завершения приема препарата. Проведен клинический осмотр, КУЗ костной прочности костей предплечья и голени, определяли показатели фосфорно-кальциевого обмена и костного ремоделирования.

Минеральный обмен исследовали по содержанию кальция и неорганического фосфора в крови и моче. Концентрацию общего кальция и фосфора в плазме крови определяли унифицированным спектрофотометрическим методом с использованием реактивов «Biocon» на автоматическом биохимическом анализаторе «Flexor Е Vitalab» (Германия).

Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови определяли с помощью ионоселективных электродов на анализаторе ионов «Easylyte Calcium analyser Medica» (Германия).

Концентрацию кальция, неорганического фосфора в моче выявляли спектрофотометрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе «Flexor Е Vitalab» (Германия)

Состояние костного ремоделирования исследовали по уровню основных маркеров: остеокальцина и С-концевых телопептидов. Содержание остеокальцина (интактного) в плазме крови определяли методом двойной хемилюминесцентной иммунометрии с использованием тест-системы «Immulite 1000» (Германия).

С-концевые телопептиды (СКТП) в сыворотке крови определяли методом иммунохемилюминесценции с помощью системы «Serum Cross Laps Roche Eleosys 1010» (Германия).

В качестве нормативов использованы данные прилагаемые к тест-системе и отечественные нормативы (Храмцова СЛ., 2007).

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных клинико-лабораторных и инструментальных данных проведена с применением пакета прикладных программ "Statistica 6,0". Распределение показателей анализировали методом Шапиро-Уилка, Лиллиефорса. Рассчитаны коэффициенты Стьюдента, Вилкоксона, Спирмена. Для оценки эффективности приема комбинированного препарата кальция и витамина Дз определяли абсолютный и относительный риски, отношение шансов, критерий Фишера, что соответствует требованиям доказательной медицины. Различия показателей считали значимыми при р<0,05.

Таблица 2.

Общий объем исследований

Методы исследования Число обследованных детей (абс) Количество исследований (абс)

Клинические методы

Оценка физического развития 310 310

Анализ 7-ми дневное меню 310 310

Инструментальные методы

Количественное ультразвуковое исследование костей предплечья и голени (1-е исследование) 310 310

Количественное ультразвуковое исследование костей предплечья и голени (2-е исследование) 46 92

Лабораторные методы

Биохимический анализ крови (кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический) 46 92

Биохимический анализ мочи (вторая порция): кальций, фосфор, креатинин 46 92

Кальций/креатинин мочи 46 92

Остеокальцин крови 46 92

С-концевые телопептиды 46 92

Этапы исследования.

На первом этапе проведена оценка физического развития детей (п=310), определены группы физического развития, проанализировано фактическое питание, выявлено число детей с переломами в анамнезе.

На втором этапе изучены показатели костной прочности в двух участках скелета предплечья и голени. Установлена частота снижения костной прочности в зависимости от используемых нормативов. Проведен анализ возрастной динамики костной прочности по данным поперечного исследования. Изучена взаимосвязь показателей костной прочности (SOS, м/с) в зависимости от возраста, длины и массы тела. Проанализированы показатели костной прочности обследованных детей в зависимости от наличия переломов в анамнезе.

На третьем этапе изучено влияние медикаментозной коррекции на показатели костной прочности, минерального обмена и костного ремоделирования у детей 11-12 лет. Для мониторинга костной прочности на фоне приема комбинированного препарата кальция и витамина Дз использовали количественное ультразвуковое исследование.

На четвертом этапе проанализирована клиническая эффективность приема комбинированного препарата кальция и витамина Д3 с использованием методов доказательной медицины (расчет абсолютного и относительного рисков, отношения шансов и критерия Фишера).

Результаты исследования и их обсуждение Физическое развитие обследованных детей

Установлено, что физическое развитие обследованных детей 10-16 лет по средним показателям длины и массы тела значимо не отличаются от современной популяции детей соответствующего возраста (табл. 3). Период интенсивного вытяжения совпадает с максимальными прибавками массы тела и соответствует 13-16 годам.

Таблица 3.

Показатели длины и массы тела обследованных детей

Возраст годы п Длина тела, см (М±т) Масса тела, кг (М±т)

Обследованные дети Норма Обследованные дети Норма

10 6 144,9±3,1 142,8±1,1 41,7±2,9 37,8±1,1

11 65 147,2±0,9 151,2±1,0 42,4±1,3 42,1±1,0

12 69 149,3±0,9 153,7±1,1 42,9±1,3 45,6±1,6

13 46 159,4±1,2 161,3±1,2 52,7±1,7 51,7±1,5

14 54 166,9±1,0 168,0±1,4 59,3±1,9 59,9±1,8

15 46 171,7±1,0 171,4±1,4 60,1±1,5 63,4±2,2

16 24 172,4±1,2 172,4±1,3 62,6±2,2 64,7±2,5

В группе обследованных детей гармоничное физическое развитие диагностировано у 71% школьников (220 детей), дисгармоничное физическое развитие - у 29% школьников (90 человек). Из них ДТ > 90% перцентиля выявлено у 3,5% детей, ДТ < 10% перцентиля - у 6,5% детей, МТ > 90% перцентиля - у 6,5% детей, МТ < 10% перцентиля - у 5,5%. Сочетание низких показателей длины и массы тела отмечено у 6,5% мальчиков.

Полученные характеристики физического развития детей совпадают с данными широкомасштабных эпидемиологических исследований (Ямпольская Ю.А., 1995; Моисеева Т.Ю., 2002; Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Васечкина Л.И., Година Е.З. и др., 2005). Это позволило считать, что дети, включенные в настоящее исследование, не отличаются от современной популяции российских детей. Питание

Выявлено, что суточное потребление кальция у 80% школьников составляет не более 50% от нормы. Анализ фактического питания показал, что, в среднем, дети получали - 440±121 мг кальция в сутки. Переломы у детей

Установлена высокая частота (27,7%) переломов трубчатых костей в анамнезе кадетов. В структуре переломов наиболее часто встречаются переломы дистальной трети костей предплечья (48%). Второе место по частоте занимают переломы голени - 17%, пальцев кистей и стоп - 18%, реже встречаются переломы пястных костей - 14% (из них 9,3% костей кисти и 4,7% костей стопы), ключицы (2,0%) и позвонков (1,0%). У 15 детей (5%) переломы носили повторный характер.

Костная прочность по данным поперечного исследования

При использовании референсной базы прибора установлено, что костная прочность менее M-1SD выявлена у 25,8% человек при исследовании костей предплечья и у 62,5% - костей голени.

При использовании отечественных нормативов костная прочность ниже 10% перцентиля (<M-1SD) лучевой кости диагностирована у 15,7% детей, большеберцовой - 35,7%. Таким образом, использование референсной базы прибора в 2 раза завышает число детей со сниженными показателями костной прочности, что совпадает с данными отечественной и зарубежной литературы (Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., 2002; Самохина Е.О., 2005; Gluer С.С., 1999; Lequin М.Н., 2000; Baroncelli G.I., 2001).

Обращает на себя внимание тот факт, что у обследованных детей значения SOS (м/с) голени ниже 10% перцентиля регистрируется значительно чаще -35,7% (р<0,05), чем в российской популяции детей - 14,5% (Самохина Е.О., Щеплягина Л.А., 2005-2006 гг.).

Анализ возрастной динамики показателей костной прочности

Отмечено, что в периоде пубертата, происходит снижение показателей SOS лучевой кости и незначительное - большеберцовой кости (рис. 1, 2). Выявленные изменения костной прочности обусловлены, с одной стороны,

физиологическим отставанием накопления минерала от роста костей в длину, с другой стороны - недостаточным потреблением кальция.

При сравнении средних значений SOS лучевой и большеберцовой кости обследованных детей с популяционной нормой (Самохина Е.О., 2007), выявлены более низкие показатели костной прочности костей предплечья в 14 и 15 лет (р<0,05), голени - в 10-15 лет (р<0,01) (табл. 4). В 12 лет показатели SOS (м/с) лучевой кости кадетов выше существующих нормативов (р<0,05).

Сраднавдерктны* поимтали лучааой кости обстдоминых датай ЗВ40 ' ■ « '■■ ...... '- - ■-

С римм арастмыа

3820 3600 | 3780 | 3700 8

й 3740 3720 3700

13 14 15 16 аоэраст, годы

ао зреет, годы

Рис.1 Показатели SOS лучевой кости обследованных детей по возрастам.

Рис.2 Показатели SOS большеберцовой кости обследованных детей по возрастам.

Таблица 4.

Сравнение возрастных показателей костной прочности обследованных детей с отечественными нормативами

Возраст годы п (абс) SOS предплечья (M±SD), м/с SOS голени (M±SD), м/с

Обследованные дети Норма Обследованные дети Норма

10 6 3757,6±69,4 3740±112 3554,5±51,4* 3620±93

11 65 3758,0±90,6 3748±88 3555,3±125,8** 3622±91

12 69 3785,6±85,9 3755±127* 3561,3±115,4** 3625±116

13 46 3752,2±92,8 3760±112 3556,2±104,7** 3630±124

14 54 3726,0±103,9* 3767±102 3526,5±121** 3633±104

15 46 3723,7±90,7* 3770±93 3569,9±105,4** 3635±125

16 24 3785,6±78,6 3772±124 3623,3±83 3637±159

*р<0,05; **р<0,01

Выявлена взаимосвязь показателей костной прочности (SOS) предплечья с возрастом (г=-0,2; р=0,0002), длиной тела в 10 лет (г=-0,81; р=0,04) и 13 лет (г=-0,32; р=0,02); с массой тела - в 13 лет (г=-0,34; р=0,01) и 16 лет (г=0,44; р=0,03) (табл.4); SOS голени с длиной тела (г=-0,37; р=0,01) и массой тела (i=-0,39; р=0,006) только в 13 лет. Наличие взаимосвязи костной прочности с антропометрическими параметрами отмечается также в отечественной (Моисеева Т.Ю., Самохина Е.О., 2007) и зарубежной литературе (Zadik Z., 2000).

Таблица 5.

Взаимосвязь показателей костной прочности предплечья

с антропометрическими показателями

показатель 10 лет 11 лет 12 лет 13 лет 14 лет 15 лет 16 лет

г Р г Р г Р г Р г Р г Р г Р

SOS и ДТ 0,8 0,04 0,3 0,04 0,3 0,07 0,3 0,03 -0,1 0,3 0,2 0,1 0,15 0,49

SOS и МТ 0,1 0,3 0,18 0,36 0,2 0,06 0,4 0,01 0,04 0,73 0,3 0,06 0,44 0,03

Отрицательная взаимосвязь костной прочности с длиной тела, по-видимому, обусловлена десинхронией роста конечностей в длину и накоплением минерала в кортикальной кости в период пубертатного вытяжения. Аналогичные данные отмечены в зарубежных исследованиях (Melton L.J., Riggs B.L., 1988; Matkovic V., 1994; Heaney R.P., 2000; Wosje К., 2000, Bonjour J.P., 2003). Этот факт в определенной мере объясняет причину формирования у подростков костей с тонким кортикальным слоем, что повышает риск переломов в периоде пубертата (Schalamon J., 2001; Rauch F., 2004; Kalkwarf H.J., 2006; Tank E., 2006).

Таблица 6.

Показатели костной прочности обследованных детей в зависимости от наличия переломов в анамнезе

Возраст годы SOS лучевой (М± SD), м/с SOS б/берцовой (М± SD), м/с

с переломами без переломов с переломами без переломов

11 3712±92,8** 3774,9±89,2 3541,6±112,2 3557±129,4

12 3787,2±63,9 3793,3±80,3 3497,3±133,3* 3570,5±119

13 3758,2±64,4 3748,1±96,2 3543,6±112,4 3556±105,9

14 3718,1±112,6 3736,3±96 3551±116,9 3527,2±124

15 3721,5±89,7 3712,3±92 3527,6±95,9 3576,3±109,6

16 3729,8±109,3 3787,7±70,9 3566,8±95,5 3638±91,5

*р<0,05; **р<0,01

Изучение показателей костной прочности детей (SOS, м/с), в зависимости, от наличия переломов в анамнезе, установило, что дети с переломами имеют более низкие значения костной прочности, чем дети без переломов с достоверным различием в 11 лет для костей предплечья (р<0,01) и 12 лет - для голени (р<0,05) - табл. 6.

Полученные нами данные о взаимосвязи более низких показателей костной прочности и переломов согласуются с результатами зарубежных исследований (Matkovic V., 1994; Goulding А., 2001; Ma D., 2003; Heaney R.P., 2005; Ferrari S.L., 2006; Clark E.M., 2007).

Оценка эффективности комбинированного препарата кальция и витамина Дз у школьников

На первом этапе сравнивали средние значения антропометрических показателей, костной прочности, минерального обмена и костного ремоделирования основной и группы сравнения без учета возраста (табл. 7, 8). На втором этапе изучаемые показатели анализировали раздельно для детей 11 и 12 лет в связи с отличием темпов минерализации и костеобразования в этих возрастных группах (табл. 9).

До назначения комбинированного препарата кальция и витамина Дз различий между показателями длины, массы тела, КУЗ, минерального обмена и костного ремоделирования в исследуемых группах не было (р>0,05).

При повторном исследовании выявлен ряд клинически значимых изменений изучаемых показателей (табл. 7,8).

На фоне приема комбинированного препарата кальция и витамина Д3 рост конечностей в длину у детей основной группы сопровождался значимым увеличением костной прочности лучевой и большеберцовой кости по абсолютному значению SOS (м/с) и интегральному показателю Z-score (р<0,01) (табл. 7).

У детей основной группы установлено существенное повышение уровня ионизированного кальция (в пределах коридора нормы) (р<0,02) (табл. 7), что отражает накопление кальция в организме (Щеплягина Л.А., Храмцова С.Н., 2008).

Таблица 7.

Динамика показателей у детей основной группы на фоне коррекции комбинированным препаратом кальция и витамина Дз (п=27)

Показатель MliSD M2±SD t-stud Р

Длина предплечья, см 40,7±2,3 41,6±2,3 4,6 0,0001

Окружность руки, см 14,1±1,13 14,7±1,1 4,9 0,0000

Длина голени, см 49,2±3,3 50,0±3,4 4,0 0,0005

Окружность ноги, см 27,8±2,76 28,4±3,0 4,6 0,0001

Z score предплечья -0,65±1,1 -0,28±1,04 2,9 0,007

Zscore голени -1,3±0,9 -0,93±0,8 3,4 0,002

SOS предплечья, м/с 3731,9±119,0 3771,0±111,7 2,9 0,009

SOS голени, м/с 3567±75,3 3622±90,4 3,9 0,0006

Кальций общ, ммоль/л 2,4±0,09 2,49±0,07 1,5 0,14

Кальций ионизиров, моль/л 1,18±0,08 1,23±0,03 2,4 0,02

Фосфор неорган, моль/л 1,54±0,2 1,2±0,08 9,0 0,0000

Кальций мочи, моль/сут 2,57±2,1 2,27±1,7 0,6 0,66

Креатинин, мкмоль/сут 9212,5±3922,5 8875,4±2600,1 0,36 0,71

Са/креат 0,28±0,2 0,25±0,2 0,66 0,51

Фосфор мочи, ммоль/сут 22,4±11,69 20,7±10,0 0,64 0,52

Остеокапьцин, нг/мл 39,1±19,1 57,4±22,4 3,9 0,0008

СКТП, нг/л 1,56±0,5 1,15±0,3 3,2 0,0016

М1- среднее значение изучаемого показателя (1 исследование); М2 - среднее значение после завершения приема (2 исследование)

Таблица 8.

Динамика показателей детей группы сравнения (п=19)

Показатель M1±SD M2±SD t-stud Р

Длина предплечья, см 39,6±3,09 40,4±3,15 8,0 0,0000

Окружность руки, см 14,4±1,22 14,87±1,3 3,5 0,003

Длина голени, см 48,3±4,1 48,9±4,0 3,4 0,003

Окружность ноги, см 27,8±3,6 28,4±3,9 2,3 0,03

Z score предплечья -0,84±1,12 -0,98±0,78 0,7 0,5

Zscore голени -1,4±0,8 -1,5±0,8 0,4 0,6

SOS предплечья, м/с 3709,4±116,0 3708,0±95,0 0,09 0,9

SOS голени, м/с 3562±69,3 3553,5±72,6 0,5 0,6

Кальций общ, ммоль/л 2,42±0,11 2,5±0,05 2,8 0,01

Кальций ионизир, моль/сут 1,15±0,06 1,1 ±0,07 1,6 0,1

Фосфор неорган, ммоль/л 1,55±0,11 1,16±0,07 16,1 0,0000

Кальций мочи, ммоль/сут 3,58±1,94 2,15±1,2 3,7 0,001

Креатинин, мкмоль/сут 8693,2±2898,7 8151±2813 0,7 0,4

Са/креат 0,46±0,32 0,26±0,14 3,2 0,005

Фосфор мочи, ммоль/сут 20,9±10,1 17,3 8±8,6 1,09 0,28

Остеокальцин, нг/мл 33,0±15,6 32,9±20,7 0,03 0,97

СКТП, нг/л 1,3±0,56 0,99±0,3 3,2 0,005

Показатели костной прочности у детей группы сравнения через 3 месяца практически не изменились (табл. 8).

В группе сравнения (табл. 8) также не отмечено какой-либо динамики показателей ионизированного кальция. Повышение концентрации общего кальция не имеет самостоятельного клинического значения, поскольку не взаимосвязано напрямую с показателями костной прочности.

Доказано положительное влияние приема комбинированного препарата кальция и витамина Д3 на костное ремоделирование, о чем свидетельствует значительное повышение содержания остеокальцина (р<0,001) и снижение С-концевых телопептидов (СКТП) в крови детей основной группы (р<0,001).

В группе сравнения снижение конценрации С-концевых телопептидов не сопровождалось активацией костеобразования (табл. 8).

При сопоставлении изучаемых параметров у детей в зависимости от возраст, выявлены следующие особенности (табл. 9,10).

Таблица 9.

Динамика изучаемых показателей у детей основной группы 11 и 12 лет на

фоне коррекции комбинированным препаратом кальция и витамина Д3

Возраст 11 лет (п=11) 12 лет(п=16)

Показатель M1±SD M2±SD Р M1±SD M2±SD Р

Длина тела, см 148,5±8,5 151,1±8,4 0,000 1 156,2±8,4 159,7±8,8 0,000

Масса тела, см 40,7±6,14 44,7±9,1 0,003 46,4±10,8 48,9±10,3 0,002

Длина руки, см 39,8±2,2 40,6±2,2 0,00 41,1±2,3 42,1±2,5 0,005

Окружи руки, см 14,3±0,96 14,6±0,98 0,18 14,0± 1,23 14,8±1,09 0,000

Длина ноги, см 48,1 ±2,9 49,2±3,3 0,07 49,9±3,5 50,5±3,4 0,000

Окружи ноги, см 27,7±1,9 28,4±2,0 0,02 27,8±3,1 28,4±3,5 0,02

Z score руки -0,66±1,1 -0,31±1,1 0,13 -0,64±1,1 -0,26±1,0 0,033

Zscore ноги -1,5±1,1 -1,27±1,1 0,24 -1,3±0,8 -0,7±0,67 0,004

SOS руки, м/с 3728,6±118,7 3763,7±117,5 0,15 3733±123,3 3775±112,5 0,03

SOS ноги, м/с 3542,1±84,1 3574,4±91,2 0,01 3580,3±69,4 3647,4±81,7 0,004

Кальций общ, ммоль/л 2,42±0,07 2,46±0,05 0,39 2,48±0,09 2,5±0,07 0,23

Кальций иониз, ммоль/л 1,18±0,08 1,23±0,03 0,2 1,18±0,09 1,23±0,04 0,07

Фосфор неорган, ммоль/л 1,5±0,1 1,2±0,07 0,00 1,6±0,2 1,2±0,09 0,000

Кальций мочи, ммоль/сут 2,14±1,2 2,09±1,3 0,92 2,9±2,6 2,4±2,0 0,5

Креатинин, мкмоль/сут 8946,3±4724 9059,8±2783 0,94 9390±3505,5 8752,4±2590 0,6

Са/креат 0,25±0,1 0,25±0,2 0,98 0,3±0,2 0,25±0,2 0,5

Фосфор мочи, ммоль/сут 21,26±11,2 20,9±9,3 0,95 24,2±12,5 21,56±10,8 0,38

Остеокальцин, нг/мл 30,2±14,9 49,2±26,8 0,01 45±19,9 62,9±18 0,02

СКТП, нг/л 1,42±0,38 1,06±0,4 0,01 1,65±0,6 1,2±0,3 0,02

М1- среднее значение изучаемого показателя (1 исследование); М2 - среднее значение после завершения приема (2 исследование).

Таблица 10.

Динамика изучаемых показателей у детей группы сравнения 11 и 12 лет

Возраст 11 лет (п=8) 12 лет(п=11)

Показатель M1±SD M2±SD Р M1±SD M2±SD Р

Длина тела, см 147,5±8,3 150,1±10,6 0,000 149,2±9,2 152,4±10,12 0,000

Масса тела, см 45,0±12,6 47,68± 13,24 0,000 42,8±8,9 45,8±10,2 0,002

Длина руки, см 39,0±3,1 39,8±3,2 0,000 40,1±2,9 40,9±2,9 0,001

Окружи руки, см 14,7±1,1 15,2±1,4 0,03 14,4±1,5 14,8±1,5 0,03

Длина ноги, см 48,1±3,6 48,5±3,5 0,04 48,6±4,5 49,5±4,4 0,01

Окружи ноги, см 28,5±4,2 29,1±4,2 0,01 28,1±3,7 28,5±4,1 0,34

Z score руки -1,07±1,2 -1,2±0,6 0,76 -0,66±0,9 -0,8±0,8 0,6

Zscore ноги -1,66±0,9 -1,3±0,8 0,07 -1,27±0,56 -1,75±0,87 0,5

SOS руки, м/с 3684,2±132 3700,5±101 0,39 3728,7±94 3713,7±89,9 0,53

SOS ноги, м/с 3539,1±81,5 3565,4±70 0,1 3579,5±49 3542,6±72,9 0,18

Кальций общ, ммоль/л 2,4±0,2 2,5±0,03 0,2 2,43±0,04 2,5±0,07 0,004

Кальций иониз, ммоль/л 1,16±0,0б 1,1±0,07 0,2 1,13±0,06 1,1 ±0,08 0,58

Фосфор неорган, ммоль/л 1,52±0,11 1,18±0,08 0,000 1,58±0,1 1,14±0,08 0,000

Кальций мочи, ммоль/сут 3,5±1,8 2,5±1,2 0,06 3,8±2,15 2,09±1,4 0,01

Креатинин, мкмоль/сут 8776±3648,2 8919,5±2929 0,9 8384±226 5 7488,5±2532 0,32

Са/креат 0,48±0,33 0,3±0,15 0,08 0,49±0,34 0,27±0,17 0,02

Фосфор мочи, ммоль/сут 1,52±0,12 1,18±0,08 0,000 24,6±11,9 16,0±9,5 0,13

Остеокальцин, нг/мл 27,6±12,5 31,3±21,6 0,36 36,6±16,7 33,8±19,9 0,52

СКТП, иг/л 1,23±0,65 0,85±0,25 0,07 1,28±0,53 1,08±0,32 0,02

Установлено, что у 12 летних детей прием комбинированного препарата кальция и витамина Дц сопровождается более существенным увеличением показателей, характеризующих активацию костного метаболизма и ростовых процессов (длины и окружности конечностей, Z-score, SOS предплечья и голени, остеокальцина) - табл. 9.

При этом, у 12 - летних детей основной группы отмечена задержка кальция в организме, что подтверждено нарастанием кальций-креатининового отношения в моче на фоне увеличения костной прочности костей предплечья и голени.

У детей группы сравнения (табл. 10), уменьшение экскреции кальция с мочой, отражает компенсаторную реакцию организма ребенка в условиях дефицита кальция, однако не приводит к увеличению костной прочности.

На фоне приема комбинированного препарата кальция и витамина Д3, у детей 12 лет выявлена взаимосвязь показателей длины тела, предплечья и голени, костной прочности с остеокальцином, т.е. ключевым параметром, отражающим линейный рост и обеспеченность ребенка кальцием (р<0,01). До назначения препарата у детей 11 и 12 лет основной и группы сравнения значимой взаимосвязи соответствующих показателей не выявлялось (табл. 11).

Таблица 11.

Взаимосвязь антропометрических показателей, костной прочности с остеокальцином в зависимости от приема комбинированного препарата кальция и витамина Дз

Корреляция г Р

Длина тела и остеокальцин 0,72 0,001

Длина предплечья и остеокальцин 0,65 0,001

Длина голени и остеокальцин 0,53 0,01

SOS предплечья и остеокальцин -0,48 0,03

При статистической обработке материала установлено, что прием комбинированного препарата кальция и витамина Д3 приводит к снижению абсолютного и относительного рисков низкой костной прочности в

пубертатный период (р<0,03), риска нарастания дефицита кальция в организме (р<0,01) и недостаточных темпов костеобразования (р<0,01) - табл. 12.

Таблица 12.

Эффективность коррекции дефицита кальция у детей основной группы по отношению к группе сравнения

Показатель ЧИЛ ЧИК САР % СОР % ЧБНЛ ОШ х2 Р

% % 95%ДИ 95%ДИ 95%ДИ 95%ДИ

БОЭ лучевой 30 61 32 52 3 0,26 4,29 0,038

3-61 2-77 2-33 0,07-0,96

Са-н- 28 70 60 42 2 0,17 6,65 0,009

ионизированный 15-81 13-71 1-7 0,04-0,68

Остеокальцин 18 59 69 41 2 0,16 6,68 0,008

18-88 12-69 1-8 0,04-0,66

Таким образом, установлено, что потребление кальция менее 600 мг в сутки у детей 10-16 лет негативно влияет на физическое развитие и прочность кости. Доказана эффективность метода количественного ультразвукового исследования для мониторинга возрастных изменений скелета, в том числе для выявления детей группы риска снижения костной прочности, развития переломов трубчатых костей и коррекции дефицита кальция. Дополнительный прием комбинированного препарата кальция и витамина Д3 в течение 3-х месяцев сопровождается оптимизацией процессов минерального обмена, костного ремоделирования и значимым повышением костной прочности костей предплечья и голени.

Назначение комбинированного препарата кальция и витамина Д3 может считаться методом выбора для восполнения дефицита пищевого потребления кальция и профилактики снижения костной прочности у детей в пубертатный период.

ВЫВОДЫ:

1. Средние показатели физического развития (длина и масса тела) и уровень потребления кальция (менее 600 мг в сутки) у мальчиков - подростков, посещающих специализированное образовательное учреждение, значимо не отличаются от соответствующих данных, полученных при популяционных исследованиях. При этом, дети со сниженными показателями длины и массы тела (менее 3% перцентиля) выявляются значимо чаще (соответственно - 6,5% и 0,5%, р<0,05).

2. Из общего числа обследованных школьников число детей группы риска (Msos-ISD) диагностируется чаще, чем в популяции (соответствующие показатели для костей предплечья равны 15,7% и 13,5%, голени - 37% и 14,5%, р<0,05).

3. У детей с переломами в анамнезе отмечены более низкие значения костной прочности с достоверным различием в 11 лет для костей предплечья (р<0,01) и в 12 лет - голени (р<0,05).

4. Прием кальция (1000 мг) и витамина Д3 (400 ME) в составе комбинированного препарата положительно влияет на минеральный обмен, костное ремоделирование и показатели костной прочности. На фоне коррекции дефицита кальция повышается уровень ионизированного кальция крови (рса2+<0,02), стабилизируется фосфорный обмен, уменьшаются потери кальция и фосфора с мочой, нормализуется костное ремоделирование (повышается костеобразование (рок^ОГ), снижается костная резорбция (рсктп^ОЗ) и повышается костная прочность (SOS, м/с и Z-score, рПр<0,01; рг<0,01),.

5. Прием комбинированного препарата кальция (1000 мг) и витамина Д3 (400 ME) в пубертатный период снижает риск нарушения минерального обмена (САР=42%, ДИ=13-71; СОР=60%, ДИ=15-81; ОШ=0,17, ДИ=0,04-0,68; р<0,009), костного ремоделирования (САР=41%, ДИ=18-88; СОР=69%, ДИ= 12-69; 0111=0,16, ДИ=0,04-0,66; р<0,008) и снижения костной прочности (САР=32%, ДИ=3-61; СОР=52%, ДИ=2-77; 01Л=0,26, ДИ=0,07-0,96; р<0,038).

Практические рекомендации

1. Количественное ультразвуковое исследование целесообразно использовать для мониторинга костной прочности и для оценки эффективности ее коррекции у детей.

2. Детям группы риска снижения костной прочности (<М-180) рекомендовано назначение комбинированного препарата кальция (1000 мг) и витамина ДЗ (400 МЕ) с целью коррекции, курсом не менее 3-х месяцев.

3. Целесообразно включать комбинированный препарата кальция (500 мг) и витамина ДЗ (200 МЕ) в программу оздоровления детей с ежедневным потреблением кальция менее 600 мг в сутки в периоды интенсивного роста для профилактики снижения костной прочности, трехмесячным курсом.

4. При комплексной характеристике качества кости у детей в период пубертата необходимо оценивать показатели фосфорно-кальциевого обмена (кальций общий, кальций ионизированный, фосфор неорганический, кальциурия) и маркеры костного метаболизма (остеокальцин, С-концевые телопептиды).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щеплягина JI.A., Самохина Е.О., Моисеева Т.Ю., Сотникова E.H., Чибрина Е.В. Характеристика качества кости у здоровых детей Остеопороз и остеопатия. - Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. - Екатеринбург, 6-8 октября 2008г. - С. 24.

2. Самохина Е.О., Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В., Чибрина Е.В. Количественное ультразвуковое исследование в оценке возрастных показателей прочности кости у детей // Остеопороз и остеопатия. -Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. - Екатеринбург, 6-8 октября 2008г. - С. 24.

3. Щеплягина Л.А., Чибрина Е.В., Римарчук Г.В., Круглова И.В. Эффективность комбинированного препарата кальция и витамина D3 у детей со снижением костной прочности // Вопросы практической педиатрии.-2009.-т.4.-№4.- с.20-24.

4. Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Самохина Е.О., Чибрина Е.В. Эффективность применения ультразвукового денситометра OMNISENSE-7000 в поликлинической практике // Поликлиника, 2009.-N 4.-С.40-41

5. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Тюрина Т.К., Чибрина Е.В., Васечкина Л.И., Самохина Е.О. Снижение костной прочности у детей с хроническим гастродуоденитом (диагностика и профилактика) И Учебное пособие.-Москва, 2011.-С.20

Список сокращений, употребленных в тексте

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ДТ - длина тела МТ - масса тела ИМТ - индекс массы тела

КУЗ- количественная ультразвуковая сонография

МПК - минеральная плотность кости

ПТГ - паратиреоидный гормон

ОК - остеокальцин

СКТП - С-концевые телопептиды

DXA - двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

SOS - скорость ультразвуковой волны

Статистические параметры:

М - среднее значение

m - ошибка средней

п - число наблюдений

р - достигнутый уровень значимости

г - коэффициент корреляции Спирмена

X2-точный критерий Фишера

ЧИК- число исходов лечения в основной группе

ЧИЛ - число исходов лечения в группе сравнения

ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить исследуемым методом в течение определенного времени, чтобы достичь благоприятного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного САР - снижение абсолютного риска СОР - снижение относительного риска ОШ - отношение шансов ДИ - доверительный интервал

Подписано в печать 29.08.2011 г. Заказ № 5837 Тираж: 100 экз.

Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat.ru

Оглавление диссертации Чибрина, Елена Владимировна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Значение пиковой костной массы.

1.2. Костное образование и костное ремоделирование.

1.3. Факторы риска снижения костной прочности.

1.3.1. Гормональный статус.

1.3.2. Питание. Роль кальция в процессе костеобразования.

1.3.3. Физическая активность.

1.4. Причины развития переломов у детей.

1.5. Возможности современной диагностики качества костной ткани и костного метаболизма.

1.5.1 Инструментальные методы исследования.

1.5.2. Биохимические методы исследования.

1.6. Современное состояние проблемы коррекции дефицита кальция у детей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объемы исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Физическое развитие обследованных детей.

3.2. Анализ фактического питания.

3.3. Показатели костной прочности обследованных детей.

3.4. Эффективность применения комбинированного препарата кальция и витамина Дз.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Чибрина, Елена Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы.

Накопленный за последние годы опыт диагностики качества кости методом количественного ультразвукового исследования (КУЗ) позволяет получить интегральную ее характеристику, которая квалифицируется как прочность кости (КП). КП складывается из таких параметров как структура, уровень минерализации и толщина кортикального слоя трубчатой кости (Glüer С.С., 1997; Talmant М., Lappe J.M., 2000; Bossy Е., 2004; Raum К., 2005 и др). Установлено, что у детей показатели КУЗ в значительной мере зависят от содержания кальция в кортикальном слое.

Исследования по клинической оценке костной прочности у детей методом КУЗ положительно зарекомендовали эту технологию для характеристики скелета растущего организма и были положены в основу нормативов костной прочности российских детей 3-17 лет (Самохина Е.О., Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., 2007; Крутикова Н.Ю., 2010-2011). Использование отечественных нормативов позволило диагностировать снижение костной прочности у 10 — 20% практически здоровых детей (Самохина Е.О., 2007). Кроме того, доказана сопоставимость результатов обследования трубчатых костей предплечья методом DXA и КУЗ (Самохина Е.О., Моисеева Т.Ю., 2007).

Эссенциальная роль кальция в развитии скелета определяет его применение во многих оздоровительных программах. За рубежом накоплен большой опыт профилактики нарушения возрастного созревания скелета и переломов путем коррекции дефицита минерала в ежедневном рационе обогащенными кальцием продуктами питания или препаратами кальция (Lloyd Т., 1993; Lee W.T.K., 1996; Bonjour J.P., 1997; Specker B.L., 1999; Prentice A., 2000; Matkovic Y., 2005; Chavalley T., 2006; Greer F.R., 2006; Iulianio-Burns S., Wang X.F., Evans A., 2006; Winzenberg T., 2006). Доказана также целесообразность назначения детям кальция в комплексе с витамином Дз (Cassidy J.T., 2000; Heaney R.P., 2000; Straub D:A., 2005).

Изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: дать характеристику качества кости у школьников методом количественного ультразвукового исследования и оценить эффективность метода для выявления групп риска снижения костной прочности, переломов и обоснования назначения препаратов кальция для коррекции его дефицита в рационе.

Задачи исследования:

1. Оценить физическое развитие детей 10-16 лет, посещающих специализированное образовательное учреждение.

2. Проанализировать фактическое питание детей, в том числе суточное потребление кальция.

3. Изучить возрастные показатели костной прочности у детей, в том числе с переломами в анамнезе.

Научная новизна

3. Число детей со сниженной ICQ (<10% перцентиля) составило 15,7% при исследовании лучевой кости и 35,7% - болыиеберцовой, что существенно выше, чем в популяции (соответствующие значения равны 13,5% и 14,5%, р<0,05). Дети с переломами в анамнезе имеют более низкие показатели костной прочности (Speed of Sound - SOS, м/с), чем дети без переломов, с достоверным различием в 11 лет и 12 лет (р<0,05).

4. Доказано, что прием комбинированного препарата кальция (1000 мг) и витамина Дз (400 ME) положительно влияет на минеральный обмен, костное ремоделирование и костную прочность, что проявляется повышением уровня ионизированного кальция (с 1,18±0,08, до 1,23±0,03 ммоль/л, р<0,02), остеокальцина (с 39,1±19,1, до 57,4±22,4 нг/мл, р<0,001), снижением уровня СКТП (с 1,56±0,5, до 1Д5±0,3 нг/мл, р<0,001) и повышением костной прочности лучевой и болыпеберцовой кости (соответственно: с 3731,9±119,0, до 3771,0±111,7 м/с; р<0,001 и с 3567±75,3, до 3622±90,4 м/с; р<0,0001)

5. Доказано, что прием комбинированного препарата кальция и витамина Дз у обследованных детей снижает абсолютный и относительный риск дефицита калыщя (САР=42%, ДИ=13-71; СЮР=60%, ДИ=15-81; 01Д=0,17, ДИ=0,04-0,68; р<0,009), нарушения процессов костеобразования (САР=41%, ДИ=18-88; СОР=69%, ДИ=12-69; 01П=0,16, ДИ=0,04-0,66; р<0,008) и снижения костной прочности (САР=32%, ДИ=3-61; СОР=52%, ДИ=2-77; ОШ=0,26, ДИ=0,07-0,96; р<0,038).

Установлена эффективность трехмесячного курса приема комбинированного препарата кальция карбоната (1000 мг) и витамина Дз (400 МЕ) для коррекции дефицита кальция в рационе и снижения костной прочности (менее М-18Б) у детей 11-12 лет.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрического отделения МОНИКИ, в ДГБ г.Мытищи, используются в учебном процессе на кафедре педиатрии МОНИКИ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы и 1 учебное пособие.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,

Заключение диссертационного исследования на тему "Снижение костной прочности у детей: диагностика и коррекция"

ВЫВОДЫ:

1. Средние показатели физического развития (длина и масса тела) и уровень потребления кальция (менее 600 мг в сутки) у мальчиков -подростков, посещающих специализированное образовательное учреждение, значимо не отличаются от соответствующих данных, полученных при популяционных исследованиях. При этом, дети со сниженными показателями длины и массы-тела (менее 3% перцентиля) выявляются значимо чаще (соответственно — 6,5% и 0,5%, р<0,05).

2. Из общего числа обследованных школьников число детей группы риска снижения костной прочности (Msos-ISD) диагностируется чаще, чем в популяции (соответствующие показатели для костей предплечья равны 15,7% и 13,5%, голени - 37% и 14,5%, р<0,05).

3. У детей с переломами в анамнезе отмечены более низкие значения костной прочности! с достоверным различием в 11 лет для костей предплечья (р<0,01) и в 12 лет - голени (р<0,05).

4. Прием кальция (1000 мг) и витамина Дз' (400 ME) в составе комбинированного препарата положительно влияет на минеральный обмен, костное ремоделирование и показатели костной прочности. На фоне коррекции дефицита кальция повышается уровень ионизированного кальция крови (рСа2+<0,02), уменьшаются потери кальция и фосфора с мочой, нормализуется костное ремоделирование (повышается костеобразование (pok^OI), снижается костная резорбция (PcktiT^OjOS) и повышается костная прочность (SOS, м/с и Z-score, Рпр<0,01; Рг<0,01),.

5. Прием комбинированного препарата кальция (1000 мг) и витамина Дз (400 ME) у обследованных детей снижает риск нарушения минерального обмена (САР=42%, ДИ=13-71; СОР=60%, ДИ=15-81; ОШ=ОД7, ДИН),04-0,68; р<0,009); костного ремоделирования (САР=41%, ДИ=18-88; СОР=69%, ДИ= 12-69; ОШ=ОД6, ДИ=0,04-0,66; р<0,008) и снижения костной прочности (САР=32%, ДИ=3-61; СОР=52%, ДИ=2-77; ОШ=0,26, ДИ=0,07-0,96; р<0,038).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Детям группы риска снижения костной прочности (<М-18В) рекомендовано назначение комбинированного препарата кальция (1000 мг) и витамина ДЗ (400 МЕ) с целью коррекции, курсом не менее 3-х месяцев.

3. Целесообразно включать комбинированный препарат кальция (500 мг) и витамина ДЗ (200 МЕ) в программу оздоровления школьников ежедневно потребляющих менее 600 мг кальция в период ускорения роста для профилактики снижения костной прочности, трехмесячным курсом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Чибрина, Елена Владимировна

1. Арсеньева E.H., Круглова И.В. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Самохина Е.О. Эффективность применения витаминно-минерального комплекса «Кальцинова» у детей дошкольного возраста // Росс. Мед. Журн.-2008.-№28.-том 16.№ 28

2. Беневоленская Л.И. Остеопороз — актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии.- 1998.-№1.-С.4-7.

3. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу.-М.-2003.-524с.

4. Банина Т.В., Мухина Ю.Г.,Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В, Корнева Т.И., Карпина Л.М. Костная минеральная плотность у детей с целиакией // Российский педиатрический журнал. 2007 №2. - стр: 54-55.

5. Воронцов И.М., Матвеева H.A., Максимова Т.М. Современное состояние, тенденции и проблемы оценки физического развития детей из разных экологических и экономических райионов России // Педиатрия.-1995.-№4.-с.50-51.

6. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция // Лекции для врачей.-М.,1998

7. Година Е.З. Процентильный метод. Методы исследования физического развития детей и подростков в популяционном мониторинге // Руководство для врачей.-М.,1999.-с.61-67.

8. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей норма и патология.- М.: Изд-во «Колор Ит Студио»,2002.-232с.:ил.

9. Котова С.М., Карлова H.A., Максимцева И.М., Жорина О.М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии // Пособие для врачей. СПб.: Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им.И.И.Мечникова.-2002.-с.4-42.

10. Кондюрина E.F., Круглова И.В., Моисеева Т.Ю., Щёплягина JI.A. Может ли витаминно-минеральный комплекс улучшить обеспеченность кальцием? // Росс. Мед. Журн.-2008.-№28.-том: 16:№ 28

11. Кудрявцев П.С. Методы и аппаратура для ультразвуковой денситометрии // Остеопороз и остеопатии.-1999.-№2.-с.44-47

12. Лебедева Е.А. Состояние костного метаболизма и минерального обмена у младенцев;в зависимости от факторов риска // Дисс. .канд.мед:наук.1. Москва.-2008. •

13. Легонькова Т.И., Щёплягина Л.А., Аскерно T.F. Особенности микронутриентнош статуса и маркеров костного ремоделированйя у детей дошкольного возраста // Поликлиника.-2006.-№1 .-С.50^

14. Михайлов С.А., Малинин В.Л., Мазуренко О.Г. Минеральная плотность костной ткани в популяционной выборке у лиц мужского пола 15-16 лет. СПб.: РНИИ ТО им:Е.Р.Вредена.-с.74-75.

15. Моисеева Т.Ю. Особенности: минерализации костной ткани растущего организма // Автореф. . .д-ра мед.наук.-Москва.-2004.

16. Мухина Ю.Г., Щёплягина Л.А., Банина Т.В., Хаустова Г.Г. Дефицит кальция при заболеваниях пищеварительного, тракта у детей // Акушерство, гинекология, педиатрия.-№1.-С. 136.

17. Насонова В.А.Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям (The Bone and Joint Decade 2000-2010) // Ревматол.-2000.-т.8.-№9.-С.369-371.

18. Оглоблин H.A. Оценка факторов риска развития алиментарнозависимого . остеопороза у различных групп населения // Автореф. . .канд.мед.наук.1. М.,2006.

19. Оганов B.C., Виноградова О.Л., Дудов Н.С., и др. О возможности связи развития остеопении с биохимическими и генетическими маркерами костного метаболизма у спортсменов после интенсивной физической нагрузки. Часть I. // Остеопороз и остеопатии, №1, 2008.

20. Пинелис В.Г.,. Тихомиров Е.Е., Щеплягина Л.А., Баранов A.A. Молекулярные и генетические механизмы формирования остеопороза у детей //Рос.педиатражурн. 2005. - № 3. — С. 37-51.'

21. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж. Остеопороз:: Пер.с анг.-М.; СПб.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», «Невский диалект», 2000.-560с:

22. Родионова С.С., Колондаев А.Ф., Меркулов В.И., и др. Идиопатическая форма ювенильного остеопороза, клиника, диагностика, профилактика и лечение // Пособие для врачей.-М.,2002.-ГУН ЦНИИТО им. Н.Н.Приорова.

23. Рубин М.П., Чечурин P.E. Информативность ренгеновской и ультразвуковой денситометрии различных отделов скелета в диагностике системных нарушений минеральной плотности кости // Медсантруд Городская клиническая больница 23,-М., 2000.

24. Руденко Э.В. Остеоцрроз, диагностика, лечение и профилактика // Минск.-2001.-153с.

25. Самохина Е.О. Клиническое значение количественного ультразвукового исследования- костной прочности у детей // Дисс. . .канд.мед.наук.-М., 2007.

26. Самохина Е.О., Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Количественная ультрасонометрия в оценке возрастных показателей костной прочности у детей // Росс.педиатр.журн.-2006.-№4.-с. 12-16.

27. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы): практическое руководство/ под.ред. А.А.Баранова, Л.А.Щеплягиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-432 с.

28. Храмцова С.Н., Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Баканов М.И. Маркеры костного ремоделирования у детей // Рос. педиатр, журнал, 2006, № 4, с. 17-21.

29. Храмцова G.H. Оценка уровня кальция и фосфора в прогнозировании остеопении у детей и подростков // Общественное здоровье профилактика заболеваний, 2007, №2, с. 47-50.

30. Чечурин P.E., Аметов A.C. Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвукоквой денситометрии пяточной кости //Остеопороз и остеопатии.- 1999.-№4.-С.7-10.

31. Щеплягина JI.A. Эффективность применения препаратов кальция в подростковом возрасте // СопзПштМесИсиш.-Педиатрия.-2008.-№2.

32. Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., Коваленко М.В., Волков И.К., Круглова И:В. и др. Остеопения у детей диагностика, профилактика и коррекция//Пособие для врачей.-М.:2005.

33. Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Возрастные особенности минерализации костной ткани у детей // Российский педиатрический журнал.-2002.-№6.-С.37-39.

34. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики // Русский медицинский журнал.-2003,-т. 11 .-№27(199)-с. 1554-1556,

35. Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю. и др. Минерализация костной ткани у детей // Рос. педиатрический журнал. 2003. - №3. - С. 16-22.

36. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Васечкина Л.И., и др. Физическое развитие детей в условиях экологического неблагополучия: пособие для врачей // Пособие для врачей.-Смоленск: Универсум, 2005 .-28 с

37. Щеплягина Л:А., Храмцова С.Н. Значение уровня суточной экскреции кальция и неорганического фосфора для прогноза; снижения минеральной плотности кости у детей //Вопросы практической педиатрии 2008; 3 (4): 28-31.

38. Ямпольская Ю.А. Тенденция физического развития школьников в последние десятилетия // Материалы VIII конгресса педиатров России. Вопросы современной педиатрии.-М.-2003.-т.2.-прил.1.-с.436.

39. Abrams SA, Grusak MA, Stuff J, O'Brien КО. Calcium and magnesium balance in 9-14-y-old children. //Am J ClinNutr. 1997;66 :1172 -1177.

40. Abrams SA, Strewler GJ Adolescence: How Do We Increase Intestinal Calcium Absorption to Allow for Bone Mineral Mass Accumulation? //IBMS BoneKEy, May 1, 2007; 4(5): 147 157.

41. Ackerman A, Thornton JC, Wang J, Pierson RN, and Horlick M. Sex Difference in the Effect of Puberty on the Relationship between Fat Mass and Bone Mass in 926 Healthy Subjects, 6 to 18 Years Old // Obesity, Vol.14, No. 5, May 2006, p. 819.

42. Anderson JJ. Calcium, phosphorus and human bone development // J Nutr 1996;126(suppl) :1153-1158S.

43. Bachrach LK. Calcium and Peak Bone Mass: How Much Is Needed and When? // BoneKEy-Osteovision. 2005 April;2(4):l 1-14.

44. Bailey DA, Martin AD, McKay HA, Whiting S, Mirwald R. Calcium accretion in girls and boys during puberty: a longitudinal analysis// J Bone Miner Res. 2000 Nov; 15(11):2245-50.

45. Bailey DA,Wedge J H, McCulloch R G, et al. Epidemiology of fractures of distal end of radius in children as associated with growth // J Bone Joint Surg Am 1989; 71:1225-1231.

46. Bertelloni S, Baroncelli GI, Ferdeghini M, Perri G, Saggese G Normal volumetric bone mineral density and bone turnover in young men with histories of constitutional delay of puberty // J GlinEndocrinolMetab, 1998, 83:4280-4283.

47. Bianchi ML. Osteoporosis in children and adolescents // Bone.-Vol.41.No4.0ct.-2007.-pp.e 486-495.

48. Black RE, Williams SM, Jones IE, Goulding A. Children who avoid drinking cow milk, have low. dietary calcium intakes and poor bone health // Am J Clin Nutr2002;76:675- 80.

49. Bonjour J.P. Dietary Protein: An Essential Nutrient For Bone Health // J of the American College of Nutrition, Vol. 24, No. 90006, 526S-536S (2005).

50. Bonjour J.P, Ammann P, Chevalley T, et al. Nutritional; aspects of bone growth: an overwiew// In: Nutritional aspects of bone health. -2003-pp.lll-127.

51. Bonjour J.P. Is peripuberty the most opportune time to increase calcium intake in healthy girls? // BoneKey-Osteoporosis, 2005, 2:6-11.

52. Bonjour JP, Carrie AL, Ferrari S, et al. Càlcium-enriched foods and bone mass growth in prepubertal girls: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial//J Clin Invest 1997;99:1287-94.

53. Boot AM, de Ridder MA, Pols HA, Krenning EP, de Muinck Keizer-Schrama SM. Bone mineral density in children and adolescents: relation to puberty, calcium intake, and physical activity"// J ClinEndocrinol Metabl997;82:57-62.

54. Bossy E., Talmant M.; Laugier P. Effect of bone cortical thickness on velocity measurements using ultrasonic axial transmission: A 2D simulation study // J of the Acoustical Society of America, vol. 112, iss. no. 1, p. 297-307.

55. Cadogan J, Blumsohn A, Barker ME &Eastell R. A longitudinal study of bone gain in pubertal "girls: anthropometric and biochemical correlates // Journal of Bone and Mineral Research 1998 13 1602-1612.

56. Cassidy JT. Osteopenia and osteoporosis in children // Clin Exp Rheumatol. 1999 Mar-Apr;17(2):245-50.

57. Chan G.M. Dietery calcium and bone mineral status of children and adolescents.//Am JDis Child. 1991; 145: 631-634.

58. Cioffi M., Molinari'A.M., Gazzerro P., et al. Serum Osteocalcin in 1634 Healthy Children // Clin Chemistry 43: 543-545, 1997.

59. Clark EM, Ness AR, Bishop NJ, Tobias JH. Association between bone mass and fractures in children: a prospective cohort study // J Bone Miner Res. 2007, Aug;22(8): 13137

60. Clark EM, Ness AR, Tobias JH. Vigorous physical activity increases fracture risk in children irrespective of bone mass: a prospective study of the independent risk factors for fractures in healthy children // J Bone Miner Res. 2008 Jul;23(7): 1012-22

61. Gokce-Kutsal Y, Atalay A, Sonel-Tur B. Effect of socio-economic status on bone density in children: comparison of two schools by quantitative ultrasound measurement // J of Pediatric Endocrin and Metab, 20, 53-58 (2007).

62. Cooper C, Dennison "EM, Leufkens HG, Bishop N, van Staa TP. Epidemiology of childhood fractures in Britain: a study using the general practice research database // J Bone Miner Res. 2004 Dec; 19(12): 1976-81.

63. Crofton P M, Evans N and Stephen R: Serum CrossLaps Compared with Other Markers of Bone Turnover in Severely Malnourished Children before and after Refeeding // Clinical Chemistry 49: 192-195, 2003; 10.1373/49.1.192.

64. Crofton PM, Evans N, Taylor MRH and Holland CV. Serum CrossLaps: Pediatric Reference Intervals from Birth to 19 Years of AgeClinical Chemistry 48: 671-673,-2002.

65. Crofton PM, Stirling HF, Schonau E, Kelnar CJ Bone alkáline phosphatase and collagen markers as early predictors of height velocity response to growth-promoting treatments in short normal children // ClinEndocrinol (Oxf) 44:385-394(1996).

66. Currey J. How Well Are Bones Designed to Resist Fracture?.// J ofBoneandMinRes 18:4, 591-598(2003).

67. Daly RM,. Rich PA, Klein R. Influence of high impact loading on ultrasound bone measurments in children: a cross-sectional report // Calcif Tissue Int 1997; 60:401-404.

68. Davies JH, Evans BAJ, Gregory JW. Bone mass acquisition in healthy children // Arch PediatrAdolesc Med. 2006; 160:1002.

69. Dibba B, Prentice A, Ceesay M, Stirling DM, Cole TJ, Poskitt EM. Effect of calcium supplementation on bone mineral accretion in Gambian children accustomed to a low-calcium diet // Am J ClinNutr 2000;71:544-9:

70. Dodiuk-Gad R.P., Rozen G.S., Rennert G. Sustained effect of short-term calcium supplementation on bone mass in adolescent girls with low calcium intake // American J of Glinic Nutr, Vol. 81, No. 1, 168-174, Jan.200'5.

71. Drake WM, McGlung M; Njeh CF, Genant HK, Rosen C, Watts N; Kendler DL. Multisite bone ultrasound measurement on North American female reference population // J of Clinic Densitometry, vol.4, no.3, 239-248, Fall 2001.

72. Elgan C, Dykes A.K., Samsioe G. Life and bone mineral density among female students aged 16-24 //J.Bone 27 (2000), 733-757.

73. Eliakim A, Nemet D. Osteopenia of prematurity — the role of exercise in prevention and treatment // J PediatrEndocrinol Rev.2005 Jun;2(4):675-82.

74. Eliakim A, Nemet D,.Wolach B. Quantitative ultrasound measerments of bone strength in obese children and adolescents // J PediatrEndocrinol Metab.2001 Feb; 14(2): 159-64.

75. Falk B, Bronshtein Z, Zigel L, Constantini NW, Eliakim A. Quantitative Ultrasound of the Tibia and Radius in Prepubertal and Early-Pubertal Female Athletes// Arch PediatrAdolesc Med: Vol 157; Feb 2003, pp 139-143.

76. Falk B, Galili Y, Zigel L, Constantini N, Eliakim A. A Cumulative Effect of Physical Training on Bone Strength in Males // Int J Sports Med 2007; 28:449-455. " ~

77. Faulkner R A, K S Davison, Bailey D A, Mirwald R L and Baxter-Jones D G. Size-Corrected BMD decreases during peak linear growth: implications for fracture incidence during adolescence //J of Bone and Miner Res. 21:12, 1864-1870(2006).

78. Faulkner R.A., Bailey D.A., Drinkwater D.T., McKay H.A., Arnold C., Wilkinson A. A. Bone Densitometry in Canadian Children 8-17 Years of Age // Calcif Tissue Int (1996) 59:344-351

79. Ferrari S.L., Chevalley T, Bonjour J.P., Rizzoli R. Childhood fractures are associated with decreased bone mass gain during puberty: an early marker of persistent bone fragility? J Bone Miner Res. 2006 Apr;21(4):501-7.

80. Fewtrell M.S. Bone densitometry in children assessed by dual X ray absorptiometry: uses and pitfalls // Arch Dis Child.- 2003 Sep;88(9):795

81. Fisher J.O., Mitchell D.C., Smiciklas-Wright H. Meeting calcium recommendations during middle childhood reflects mother-daughter beverage choices and predicts bone mineral status// Am J of Clinic Nutr, Vol. 80, No. 5, 1422-1427, Nov. 2004.

82. Finkelshtein J.S., Klibanski A., Neer R.M. Evalution of mineral density using dual energy x-ray absorptiometry in 21 young men with histories of constitutionally delayed puberty // J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84:34003401.

83. Fricke O, Tutlewski B, Schwahn B, Schoenau E. Speed of sound: relation to geomrtric characteristics of bone in children, adolescents and adults // J Peditr.2005, Jun;146(6):764-8.

84. French S, Fulkerson J, Story M: Increasing weight-bearing physical activity and calcium intake for bone mass growth in children and adolescent: a review of intervention trials // Prevent Med3 :22 -31,2000.

85. Fuchs RK, Snow CM. Short-term bone gains in children are similar regardless of calcium intake: results from a randomized controlled exercise intervention trial //Med Sci Sports Exerc. 2002;34(5 Suppl 1):S58.

86. Garner SC, Anderson JJB, Ambrose WW. Calcium and phosphorus in health and disease // CRC Press: Boca Raton, 1995; 97-117.

87. Gltier C C.Quantitative ultrasound techniques for the assessment of osteoporosis: expert agreement on current status // J Bone Miner Res 12:1280 (1997).

88. Goksen D, Darcan S, Coker M, Kose T. Bone Mineral Density of Healthy Turkish Children and Adolescents // Vol.9, Iss.l, Jan.2006, Pag. 84-90

89. Gökce-Kutsal Y, Atalay A, Sonel-Tur B. Effect of socio-economic status on bone density in children: comparison of two schools by quantitative ultrasound measurement // J of Pediatric Endocrin and Metab, 20, 53-58 (2007).

90. Goulding A. Risk factors for fractures in normally active children and adolescents //Med Sport Sei. 2007;51:102-20.

91. Goulding A, Grant AM and Williams SM. Bone and Body Composition of Children and Adolescents With Repeated Forearm Fractures //J of Bone and Mineral Research 20:12, 2090-2096(2005).

92. Goulding A, Jones IE, Taylor RW, Williams SM, Manning PJ. Bone mineral density and body composition in boys with distal forearm fractures: a dual-energy x-ray absorptiometry study // J Pediatr. 2001; 139 :509 -515.

93. Goulding A, Rockeil JE, Black RE, Grant AM, Jones IE, Williams SM. Children who avoid drinking cow's milk are at increased risk for prepubertal bone fractures // J Am Diet Assoc. 2004; 104 :250 -253.

94. Greer FR, Krebs NF. Optimizing Bone Health and Calcium Intakes of Infants, Children, and Adolescents // Pediatrics Vol. 117 No. 2 February 2006, pp. 578-585.

95. Hagino H, Yamamoto K, Teshima R, Kishimoto HandNakamura T. Fracture incidence and, bone mineral density of the distal radius in Japanese children // Arch of Orthopaedic and Trauma Surg.-Vol.109, No 5,1990, pp.265-264.

96. Heaney RP, Abrams S, Dawson-Hughes B, Looker A, Marcus R, Matkovic V and Weaver CM. Peak Bone Mass // Osteoporos Int (2000) 11:985-1009

97. Heaney RP, Weaver CM. Newer Perspectives on Calcium Nutrition and Bone Quality// J. American College of Nut, Vol. 24, No. 90006, 574S-581S (2005).

98. Heaney RP: Ethnicity, bone status, and the calcium requirement // Nutr Res22 :153 -178,2002.

99. Heaney RP: The bone remodeling transient: interpreting interventions involving bone-related nutrients // Nutr Rev59 :327 -333,2001.

100. Hill KM, Braun M, Kern M, Martin BR, Navalta JW, Sedlock DA, McCabe L, McCabe GP, Peacock M, and Weaver CM. Predictors of Calcium Retention in Adolescent. Boys // J Clin Endocrin Metab, December 1, 2008; 93(12): 4743 4748.

101. Hirota T, Kusu T, Hirota K. Improvement of nutrition stimulates bone mineral gain in Japanese school children and adolescents // Osteoporos Int.2005 Sep; 16(9): 1057-64.

102. Ianc D, Serbescu C, Bembea M, et al. Effect of an exercise program and a calcium supplementation on bone in children: a randomized control trial // Int J Sport Nutr Exerc Metab.2006 Dec;16(6):580-96.

103. Iulianio-Burns S, Wang Xf, Evans A, et al. Skeletal benefits from calcium supplementation are limited in children with calcium intakes near 800mg daily //Osteoporos Int 2006; 17:1794-1800.

104. Iulianio-Burns S, Saxon L, Naughton G, et al. Regional specificity of exercise and calcium during skeletal growth in girls: a randomized controlled trial // J Bone Miner Res 2003; 18:4541-4544.

105. Jaworski M, Lebiedowski M, Lorenc RS, Trempez J. Ultrasound Bone Measurement in Pediatric Subjects // Calcif Tissue Int (1995) 56:368-371

106. Kalkwarf HJ. Breaking News: Forearm Fractures in Children and Adolescents // Nutrition Today Aug 2006 Vol. 41 Number 4 Pages 171-177.

107. Kalkwarf H.J., Khoury J.C., Lanphear B.P. Milk intake during childchood and adolescence, adult bone density, and osteoporoticic fractures in US women // Am J Clin Nutr 2003, 77:257-265.

108. Kalkwarf H.J., Wosje K., New S.A, Bonjour J.P. Nutritional Aspects of Bone Health // Am J of Clin Nutrition, Vol. 80, No. 5, 1455, November 2004.

109. Karlsson M K, Nordvist A, Karlsson C. Physical activity increases bone mass during growth // Food & Nutrition Research, Vol 52 (2008).

110. Khosla S, Melton III LJ, Delutoski MB, Achenbach SJ, Oberg Al, Riggs BL: Incidence of childhood distal forearm fractures over 30 years // JAMA290 :1479 -1485,2003.

111. Kindblom JM, Lorentzon M, Norjavaara E, Hellqvist A, Nilsson S, Mellstrom D, Ohlsson C. Pubertal timing predicts previous fractures and BMD in young adult men: the GOOD study // J Bone Miner Res. 2006 May;21(5):790-5.

112. Kirmani S, Christen D, Harry van Lenthe G, Fischer P R, Bouxsein M L, McCready L K, Joseph Melton III L, Riggs B L, Amin Sh, Muller Rand Khosla S. Bone Structure at the Distal Radius During Adolescent Growth // J of Bone and Mineral Res 0:0,1-34.

113. Knapp K.M., Blake G.M., Fogelman I. Multisite Quantitative Ultrasound: Colles' fracture discrimination in postmenopausal women // Osteoporos Int (2002) 13:474-479.

114. Krupa B., Miazgowski T. Bone Mineral Density and Markers of Bone Turnover in Boys with Constitutional Delay of Growth and Puberty // J Clin Endocrin Metab, Vol. 90, No. 5 2828-2830.

115. Lappe JM, Stegman MR, Davies KM, Barber S and Recker RR. A Prospective Study of Quantitative Ultrasound in Children and Adolescents // J of Clin Densitometry Vol 3, Iss 2, Summer 2000, pp. 167-175

116. Laugier P. Instrumentation for in vivo ultrasonic characterization of bone strength // IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2008;55(6):1179-96.

117. Leonard MB, Shults J, Wilson BA, Tershakovec AM and Zemel BS. Obesity during childhood and adolescence augments bone mass and bone dimensions // Endocrin, Vol. 130, 1021-1028.

118. Léger J, Mercat I, Alberti C, Chevenne D, et al. The relationship between the GH/IGF-I axis and serum markers of bone turnover metabolism in healthy children // European J Endocrin, Vol 157, Issue 5, 685-69

119. Lee WTK, Leung SSF, Wang S-H, et al. Double-blind, controlled calcium supplementation and bone mineral accretion in children accustomed to a low-calcium diet // Am J Clin Nutr 1994;60:744-50.

120. Lee WTK, Leung SSF, Leung DMY, Cheng JCY. A follow-up study on the effects of calcium-supplement withdrawal and puberty on bone acquisition of children // Am J Clin Nutr 1996;64:71-7.

121. Lequin MH, van Rijn RR, Robben SG, Hop WC, van Kuijk C. Normal values for tibial quantitative ultrasonometry in caucasian children and adolescents (aged 6 to 19 years) // Calcif Tissue Int. 2000 Aug;67(2): 101-5.

122. Lloyd T, Andon MB, Rollings N, et al. Calcium supplementation and bone mineral density in adolescent girls // JAMA 1993 ;270:841-^1.

123. Lloyd T, Chinchilli VM, Johnson-Rollings N, Kieselhorst K, Eggli DF, Marcus R. Adult female hip bone density reflects teenage sports-exercise patterns but not teenage calcium intake // Pediatrics 2000;106:40-4.

124. Liu L, Marino R, Mashino T et al. Effect of physical training on cortical boneat midtibia assessed by peripheral QCT // J Appl Physiol 95: 219-224, 2003.

125. Looker AC. Interaction of Science, Consumer Practices and Policy: Calcium and Bone Health as a Case Study //JNutr.l33:1987S-1991S, Jun, 2003.

126. Loud KJ, Gordon CM et al. Adolescent bone health // Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:1026-1032.

127. Loud KJ, Gordon CM. Bone and nutrition in health and disease // International Seminars in Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2002;11:1-7.

128. Lyytikainen A, Lamberg-Allardt C, Kannas L and Cheng S. Food consumption and nutrient intakes with a special focus on milk product consumption in early pubertal girls in Central Finland //Public Health Nutrition (2005), 8: 284-289.

129. Maalouf J, Nabulsi M, Vieth R, Kimball S, El-Rassi R, Mahfoud Z. Short-and long-term safety of weekly high-dose vitamin D3 supplementation in school children//J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2693-701

130. MacKelvie KJ,Petit MA,Khan KM,Beck TJ,McKay HA. Bone mass and structure are enhanced following a 2-year randomized controlled trial of exercise in prepubertal boys // Bone 2004;34: 755-64

131. Magkos F, Manios Y, Babaroutsi E, Sidossis LS. Differences in the quantitative and qualitative performance of a calcium-specific food frequency questionnaire across age and sex//BMJ 2006;333:775 Oct, doi:10.1136

132. Ma D, Jones G. The association between bone mineral density, metacarpal morphometry, and upper limb fractures in children: a population-based case-control study // J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1486-91.

133. Matkovic V, Goel P K, Badenhop-Stevens N E, Landoll J D, Li B, Ilich J Z, Skugor M, Nagode L A, Mobley S L, Ha E-J, Hangartner T N and Clairmont

134. A. Calcium supplementation and bone mineral density in females from childhood to young adulthood: a randomized controlled trial // Am J Clin Nutr, Vol. 81, No. 1, 175-188, Jan 2005

135. Matkovic V, JeLic T, Wardlaw G M, et al. Timing of peak bone mass in caucasion females and its implication for the prevention of osteoporosis. Inference from a cross-sectional model // J Clin Invest 1994;93:799-808.

136. Melton L J III, Kan SH, Heinz W. Wahner and B. Lawrence Riggs. Lifetime fracture risk: An approach to hip fracture risk assessment based on bone mineral density and age // J Clin Epidemiol, 1988, 41(10):985-94/

137. Moore M, Brain S,Falk B, Klentrou P. Daily calcium intake in male children and adolescent obtained from assessment method and the 24-hour recall merhod // Nutrition Journal 2007, 6:24doi: 10.1186/1475-2891-6-24

138. Molgaard C, Thomsen BL, Michaelsen KF. The influence of calcium intake and physical activity on bone mineral content and bone size in healthy children and adolescents // Osteoporos Int 2001;12:887-94.

139. Mora S, Gilsanz V. Establishment of peak bone mass // Endocrinol Metab Clin North Am.2003 Mar;32(l):39-63.

140. Muller M, Mitton D, Moilanen P, Bousson V, Talmant M, Laugier P. Prediction of bone mechanical properties using QUS and pQCT: study of the human distal radius // Med Eng Phys. 2008 Jul;30(6):761-7.

141. Neu CM, Rauch F, Manz F, Schoenau E. Modeling of cross-sectional bone size, mass and geometry at the proximal radius: A study of normal bone development using peripheral quantitative computed tomography // Osteoporos Int 12;538-547(2001).

142. Neu CM, Rauch F, Rittwerger J et al. Influence of puberty on muscle development at foream // Am J Physiol Endocrin Metab. 2002 Jul;283(l):E103-7.

143. Njeh CF, Saeed I, Grigorian M, Kendler DL, Fan B, Shepherd J, McClung M, Drake WM and Genant HK. Assessment of bone status using speed of soundat multiple anatomical sites // Ultrasound in Medicine & Biology.Vol.27, Iss 10, Oct. 2001, pp.1337-1345.

144. Njeh C F, Fuerst T, Diessel E, Genant HK. Is Quantitative Ultrasound Dependent on Bone Structure? // Osteoporos Int. 2001; 12 (11) :987-8.

145. Perceived milk intolerance is relaited to bone mineral content in 10-13 year-old female adolescents //Pediatrics vol.120. No.3. Sept.-2007.-pp.e 669-677.

146. Pettinato AA, Loud KJ, Bristol SK, Feldman HA, Gordon CM. Effects of nutrition, puberty, and gender on bone ultrasound measurements in adolescents and young adults // J of Adolescent Health, 39 (2006) 828-834.

147. Prentice A. Maternal calcium metabolism and bone mineral status // Am J ClinNutr 2000;71(suppl):1312S-1316S.

148. Prentice A, Ginty F, Stear SJ, et al. Calcium supplementation increases stature and bone mineral mass of 16-to 18-year-old boys // J Clin Endocrin Metab 2005, 90:3153-3161

149. Pires LA, Souza AC, Laitano O, Meyer F. Bone mineral density, milk intake and physical activity in boys who suffered forearm fractures // J Pediatr (Rio J.) vol.81 no.4 Porto Alegre July/Aug. 2005.

150. Prevrhal S, Fuers T,Fan B,Njeh C,Hans D,Uffmann M, Srivastav S and Genant HK. Quantitative Ultrasound of the Tibia Depends on Both Cortical Density and Thickness // Osteoporos Int, 2001,Vol. 12(1), p.28-34.

151. Rauch F, Neu C, Manz F, Schoenau E. The Development of Metaphyseal Cortex—Implications for Distal Radius Fractures During Growth // J of Bone and Mineral Research, August 2001:16:1547-1555.

152. Rauchenzauner M, Schmid A, Heinz-Erian P, et al. Sex- and Age-Specific Reference Curves for Serum Markers of Bone Turnover in Healthy Children from 2 Months to 18 Years // J Clin Endocrin & Metab. Vol. 92, No. 2 443449.

153. Raum K, Leguerney I, Chandelier F, Bossy E, Talmant M, Sai'ed A, Peyrin F, Laugier P. Bone microstructure and elastic tissue properties are reflected in

154. QUS axial transmission measurements./AJltrasound Med Biol. 2005 Sep;31(9): 1225-35.

155. Rigo J., De Curtis M., Nyamugabo K. at.al. Contribution of diet; human milk fortifier of preterm formula in the occurance of osteopenia in VLBW infants. // J Pediatr Gastroent Nutr 1997; 24.

156. Riggs B L, Khlosta S, Melton L J 3rd. Sex steroids and the constraction and conservation of the adult skeleton// Endocrin Rev 2002; 23:279-302.

157. Sandi P., Deqiong M., and Graeme J. Determinants of skeletal age deviation in a cross-sectional study //J Clin Endocrin Metab. Dec. 4, 2007 as doi:10.1210/jc.2007-1139.

158. Schalamon J, Singer G, Schwantzer G, Nietosvaara Y. Quantitative ultrasound assessment in children with fractures // J Bone Miner Res. 2004 Aug;19(8): 1276-9.

159. Schoenau E. Problems of bone analysis in childhood and adolescence // Pediatr.Nephrol. 1998 Jun;12(5):420-9.

160. Seeman E, Delmas PD. Bone quality—the material and structural basis of bone strength and fragility // N Engl J Med. 2006 May 25;354(21):2250-61.

161. Singer FR and Eyere DR. Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice Cleveland // Clinic Journal of Medicine, October 1,2008; 75(10): 739-750.

162. Skaggs DL, Loro ML, Pitukcheewanont P, Tolo V, Gilsanz V. Increased body weight and decreased radial cross-sectional dimensions in girls with forearm fractures// J Bone Miner Res. 2001;16:1337-1342.

163. Slemenda CW, Peacock M, Hui S, Zhou L, Johnston CC. Reduced rates of skeletal remodeling are associated with increased bone mineral density during the development of peak skeletal mass // J Bone Miner Res. 1997;12:676-682.

164. Slemenda CW, Reister TK, Hui SL, et al. Influences on skeletal mineralization in children and adolescents: evidence for varying effects of sexual maturation and physical activity // J Pediatr. 1994;125:201-207.

165. SoykaLA, Fairfield WP, Klibanski A. Hormonal Determinants and Disorders of Peak Bone Mass in Children // J Clin Endocrin Metab. Vol. 85, No. 11 3951-3963.

166. Specker BL, Mulligan L, Ho M. Longitudinal study of calcium intake, physical activity, and bone mineral content in infants // J Bone Miner Res 1999;14:569-76.

167. Specker BL. Evidence for an interaction between calcium intake and physical activity on changes in bone mineral density // J Bone Miner Res 1996;11: 1539-44.

168. Specker BL, Schoenau E. Quantitative bone analysis in children: current methods and recommendations // J Pediatr.2005 Jun; 146(6):726-31.

169. Steelman J., Zeibei P. Prepubertcent children: a randomized controlled trial // J Bone Miner Res. 2001 - V.16, № 1 - P. 148-152.

170. Steelman J, Zeitler Ph. Osteoporosis in pediatrics // Pediatrics 2001;22:56-65.

171. Sone T, Imai Y, Joo Y, Onodera S, Tomomitsu T, Fukunaga M. Side-to-side differences in cortical bone mineral density of tibiae in young male athletes// Bone, 2006,Vol. 38, Iss. 5, May, Pag. 708-713.

172. Straub D. A. Calcium Supplementation in Clinical Practice: A Review of Forms, Doses, and Indications// Nutr Clin Pract, June 1, 2007; 22(3): 286 -296.

173. Suitor CW, Gleason PM. Using dietary reference intake-based methods to estimate the prevalence of inadequate nutrient intake among school-aged children // J Am Diet Assoc. 2002:102 :530 -536.

174. Tanck E, Hannink G, Ruimerman R, BumaP, Burger EH and Huiskes R. Cortical bone development under the growth plate is regulated by mechanical load transfer //J Anat. 2006 Jan; 208(1): 73-79.

175. The Living Skeleton // edited by C.Roux 2007 Les Laboratories Server, ISBN 978-2-9528748-3-1, - 113pp.

176. Wang Q, A16n M, Nicholson P, Lyytikainen A, Suuriniemi M, Helkala E, Suominen H and Cheng S. Growth Patterns at Distal Radius and Tibial

177. Shaft in Pubertal Girls: A 2-Year Longitudinal Study // J of Bone and Min Res 20:6, 954-961JT (2005).

178. Warner, Cowan FJ, Dunstan FDJ, Evans WD, Webb DKH, Gregory JW. Measured and predicted bone mineral content in healthy boys and girls aged 6-18 years: adjustment for body size and puberty //

179. Ward KA, Roberts SA, Adams JE, Lanham-New S and Mughal ML. Calcium supplementation and weight bearing physical activity—Do they have a combined effect on the bone density of pre-pubertal children? // Bone.-Vol.41 .No4.0ct.-2007.-pp.e 496-504.

180. Ward KA, Roberts SA, Adams JE, Mughal Z. Bone and muscle geometry in the prepubertal skeleton // Arch of Diseas in Child 2004;89: A60.

181. Ward KA, Roberts SA, Adams JE, Mughal Z. Bone geometry and density in the skeleton of prepubertal gymnasts and school children // Bone,2005 Jun;36(6): 1012-8.

182. Weaver CM: Calcium requirements of physically active people // Am J Clin Nutr72 :579S -584S,2000.

183. Weaver CM. The growing years and prevention of osteoporosis in later life // Proc Nutr Soc 2000;59:303-6.

184. Weiss M, Ben-Shlomo AB, Hagag P, Rapoport M. Reference database for bone speed of sound measurment by a novel quantitative multi-site ultrasound device // Osteoporos Int. 2000;89:A60.

185. Winzenberg T, Shaw K et al. Effects of calcium supplementation on bone density in healthy children: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ 2006;333:775 (14 October).

186. Winston W. K. Koo, MB BS Bone Deficit and Bone Health // Nutrition in Clinical Practice, Vol. 22, No. 3, 259-260 (2007).

187. Whiting SJ, Healey A, Psiuk S, Mirwald R, Kowalski K, Bailey DA. Relationship between carbonated and other low nutrient dense beverages and bone mineral content of adolescents//Nutr Res2001;21:1107-15.

188. Wosje KS, Specker BL. Role of calcium in bone health during childhood 11 Nutr Rev 2000, 58:253-268.

189. Yaniv I, Tsoref L. Ultrasonography technology for the assessment of bone health in children // International Osteoporosis Conference, October, 2003, Beijing.

190. Yap F, Hogler W, Briody J, et al. The Skeletal Phenotype of Men with Previous Constitutional Delay of Puberty // J Clin Endocrinol Metab 89(9):4306-4311.

191. Zadik Z, Price D, Diamond G. Pediatric reference curves for multi-site quantitative ultrasound and its modulators // Osteoporos Int. 2004 Mar;15(3):258.