Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии путем коррекции ионооксигеназ печени

о^ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ^ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМ.Н.Н.БЛОХИНА

, #--

^ На правах рукописи

БОГУШ ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

СНИЖЕНИЕ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ МОНООКСИГЕНАЗ ПЕЧЕНИ

14.00.14 - ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997 г.

Работа выполнена в Онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук

НАУ ЧНЫ Е Р У КОВОДИТ ЕЛИ:

Член-корреспондент РАМН.профессор - Дурное Лев Абрамович Доктор медицинских наук - Рощин Евгении Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук - Поляков Владимир Георгиевич Доктор медицинских наук - Бухман Владимир Михайлович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена МЗ РФ

Защита диссертации сотоится 1997 года в /О часов

на заседании специализированного Совета К001.17.01 при Онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук (115478 Москва, Каширское шоссе,24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан

-¿у. X/

1997 Г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Побочное действие противоопухолевых препаратов является серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия большинства цитостатиков. Именно развивающиеся осложнения служат показанием для снижения дозы лекарств, прерывания и даже прекращения лечения. Поэтому предупреждение и умень-иение разных видов токсичности противоопухолевых препаратов - это реальный путь к повышению их эффективности.

В полной мере данное утверждение относится и к гепатотоксич-ности цитостатиков, которая наиболее часто развивается при длительном и интенсивном противоопухолевом лечении.

Настоящее исследование посвящено разработке нового подхода к повышению эффективности лечения больных с сопутствующей патологией печени, вызванной токсичностью противоопухолевых препаратов, путем направленной регуляции метаболической активности печени, а именно, конооксигенаэ.

В этой связи важно отметить "универсальность" системы моноок-;игеназ печени, ключевым ферментом которых является цитохром Р-450. Эти ферменты метаболизируют большинство ксенобиотиков, в том числе ^ противоопухолевые препараты, а также многие эндогенные субстраты. 3 ходе метаболизма образуются реактивные метаболиты, реализующие специфические эффекты препарата. С другой стороны, катализируются 1роцессы конъюгации, в результате которых токсические метаболиты зыводятся из организма. Таким образом, монооксигеназы печени от-зетственны за два этапа метаболизма и осуществляют одновременно активирующую и детоксицирующую функции. Для оптимального действия цитостатиков существует некий оптимальный уровень активности этой ферментной системы, ниже которого противоопухолевый препарат теряет :вою специфическую активность. В то же время, токсический эффект не только сохраняется, но и усиливается, так как детоксицирующая функ-дия ферментов снижается.

Сопоставив эти данные с тем фактом, что у большинства больных с татологией печени активность монооксигеназ снижена, можно сделать зывод о том, что общепринятое уменьшение дозы цитостатиков у таких 1ациентов мало обосновано. Это приводит к более выраженному сниже-

нию противоопухолевого действия по сравнению с токсичностью, которая при этом сохраняется на уровне полной дозы препаратов у больных с нормальной функцией печени. Большое количество наблюдений клиницистов подтверждает данный факт: лечение больных с сопутствующей патологией печени практически всегда оказывается менее эффективным.

В других случаях при проявлении гепатотоксичности клиницисты придерживаются иной тактики: лечение прерывается до нормализации функции печени. Часто этот период растягивается до недель и даже месяцев. Таким образом, нарушается заранее запланированный темп лечения больного, что неизбежно ведет к уменьшению эффективности противоопухолевой химиотерапии.

Анализируя данные литературы, мы пришли к заключению, что мо-нооксигеназы печени вероятно играют ключевую роль в развитии гепатотоксичности противоопухолевых препаратов. Ингибирование этих ферментов может являться важным звеном, с которого начинается замкнутый круг событий, приводящих к развитию гепатопатии. Если это так, то предотвратить и купировать уже развившиеся проявления гепатотоксичности можно, стимулируя сниженную активность монооксигеназ печени до нормального физиологического уровня. Проверке правильности этого предположения и посвящено настоящее исследование.

Среди лекарственных препаратов, стимулирующих монооксигенаэь печени, был выбран эффективный индуктор этих ферментов зиксорин, при длительном применении которого не описаны побочные реакции не только у взрослых, но и детей. Последнее важно, так как, учитывая различия в метаболической активности печени и течении токсических осложнений у детей и взрослых, исследование проводили параллельно в детской и взрослой онкологических клиниках с тем, чтобы составить представление об универсальности разрабатываемого подхода.

Цель и задачи работы. Цель работы состояла в разработке нового подхода к снижению гепатотоксичности и повышению эффективности противоопухолевой химиотерапии при сопутствующей патологии печени у детей и взрослых путем коррекции активности монооксигеназ печени индуктором этой ферментной системы зиксорином. Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Определить, какой процент больных непосредственно перед проведением химиотерапии имеет сниженную активность монооксигеназ печени и, следовательно, - неблагоприятный прогноз ратвнтия токсического поражения печени и эффективности лечения.

2. Оценить возможность стимуляции сниженной активности монооксигеназ печени у онкологических больных до нормального физиологического уровня индуктором этой ферментной системы зиксорином.

3. Изучить влияние индукции монооксигеназ печени зиксорином на лимитирующие проявления гепатотоксичности цитостатикоп - повышенный уровень трансаминаз (АЛТ и ACT) и общего билирубина.

4. Изучить возможность возобновления и завершения разных схем противоопухолевой химиотерапии в полном объеме (без снижения доз препаратов и увеличения интервалов между их введением) на фоне индукции монооксигеназ печени зиксорином у больных с токсическим поражением печени II-IY степени (по классификации ВОЗ).

5. Сформулировать практические рекомендации для стимуляции сниженной активности монооксигеназ печени зиксорином с целью уменьшения или нормализации проявлений гепатотоксичности и ее профилактики при возобновлении противоопухолевой химиотерапии.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведена сравнительная оценка активности монооксигеназ печени у детей и взрослых с различными онкологическими заболеваниями. При этом показано, что активность этой ферментной системы у детей приблизительно в 2 раза выше, чем у взрослых, что согласуется с общим представлением о повышенной активности метаболических процессов в детском возрасте. Показано также, что треть больных (детей и взрослых) с нормальными биохимическими показателями крови и около 2/3 пациентов с сопутствующей патологией печени имеют сниженную активность монооксигеназ. Учитывая данные о том, что ингибирование метаболической активности печени приводит к снижению специфического действия большинства цитостатиков на фоне усиления токсических реакций, сделано заключение, что у значительного количества больных со сниженной активностью монооксигеназ печени не может быть достигнут максимальный эффект противоопухолевой терапии даже при высокой чувствительности

опухоли к проводимому лечению.

Впервые выявлена индуцирующая активность зиксорина у детей и взрослых с различными онкологическими заболеваниями. При этом отмечено, что независимо от выраженности ингибирования монооксигеназ, метаболическая активность печени стимулируется до уровня нормально функционирующего органа.

Впервые показано, что индукция монооксигеназ печени зиксорином значительно улучшает или нормализует показатели общего билирубина, АПТ и ACT при разной степени выраженности проявлений гепатотоксич-ности противоопухолевой химиотерапии, а также при вирусном гепатите у взрослых и детей, в том числе и в периоде длительной ремиссии. Поскольку стимуляция моноксигеназ печени - это единственный биологический эффект зиксорина, сделано заключение, что ингибирование монооксигеназ печени играет важную (возможно, ключевую) роль в реализации проявлений гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии и присоединившейся вирусной инфекции.

Впервые показано, что индукция монооксигеназ печени зиксорином не только купирует проявления гепатотоксичности цитостатиков и присоединившейся вирусной инфекции, но и предупреждает их повторное развитие при продолжении противоопухолевой химиотерапии у детей и взрослых. Это позволило возобновить и завершить в полном объеме с положительным эффектом противоопухолевую химиотерапию больных с сопутствующей патологией печени.

Таким образом, впервые показана возможность и доказана эффективность нового подхода к противоопухолевой терапии больных с сопутствующей патологией печени, основанного на стимуляции сниженной активности монооксигеназ.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована на совместной научной конференции хирургического отделения диагностики опухолей, отделений клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной сферы, урологии, функциональной диагностики, изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН, отдела химиотерапии гемобластозов НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН, отдела фармакологии и токсикологии НИИ ЭДиТО ОНЦ

РАМН 20 июня 1997. Результаты диссертации представлялись на 5th, 6th и 7th International Congresses on Anti-Cancer Chemotherapy, Paris, 1995, 1996 и 1997 г.; European Cancer Conference, Paris, 1995; 4th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology, Vienna, 1995; III Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 1996.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания больных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 171 работу отечественных и зарубежных авторов. Иллюстрирована 4 таблицами и 30 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Опенку активности нонооксигеназ пачени проводили по периоду полужиэни (Т1/2) модельного препарата антипирина (АП). АП больные получали внутрь с утра натощак в дозе 15 мг/кг и через 0,3,6,12 и 24 часа брали для анализа 5 мл крови из подключичного катетера или собирали 5 мл слюны. Т1/2 АП определяли на кривой снижения log концентрации АП во времени.

Оценка активности нонооксигеназ печени проведена у 202 больных с разными стадиями онкологических заболеваний, ранее леченных и не леченных: у 102 детей (от 3 до 12 лет) и у 100 взрослых ( от 22 до 62 лет). Кроме того, обследовано 15 детей с доброкачественными опухолями, неонкологическими заболеваниями и практически здоровых.

Эффективность индуцирующей активности знксорина (химический завод Гедеон Рихтер, Венгерская Республика) при различных онкологических заболеваниях оценена у 33 больных со сниженной активностью чонооксигеназ печени: 20 взрослых и 13 детей. Объективизацию индуцирующего эффекта зиксорина проводили при сравнении Т1/2 АП в слюне цо и через 48-96 часов после приема препарата.

Влияние индуктора нонооксигеназ печени зиксорина на гепатоток-:ичность противоопухолевой хиниотерапии контролировали по уровню эбщего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Биохимические

показатели определяли до приема зиксорина, а также через 4-6 дней после однократного или повторного его приема. Эффективность препарата оценивали у детей и взрослых с начальными проявлениями гепато-токсичности противоопухолевой химиотерапии, а также с I - И степенью гепатотоксичности по классификации ВОЗ.

Оценка эффективности зиксорина проведена в 124 случаях повышения уровня общего билирубина или трансаминаз: 55 случаев - у детей с солидными опухолями или лимфобластным лейкозом, 69 случаев - у взрослых с солидными опухолями. Кроме того, в исследование включены 36 детей с онкогематологическими заболеваниями и солидными опухолями в периоде длительной ремиссии (более года), из них 26 детей с острым лимфобластным лейкозом (15 - с токсическим гепатитом, 11 - с вирусным гепатитом С).

Разные режимы и схемы противоопухолевой химиотерапии до назначения зиксорина включали: антрациклины, винкаалкалоиды, препараты платины, 'фторафур, 5-фторурацил, циклофосфан, навельбин, вепеэид, цитозар, Ь-аспарагиназу, метотрексат, предниэолон.

Эффективность курсового применения зиксорина для профилактики и уменьшения токсического повреждения печени при противоопухолевой химиотерапии оценена у 7 взрослых больных и 6 детей с распространенными стадиями онкологических заболеваний.

Все результаты подвергнуты статистической обработке по методу Фишера-Стьюдента. На рисунках указаны средние значения + стандартное отклонение (М+ш).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ М0Н00КСИГЕНАЗ ПЕЧЕНИ (МОП)

У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАЕНИЯМИ

По результатам оценки активности МОП у взрослых с нормальными биохимическими показателями крови, 31% пациентов составили группу активных метаболизаторов с Т1/2 АП менее 10 час (7,0+0,1 час), 36% - группу умеренных метаболизаторов с Т1/2 АП от 10 до 15 час

12,7±0,1 час). Сниженная активность МОП (медленные метаболиэаторы) тмечена у 33% пациентов, у которых Т1/2 АП был более 15 час 21,5±0,б час), что почти в 2 раза превышает средние показатели 1/2 АП у здоровых взрослых волонтеров - около 10 час.

По результатам оценки активности МОП у детей с нормальными био-имическими показателями крови, 22% пациентов составили группу ак-ивных метаболизаторов с Т1/2 АП менее 5 час (4,1±0,1 час), 46% руппу умеренных метаболизаторов с Т1/2 АП от 5 до 10 час (7,1±0,1 ас). Сниженная активность МОП (медленные метаболизаторы) отмечена 32% детей, у которых Т1/2 АП был более 10 час (13,б10,2 час).

Среди детей,, у которых непосредственно перед проведением исс-едования было отмечено более, чем 2-кратное повышение уровня пече-очных ферментов АЛТ и ACT, активных метаболизаторов не выявлено. 7% детей составили группу умеренных метаболизаторов с Т1/2 АП от 5 о 10 часов (7,4±0,2 час). Сниженная активность МОП (Т1/2 АП более 0 час) отмечена у 63% детей. Это приблизительно в 2 раза больше, ем количество медленных метаболизаторов в группе детей с нормаль-ыми биохимическими показателями крови (32%).

Показатели Т1/2 АП у практически здоровых детей не превышали 9 ас, и индивидуальные колебания Т1/2 АП были в пределах 3-9 час со редним показателем Т1/2 АП 4,6±0,6 час. Это приблизительно в 2 ра-а ниже, чем средний показатель Т1/2 АП у здоровых взрослых волон-еров - около 10 час. Следовательно, физиологическая норма актив-ости МОП у детей приблизительно в 2 раза выше, чем у взрослых, что огласуетзя с общим представлением о повышенной активности многих етаболических процессов в детском возрасте.

Необходимо отметить, что при анализе результатов обследования сех больных (детей и взрослых), нам не удалось выявить четкой за-исимости активности МОП от пола и возраста больных, вида и стадии нкологического заболевания, типа предшествующей химиотерапии.

В целом, сравнение результатов обследования детей и взрослых оказывает, что в обоих случаях приблизительно треть онкологических ольных без клинических симптомов гепатопатии, имеют сниженную ак-ивность МОП. Среди больных с проявлениями гепатотокснчности пред-

шествующих курсов химиотерапии такую группу составляют более 2/3 пациентов.

2. ВЛИЯНИЕ ЗИКСОРИНА НА СНИЖЕННУЮ АКТИВНОСТЬ МОНООКСИГЕНАЗ ПЕЧЕНИ (МОП) У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

У взрослых больных (рис.1) независимо от степени ингибирова-ния МОП до приема зиксорина (Т1/2 АП от 15 до 20 час - рис.1А, Т1/2 АП более 20 час - рис.1Б) активность этой ферментной системы, спустя 2-4 дня после однократного приема препарата, увеличивалась в 1,5-3 раза, достигая нормального физиологического уровня, выявляемого у большинства здоровых волонтеров - Т1/2 АП около 10 час.

Аналогичные результаты получены у детей. Все дети, включенные в обследование, по исходному (до приема препарата) уровню активности МОП также составляли группу медленных метаболизаторов (Т1/2 АП более 10 час). У всех, включенных в исследование детей, спустя 2-4 дня после назначения зиксорина, активность МОП увеличивалась в 1,5 - 4,4 раза, достигая нормального физиологического уровня - Т1/2 АП около 5 час.

Анализируя полученные данные, можно сделать заключение, что применение зиксорина у онкологических больных (детей и взрослых) со сниженной активностью МОП привело к стимуляции этой ферментной системы. Сила индуцирующего эффекта препарата не зависила от степени снижения активности монооксигеназ до назначения зиксорина, но у всех больных активность ферментов после приема зиксорина не превышала нормального физиологического уровня.

3. ВЛИЯНИЕ ИНДУКТОРА МОНООКСИГЕНАЗ ПЕЧЕНИ ЗИКСОРИНА НА ГЕПАТО-ТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

На начальных стадиях проявления гепатотоксичности при повышении уровня общего билирубина не более, чем в 2 раза (рис.2А), после приема зиксорина в 100% наблюдений была отмечена нормализация показателя. При выраженном более, чем в 2 раза, увеличении уровня обще-

стимуляция активности монооксигеназ печени у

взрослых с различными онкологическими заболеваниями через 2-4 дня после однократного приема зиксорина

20-

1' 1/2 АП (час)

А

Рис.1

го билирубина, требующем коррекции доз цитостатиков (рис.2Б), нормализация показателя наблюдалась в 36% случаев. В остальных случая; отмечено значительное снижение уровня общего билирубина, при этом 1 70% этих случаев - до уровня, не требующего коррекции доз цитостатиков.

Сходная эффективность зиксорина была отмечена и в отношент трансаминаз. На начальных этапах гепатотоксичности при повышенш уровня АЛТ (рис.ЗА) и ACT (рис.4А) не более, чем в 2,5 раза, поел« приема зиксорина во всех случаях отмечена нормализация показателей.

При более выраженной гепатотоксичности, сопровождающейся повышением уровня АЛТ (рис.ЗБ) и ACT (рис.4Б) в 2,5-7 раз, применение зиксорина привело к нормализации или значительному снижению показателей трансаминаз, не требующего коррекции доз цитостатиков.

При повышении уровня трансаминаз более, чем в 10 раз, что является противопоказанием для проведения химиотерапии, прием зиксоринг позволил снизить показатели до уровня, при которой химиотерапия может быть продолжена без или с меньшей коррекцией дозы цитостатиков.

Аналогичной была эффективность зиксорина у детей с солидными опухолями и острым лимфобластным лейкозом: во всех случаях отмечалась нормализация или значительное снижение повышенных показателе? трансаминаз. Наиболее показателен лечебный эффект зиксорина в случаях, когда уровень трансаминаз превышал верхнюю границу нормы более, чем в 10 раз (АЛТ - в 13-34 раза, ACT - в 11-17 раз), что является абсолютным противопоказанием к продолжению противоопухолевой химиотерапии (рис.5). Во всех случаях, кроме одного, применение зиксорина сделало возможным проведение химиотерапии при соответствующей коррекции дозы цитостатиков.

Выявленная выраженная положительная динамика лабораторных показателей в короткие сроки (через 4-6 дней) после однократного приема зиксорина, на наш взгляд, является чрезвычайно важным фактом.

Во-первых, чем дольше сохраняется патология печени, тем труднее ее корректировать и тем больше пострадают другие органы.

Во-вторых, как упоминалось выше, токсическое поражение печени является неблагоприятный фактором, снижающим эффективность специфи-

снижение или нормализация уровня общего билирубина у больных с солидными опухолями через 4-6 дней после однократного приема зиксорина

40

30

мкмоль/л

10-

А

1 г 3 4 5 8 7 В 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1!)

Рис. 2

МКМ07П. /л

Б

Мшш

19 20 21 гг 23 24 25 26 27 26 29 ШЯ До зиксорина 1\\\\1 После зиксорина i i Норма

СНИЖЕНИЕ ИЛИ НОРМАЛИЗАЦИЯ УРОВНЯ АЛТ У БОЛЬНЫХ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЧЕРЕЗ 4-6 ДНЕЙ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ПРИЕМА ЗИКСОРИНА Ед/л

120

100-

ВО-

60-

40-

20

В 9

10

Рис.3

700

Ед/л

11 12 13 14 15 16 17 16 19 20 Ш До эиксорина К88И1 После зиксорина I I Норма

снижение или нормализация уровня act у больных с солидными опухолями через 3-5 дней после

Рис.4

12 13 14 15 16 17 18 19 20 Ш До зиксорина Е88&Д После зиксорина I___1 Норма

снижение понышенных более, чем в 10 раз, уровней алт и act у детей с солидными опухолями через 4-6 дней после однократного приема зиксорина

ЕД/Л 1400

1200-

1000

BOO

600

400

200

ЕД/Л

600 500 -400300200100

1 2 3 4 5

■ ДО ЗИКСОРИНА ESS ПОСЛЕ ЗИКСОРПИА СИ] НОРМА

о

ческого действия цитостатиков на фоне увеличения их токсичности.

Применение зиксорина позволило улучшить оба показателя проявления гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии: снизить их продолжительность и выраженность.

Немаловажно и то, что применение зиксорина значительно улучшает субъективное состояние больных - как детей, так и взрослых. Все пациенты отмечали заметное уменьшение или исчезновение тяжести и боли в правом подреберье, тошноты и слабости.

4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗИКСОРИНА ПРИ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И ДРУГИМИ ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В ПЕРИОДЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ

При оценке эффективности зиксорина суммарно по всей группе обследованных больных (рис.б), а также раздельно в группе детей с острым лимфобластным лейкозом и другими онкологическими заболеваниями, выявлена аналогичная картина: снижение или нормализация длительного (до 6 месяцев) повышения показателей общего билирубина и трансаминаэ отмечено приблизительно в половине случаев и было одинаковым как при токсическом, так и вирусном гепатите С. Выраженность нормализующего эффекта зиксорина не эависила от вида онкологического заболевания, типа противоопухолевой терапии, предшествовавшей его применению, степени повышения уровня печеночных ферментов АЛТ и ACT (в 1,5 и более, чем в 25 раз).

Тот факт, что нормализующий эффект зиксорина был очевиден уже после однократного его применения, свидетельствует о том, что, несмотря на предшествующее длительное повышение уровня трансаминаз и билирубина, изменения в печени приблизительно у половины обследованных детей носили функциональный характер. При этом, принимая во внимание механизм действия зиксорина, в основе которого лежит стимуляция монооксигеназ, можно предположить, что приблизительно у половины больных нарушение именно этой детоксицирующей системы печени является причиной хронического проявления гепатопатии.

Распределение детей с онкогематологическими заболеваниями и солидными опухолями в периоде длительной ремиссии в зависимости от влияния зиксорина на повышенный уровень АЛТ и ACT

По всей группе обследованных больных

55,9%

44,1%

С токсическим гепатитом

43.7%

С вирусным гепатитом С

41,4%

56,3%

55,6%

снижение уровня АЛТ и ACT показатели АЛТ и ACT без изменения

Рис.6

В связи с этим нам представляется, что помимо безусловно положительного лечебного воздействия, эиксорин может быть применен в дальнейшем и как тест для ответа на вопрос о характере изменений в печени. Положительное влияние зиксорина на лабораторные показатели может указывать на функциональный характер изменений, тогда как отсутствие эффекта препарата, по-видимому, может свидетельствовать об органических изменениях в печени.

5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КУРСОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЗИКСОРИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И УМЕНЬШЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

Как уже упоминалось выше, противоопухолевая химиотерапия больных с сопутствующей патологией печени представляет собой серьезную проблему, которая еще не получила своего разрешения. Обычно лечение таких пациентов проводят сниженными дозами цитостагиков. В других случаях клиницисты придерживаются иной тактики: терапия прерывается до нормализации функции печени. Часто этот период растягивается на недели и даже месяцы. Таким образом, нарушается заранее запланированный темп лечения больного, а это неизбежно ведет к снижению эффективности химиотерапии.

Более того, снижение дозы цитостатиков у больных с сопутствующей патологией печени приводит к непропорционально большему, по сравнению с ожидаемым, уменьшению лечебного действия противоопухолевых препаратов. Это происходит потому, что сопутствующая патология печени, являющаяся, в большинстве случаев, причиной понижения метаболической активности этого органа, сама по себе есть фактор, ослабляющий лечебное действие цитостатиков на фоне усиления токсических реакций.

Учитывая важную роль монооксигеназ печени в реализации биологической активности цитостатиков и данные, представленные в предыдущих разделах работы, о снижении активности монооксигеназ печени у большинства онкологических больных с сопутствующей патологией печени, о возможности стимуляции ингибированных монооксигеназ индукто-

ром этой ферментной системы зиксорином, а также об уменьшении на этом фоне проявлений сопутствующего поражения печени ( токсического или вирусного), мы сформулировали новый подход к лечению таких больных. Для повышения эффективности противоопухолевой химиотерапии больных с сопутствующей патологией печени, лечение целесообразно проводить полными дозами препаратов после стимуляции активности мо-нооксигеназ печени до уровня нормально функционирующего органа.

Применение зиксорина в ходе химиотерапии, осложнившейся гепа-тотоксичностью, у первых двух больных было проведено с целью определения оптимального (в смысле антитоксической эффективности) режима приема препарата. Основываясь на собственных данных о выраженной эффективности зиксорина в отношении лабораторных показателей состояния печени при однократном или повторном его приеме внутрь в дозе 10 мг/кг, именно эта доза была выбрана и использована во всех случаях, описанных ниже. Как и в предыдущей части исследования, о выраженности патологических изменений печени и степени их нормализации судили по уровням общего билирубина. А/1Т и ACT.

БОЛЬНОЙ Л. (и/б 92/9040). Диагноз: плоскоклеточный рак легкого, метастазы в лимфоузлы корня и средостения. Больной был включен в протокол клинического изучения навельбина, согласно условиям которого, при явлениях гепатотоксичности препарата лечение должно быть прекращено. Навельбин вводили внутривенно капельно в дозе 25 мг/м2 1 раз в неделю. Начиная с 8 введения навельбина, отмечено нарастающее увеличение уровня ACT. Перед 16 введением препарата показатель ACT почти в 4 раза превышал норму. Спустя 3 дня после приема зиксорина отмечено двухкратное снижение уровня ACT. На этом фоне введение навельбина было продолжено. При повторном повышении уровня ACT перед 19 введением навельбина зиксорин был назначен снова. Через 3 дня после его приема вновь отмечалась нормализация уровня ACT, которая сохранялась до 24 введения навельбина.

Эффект третьего приема зиксорина был аналогичен предыдущим: через 3 дня уровень ACT нормализовался. На этом фоне завершен полный курс лечения. Эффект лечения: более, чем 50% уменьшение размеров метастазов в корне легкого и средостении.

Результаты использования зиксорина у данного больного показали недостаточную эффективность однократного приема препарата для поддержания нормального уровня показателя ACT в течение длительного времени при продолжении химиотерапии. Для повышения эффективности зиксорина представился целесообразным его постоянный еженедельный прием в ходе всей химиотерапии. Правильность этого предположения была проверена при назначении препарата второй больной.

БОЛЬНАЯ П. (и/б 82/16136). Диагноз: рак молочной железы. Состояние после комбинированного лечения. Прогрессирование: рецидив опухоли в рубце, метастазы в надключичные лимфоузлы и кости. Больная также была включена в протокол клинического изучения навельби-на, согласно условиям которого, при явлениях гепатотоксичности препарата лечение должно быть прекращено. Навельбин вводили внутривенно капельно в дозе 25 мг/мг 1 раз в неделю. После первого введения навельбина отмечено нарастающее увеличение уровня общего билирубина. Перед 3 инъекцией препарата данный показатель почти в 2 раза превышал норму. Через 3 дня после приема зиксорина уровень билирубина нормализовался.

На этом фоне терапия навельбином была продолжена. Однако больная самостоятельно "отменила" эиксорин, так как, по ее мнению, лечение протекало гладко, и прием дополнительных лекарств был нежелательным. Это привело к тому, что после 7 введения навельбина вновь было отмечено повышение уровня общего билирубина. Прием зиксорина был возобновлен и продолжен постоянно 1 раз в неделю. Уровень общего билирубина нормализовался через 3 дня после повторного приема препарата и сохранялся в пределах нормы до окончания химиотерапии. Эффект лечения: исчезновение рецидива опухоли в области послеоперационного рубца и увеличенных надключичных лимфоузлов. Рентгенологически на месте очагов деструкции в костях отмечено появление участков репарации.

Таким образом, опыт применения зиксорина у первых двух больных показал возможность не только купировать уже развившиеся явления гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии, но и в течение длительного времени предупреждать их возобновление в ходе прдолжаю-

щегося лечения без снижения дозы препарата. Эффективным оказался постоянный прием зиксорина в дозе 10мг/кг 1 раз в неделю на протяжении всей химиотерапии. Этот режим был использован нами у всех, описанных ниже 11 больных.

Описание случаев применения зиксорина у взрослых с различными онкологическими заболеваниями и сопутствующей патологией печени.

1. БОЛЬНАЯ Р. (и/б 93/5222). Диагноз: забрюшинная лейомиосар-кома. Состояние после комбинированного лечения. Прогрессирование: метастазы в печень и легкие. Применение зиксорина позволило предупредить и купировать уже развившиеся явления гепатотоксичности (повышение уровня общего билирубина и трансаминаз) в ходе химиотерапии по схеме детисен, винкристин, циклофосфан, доксорубицин. Эффект лечения: как и на предшествовавших приему зиксорина курсах химиотерапии, отмечена стабилизация процесса.

2. БОЛЬНОЙ Т. (и/б 94/2567). Диагноз: остеогенная саркома. Состояние после комплексного лечения. Прогрессирование: множественные метастазы в легкие. Применение зиксорина позволило купировать развившиеся явления гепатотоксичности (повышение уровней АЛТ и общего билирубина) в ходе химиотерапии по схеме САР ( циклофосфан, адриамицин, цисплатин) и предупредить их возобновление при проведении очередного курса химиотерапии полными дозами цитостатиков. Эффект лечения: химиотерапии, проведенная после нормализации биохимических показателей зиксорином, как и предшествующий курс этой же химиотерапии до назначения препарата, расценены как неэффективные.

3. БОЛЬНАЯ С. (и/б 93/3122). Диагноз: рак прямой кишки. Состояние после хирургического лечения. Прогрессирование: метастазы в легкие. Применение зиксорина позволило купировать развившиеся явления гепатотоксичности фторафура (повышение уровня трансаминаз) и предупредить их возобновление при продолжении химиотерапии, которая была завершена в запланированном объеме. Эффект лечения: как и на предшествовавших приему зиксорина курсах химиотерапии, отмечена стабилизация процесса.

4. БОЛЬНАЯ 3. (и/б 95/5681). Диагноз: пролимфоцитарная лимфо-саркома. Применение зиксорина позволило купировать развившиеся яв-

ления гепатотоксичности (гипербилирубинемия) химиотерапии по схеме СОР (винкристин,циклофосфан.преднизолон) и предупредить их возобновление при продолжении лечения в запланированном обьеме. Эффект лечения: как и на предшествовавших приему зиксорина курсах химиотерапии, отмечена стабилизация процесса.

5. Больная Ю. (и/б 91/16437). Диагноз: рак молочной железы. Состояние после хирургического лечения. Прогрессирование: метастазы в надключичные лимфоузлы и лимфоузлы средостения. Применение зиксорина позволило купировать развившиеся явления гепатотоксичности (повышение уровней АЛТ И ACT) химиотерапии по схеме FEC (фарморуби-цин, циклофосфан, 5-фторурацил на фоне постоянного приема тамокси-фена) и предупредить их возобновление при продолжении химиотерапии в запланированном объеме без снижения дозы препаратов. Эффект лечения: нарастание лечебного эффекта, проявившегося после первых двух курсов без применения зиксорина (в средостении лимфоузлы не выявлялись, продолжилось уменьшение лимфоузлов надключичной области).

Описание случаев применения зиксорина у детей с различными онкологическими заболеваниями и сопутствующей патологией печени

1. БОЛЬНОЙ К. б лет ( и/б 92/386). Диагноз: правосторонняя неф-робластома, опухолевый тромб в нижней полой вене. Состояние после комплексного лечения. Применение зиксорина позволило купировать длительно сохранявшиеся явления вирусного поражения печени ( повышение уровня АЛТ и ACT) и предупредить их возобновление при проведении химиотерапии (винкристин,дактиномицин, адриамицин) в полном запланированном объеме на фоне постоянного еженедельного приема зиксорина. Эффект лечения: лечение расценено как эффективное, так как не отмечено признаков прогрессирования заболевания.

2. БОЛЬНАЯ 3., 7 лет (и/б 7929). Диагноз: гемангиоперицитома теменной доли правого полушария головного мозга. Состояние после хирургического лечения. Применение зиксорина позволило купировать проявления длительно текущего токсического гепатита (повышение показателей АЛТ и ACT) и предупредить их возобновление при проведении химиотерапии по схеме дактиномицин, винкристин, доксорубицин на фоне постоянного еженедельного приема зиксорина. Эффект лечения:

признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

3. БОЛЬНАЯ И., 12'лет (и/б 91/0976). Диагноз: острый лимфоб-ластный лейкоз. Состояние после комбинированного лечения. Длительно текущий токсический гепатит. Применение зиксорина позволило купировать явления гепатита и предупредить их возобновление при проведении химиотерапии по программе блока "С" (цитозар, вепезид, L-acna-рагиназа, преднизолон). в полном запланированном объеме на фоне постоянного еженедельного приема зиксорина. Эффект лечения: по ряду лабораторных показателей лечение расценено как эффективное.

4. БОЛЬНАЯ Г., 9 лет, (и/б 92/2462). Диагноз: эмбриональная рабдомиосаркома мягкого неба. Хронический персистирующий вирусный гепатит В (13 месяцев до начала приема зиксорина). Применение зиксорина, судя по показателям АЛТ и ACT, было неэффективным. Противоопухолевая химиотерапия не проводилась.

5. БОЛЬНОЙ Н., 14 лет (и/б 9361. Диагноз: остеогенная саркома правой большеберцовой кости. Вялотекущий хронический гепатит С. Применение зиксорина позволило купировать острые проявления гепато-токсичности (повышение показателей АЛТ, ACT и общего билирубина) противоопухолевой химиотерапии по схеме фарморубицин, платидиам и уменьшить их при продолжении лечения, несмотря на повышение дозы цитостатиков. Эффект лечения: как и на предшествовавших приему зиксорина курсах химиотерапии прогрессирования заболевания не отмечено.

6. БОЛЬНОЙ А., 5 лет (и/б 92/1068). Диагноз: правосторонняя нефробластома. Множественные метастазы в правое легкое, шейно-надк-лючичные и парааортальные лимфоузлы. Состояние после комбинированного лечения. Токсический гепатит. Применение зиксорина позволило купировать проявления длительно текущего токсического гепатита и предупредить их возобновление при проведении химиотерапии (вепезид, циклофосфан, доксорубицин) в полном запланированном обьеме на фоне постоянного еженедельном приеме зиксорина. Эффект лечения: полное исчезновение метастазов в легком и шейно-надключичных лимфоузлах.

Подводя итоги первого опыта и оценивая эффективность применения зиксорина у онкологических больных (детей и взрослых) с целью

упирования развившихся явлений гепатотоксичности противоопухолевой имиотерапии, необходимо еще раз подчеркнуть, что в исследование ыли включены пациенты с распространенными стадиями заболевания, ри этом прием зиксорина начинали тогда, когда все другие средства ыли исчерпаны. Представленные данные показывают, что в подавляющем ольшинстве случаев применение зиксорина оказалось эффективным, и то, по нашему мнению, свидетельствует о том, что даже при выражение отклонениях лабораторных показателей от нормы, нарушения функ-|ии печени у этих больных носили функциональный характер. В целом, олько у двух больных из 13, включенных в исследование, зиксорин не жазал положительного воздействия на измененные показатели состоя-[ия функции печени, что не позволило возобновить прерванную химио-ерапию. У остальных больных зиксорин купировал уже развившиеся яв-юния гепатопатии и предупредил их возобновление при продолжении ;имиотерапии, которая была проведена в полном объеме с положительном эффектом лечения. Исключением был один взрослый больной, у которого неэффективность противоопухолевой терапии была отмечена еще 1а предшествующих применению зиксорина курсах.

Выраженная и стойкая нормализация биохимических показателей шксорином свидетельствует о справедливости высказанного нами пред-юложения, что гепатотоксичность противоопухолевой химиотерапии и фисоединившейся вирусной инфекции может проявляться и поддержи-¡аться при ингибировании монооксигенаэ печени. Стимуляция моноокси-еназ - это единственный биологический эффект зиксорина, и его ока-|алось достаточно, чтобы купировать и предупредить проявления гепа-•отоксичности цитостатиков.

Полученные данные, на наш взгляд, достаточно убедительно юдтверждают правильность высказанного предположения о возможности ювышения эффективности противоопухолевой терапии у больных с со-|утствующей патологией печени при стимуляции монооксигенаэ, актив-юсть которых у большинства таких пациентов снижена. Во избежание [едоразумения нам хотелось бы специально подчеркнуть. что в этом :лучае речь идет о повышении эффекта лечения по сравнению с тем, который может быть достигнут при использовании традиционного подхо-

да к ведению таких больных - увеличение интервалов можду курсам! и/или снижение дозы цитостатиков. Понятно, что специфический эффект такого лечения будет снижен, и применение зиксорина позволяет избежать такого снижения, сохраняя эффективность химиотерапии па уровне, который мог бы быть достигнут у данного пациента до развития патологии печени при обычном режиме химиотерапии без снижения дозь цитостатиков.

ВЫВОДЫ

1. Треть онкологических больных (детей и взрослых) с нормальными биохимическими показателями крови и 2/3 пациентов с сопутствующей патологией печени имеют сниженную активность монооксигеназ печени .

2. Индуктор моноокснгеназ зиксорин стимулирует сниженную активность этих ферментов печени у больных (детей и взрослых) с различными онкологическими заболеваниями, при этом, независимо от выраженности ингибирования монооксигеназ до начала приема препарата, метаболическая активность печени стимулируется до уровня нормально функционирующего органа.

3. Индуктор монооксигеназ печени зиксорин значительно улучшает или нормализует показатели общего билирубина, АЛТ и ACT при разной степени выраженности проявлений гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии, а также при сопутствующем вирусном гепатите. Положительный эффект препарата не зависит от вида гепатотоксичной противоопухолевой терапии, типа и стадии онкологического заболевания, а также возраста больных (детей и взрослых).

4. Индуктор монооксигеназ печени зиксорин позволяет купировать и предупредить возобновление проявлений гепатотоксичности цитостатиков или присоединившейся вирусной инфекции, что делает возможным проведение противоопухолевой химиотерапии в полном запланированном объеме без снижения дозы цитостатиков.

5. Ингибирование монооксигеназ печени играет важную (возможно, ;лючевую) роль в реализации гепатотоксичности цитостатиков и присо-¡динившейся вирусной инфекции. Эффективность противоопухолевой хи-шотерапии у больных с сопутствующей патологией печени может быть ювышена при стимуляции сниженной активности монооксигеназ печени шксорином до уровня нормально функционирующего органа.

6. Рекомендованный режим приема зиксорина: один раз в неделю шутрь в дозе 10 мг/кг массы тела (но не более 800 мг). Для умень-зения уже развившихся проявлений гепатопатии (повышение уровней об-1его билирубина, АЛТ и АСТ) - 1-2 приема зиксорина, для предупреж-1ения проявлений гепатотоксичности - постоянно на протяжении всей «имиотерапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов - путь f повышению эффективности лечения злокачественных опухолей. - Bonpoci онкологии, 1995, N2, т.41, стр.52 ( соавт. Т.А.Богуш).

2.Снижение токсичности противоопухолевой химиотерапии у больных с сопутствующей патологией печени. - III Рос.Нац. конгресс "Человек у лекарство".Москва, 1996, стр.254 (соавт. Сыркин А.Б., Мороз Л.В., Бородкина А.Г., Богуш Т.А., Бухны А.Ф.).

3. Сравнительная оценка активности монооксигеназ печени у детей и взрослых с различными онкологическими заболеваниями. - Детская онкология, 1996, N1-2, стр.46-50 (соавт. Т.А.Богуш, Л.А.Дурнов, Б.Е.Полоцкий, Г.Б.Смирнова).

4. Liver monooxygenase activity in oncological patients - International Meeting "Growth Control and Therapy of Cancer", Budapest, 1994, Abst.114 (соавт. Bogush T.A., G.da.Tzei11 in, A.F.Buchni).

5. Activity of liver monooxygenases in pediatric oncological patients - European Journal of cancer, 1995, vol.31A, suppl.5, P.S115 (соавт. Tzeitlin G.Ja., Boukhny A.F., Bogush T.A.).

6. A new approach to treatment of oncological patients with concomitant toxic liver disorders - Therapeutic Drug Monitoring, 1995, v.17, N4, p.424 (соавт. Т.Bogush, A.Syrkin, A.Buchny, О.Zheludkova, G.Tzeitlin).

7. Decrease of chemotherapy induced toxic hepatic liver disorders through the control of liver monooxigenase activity - Sixth International Congress on Anti-Cancer Chemotherapy, 1996, Paris, France, Abstr.635. (соавт.Bogush T.A., Bouchny A.F., Zheludkova O.G.).

8. Efficacy of inductor of liver monooxygenase zixorin in treatment of concomitant liver disordes in acute lymphoblastic leukemia - 7th Internat. Congress on Anti-Cancer Chemotherapy, Paris, 1997, Abst.34 2 (соавт. Т.Bogush A.Buchny O.Zheludkova).