Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Системный подход к оценке степени тяжести, прогнозированию и контролю бронхиальной астмы у женщин в гестационном периоде

На правах рукописи

КУПАЕВ ВИТАЛИИ ИВАНОВИЧ

СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЮ

И КОНТРОЛЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ЖЕНЩИН В ГЕСТАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

14.00.43 - ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Самара 2004

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

КОСАРЕВ Владислав Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

КОЧЕТКОВ Сергей Георгиевич

доктор медицинских наук, доцент СИРОТКО Илья Иванович

доктор медицинских наук КУЗЬМИН Александр Захарович

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика ИЛ. Павлова

Защита диссертации состоится 12 мая 2004 г. в / С часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при Самарском государственном медицинском университете (443079, г. Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001, г.Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ВАКельцев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Бронхиальная астма во время беременности - проблема, требующая пристального внимания и глубокого изучения. Это связано не только с ростом распространенности астмы, но и с кардинальным пересмотром подходов к диагностике и лечению заболевания, произошедшим за последнее десятилетие [Чучалин А.Г., 2002, Barnes P.J., 2002, GINA, 2002, Chung R, Fabbri L.M., 2003].

Согласно ряду исследований, бронхиальная астма встречается у 0,4 - 1,3% беременных женщин.[Пальчик Е.А., Сидоренко И.А., 1998, Boschetto P., Miotto D., Mapp C.E., 2003], хотя реальная распространенность астмы среди взрослого населения в мире и России составляет 2 - 8% [Чучалин А.Г., 1997, Burney Р.,1988]. Это противоречие обусловливает необходимость уточнения частоты БА у беременных женщин и дальнейших эпидемиологических исследований.

Бронхиальная астма является неблагоприятным фоном для планирования беременности, так как исход гестации при неадекватной оценке заболевания и без лечебных мероприятий непредсказуем как для матери, так и для плода. Беременность вызывает изменения во всех органах и системах женского организма, направленных на сохранение беременности и последующие роды через естественные родовые пути. Меняются гормональный и иммунный профили [Стрижаков А.Н. с соавт.,1995, Липатов И.С., 1996, Ли-нева О.И., Павлов В.В., 1998]. Гестацию можно рассматривать как иммунологический конфликт с момента зачатия. При бронхиальной астме также происходят сложные патогенетические процессы, затрагивающие генетические, иммунологические, эндокринные звенья организма, проявляющиеся клинически патологией дыхательной системы. Однако до сих пор не осуществлены исследования, основывающиеся на системном подходе, позволяющие увидеть иммунологические, генетически детерминированные признаки астмы при беременности, сложные патогенетические связи между дыхательной и репродуктивной системами организма женщины при БА и гестации.

На этой основе существует потребность и в выработке новых принципов к патогенетической терапии бронхиальной астмы в гестационный период. Поэтому одной из проблем, требующей обоснованных разработок в научно-практической и методологической плоскости, является лечение БА в период беременности с помощью современных контролирующих препаратов, к которым, в первую очередь, относятся ингаляционные глюкокортикосте-роиды [Чучалин А.Г., 2002]. Практикуемое в настоящее время полное прекращение лечения астмы в период беременности часто приводит к потере контроля над ее симптомами и развитию внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода, являющихся показанием для досрочного родоразрешения.

Недостаточность сведений по указанной проблеме, отсутствие системного подхода к изучению вопросов взаимного влияния астмы и беременности, прогнозирования и контроля течения бронхиальной гестации позволяют нам считать выбранное ^ftr уаль-

ным и востребованным в практическом здравЬохравМВЛИОТЕКА

I С.Пгп9*>У** q Пл 09

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - разработать систему мер, обеспечивающую достижение оптимального контроля БА у беременных для улучшения показателей репродуктивного здоровья женщин.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить распространенность и степень тяжести бронхиальной астмы, аллергического ринита среди беременных женщин.

2. Изучить факторы риска и течение астмы у женщины в различные триместры беременности.

3. Выявить клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы в гестационном периоде.

4. Оценить влияние медикаментозной терапии на систему цитокиновой регуляции беременной женщины.

5. Выработать системный подход к оценке и контролю клинико-иммуноло-гического, функционального состояния женщины, страдающей бронхиальной астмой при беременности.

6. Выработать программу медикаментозного контроля астмы и аллергического ринита (АР) с учетом сроков беременности и состояния плода.

7. Проанализировать уровень контроля бронхиальной астмы, течение беременности, родов и развитие новорожденных в группе беременных женщин, получавших лечение по разработанной программе.

8. Создать организационную модель наблюдения за беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые организованы широкие эпидемиологические исследования с помощью анкетного скрининга по выявлению БА и аллергопатологии среди беременных женщин, встающих на учет в женской консультации.

На основе системного подхода проведен многофакторный анализ течения БА в период беременности, в зависимости от уровня и способа контроля заболевания. Изучены гуморальные иммунологические маркеры астмы в гестаци-онном периоде (1яЕ, интерлейкины 1Ь-1а, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-13, ТМРа, 1РЫу) при различных проявлениях заболевания и проводимой терапии.

Проведено сопоставление цитокинового профиля при БА и патологии беременности, что позволило выявить взаимосвязь между состоянием дыхательной и репродуктивных систем при контролируемом и неконтролируемом течении заболевания.

Подтверждена клиническая взаимосвязь БА и АР. Обоснована необходимость лечения персистирующего ринита нозальными топическими глюкокор-тикостероидами.

На основании проведенных исследований создана новая программа современного медикаментозного лечения бронхиальной астмы у беременных в зависимости от степени тяжести и сроков беременности, минимизирующая побочное воздействие на плод.

Определены индикаторы оптимального контроля БА у женщин в различные сроки гестации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты исследования позволили:

- разработать программу ведения беременности на поликлиническом уровне у пациенток, страдающих БА, предусматривающую дифференцированный

подход в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания на основе критериев клинико-иммунологического мониторинга, одновременно оптимизировать ведение больных БА на поликлиническом уровне;

- обосновать необходимость анкетного скрининга, обеспечивающего своевременное выявление и реэкспертизу диагноза БА у беременных при постановке на учет в женской консультации, и внедрить его;

- выделить у женщин в гсстационном периоде группы риска развития БА, к которым относятся беременные, страдающие аллергическим ринитом, гормональнозави-симыми заболеваниями (эндометриозом, миомой матки, эндокринным бесплодием);

- выработать эффективную программу контроля БА с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов, назначаемых в минимальных эффективных дозах, в зависимости от периода гестации и фазы течения болезни и доказать, что эта программа значительно снижает частоту гестозов тяжелой степени, улучшает росто-весовые показатели новорожденных и исключает БА как показание к кесареву сечению;

- создать организационную модель городского специализированного кабинета по наблюдению за беременными, страдающими БА, и рекомендовать открытие подобных кабинетов во всех других ЛПУ России (Учебно-методическое пособие, утвержденное МЗ РФ от 17.05.2001 г.).

ВНЕДРЕНИЕ

Создана организационная модель оказания специализированной помощи беременным женщинам, страдающим БА, утвержденная на коллегии Главного управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000г.

Впервые в составе поликлиники организован специализированный городской кабинет по наблюдению за беременными, страдающими астмой (Приказ Управления здравоохранения Администрации г. Самары №205 от 27.12.99).

Внедрена система скрининга по выявлению бронхиальной астмы и аллер-гопатологии у беременных женщин (Самарский амбулаторный городской «Астма-центр», терапевтический консилиум в составе АТПК г. Тольятти).

Внедрена программа клинико-иммунологического мониторинга здоровья беременной женщины, имеющей признаки бронхиальной астмы, в работу Самарского амбулаторного городского «Астма-центра», пульмонологических кабинетов, Перинатального центра СОКБ и терапевтического консилиума в составе АТПК г. Тольятти.

Издано учебно-методическое пособие «Контроль бронхиальной астмы у женщин в гестационном периоде», утвержденное на заседании Учебно-методического объединения медицинских и фармацевтических вузов МО и МЗ РФ (УМО-217) 17.05.2001.

Материалы исследования включены в программу практических занятий для студентов на кафедрах профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, госпитальной терапии, акушерства и гинекологии №1 и№2 СамГ-МУ и кафедры акушерства и гинекологии ИПО при СамГМУ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Оптимальный контроль БА у женщин в гестационном периоде достигается при соблюдении принципа системного подхода, основанного на анализе механизмов взаимного влияния астмы и беременности.

2. Показателем системного подхода у беременных женщин с БА является цитокиновый профиль сыворотки крови, коррелирующий с показателями вентиляции легких, состоянием матери и плода.

3. Индикаторами эффективности контроля БА в гсстационном периоде на основе системного подхода являются: степень тяжести БА и АР, динамика данных спирометрии, показатели IgE-зависимого иммунного ответа, уровень IgG к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу, степень тяжести гестоза и риск развития угрозы прерывания беременности.

4. Контролирующая терапия персистирующей БА у женщин должна вестись непрерывно в периоды планирования беременности, гестации и после родов с помощью минимальных эффективных доз иГКС, которые оказывают позитивный системный эффект на уровнь цитокиновой регуляции, проявляющийся в восстановлении баланса клеточного и гуморального иммунного ответа.

5. Эффективной организационной формой является специализированный кабинет по ведению беременных, страдающих БА, который позволяет осуществлять системный подход в оценке степени тяжести, прогнозировании и контроле степени тяжести БА впериод гестации и обеспечивает улучшение качественных показателей исходов беременности, родов и состояния новорожденных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации изложены на Всемирном пульмонологическом конгрессе и X Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества во Флоренции в 2000г., на XI и XII Ежегодных конгрессах Европейского респираторного общества в Берлине (2001г.) и в Стокгольме (2002 г.), XXII Конгрессе Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии в Париже (2003 г.), 12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания в Москве (2002 г.) и Санкт-Петербурге (2003 г), Всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье человека», 1998 г, областных и городских научно-практических конференциях врачей (с 1998 - 2003 г), заседаниях Самарского научного общества терапевтов и общества аллергологов-иммунологов.

По теме проведенного исследования опубликовано 38 печатных работ (1 монография), из них 25 в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 27 рисунков, 37 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения. Указатель литературы включает 278 источников, из которых 90 принадлежит отечественным авторам и 188- зарубежным.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Подбор больных проводился в соответствии с поставленными целями и задачами исследования.

Для проведения репрезентативных эпидемиологических исследований была определена группа из 2712 беременных женщин, находившихся на учете в женской консультации ММУ ГП №15 и палатах патологии родильных отделений многопрофильных больниц г. Самары с 1997 по 2003 год - Перинатального центра и Городской клинической больницы №2.

Группу беременных женщин, для клинического исследования составили 436

человек, из которых с БА было 161 человек и 275 беременных без БА (группа сравнения). Средний возраст наблюдаемых беременных женщин - 25,3±0,4 года.

Все беременные женщины с БА (п= 161) в зависимости от формы заболева-нияи состояния контроля за ним были разделены на 4 группы:

- 1 группа (п=51) - беременные с неконтролируемой персистирующей БА,

- 2 группа (п=42) - беременные с контролируемой персистирующей БА, принимающие иГКС,

- 3 группа (п=18) - беременные с персистирующей БА, принимающие кромоны,

- 4 группа (п=50) - беременные с интермиттирующей БА.

Были определены три группы сравнения:

- 5 группа (п=141) - беременные без экстрагенитальной патологии (контроль),

- 6 группа (п=22) - беременные с выраженными гестозами второй половины беременности,

- 7 группа (п=112) - беременные с аллергическим ринитом.

Эпидемиологические исследования проводились с использованием метода

анкетного скрининга, включающего специальные вопросы, позволяющие выявить БА [Биличенко Т.Н. и др., 1992]. В своих исследованиях мы пользовались анкетой консультативно-экспертной системы по выявлению и диагностике бронхиальной астмы у взрослого населения, созданной Б.Л. Медниковым и соавт. в 1998 году, на методологической основе вопросника ECRHS (European Community Respiratory Health Survey) [Burney P.G. et al., 1996].

Оценка формы и степени тяжести аллергического ринита проводилась с помощью анкеты, разработанной по критериям ARIA [2001] с учетом результатов риноскопии.

Беременным, составившим группу клинического наблюдения по БА и АР, была определена программа наблюдения, утвержденная на коллегии Главного управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000 г. Программа предусматривала 3 визита: при взятии на учет в женской консультации, в 22-24 недели и 32-36 недель беременности.

В рамках программы проводилось изучение вентиляционной функции легких с помощью спирометров «Microlab - 3500» и «Clement Clarke VM1» (Век-ликобритания). Исследуемые величины выражались в процентах к должным [Солдатов Д.Г., 1997, Белов А.А., Лакшина Н.А., 2002]. Определяли параметры кривой «поток-объем»: форсированную жизненную емкость легких (FVC), абсолютный (FEVI) объем форсированного выдоха в течение одной секунды, максимальный поток при форсированном выдохе (PEF).

Мониторирование пиковой скорости выдоха (PEF) происходило с помощью пикфлоуметров фирмы «Clement Clarke Int» по методу НИИ Пульмонологии МЗ РФ [Чучалин А.Г. и соавт.,1997]. Оценивались суточные колебания PEF. Результаты мониторирования фиксировались в индивидуальных дневниках.

Иммунологические исследования выполнены в соответствии с рекомендациями ВОЗ [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995; Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., 1999; Ройт А., 2000] в НИЦ СамГМУ (директор - профессор Волова Л.Т.). В данную группу исследований вошли: уровень общего и аллер-генспецифичного IgE, цитокинов крови человека, IgG к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу. Одновременно проводили клинический анализ крови для определения абсолютного количества клеток [Dahl R., 1993]. Забор сыворотки крови у пациенток осуществлялся в зимний период, что исключало влияние сезонных факторов, особенно пыльцевой сенсибилизации.

Концентрацию общего IgE в сыворотке пациентов определяли с помощью

наборов НПФ Хема ( произв. Москва). Исследование цитокинов человека IL—4, IL-5, IL13 проводилось с помощью сендвичевого иммуноферментного метода наборами CYTELICA™ фирмы Cytimmune Sciences INC (США). Содержание интерферона гаммы (IFNy), интерлейкина la (IL-let) и фактора некроза опухоли альфа (TNFa) в сыворотке крови беременных женшин изучалось с помощью набора реактивов фирмы ЗАО «Цитокин» (Россия).

Титр антител IgG к вирусам простого герпеса и цитомегаловирусу определялся методом иммуноферментного анализа с помощью диагностической системы "ВектоВПГ - IgG- стрип" и «ВектоЦМВ - IgG - стрип» (Россия).

Подсчет результатов оптической плотности производился с помощью многоканальных спектрофотометров "Униплан " (Россия) и «Multiscan Plus RS-232С» (Финляндия).

При статистической обработке данных в основном применялись методы параметрической статистики. Анализ данных производился в зависимости от вида распределения и характеристики признака [Гланц С, 1998; Altman D.G., 1991]. Проводилась проверка выборки на нормальность и однородность с помощью критерия Шапиро-Уилка [Реброва О.Ю., 2002].

При выполнении описательной статистики использовалось вычисление средних арифметических значений (М), доверительного интервала, среднего квад-ратического отклонения (о), ошибки среднего значения (ш). Сравнение двух независимых групп по одному признаку производилось методом t-критерия Стьюдента для независимых выборок [Altman D.G.,1991, Chinn SM 2001]. Анализ корреляции двух нормально распределенных признаков определялся по параметрическому методу Пирсона, предназначенного для проверки нулевой статистической гипотезы [Флетчер Р. и соавт., 1998].

Для описания качественных - порядковых или номинальных - признаков производилось вычисление медиан и интерквартильных интервалов. При проведении сравнительного анализа данных относительных величин проверка гипотезы использовался критерий

Определялся уровень значимости Р (различия считались достоверными при Р<0,05) [Motulsky H., 1995, Jones B.et al., 1996, Swinscow T.D.V., 1996].

Для выявления системных закономерностей, обусловленных воздействием множества факторов, которые имеют место при беременности, нами был произведен многофакторный анализ с помощью дисперсионного, кластерного и дискриминантного анализа [Лисенков А.Н., 1979, Максимов В.Н., 1980, Шеф-фе X., 1980, Ким Дж.-О., и соавт., 1989, Togerson D.J.,2001].

Обработка полученных данных проводилась в системе «Statistica 5.5» фирмы «StatSoft» (США) [Боровиков В.П., 2001, Реброва О.Ю., 2002]. Все величины переводились в значения, принятые в системе единиц СИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологические исследования проводились с 1997 по 2003 год с помощью метода анкетного скрининга среди 2712 беременных женщин, вставших на учет в женской консультации и находившихся в родильных отделениях города. Для сравнения полученных данных с показателями официальной статистики были изучены все случаи сочетания БА и беременности выявленные нами из 14472 историй родов и новорожденных в ведущих родовспомогательных учреждениях г. Самары.

Распространенность БА по результатам скрининга выявлена в 5,2% случаев (п = 141). В то же время, зарегистрированных случаев БЛ на период родов в ведущих родовспомогательных учреждениях г. Самары было 108, что составило 0,75%, то есть в 6,9 раза ниже, чем число реально страдающих этим заболеванием.

Анализ распределения БА по степени тяжести среди анкетируемых показал в 26,4% случаев интермиттирующую и в 48,2% легкую персистирующую астму, в 23,6%- астму средней степени и тяжелую в 1,8%, что свидетельствует о фактическом преобладании легких форм заболевания при беременности.

Низкий процент (1,8%) тяжелых форм БА объясняется, во-первых, реальной структурой БА по степени тяжести, во-вторых, тем, что женщины, страдающие тяжелой формой заболевания, реже планируют беременность.

Аналогичный анализ, проведенный по историям родов Перинатального центра, где диагноз верифицировался пульмонологом без применения метода анкетного скрининга, указывает на преобладание тяжелых форм БА: 46,1% средней степени тяжести и 9,2% тяжелой формы. Интермиттирующая и легкая пер-систирующая БА в структуре занимали соответственно 7,9% и 36,8%. Все это еще раз подтверждает низкий уровень первичной диагностики легких форм бронхиальной астмы в общей лечебной сети, которые при срочном оперативном родоразрешении могут быть причиной самых различных осложнений, вплоть до летального исхода.

Анкетный скрининг позволил установить влияние беременности на течение бронхиальной астмы у женщин в период гестации. Ухудшение течения бронхиальной астмы на фоне беременности наблюдалось у 68 женщин (48,2%), улучшение - у 28 (19,9%), в 45 случаях (31,9%) симптоматика во время беременности не изменялась. Анализ распределения по степени тяжести выявил преобладание персистирующих форм БА, особенно среднетяжелой формы, в группе беременных женщин с ухудшением течения заболевания [Таблица 1 ].

Таблица 1

Распределение БА по степени тяжести в зависимости от варианта течения заболевания в гестационном периоде

Форма БЛ Течение заболевания

Ухудшение (п = 68) Без изменений (я-45) Улучшение (п = 28)

Интермиттирующая 10,3±3,7% 60±7,4% 10,7±5,8%

Легкая персистирующая 50±6,1% 31,1±7% 71,4±8,5%

Среднетяжелая 38,2±5,9% 8,9±4,3% 14,3±6,6 %

Тяжелая 1,5±1,4% - 3,6±3,5%

Наблюдаемые беременные женщины имели средний возраст 25,3±0,4года. При распределении по возрастным группам выявлено значительное преобладание женщин возраста от 20 до 25 лет, составивших половину исследуемых -49,7% (п=80). Вторую группу по численности определили женщины возраста от 26 до 30 лет - 22,4 % (п=36). Третья группа насчитывала 30 беременных в возрасте от 31 до 35 лет (18,6%). Число беременных до 19 лет было 9,3% (п= 15).

Хотя бронхиальную астму относят к генетически детерминированным заболеваниям, клиническая реализация симптомов может произойти в любом возрасте. Наибольший процент манифестации БА был выявлен в детском возрасте (до 11 лет) -у 50 больных (31%) - и в период репродуктивной активности (20 - 25 лет), который составил 40,4% (п=65). Начало болезни в пубертатном и

ювснильном возрасте (12 - 19 лет) было выявлено в 14,3% случаев (п=23); в возрасте от 26 до 30 лет данный показатель равнялся 9,3% (п=15),а у женщин старше 30 лет-5%(п = 8) [Рис. 1].

40 35 30 25 20 15 10 5 0

/\

/ \

ч / ч

\ / \

\/ \

-—._

0-11 пет 12-19лет 20-25гет 2в-Э0лет 31-35лет Рис.1. Распределение по возрасту случаев манифестации бронхиальной астмы у женщин, находившихся под клиническим наблюдением.

Определенный интерес представляют данные анкетного скрининга, указывающие на начало болезни в сопоставлении этих данных со сроками гестации. Так, 48 берем енных женщин (30 %) указало, что начало клинических проявлений БА произошло в период настоящей или предыдущей беременности.

Причинами обострения бронхиальной астмы при беременности явились прекращение лечения после наступления гестации у 41 (60,3%), контакт с аллергеном и триггером у 8 (11,8%), обострение на фоне острой респираторной вирусной инфекции у 9 (13,2%) женщин. У 10 беременных (14,7%) из 68 обследуемых, отметивших ухудшение течения БА во время гестации, причина утяжеления заболевания не была установлена. Возможно, ведущими факторами обострения здесь послужили эндогенные причины, связанные с беременностью или другой экстрагениталыюй патологией.

Распределение по триместрам беременности выявило, что в 52,9% (п=36) случаев обострение было в первом триместре. Причем подавляющее большинство беременных, 69,4% (п=25), указало на прекращение лечения заболевания из-за боязни эмбриотоксического и тератогенного воздействия препаратов на плод при наступлении беременности. У 7 (19,5%) женщин причина утяжеления БА в первом триместре не была установлена. Только 11,1% беременных смогли связать обострение заболевания с контактом с аллергеном и триггером.

Во втором триместре беременности утяжеление течения БА отметили 41,2% (п=28) беременных, большинство из которых изменение своего состояния связывало с неадекватным лечением БА - 53,6% (п=15), с длительным контактом во время гестации с аллергеном или триггером, в том числе и с острой вирусной инфекцией-39,3% (п=11). В 7,1%случаев причина ухудшения течения БА не была установлена.

Обострения в третьем триместре беременности в основном были связаны с острыми вирусными инфекциями.

Следовательно, на течение бронхиальной астмы при беременности наибольшее влияние оказывает уровень контроля бронхиальной астмы, как в первом,

и

так и во втором триместрах. Влияние аллергенов и триггеров, в том числе респираторных инфекций, носит вторичный характер проявляется в большей степени при неадекватном лечении. Третий триместр у большинства беременных ассоциирован с общим улучшением течения БА, но это не исключало влияния триггеров, особенно ОРВИ, обостряющих заболевание.

Помимо оценки степени тяжести и вариантов течения БА при беременности анкетный скрининг с помощью консультативно-экспертной системы позволил оценить значение клинических симптомов заболевания и роль сопутствующей аллергопатологии.

Удушье, являющееся одним из кардинальных симптомов бронхиальной астмы, отмечалось в 80,7% случаев (п=130). Симптом свистящего дыхания присутствовал у 114 беременных, страдающих бронхиальной астмой, что составило 70,8%. Ночной кашель наблюдался у 133 (82,6%) пациентов. Следует заметить, что среди легкой БА (п=76), «кашлевой» вариант астмы, проявляющийся моносимптомами кашля, наблюдался в 18,42% случаев (п=14).

Анализ клинически значимой астмы по этиологическим факторам установил связь с бытовой и пыльцевой сенсибилизацией у беременных в 80,7% случаев (п=130), с пищевой и лекарственной аллергией в 24,2% (п=39) и 38% (п=46) соответственно. Причем, 57,1% (п=92) беременных отмечали роль вирусных инфекций в обострении заболевания. Часто в роли триггеров выступали физические факторы, особенно холодный воздух (64%, п=103) и табачный дым (54,7%, п=88). Эмоциональные факторы присутствовали в обострении БА у 40 женщин (24,8%).

Атопия была выявлена у большинства обследуемых женщин, п=158 (98,1%). Анамнестическое аллергологическое обследование с учетм данных кожного тестирования, проведенного в догестационный период, и результатов определения аллергенспецифичного IgE во время беременности свидетельствуют о большой роли бытовых аллергенов в сенсибилизации. Так при анализе результатов тестирования 94 беременных сенсибилизация к аллергенам бытовой группы присутствовала у 76 (80,85%), где в 80,26% (п=61) чувствительность определялась к элементам домашней пыли, особенно к аллергенам клещей D.Pteronissimus и D. Farina. У 42 беременных из 76,-страдающих БА (55,3%), чувствительность сохранялась к эпидермальной группе аллергенов кошек и собак.

Роль пыльцевых аллергенов проявлялась у 51 (54,3%) обследуемой женщины, среди которых у 22 (43,1%) обнаруживалась чувствительность к пыльце сорных трав (полыни, лебеде, амброзии), у 15 (29,4%) женщин была выявлена сенсибилизация к пыльце злаков и у 10 (19,6%) женщин - к пыльце деревьев.

Ассоциация БА и аллергического ринита (АР) встречалась в большинстве случаев - у 141 женщины из 161 (87,5%), что доказывает единое поражение дыхательных путей по типу аллергического воспаления, сформулированное в концепции ARIA в 2001 году. Следует отметить высокую общую популяцион-ную распространенность АР среди беременных - 14,1% (п=382), выявленную нами в ходе анкетного скрининга БА.

Оценивая степень тяжести АР у беременных с признаками БА по критериям международной классификации (ARIA, 2001), у 54 (38,4%) беременных женщин был выявлен интермиттирующий ринит, у 60(42,6%) женщин -легкая пер-систирующая форма, 25 (17,6%) беременных страдали ринитом средней степени тяжести. В 2 случаях (1,4%) был определен тяжелый персистирующий ринит. Обращает на себя внимание тот факт, что в структуре ринитов у беременных с

бронхиальной астмой доля тяжелых персистирующих форм (среднетяжслой и тяжелой) в 2,1 раза больше, чем у беременных без клинических признаков БА.

Анализ вариантов течения АР при беременности выявил параллели с БА. У 69 (48,9%) беременных наблюдалось ухудшение течения АР, у 28 (19,9%) -улучшение, у 44 (31,2%) течение ринита не менялось [Рис.2].

Таким образом, высокий процент вероятности комбинации двух нозологии, параллелизм течения АР и БА во время беременности позволяют расценивать аллергический ринит как индикатор контроля бронхиальной астмы.

Клиническая оценка бронхиальной астмы при беременности была бы неполной без анализа результатов спирометрии и мониторирования БА.

Основные спирометрические параметры, отражающие проходимость бронхов, не изменяются в ходе беременности, что было доказано в предыдущих исследованиях. Мы также можем констатировать это. В ходе данной работы нами была поставлена цель - установить спирометрические критерии эффективного контроля симптомов БА при беременности в зависимости от степени тяжести и проводимой терапии с помощью базисных препаратов - ингаляционных глюкокортикостероидов и кромонов [Таблица 2].

Согласно нашим исследованиям, спирометрические показатели при контролируемом течении персистирующей БА с помощью иГКС как легкого, так и сред-нетяжелого течения, существенно не отличаются от данных при нормальной беременности и интермиттирующей астме. В то же время статистически значимые отличия при р<0,01 были выявлены при сравнении показателей PEE, OFV1, FVC в случаях неконтролируемой персистирующей БА с показателями нормальной беременности, интермиттирующей, контролируемой персистирующей БА. В случаях отсутствия контроля показатели спирометрии ухудшались более чем на 20%.

Обращает на себя внимание отсутствие статистически значимых отличий OFV1 и FVC при контролируемой астме с помощью кромонов по сравнению с группой больных с неконтролируемой легкой персистирующей БА. Все это вызывает сомнения относительно целесообразности применения кромоглицие-вой кислоты и ее аналогов для эффективного контроля БА при беременности.

Следовательно, результаты спирометрического наблюдения свидетельствуют о более предпочтительном контроле БА при беременности с помощью иГКС.

Сравнивая значения PEF, FVC и OFV1 по признаку групповой специфичности можно констатировать большую статистическую значимость при анализе

Таблица 2

Описательная статистика показателей спирометрии беременных при БА

Группа Показатель п М Довери! инте ельный рвал а ш

-95% 95%

Норма беременности РЕБ 52 96,12 93,32 98,93 10,08 1,4

РЕ VI 52 94.43 91,15 91,15 11,75 1,63

РУС 52 89,20 85,53 85.53 13,19 1,83

Неконтролируемая псрсистирукнцая БА РЕР 51 75,98 72,78 79,18 11,37 1,59

РЕ VI 51 73,11 69,65 76,57 12,29 1,72

РУС 51 70,28 70,28 79,11 15,71 2,2

Неконтролируемая БА легкой степени РЕР 27 78,74 75,3 82,17 8,69 1,67

РЕ VI 27 76,89 72,3 81,48 11,61 2,23

РУС 27 78,02 72,21 83,83 14,69 2,83

11еконтролирус мая БА средней степени РЕР 24 72,87 67,25 78,48 13,3 2,71

РЕУ1 24 68.85 63,84 73.86 11,86 2,42

РУС 24 70,95 64,08 77,82 16,26 3,32

БА, контролируемая с помощью иГКС РЕР 42 93,94 90,36 97,51 13,3 2,72

РЕ VI 42 85,55 81,55 89,54 11,86 2,42

РУС 42 85,72 81,64 89,81 16,26 3,31

БА, контролируемая с помощью кромонов РЕР 18 91,72 85,62 97,83 12,28 2,90

РЕ VI 18 81,06 76,91 85,20 8,32 1,96

РУС 18 84,02 77,90 90,13 12,29 2,90

Интермитгирую-щаяБА РЕР 50 96,07 92,72 99,42 10,08 1,40

РЕУ1 50 91,84 88,33 95,35 11,75 1,63

РУС 50 88,84 85,14 92,54 13,19 1,82

различных форм БЛ, показателя пиковой скорости выдоха (PEF). Данный вывод был подтвержден при проведении кластерного и дисперсионного анализов, что, в свою очередь, подчеркивает важность и информативность метода пикфлоуметрии для мопиторирования контроля БА при беременности [Рис.3].

и

Использование этого метода желательно при любой беременности, сочетающейся с астмой, но особенно он становится незаменимым при установлении контроля. Ежедневная регистрация в дневнике лучшего показателя РЕБ утром и вечером позволяет больной произвести коррекцию лечения, ориентируясь по разности значений пиковой скорости выдоха.

Средний показатель пиковой скорости выдоха (РЕБ) в начале монитори-рования при легкой персистирующей БА соответствовал 87%, а при средней степени тяжести - 74%. После завершения мониторирования эти показатели были соответственно равны 101% и 95%.

Так как для наблюдения с помощью метода мониторирования были взяты беременные женщины с неконтролируемой БА, то колебания РЕБ в первые сутки наблюдения при среднетяжелом течении заболевания составляли 24%, при легком персистирующем течении - 17%. После достижения контроля ежедневное колебание пиковой скорости выдоха было незначительным (5,6% - 8%), как при легкой, так и при среднетяжелой БА. Следовательно, суточное снижение РЕБ более чем на 15% требовало для восстановления контроля увеличение дозы базисного ингаляционного препарата. На данный критерий были ориентированы больные, что позволяло им самостоятельно принимать решение по увеличению дозы контролирующего препарата, особенно тогда, когда влияние триггера устранить самостоятельно было невозможно.

Результаты проведенного мониторирования свидетельствуют также о быстром и эффективном контроле течения БА при одновременном приеме инт-раназальных и эндобронхиальных топических стероидов, чем при монотерапии эндобронхиальными иГКС.

Наши исследования подтверждают, что непрерывный прием ингаляционных кортикостероидов с ранних сроков гестации является определяющим в достижении оптимального контроля БА по клинической и спирометрической характеристике заболевания.

Но, как показал многофакторный анализ, учет только данных мониторирования и спирометрии дает недостаточную дифференцировку по группам. Для получения достоверной картины контроля БА необходимы учет данных о состоянии репродуктивной системы, выраженности осложнений беременности и состоянии иммунной системы.

Поэтому в комплексную программу оценки здоровья женщины и прогнозирования исхода беременности больных БА при анкетном скрининге нами был произведен анализ акушерско-гинекологического анамнеза репродуктивной функции женщины по специальной анкете. С помощью данной анкеты было обследовано 274 женщин, из которых 134 женщины страдали БА. Контрольную группу составили 140 беременных без экстрагенитальной патологии.

Сравнение состояния и функции репродуктивной системы на основе аку-шерско-гинекологического анамнеза у женщин, страдающих БА, и вне ее выявило такие отличия, как более продолжительные менструально-овариаль-ные циклы и более обильные менструации, значительное превышение частоты регистрации гормонально-зависимых заболеваний (миома матки, эндомет-риоз). Все это, с точки зрения гинекологической эндокринологии, свидетельствует о наличии гипергормонального эстрогенового фона (или дефицита прогестерона) у больных БА. Частично этим можно объяснить угрозу прерывания беременности в различные сроки, большую частоту преждевременных и быстрых родов при сочетании беременности и БА. Следовательно, в сборе

анамнеза у больных БА особенно тщательно нужно оценивать функцию репродуктивной системы.

Мы считаем, что изучение вопроса взаимного влияния беременности и БА остается актуальным, несмотря на имеющиеся данные научных исследований. Проведенное нами изучение данной патологии с применением современных методик и на более многочисленном материале позволяет высказать свое видение этой проблемы. Особый интерес для практического акушерства представляет сопоставление течения беременности, родов и состояния новорожденных при контролируемой и неконтролируемой БА. С этой целью нами проанализированы исходы беременности и родов у 227 беременных женщин из группы клинического наблюдения и выявленных по результатам изучения историй родов Перинатального центра и ГБ№2 г. Самары, из которых 69 имели неконтролируемую БА (1 группа), 58 - контролируемую БА (2 группа) и 100 беременных - без выявленной терапевтами экстрагенитальной патологии при постановке их на учет в женских консультациях.

Данные течения беременности, родов и состояния новорожденных у женщин с Б А и при отсутствии экстрагенитальной патологии представлены в таблице 3.

Таблица 3

Течение беременности, родов у женщин с контролируемой и неконтролируемой БА и при отсутствии экстрагенитальной патологии в анамнезе

Оценочные признаки БД БА Беременные без

неконтролир контролир экстрагенитально

.(1 гр.) (2 гр.) и патологии

(п = 69) % (п = 58) % (3 гр.)(п=100) %

Ранний гестоз 15,9*4,4 13,8*4,6 12,0*3,3

Угрожающий аборт 40,5*6,0* 13,8*4,5 21,0*4,1

Угрожающие преждевременные роды 21,7*5** 6,8*3,3 11,0*3,1

Поздний гестоз легкой степени 31,5*5,6 69±6,1 65,0*4,8

Поздний гестоз средней степени • 33,3*5,7* 3,4*2,4 5,0*4,9

Поздний гестоз тяжелой степени 4,3*2,5 0 0

Роды срочные 76,8±5,1 82,8*5 71,0*4,6

Роды преждевременные 7,2*3,1 0 71,0*4,6

Роды запоздалые 0 3,4*2,4 11,0*9,8

Роды быстрые 15,9*3,9 13,8*4,6 14,0*3,5

Кесарево сечение: 40,6*6,0* 17,2*5 15,0*3,6

- по показаниям со стороны матери 92,9*3,1 20,0*5,3 33,3*4,7

• по показаниям со стороны плода 0 0 40,0*6,0

- сочетанные показания 7,1*3,1 80,0*53 26,7*4,4

Масса тела плода, г 2987*45** 3438*48 3358*32

Длина плода, см 50*0,2** 53,9*0,7 52,0*0,3

Физиологическая незрелость плода 17,4±4,6 0 0

Гипотрофия плода 20,3±4,9 0 11*3,1

Гибель плода 5,8±2,8 0 0

*Р<0.05 по сравнению с данными групп контролируемой БА и беременных без экстрагенитальной патологии. * *Р<0.05 по сравнению с.данными группы контролируемой БА.

Из таблицы следует, что при контролируемой БА значительно ниже число угрожающих абортов - почти в 3 раза меньше, чем при неконтролируемой. Ранее мы отметили, что больные БА в большей степени предрасположены к такому течению беременности.

Интерес представляет следующий выявленный факт - более высокий показатель угрожающих абортов (21 ±4,1%) у женщин без БА, чем среди беременных с контролируемой БА (13,8 ±4,5%). Такие отклонения в сторону уменьшения числа угрожающих абортов при контролируемой БА мы объясняем своевременным назначением ингаляционных противовоспалительных препаратов для лечения БА, уменьшающих явления бронхоспазма и риск развития гипоксии. Снижение поступления в кровь в ответ на гипоксию эндотелина-1 и ангиотен-зина-И улучшает маточно-плацентарный кровоток и способствует сохранению беременности.

Такая же закономерность была установлена нами при неконтролируемой БА по риску угрозы преждевременных родов (в три раза выше, чем в группе контролируемой БА, и почти в 2 раза выше - по сравнению со здоровыми беременными). При контролируемой БА угроза преждевременных родов была даже ниже, чем в группе беременных без выявленной экстрагениталыюй патологии - соответственно 6,8±3,3% и 11±3,1%.

Следовательно, своевременное взятие на учет (до 12 недель) беременных женщин, страдающих БА в женской консультации, «Астма-центре» и рациональная терапия предупреждают невынашивание беременности, улучшая этот показатель акушерской службы примерно в 2 раза. И, напротив, отказ от базисной терапии БА в период гестации может привести к прерыванию беременности в ранние или более поздние сроки, и даже лишить возможности женщину, болеющую БА, стать матерью.

Частота поздних гестозов у беременных на фоне БА и вне ее представлены на рис. 4.

Гсстоз легкой Гестоз средней Гестоз тяжелой

степени степени степени

Рис. 4. Частота поздних гестозов у беременных с БА и вне ее

Показатели ранних гестозов находились на одинаковом уровне. В то же время число поздних гестозов легкой степени примерно одинаково при контролируемой БА и группе контроля, соответственно 69±6,1% и 65±4,8%. Напротив, гестозы средней степени тяжести в 10 раз чаще встречались при неконтролируемой БЛ. Гестозы тяжелой степени были выявлены только в этой группе. Такие осложнения течения беременности можно объяснить сложными патогенетическими механизмами взаимного отягощения и влияния беременности и неконтролируемой БА с позиции сосудистых изменений во всем организме и, в особенности, на уровне маточно-плацентарного комплекса. Сосудистое русло легочной системы, являющееся крупной биологической мембраной, включается в единый патологический процесс причинно-следственных взаимоотношений, приводящих к полиорганной недостаточности. Об этом свидетельствует само понятие гестоза как «синдрома полиорганной недостаточности». Следует заметить, что на сосудистые повреждения наслаиваются сложные сдвиги в иммунном статусе беременной женщины, страдающей БА. Как показали наши исследования, при выраженном гестозе второй половины беременности иммунологические реакции отличаются усилением роли ТЫ пути, проявляющегося выделением в сосудистое русло ТЫРа, И-Ыу, 1Ь-1а. Причем, цитокин 1Ь-1а является внутрисекреторным, а обнаружение его высокой концентрации в крови можно расценить как маркер повреждения клеток и, в первую очередь, эндоте-лиоцитов, что также доказывает теорию сосудистых повреждений, наблюдающихся при гестозах (р < 0,001). В то же время умеренное повышение !Ь-4, !Ь-5 свидетельствует о функциональной активности Тп2 субпопуляцни лимфоцитов в патогенезе данной патологии беременности. Поэтому своевременное лечение БА в гестационный период, позволяющее достигнуть оптимального контроля, уменьшает проявление патогенетических механизмов гестозов, связанных с атопией.

Профилактика позднего гестоза с позиции сосудистых изменений, а также ранняя базисная терапия БА во время беременности позволяют значительно снизить число гестозов тяжелой степени, которые нередко являются причиной материнской заболеваемости и смертности. Но так как профилактика осложнений беременности проводилась примерно одинаково во всех группах, то решающим в снижении частоты тяжелых гестозов у больных БА является базисная терапия заболевания с помощью иГКС, проводимая с ранних сроков геста-ции. Решающую роль ингаляционных стероидов доказывает и то, что другие препараты, р2-агонисты и теофиллины не оказывали воздействие на иммунную систему в эксперименте [СИоу Б.К.Ь. е! а1., 1999]. В этой связи встает вопрос о механизмах влияния противовоспалительной терапии БА, позволяющей улучшить показатели репродуктивного здоровья женщины.

Какие же существуют иммунологические механизмы влияния базисного лечения БА, возникающие на системном уровне? Каков тогда характер цитоки-новой регуляции при контролируемой и неконтролируемой БА? Какие маркеры иммунного ответа являются ключевыми для прогнозирования течения БА и беременности у женщин? Все эти вопросы были поставлены перед нами при проведении иммунологических исследований, доказывающих необходимость системного подхода.

Бронхиальная астма, в основном, характеризуется атопическим фенотипом, проявляющимся через активацию генов, контролирующих синтез цитокинов !Ь-4, !Ь-5, !Ь-9, ^-13. Как показали наши исследования, неконтролируемая персистиру-ющая БА характеризуется высоким уровнем интерлейкинов !Ь-4, !Ь-5,ЛЬ-13, син-

тезируемых ^2 субпопуляцией лимфоцитов (р<0,05). В то же время у женщин при течении заболевания, ко1ггролируемом с помощью иГКС, концентрации ци-токинов ^-4, IL-5, IL-13 достоверно не отличались от показателей нормальной беременности и интермиттирующей БА, чего нельзя сказать о беременных, принимающих кромоны при персистирующей БА [рис. 5].

70

1гр. 2 гр. Зф. 4 ip. 5ip.

Рис.5.Визуализация уровня IL-4, IL-5, IL-13 в группах. *р < 0,05 при сравнении со 2 группой

Большого внимания заслуживает анализ содержания одного из ключевых цитокинов, стимулирующего дифференцировку ТЫ субпопуляции лимфоцитов - интерферона-гаммы (IFN7). Он выявил обратную закономерность. Среднее значение IFNy в группе беременных женщин с течением БА, контролируемым с помощью иГКС, было достоверно выше уровня при нормальной беременности и при интермиттирующей БА. В то же время в группах больных с неконтролируемым течением заболевания и при терапии кромонами показатель IFNy был ниже нормы [рис. 6].

с 220 •§ 200 ё 180

ге

Е 140 £ 120 J? 100 п. 80

Ц 40 §. 20 * 0

1гр. 2гр. Згр. 4гр. 5гр. Рис.6.Визуализация уровня РМ-датта в группах. *р < 0,05 при сравнении с 5 группой

Следовательно, мы можем констатировать, что между цитокинами (1Ь-4, ^-5, ^-13), продуцируемыми ^2 субпопуляцией лимфоцитов, и суще-

ствует обратная корреляционная зависимость, свидетельствующая об их противоположном биологическом действии.

О характере иммунологического ответа можно судить по соотношению ключевых цитокииов, оказывающих влияние на продукцию друг друга. Как было отмечено, главными маркерами пути иммунного ответа является 1П^у, а главным интерлейкином, продуцируемым ^2 субпопуляцией лимфоцитов, выступает ^-4, стимулирующий, в частности, пролиферацию В-лимфоцитов и синтез общего ^Е.

Наибольшие соотношения между уровнем ИТ^у и ^-4 были зафиксированы при контролируемой с помощью иГКС персистирующей БА, при интермит-тирующей БА и в группе беременных женщин без экстрагенитальной патологии. В то же время при неконтролируемой персистирующей БА и на фоне приема кромоглициевой кислоты это соотношение было значительно ниже.

Низкое значение отношения ИТ^у и ^-4 способствовало активации Тп2 субпопуляции лимфоцитов, стимулирующих синтез IgE активированными В-лим-фоцитами, что было выявлено в данных группах. Соотношения показателей содержания в сыворотке крови 1Жу и 1Ь-4 при беременности коррелировали с направлением иммунологического ответа в сторону уменьшения или увеличения в крови общего IgE [Рис.7] [табл. 4].

Таблица 4

Описательная статистика содержания общего IgE (МЕд/мл) в сыворотке крови у беременных женщин

Группа п М Доверительный интервал Медиана о ш

-95% +95%

1 40 411,4 310,1 512,6 331,0 316,5 50,0

2 18 139,7 87,7 191,7 120,0 104,7 24,7

3 12 329,4 105,5 553,3 219,0 352,4 101,7

4 14 58,8 22,2 95,4 37,5 63,4 17,0

5 42 34,4 28,4 40,5 40,0 19,5 3,0

Обратная корреляционная зависимость между значениями отношения ^-4 с показателями общего IgE, ^-4 указывало на присутствие активного воспалительного процесса в дыхательных путях групп беременных женщин с неконтролируемой БА. Проведение адекватного лечения с помощью иГКС эффективно снижало уровень гиперергии, что приближало показатели иммунологического статуса к норме на системном уровне. Общеизвестно, что топические эндобронхиальные стероиды оказывают местный терапевтический эффект, лишенный выраженного системного воздействия. По-видимому, нормализация показателей иммунитета в слизистой бронхов на фоне невысоких доз иГКС оказывает общее позитивное воздействие на систему гомеостаза всего

организма женщины. Следовательно, можно говорить о позитивном непрямом системном влиянии иГКС.

Косвенным подтверждением данного вывода является колебания титра IgG вирусных персистирующих инфекций на фоне контроля БА.

Наше внимание было обращено к вирусу простого герпеса, цитомегалови-русу, влияющих на субклиническом уровне на состояние иммунной системы, как матери, так и плода.

Как показали наши исследования, распространенность носительства данных инфекций среди беременных, страдающих БА, достаточно высока: повышенный титр IgG к вирусу простого герпеса выявлен у 75,0% беременных, a IgG к цито-мегаловирусу в 69,0% случаев, тогда как в группе без экстрагенитальной патологии титр IgG к ВПГ был повышен только у 38% женщин и к ЦМВ у 25% женщин.

Высокие титры IgG к этим двум вирусам были обнаружены, в основном, при неконтролируемой БА, что отражает гиперэргическое состояние иммунитета при атопическом воздействии на организм и угнетение клеточных механизмов регуляции, в том числе механизмов противовирусной защиты [Рис.8].

Подтверждением этому является то, что при обострении БА в 69% случаев

имелись клинические проявления герпетической инфекции, которые исчезали на фоне приема адекватных доз иГКС. В результате на системном уровне устанавливался баланс между ТЫ и "Ш2 субпопуляциями лимфоцитов, приводящими к снижению уровня титра IgG к вирусам. Следовательно, повышенные титры IgG, особенно к цитомегаловирусу, можно рассматривать как индикаторы недостаточного контроля БА.

Таким образом, контролируемая с помощью иГКС и неконтролируемая БА имеют четко очерченные признаки, что наглядно иллюстрируют результаты многофакторного анализа (дисперсионного, кластерного и дискриминантного).

Как показал дисперсионный анализ, неконтролируемая астма у беременных имеет групповые статистически значимые отличия не только по сравнению с нормально протекающей беременностью, но и с контролируемой БА, которая, в свою очередь, сближается по ряду признаков к норме. Значение лямбды Уилкса (Х.Уилкса) при этом было равно 0,007 (р < 0,0015).

Кданным признакам можно отнести: пиковую скорость выдоха (РЕЕ), уровней общего ^Е, эозинофилии крови, НТ^у, 1Ь-4, с о о т н о шИТЙуй1я-С л е -дует заметить, что наиболее зависимыми оказались 1Ь-4, ИТ^у и соотношение 1ГЫу/1Ь-4, что может свидетельствовать о влиянии терапии БА с помощью иГКС

на систему синтеза данных цитокинов. Причем значение IFNy при контролируемой БА увеличилось так, что IFNy стало больше, чем в группе женщин без экстрагенитальной патологии. Возможно, механизмы регуляции иммунологического ответа находятся на генном уровне, так как большинство цитокинов атопического ответа расположены в зоне 5q, где промотором выступает ген, кодирующий синтез IL-4 [Boyer S. et al., 1995]. Совершенно очевидное уменьшение синтеза данного цитокина на фоне терапии БА с помощью иГКС затрагивает экспрессию гена 1L-4.

Механизм генной регуляции носит многофакторный характер. В частности, при развитии атопического ответа на синтез и высвобождение ряда цитокинов, в том числе IL-4, IL-5, IFNy, оказывают влияние эстрогены [Ahmed А., Talal N., 1990, Miyagi M. et al., 1993, Piccinni M.P. et al., 1995]. А так как при БА воспаление преимущественно ограничивается дыхательными путями и основной терапевтический эффект иГКС связан с местным воздействием, то изменения на системном уровне вполне находятся во власти гуморальных факторов, где не последнюю роль играют половые гормоны [Трофимов В.И., Локотников Л.Н., 1999, Durwood B.J., 1985, Forbes L., 1999].

Для подтверждения высказанных нами предположений и поиска закономерностей в выделенных нами группах был применен кластерный анализ.

Кластеризация между беременными с неконтролируемой БА и женщинами без экстрагенитальной патологии дала четкое разделение на две группы. Причем отличия по показателям ФВД, общего IgE, эозинофилии крови IFNy, IL-4, IL-5, IL-13, TNFa, длительности менструально-овариального цикла, более высокому риску привычного невынашивания беременности носили очевидный характер [Рис.9].

1,00 0,75 0,60 0,25 0,00 -0.25 -0,50 -0.75

-1.00 —il—'—■—■—................ ■ -

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 18 No 2

Variables

Рис.9. Результаты кластерного анализа среди беременных с неконтролируемой БА и женщин без экстрагенитальной патологии.

Обозначения: 1 - PEF, 2 - OFVI, 3 - FVC, 4 - продолжительность менструального цикла, 5 - привычное невынашивание беременности, 6 - IgE. 7- IgG ЦМВ, 8- IgG ВПГ, 9 -эозинофилия крови, 10 - IFNy. И - TNFa, 12 - IL-4. 13 - IFNj/IL-4,14 - IL-5, 15 - IL-13.

Plot of Means for Each Cluster

Научный и практический интерес представлял кластерный анализ, проведенный внутри группы беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, но по-разному контролирующих ее. Подобное исследование позволило определить необходимый минимум группообразующих признаков.

Если взять в качестве группирующих признаков только иммунологические критерии или только показатели ФВД, то кластеризация не дает четкого распределения на группы [Таб. 5]. В 1 кластере оказалось подавляющее большинство случаев с контролируемой БА и большая часть с неконтролируемой БА, тогда как 2 кластер образовали, в основном, оставшиеся пациенты с признаками неконтролируемой БА. Поэтому ориентироваться в выборе программы наблюдения (с контролируемой БА или неконтролируемой БА), опираясь только на одну группу методов, нельзя. Это может повлечь за собой ошибочные выводы. С другой стороны, одновременный анализ показателей ФВД, иммунитета в сочетании с результатами акушерско-гинекологического анамнеза дал наиболее точную дифференцировку случаев на кластеры с контролируемой и с неконтролируемой персистирующей БА. Среди признаков, отражающих 2 кластер с контролируемой БА, выделяются значения PEF и OFV1, находящиеся на уровне среднестатистической нормы, невысокий уровень общего ^Е, эозино-филии крови, ^-4, ^-13, повышенное содержание в крови 1П\'у, способствующее высокому уровню соотношения Последний показатель имел наибольшее значение статистической достоверности р = 0,0003.

Таблица 5

Распределение по кластерам с учетом группообразующих признаков

№ Тип группообразующих признаков 1 кластер 2 кластер

п нкБА % кБА % п нкБА % кБА %

I Только показатели иммунитета 48 64,6% 35,4% 9 100% 0%

2 Только показатели ФВД 37 56,8% 43,2% 20 95% 5%

3 Показатели ФВД и иммунитета 31 51,6% 48,4% 26 92,3% 7,7%

4 Показатели иммунитета и акушсрско-гинекологичсского анамнеза 37 97,3% 2,7% 20 20% 80%

5 Показатели ФВД и акушерско-гинекологического анамнеза 22 81,8% 18,2% 35 60% 40%

6 Показатели ФВД и акушерско-гинекологического анамнеза и иммунитета 37 97,3% 2,7% 20 20% 80%

Таким образом, принадлежность к тому или иному кластеру позволяет прогнозировать динамику изменения течения БА на фоне беременности.

Поэтому для практического применения полученной классификации был проведен дискриминантный анализ и разработана математическая модель.

В ходе проведения дискрнминантного анализа мы обратили внимание на необходимость всестороннего учета полученной информации, потому что при построении модели и комплексной оценке результатов обследования ФВД, аку-шерско-гинекологического анамнеза, цитокиновой регуляции значение X Уил-кса становится равным 0,09, что приближает его к нулевому, при котором мощность дискриминации соответствует наивысшему значению - единице [Рис. 10].

7

6

5

о

4

3

2

1

О

О

1

-2

•3

о 0.1:1 □ в 2:2

-4

-6 -5-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 ° е_3:3

Рис. 10. Рассеивание канонических значений гр)>пп при анализе данных ФЩ, анамнеза и иммунологических данных ("С_/:/ - беременные без экстрагенитальной патологии, С_2:2 - беременные с неконтролируемой БА, в_3:3 — беременные с контролируемой БА).

Дискриминантный анализ дал возможность вывести функции, с помощью которых можно вычислить классификационные метки, позволяющие соотнести новый случай к группам с контролируемым или неконтролируемым течением БА в гестационном периоде.

Формула Ml определяет коэффициент математической модели неконтролируемой БА (КммНКБЛ).

КммПКБА = 0,83x1 + 0,18x2 + 0,24x3 + 13,2x4 + 4,6x5 + 9,8x6 + 2,5x7-4,0x8 - 12,5x9 +0,03x10- 0,009x11 + 0,12x12+ 0,04x13- 0,05x14 - 79,9

Формула №2 выявляет коэффициент математической модели контролируемой БА (КммКБА).

' КммКБА = 0,85x1 + 0,23x2 + 0,31x3 + 10,1x4 + 5,7x5 + 11,1x6 + 2,6x7 -2,9x8 - 9,0x9 +0,03x10 - 0,016x11 + 0,16x12 - 0,15x13 - 0,18x14 -100,4

Формула №3 отражает определение коэффициента математической модели нормальной беременности без признаков экстрагениталыюй патологии (КммНБ).

КммНБ = 0,99x1 + 0,21x2 + 0,32x3 + 17,0x4 + 0,9x5 + 6,8x6 - 3,9x7-5,1x8 - 11,6x9 +0,02x10 - 0,016x11 + 0,13x12 - 0,01x13 + 0,0007x14 - 96,1

В данных формулах: xl - PEF, х2 - FEV1, хЗ - FVC, х4 - относительный возраст наступления менструации, х5 - относительная продолжительность менструального цикла, хб - относительная длительность менструации, х7 -присутствие маточных кровотечений, х8 - болезненность менструаций, х9 - присутствие привычного невынашивания беременности в анамнезе, хЮ -уровень общего ^Е, х11 - уровень содержания эозинофилов в крови, х12 - уровень 1РЫу, х13 - 1Ь-4, х14- коэффициент соотношения ¡УЫу/И.-4.

Построение математической модели дает возможность проверить эффективность системного подхода. Как видно из представленной матрицы, подав-

ляющее большинство случаев бронхиальной астмы (более 80%), определенных фактически, совпадало с прогнозируемым при выполнении принципа системного подхода [Табл. 6].

Таблица б

Матрица классификации дискримииантного анализа случаев бронхиальной астмы во время беременпости

Группа 1 - прогноз (беременные без экстрагенитальной патологии) Группа 2 - прогноз (беременные с неконтролируемой БА) Группа 3 - прогноз (беременные с контролируемой БА)

Группа 1 - по факту (беременные без экстра reí опальной патологии) 97,6% 0% 2,4%

Группа 2 - по факту (беременные с неконтролируемой БА) 2,5% 95% 2,5%

Группа 3 - по факту (беременные с контролируемой БА) 11% 5,6% 83,4%

Аналогичные матрицы, построенные после одностороннего анализа, в частности только на основе показателей ФВД, понижали качество распознавания объектов исследования, особенно для группы с контролируемым течением БА, где правильная классификация имеет наибольшее прикладное значение.

Таким образом, многосторонний анализ данных клинической картины БА, акушерско-гинекологаческого статуса и иммунологической картины, составляющих идею системного подхода, позволяют лучше оценивать течение, степень контроля заболевания и прогнозировать исход беременности, который напрямую зависит от своевременного взятия на учет (до 12 недель) в женской консультации и проведения рациональной базисной терапии беременных женщин, страдающих БА. Все это даст возможность женщине, болеющей БА, ощутить радость материнства и уменьшить риск фенотипического проявления ато-пии у своего ребенка.

Известно, что отставание по росто-весовому показателю плода коррелирует с более высокой встречаемостью аллергопатолопш у новорожденного [Lcadbitter P. et al, 1999, Nafstad P. et al., 2000, Xu B. et al., 2000, Brooks AM. et al., 2001, Pekkanen J. et al., 2001]. Как показали наши наблюдения, у женщин, плохо контролирующих БА, отмечена высокая физиологическая незрелость и гипотрофия плода (рост 50±0,2 см и вес 2987±45 г), что явилось результатом изменений на системном уровне, проявляющихся фетоп-лацентарной недостаточностью, гестозами, состоянием гипоксии, возникающих при обострениях заболевания. Не исключается при этом и внутриутробная сенсибилизация плода на фоне высокого общего IgE, проникающего трансплацентарио с 11-13 недель беременности. Такое усиление прсна-тальной иммунной системы в сторону Th2 пути повышало риск реализации атопической наследственности, ассоциировашюй с БА. Данному процессу, безусловно, способствовали и частые инфекции, которым наиболее подвержены ослабленные дети. Назначаемая при этом антибиотикотерапия не способствовала формированию нормального клеточного иммунитета [Von Mutius E.,.Sears M.R., 2003].

Другая картина вырисовывается при контролируемой БА, где для новорожденных были наиболее благоприятные исходы. Длина плода была равна 53,9±0,7 см, а вес 3438+48 г, что не имело достоверных отличий от аналогичных показателей плода у группы женщин без экстрагенитальной патологии. Нормальное формирование пренатальной иммунной системы уменьшало шансы проявления атопического генотипа после рождения.

Таким образом, от момента зачатия до рождения ребенка в организме матери, страдающей БА, происходят сложные изменения, проявляющиеся на системном уровне, что заставляет обращать на них внимание на протяжении всей гестации. В таблице 7 представлены критерии, позволяющие оценить степень контроля БА и спрогнозировать исход беременности на основе системного подхода. Как было сказано выше, наиболее благоприятный исход беременности напрямую зависит от эффективности контроля симптомов БА.

Таблица 7

Показатели здоровья женщины в гестационном периоде, страдающей БА, определяющие степень контроля заболевания

№ Показатели Неконтролируемая БА Контролируемая БА

1 число дневных эпизодов бронхиальной обструкции более 1 симптома минимальное

2 число ночных симптомов 1 раз в неделю полное отсутствие

3 потребность в р2-агонистах короткого действия более 2 ингаляций в сутки не более 2 ингаляций в сутки

4 суточная лабильность бронхов более 20% менее 20%

5 среднесуточное значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) менее 80% должной величины более 80% должной величины

6 аллергический ринит персистирукнций и интермитгирующий ринит среднего и тяжелого течения персистирукнций и интермитгирующий ринит легкого течения

7 гастроэзофагеальный рефлкже изжога сопровождается симптомами БА изжога возникает редко и не сопровождается симптомами БА

геетта Признаки геетта средней и тяжелой степени Признаки гсетоза легкой степени

9 угроза невынашивания беременности имеется чаще отсутствует

10 Развитие плода Отставание от сроков гестации Соответствие срокам гестации

11 Уровень эозинофилии крови Повышен Нормальный

12 Содержание общего 1йЕ Выше 200 МЕд/ мл Ниже 200 МЕд/ мл

13 Уровень к цитомсгаловирусу Выше 1:200 Ниже 1:200

14 Уровень в крови НТ^у Ниже 110пкг/мл Выше 110 пкг/мл

15 Уровень в крови 11,-4 Выше Юпкг/мл Ниже 10 пкг/мл

16 Соотношение 1Шу/1Ь-4 Ниже 7 Выше 27

Только такой системный подход может гарантировать улучшения показателей репродуктивного здоровья женщины. Важным и решающим фактором -инструментом, позволяющим успешно дирижировать этим сложным процессом, является грамотное применение ингаляционных стероидов в зависимости от степени тяжести БА.

Интермиттирующая БА не нуждается в применении контролирующего лечения. Это мы подтвердили на собственных исследованиях, показавших отсутствие значимых отличий от группы беременных женщин без экстрагениталь-ной патологии. Основные отличия присутствовали у лиц с персистирующим течением заболевания, легкой и средней степени тяжести. Ниже представлены два алгоритма контроля бронхиальной астмы во время беременности в зависимости от степени тяжести и фазы течения заболевания.

Алгоритм управления легкой астмой при беременности

В данных схемах показана возможность применения невысоких доз иГКС в пересчете на будесонид для достижения контроля БА во время беременности. В зависимости от степени тяжести БА и фазы течения заболевания дозы могут варьироваться от минимальных до высоких. Но в любом случае критерием их увеличения или уменьшения будет состояние контроля симптомов бронхиальной астмы.

Как показали наши наблюдения, при следовании принципам системного подхода средние суточные дозы иГКС оказались несколько (в 1,5-2 раза) ниже рекомендуемых для взрослых и находятся в соответствии с биоэквивалентностью препаратов. И как было отмечено выше, ингаляционную эндобронхиаль-ную терапию лучше сочетать с приемом интраназальных топических стероидов для более быстрого достижения контроля и повышения комплаентности лечения.

Таким образом, наиболее благоприятный исход беременности напрямую зависит от эффективности контроля симптомов БА с самого момента зачатия. Наиболее эффективно это можно достигнуть при соблюдении принципа системного подхода, преследующего учет показателей, затрагивающих связи жизненно важных систем организма женщины, начиная от оценки состояния респираторной системы до анализа данных гуморального иммунитета и репродуктивной сферы. Данные связи представлены на рисунке 11.

Рис. 9. Схема системного контроля БА в период беременности

Как видно из представленной схемы, главным индикатором эффективности взаимодействия звеньев системы (показатели спирометрии, гуморального иммунитета, показателей беременности и психологического статуса) является уровень контроля БА у беременной женщины и доза базисного препарата..

При неудовлетворительном состоянии контроля БА во время гестации вся система будет функционировать в неоптимальном режиме, проявляя значительные отклонения от нормы по состоянию респираторной, иммунной и репродуктивных сфер. Наиболее частой причиной такого неблагоприятного поворота событий будет неадекватная оценка степени тяжести БА, неполное выявления и устранение всех триггеров и факторов риска заболевания, что влечет за собой либо недостаточное лечение, либо назначение очень высоких доз противовоспалительных препаратов.

При учете данных анкетного скрининга по выявлению и оценке степени тяжести БА, а также по анализу данных акушерско-гинекологического анамнеза вырабатывается оптимальная программа контроля заболевания, приводящая к функционированию данной системы в режиме, близком к нормальному по многим параметрам.

Очерченный круг диагностических и лечебных особенностей ведения беременности у женщин, страдающих БА, диктует необходимость проведения комплекса организационных мероприятий, затрагивающих уже систему здравоохранения в целом. На наш взгляд, организация специализированного кабинета по наблюдению за беременными с признаками БА является наиболее эффективным решением поставленной задачи. Наш четырехлетний опыт работы доказал перспективность выбранного направления.

Комплексная оценка пульмонологом здоровья женщины, страдающей БА, на этапах планирования беременности, гестации и после родов позволяют минимизировать влияние воспалительного процесса, связанного с бронхиальной астмой, и улучшить показатели состояния плода и новорожденного.

ВЫВОДЫ

1. Бронхиальная астма среди беременных женщин выявляется в 5,2%, протекает на фоне гиперэстрагении и сопровождается атопическим фенотипом. Распределение ее по степеням тяжести свидетельствует о преобладании легких форм заболевания, интермиттирующей и легкой пер-систирующей, которые в большинстве случаев не диагностируются как в догестационном периоде, так и во время беременности.

2. Клиническая реализация симптомов заболевания БА происходит в первом триместре беременности, чему предшествует полное прекращение лечения БА или неустановленный диагноз бронхиальной астмы в догестационный период. Обострение заболевания во втором и третьем триместрах беременности чаще провоцируется триггерами при неадекватном лечении, а отсутствие адекватного контроля БА с помощью иГКС одновременно повышает риск развития гестозов тяжелой степени, проявляющихся выделением в кровь большого количества Т^а, 1ЕЫу, И-1а.

3. Сочетание БА и АР, параллелизм их клинико-иммунологического течения во время беременности, зависимость от проводимой терапии

позволяют расценивать динамику течения ЛР как индикатор клинической эффективности контроля астмы.

4. Спирометрические показатели при контролируемой иГКС персис-тирующей БА как легкого, так и среднетяжелого течения не отличаются от аналогичных показателей при нормальной беременности и ин-термиттирующей астмы, но снижаются более чем на 20% в случаях отсутствия контроля.

5. Непрерывный прием ингаляционных кортикостероидов с ранних сроков гестации является определяющим в достижении оптимального контроля БА, проявляющегося на системном уровне, что существенно улучшает показатели течения и исхода беременности. Течение беременности при контролируемой БА в меньшей степени отличается от течения беременности у женщин практически здоровых, чем у тех, которые астму не контролируют.

6. Неконтролируемая персистирующая БА характеризуется низким содержанием ШЫу и высоким уровнем интерлейкинов Ш-4, Ш-5, Ш-13 в сыворотке крови, синтезируемых ^2 субпопуляцией лимфоцитов, что стимулирует повышенную продукцию общего IgE и эозинофилов в крови. Уровень общего ^Е находится в обратной корреляционной зависимости от уровня соотношения 1РКу и 1Ь-4. При соотношении ШЫу/И,-4 ниже 7 происходит усиление атопического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей.

7. БА, контролируемая с помощью иГКС, характеризуется низкими значениями цитокинов Ш-4, Ш-5, Ш-13, высокой концентрацией 1КЫу, стимулирующего пролиферацию ТЫ субпопуляции лимфоцитов, уменьшающих фенотипические проявления атопии, что приближает показатели иммунологического статуса к нормативным значениям на системном уровне.

8. На фоне лечения иГКС на системном уровне устанавливался баланс между ТЫ и ТЬ2 субпопуляциями лимфоцитов, приводящий к снижению уровня титра к вирусам простого герпеса и особенно цито-мегаловирусу, что свидетельствует о нормализации клеточного иммунного ответа. Повышенные титры к цитомегаловирусу рассматриваются, как индикаторы недостаточного контроля БА.

9. При следовании принципам системного подхода базисная терапия БА у беременных проводится иГКС, средние суточные дозы которых находятся в соответствии с биоэквивалентностью препаратов и составляют 50 - 75% от уровня, рекомендуемого для взрослых.

10. В организме матери, страдающей БА, от момента зачатия до рождения ребенка происходят сложные изменения, проявляющиеся на системном уровне, что заставляет обращать на них внимание на протяжении всей гестации. Комплексная оценка пульмонологом здоровья женщины, страдающей БА, на этапах планирования беременности, геста-ции и после родов позволяют минимизировать влияние воспалительного процесса, связанного с бронхиальной астмой, улучшить показатели репродуктивного здоровья, состояния плода и новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения осложнений беременности и родов, своевременного выявления легких форм БА и АР необходимо проводить анкетный скрининг беременных у пульмонолога и аллерголога при постановке на учет в женской консультации.

2. При наблюдении в первом триместре за беременной, с БА в анамнезе, следует произвести рсэкспертизу степени тяжести заболевания, определить показатели спирометрии, уровень общего IgE, эозинофи-лии крови, как ранних признаков оценки степени контроля БА.

3. При неконтролируемом течении БА необходим клинико-иммуно-логический мониторинг: а) пиковой скорости выдоха с помощью пик-флоуметрии, б) эозинофилии крови, в) уровня общего ^Е, к цито-мегаловирусу, г) содержания №N7 и 1Е-4 .

4. При планировании беременности следует обратить внимание на женщин с клиническими признаками гиперэстрагении, проявляющимися в виде гормональнозависимых заболеваний (эндометриоз, миома матки, эндокринное бесплодие, полипоз эндометрия), с целью своевременной верификации аллергопатологии.

5. Беременным с персистирующим аллергическим ринитом рекомендуется обследование по программе верификации диагноза БА: спирометрия, постановка пробы с бронхолитиком, мониторирование, определение эозинофилии крови, общего IgE, IgG к цитомегаловирусу.

6. Беременные с контролируемой БА и персистирующим аллергическим ринитом должны наблюдаться у пульмонолога: при постановке их на учет в женской консультации, в конце второго триместра беременности (22 - 24 недели) и перед родами (32 - 36 недель беременности).

7. Препаратами выбора для контроля персистирующей БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды, назначаемые в минимальных эффективных дозах в зависимости от периода гестации и фазы течения болезни.

8. В регионах для улучшения качества оказания помощи беременным с БА на базе пульмонологических центров необходимо открыть специализированные консультативные кабинеты для данной категории пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бронхиальная астма и репродуктивная система // Актуальные проблемы фтизиатрии и пульмонологии. - Сборник науч. трудов СамГМУ. -Самара, 1994 . - С. 101 - 103 (соавтор: Купаев И.А.).

2. Бронхиальная астма и беременность // Материалы VI национального конгресса по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1996. - С.29 (соавторы: Сухов В.М., Семенова Н.П.).

3. Организация помощи больным пульмонологического профиля в условиях становления семейной медицины // Общеврачебная (семейная) практика в России: состояние и перспективы. Материалы Всероссийской научно-практической конф. - Самара, 1997. - С.203 - 205 (соавтор: Сухов В.М.).

4. Тактика ведения больного с бронхолегочной патологией врачом общей практики // Общеврачебная (семейная) практика в России: состояние и перспективы. Материалы Всероссийской научно-практической конф. - Самара, 1997. - С.208 - 210 (соавторы: Бородулин Б.Е., Чер-нышова Н.С.).

5. Положительный опыт оказания специализированной амбулаторной помощи больным бронхиальной астмой // Тезисы докладов 5 Всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье человека». - Самара, 1998. - С.81 - 82 (соавторы: Чертухина О.Б., Медников Б.Л., Федосеева Л.С.).

6. Опыт наблюдения в структуре АТПК за беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой // Материалы V областного съезда акушеров-гинекологов, педиатров и терапевтов. - Самара, 1997. - С. 290 - 291 (соавторы: Кантемирова Н.И.Бударина Е.В., Гулина И.Н.).

7. Оптимизация наблюдения и лечения бронхиальной астмы у беременных // Актуальные проблемы клинического акушерства, гинекологии и неонатологии. - Екатеринбург, 1999.- С.69 - 72 (соавторы: Купаев И.А., Якимова Н.А.).

8. Течение беременности и родов у практически здоровых первобере-менных женщин // Самарскому государственному медицинскому университету-80 лет.- Самара, 1999. - С.304 - 305 (соавтор: Якимова Н.А.).

9. Контроль бронхиальной астмы у женщин в период беременности // Матер. VI межрег. съезда акушеров и гинекологов, педиатров, терапевтов. - Самара. - 1999. -С. 125-126 (соавторы: Буцык Н.В., Ионова М.М., Якимова Н.А.).

10. Анализ осложнений беременности и родов у женщин без экстрагени-тальной патологии // Материалы VI межрегиональн. съезда акушеров и гинекологов, педиатров, терапевтов. - Самара, 1999. - С. 193195 (соавтор: Якимова Н.А.).

11. Проблема контроля бронхиальной астмы у женщин в период беременности // Материалы IX национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. - С.27 (соавтор: Ионова М.М.).

12. Опыт длительной терапии бенакортом больных бронхиальной астмой // Материалы IX национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 1999. - С. 12 (соавторы: Буцык Н.В., Федосеева Л.С., Урусова И.И.).

13. Asthma management in pregnancy // ERJ. - World Congress on Lung Health and 10th ERS Annual Congress - Florence, Italy, 2000. -Vol.16.

- 352s (P2456) (cooth. Fedoseeva L.S.).

14. Ведение беременности у женщин с бронхиальной астмой // Информационное письмо ГУЗ Администрации Самарской обл. - Самара, 2000. - 19 с.

15. Медико-экономическая эффективность реализации формулярной системы по бронхиальной астме на амбулаторном этапе // Материалы X национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2000.

- С.187 (соавторы: Федосеева Л.С., Буцык Н.В., Кантемирова Н.И.).

16. Критерии контроля бронхиальной астмы у беременных // Материалы XI национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2001. - V.61. - С.39 (соавторы: Лимарева Л.В., Граболова З.М.).

17. Контроль бронхиальной астмы у женщин в гестационном периоде. Пособие для врачей. - УМО-217 МО и МЗ РФ. - Самара, 2001. - 24 с.

18. Clinical and immunological criteria of asthma control in pregnancy // 11th ERS Annual Congress/Berlin, Germany/ ERJ. - 2001. - Vol.16, Suppl. 31. - 268s (P18U) (cooth.V.Kosarev).

19. The influence of inhaled corticosteroids on the cytokine indexes of pregnant women with asthma// 12th ERS Annual Congress /Stockgolm,

' Sweden/ ERJ -2002. - Vol.20, Suppl. 38. - 305s(P1920) (cooth. L. Limareva).

20. Фармакоэкономический анализ помощи больным бронхиальной астмой в Самарском регионе // Материалы XII национального конгресса по болезням органов дыхания. — Москва, 2002. - С. 197 (соавторы: Федосеева Л.С., Назаркина И.М., Щелкунова Л.А., Осипов Ю.А.).

21. Эффективность перераспределения прямых расходов на лечение больных бронхиальной астмой на амбулаторно-поликлиническом этапе // Материалы XII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2002. - С. 197 (соавторы: Федосеева Л.С, Осипов Ю.А., Казак В.Н., Кантемирова Н.И.).

22.- Влияние ингаляционных кортикостероидов на систему цитокинов беременных женщин при бронхиальной астме // Материалы XII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2002. - С.60 (соавтор: Лимарева Л.В.).

23. Факторы обострения бронхиальной астмы у беременных // Материалы XII национального конгресса по болезням органов дыхания. -Москва, 2002. - С.61 (соавторы:Федосеева Л.С., Граболова З.М.).

24. Особенности течения бронхиальной астмы у женщин в гестацион-ном периоде // Казанский медицинский журнал. - 2002. -TOM.LXXXIII, №5. - С.360 - 362.

25. Контроль бронхиальной астмы в амбулаторных условиях // Пульмонология. - 2002. - Том. 12, №5 - С. 72 - 76 (соавторы: Федосеева Л.С., Буцык Н.В., Сенкевич Н.Ю.).

26. Клинико-иммунологическое обоснование терапии персистирующей бронхиальной астмы у женщин в гестационном периоде // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 20 - летию кафедры акушерства и гинекологии ИПО. - Самара, 2003. - С.90 - 94 (соавтор: Карнаухова Е.С.).

27. Аллергический ринит у беременных женщин и его сочетание с бронхиальной астмой // Проблемы реабилитации в оториноларингологии. Труды всероссийской конференции. - Самара, 2003 - С.269 - 270 (соавтор: Купаева В.В.).

28. Опыт совместной работы городского «Астма-центра» и женской консультации по ведению беременности у женщин с бронхиальной астмой // Актуальные вопросы амбулаторно-поликлинической помощи населению. -Самара, 2003 - С . 140 - 142 (соавтор: Дорожкин В.К.).

29. Системный подход к управлению качеством оказания медицинской помощи больным бронхиальной астмой на амбулаторном этапе // Актуальные вопросы амбулаторно-поликлинической помощи населению. -Самара, 2003. - С. 27 - 35 (соавторы: Бровченко В.И., Федосеева Л.С., ОсиповЮ.А., Щелкунова Л.А., Назаркина И.М.).

30. The combination of allergic rhinitis with asthma in pregnant women // XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 7-11 June 2003, Paris/Abstract Book/- P.367. - 114s (cooth. Koupaeva V.V., Zhestkov A.V.).

31. Распространенность и пути контроля бронхиальной астмы и аллергического ринита у беременных // Аллергология. - 2003. - №2 - С.7 -И (соавторы: Косарев В.В., Жесткое А.В., С.А.Зайцева.).

32. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика течения беременности при контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астме // Проблемы беременности. - 2003. - №7. - С.35 - 40. (соавторы: Линева О.И., Веревкина О.М.).

33. Эффективность комбинированной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита у женщин в гестационном периоде // Материалы XIII национального конгресса по болезням органов дыхания. - 2003. -VII.57. - С.59. (Соавторы: Зайцева С.А., Гущина Ю.М.).

34. Особенности распространенности бронхиальной астмы у женщин в период репродуктивной активности // Материалы XIII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Санкт-Перербург, 2003. -LVIII.12. - С.379 (соавторы: Купаев И.А., Федосеева Л.С.).

35. Состояние системы цитокинов у беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой// Иммунология.- 2003. - №5. - С. 286 - 289 (соавтор: Жесткое А.В.)

36. Формулярная система. Рекомендуемые.схемы амбулаторного лечения больных, имеющих право на льготное лекарственное обеспечение/ Выпуск 2. - Самара, 2003. - 244 с (соавторы: Гусарова Г.И., Котельников ПП. и др.).

37. Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи больным бронхиальной астмой на амбулаторном этапе. — Самара, Альтернатива, 2004. - 69с (соавторы: Котельников Г.П., Гусарова Г.И. и др.)

38. Особенности контроля бронхиальной астмы у женщин в период беременности: Монография. - Самара: Самзрггас птд пне Литфсигда, 2004. - 104с. (соавторы: Косарев В В., Фил! пШа ЧШУ>НАЛЬЙА* J

БИБЛИОТЕКА |

Список сокращений

АР............аллергический ринит

АТПК.......акушерско-терапевтическо-педиатрический комплекс

БА............бронхиальная астма

ВОП.........институт врачей общей практики

ВПГ..........вирус простого герпеса

ИФА........иммунофсрментный анализ

иГКС........ингаляционные глюкокортикостероиды

ГКС..........глюкокортикостероиды

ФВД.........функция внешнего дыхания

ЦМВ........цитомегаловирус

ARIA.......«Allergic rhinitis and its impact on asthma» - аллергический ринит и его

влияние на астму

IgE...........иммуноглобулин класса Е

IgG............иммуноглобулин класса G

IL.............интерлейкин

IFNy.....интерферон гамма

TNFa . . . фактор некроза опухоли альфа

Th2...........Т-хелперы второго типа

PEF...........пиковая скорость выдоха (ПСВ)

OFV1........объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)

FVC..........форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)

М..............среднее статистическое значение

m..............ошибки среднего значения

t................критерий - критерий Стьюдента для независимых выборок

X Уилкса... лямбда Уилкса О..............среднее квадратичное отклонение

Подписано к печати 12.03.04 Формат 210x297/4 Печать оперативная. Усл. печ. л. 9 Тираж 100 экз. Заказ 212 Отпечатано в ООО «Аврора-2», типография ТУРгезз 443030, г. Самара, ул. Чернореченская, 21 Тел. (8462) 42 88 48

р-7245

Актуальность. Бронхиальная астма во время беременности - проблема, требующая пристального внимания и глубокого изучения. Это связано не только с ростом распространенности астмы, но и с кардинальным пересмотром подходов к диагностике и лечению заболевания, произошедшим за последнее десятилетие [Чучалин А.Г., 2002, Barnes P.J., 2002, GINA, 2002, Chung F., Fabbri L.M., 2003].

Согласно ряду исследований, бронхиальная астма встречается у 0,4 - 1,3% беременных женщин [Пальчик Е.А., Сидоренко И.А., 1998, Boschetto P., Miotto D., Марр С.Е., 2003], хотя реальная распространенность астмы среди взрослого населения в мире и России составляет 2 - 8% [Чучалин А.Г., 1997, Burney Р.,1988]. Это противоречие обусловливает необходимость уточнения частоты БА у беременных женщин и дальнейших эпидемиологических исследований.

Бронхиальная астма является неблагоприятным фоном для планирования беременности, так как исход гестации при неадекватной оценке заболевания и без лечебных мероприятий непредсказуем как для матери, так и для плода. Беременность вызывает изменения во всех органах и системах женского организма, направленных на сохранение беременности и последующие роды через естественные родовые пути. Меняются гормональный и иммунный профили [Стрижаков А.Н. с соавт.,1995, Липатов И.С., 1996, Линева О.И., Павлов В.В., 1998]. Гестацию можно рассматривать как иммунологический конфликт с момента зачатия. При бронхиальной астме также происходят сложные патогенетические процессы, затрагивающие генетические, иммунологические, эндокринные звенья организма, проявляющиеся клинически патологией дыхательной системы. Однако до сих пор не осуществлены исследования, основывающиеся на системном подходе, позволяющие увидеть иммунологические, генетически детерминированные признаки астмы при беременности, сложные патогенетические связи между дыхательной и репродуктивной системами организма женщины при БА и гестации.

На этой основе существует потребность и в выработке новых принципов к патогенетической терапии бронхиальной астмы в гестационный период. Поэтому одной из проблем, требующей обоснованных разработок в научно-практической и методологической плоскости, является лечение БА в период беременности с помощью современных контролирующих препаратов, к которым, в первую очередь, относятся ингаляционные глюкокортикостероиды [Чучалин А.Г., 2002]. Практикуемое в настоящее время полное прекращение лечения астмы в период беременности часто приводит к потере контроля над ее симптомами и развитию внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода, являющихся показанием для досрочного родоразрешения.

Недостаточность сведений по указанной проблеме, отсутствие системного подхода к изучению вопросов взаимного влияния астмы и беременности, прогнозирования и контроля течения бронхиальной астмы в период гестации позволяют нам считать выбранное научное направление актуальным и востребованным в практическом здравоохранении.

Цель исследования — разработать систему мер, обеспечивающую достижение оптимального контроля БА у беременных для улучшения показателей репродуктивного здоровья женщин.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность и степень тяжести бронхиальной астмы, аллергического ринита среди беременных женщин.

2. Изучить факторы риска и течение астмы у женщины в различные триместры беременности.

3. Выявить клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы в гестационном периоде.

4. Оценить влияние медикаментозной терапии на систему цитокиновой регуляции беременной женщины.

5. Выработать системный подход к оценке и контролю клинико-иммунологического, функционального состояния женщины, страдающей бронхиальной астмой при беременности.

6. Выработать программу медикаментозного контроля астмы и аллергического ринита (АР) с учетом сроков беременности и состояния плода.

7. Проанализировать уровень контроля бронхиальной астмы, течение беременности, родов и развитие новорожденных в группе беременных женщин, получавших лечение по разработанной программе.

8. Создать организационную модель наблюдения за беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой.

Научная новизна работы

Впервые организованы широкие эпидемиологические исследования с помощью анкетного скрининга по выявлению БА и аллергопатологии среди беременных женщин, встающих на учет в женской консультации.

На основе системного подхода проведен многофакторный анализ течения БА в период беременности, в зависимости от уровня и способа контроля заболевания. Изучены гуморальные иммунологические маркеры астмы в гестационном периоде (^Е, интерлейкины 1Ь-1а, 1Ь-4,1Ь-5,1Ь-13, ТЫБа, №N7) при различных проявлениях заболевания и проводимой терапии.

Проведено сопоставление цитокинового профиля при БА и патологии беременности, что позволило выявить взаимосвязь между состоянием дыхательной и репродуктивных систем при контролируемом и неконтролируемом течении заболевания.

Подтверждена клиническая взаимосвязь БА и АР. Обоснована необходимость лечения персистирующего ринита нозальными топическими глюкокортикостероидами.

На основании проведенных исследований создана новая программа современного медикаментозного лечения бронхиальной астмы у беременных в зависимости от степени тяжести и сроков беременности, минимизирующая побочное воздействие на плод.

Определены индикаторы оптимального контроля БА у женщин в различные сроки гестации.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволили:

- разработать программу ведения беременности на поликлиническом уровне у пациенток, страдающих БА, предусматривающую дифференцированный подход в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания на основе критериев клинико-иммунологического мониторинга, одновременно оптимизировать ведение больных БА на поликлиническом уровне;

- обосновать необходимость анкетного скрининга, обеспечивающего своевременное выявление и реэкспертизу диагноза БА у беременных при постановке на учет в женской консультации, и внедрить его;

- выделить у женщин в гестационном периоде группы риска развития БА, к которым относятся беременные, страдающие аллергическим ринитом, гормональнозависимыми заболеваниями (эндометриозом, миомой матки, эндокринным бесплодием);

- выработать эффективную программу контроля БА с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов, назначаемых в минимальных эффективных дозах, в зависимости от периода гестации и фазы течения болезни и доказать, что эта программа значительно снижает частоту гестозов тяжелой степени, улучшает росто-весовые показатели новорожденных и исключает БА как показание к кесареву сечению;

- создать организационную модель городского специализированного кабинета по наблюдению за беременными, страдающими БА, и рекомендовать открытие подобных кабинетов во всех других ЛПУ России (Учебно-методическое пособие, утвержденное МЗ РФ от 17.05.2001 г.).

Внедрение

Создана организационная модель оказания специализированной помощи беременным женщинам, страдающим БА, утвержденная на коллегии Главного управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000г.

Впервые в составе поликлиники организован специализированный городской кабинет по наблюдению за беременными, страдающими астмой (Приказ Управления здравоохранения Администрации г. Самары №205 от 27.12.99).

Внедрена система скрининга по выявлению бронхиальной астмы и аллергопатологии у беременных женщин (Самарский амбулаторный городской «Астма-центр», терапевтический консилиум в составе АТПК г. Тольятти).

Внедрена программа клинико-иммунологического мониторинга здоровья беременной женщины, имеющей признаки бронхиальной астмы, в работу Самарского амбулаторного городского «Астма-центра», пульмонологических кабинетов, Перинатального центра СОКБ и терапевтического консилиума в составе АТПК г. Тольятти.

Издано учебно-методическое пособие «Контроль бронхиальной астмы у женщин в гестационном периоде», утвержденное на заседании Учебно-методического объединения медицинских и фармацевтических вузов МО и МЗ РФ (УМО-217) 17.05.2001.

Выпущена монография «Особенности контроля бронхиальной астмы у женщин в период беременности», 2004 г.

Материалы исследования включены в программу практических занятий для студентов на кафедрах профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, госпитальной терапии, акушерства и гинекологии №1 и №2 СамГМУ и кафедры акушерства и гинекологии ИПО при СамГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оптимальный контроль БА у женщин в гестационном периоде достигается при соблюдении принципа системного подхода, основанного на анализе механизмов взаимного влияния астмы и беременности.

2. Показателем системного подхода у беременных женщин с Б А является цитокиновый профиль сыворотки крови, коррелирующий с показателями вентиляции легких, состоянием матери и плода. т

3. Индикаторами эффективности контроля БА в гестационном периоде на основе системного подхода являются: степень тяжести Б А и АР, динамика данных спирометрии, показатели 1§Е-зависимого иммунного ответа, уровень к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу, степень тяжести гестоза и риск развития угрозы прерывания беременности.

4. Контролирующая терапия персистирующей БА у женщин должна вестись непрерывно в периоды планирования беременности, гестации и после родов с помощью минимальных эффективных доз иГКС, которые оказывают позитивный системный эффект на уровнь цитокиновой регуляции, проявляющийся в восстановлении баланса клеточного и гуморального иммунного ответа.

5. Эффективной организационной формой является специализированный кабинет по ведению беременных, страдающих БА, который позволяет осуществлять системный подход в оценке степени тяжести, прогнозировании и контроле степени тяжести БА в период гестации и обеспечивает улучшение качественных показателей исходов беременности, родов и состояния новорожденных.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены на Всемирном пульмонологическом конгрессе и X Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества во Флоренции в 2000г., на XI и XII Ежегодных конгрессах Европейского респираторного общества в Берлине (2001г.) и в Стокгольме (2002 г.), XXII Конгрессе Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии в Париже (2003 г.), 12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания в Москве (2002 г.) и Санкт-Петербурге (2003 г), Всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье человека», 1998 г, областных и городских научно-практических конференциях врачей (с 1998 - 2003 г), заседаниях Самарского научного общества терапевтов и общества аллергологов-иммунологов.

По теме проведенного исследования опубликовано 38 печатных работ, из них 26 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков, 37 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения. Указатель литературы включает 278 источников, из которых 90 принадлежит отечественным авторам и 188 - зарубежным.

выводы

1. Бронхиальная астма среди беременных женщин выявляется в 5,2%, протекает на фоне гиперэстрагении и сопровождается атопическим фенотипом. Распределение ее по степеням тяжести свидетельствует о преобладании легких форм заболевания, интермиттирующей и легкой персистирующей, которые в большинстве случаев не диагностируются как в догестационном периоде, так и во время беременности.

2. Клиническая реализация симптомов заболевания Б А происходит в первом триместре беременности, чему предшествует полное прекращение лечения БА или неустановленный диагноз бронхиальной астмы в догестационный период. Обострения заболевания во втором и третьем триместрах беременности чаще провоцируется триггерами при неадекватном лечении, а отсутствие адекватного контроля БА с помощью иГКС одновременно повышает риск развития гестозов тяжелой степени, проявляющихся выделением в кровь большого количества ТИБа, 1БКу, 1Ь-1 а

3. Сочетание БА и АР, параллелизм их клинико-иммунологического течения во время беременности, зависимость от проводимой терапии, позволяют расценивать динамику течения АР, как индикатор клинической эффективности контроля астмы.

4. Спирометрические показатели при контролируемой иГКС персистирующей БА как легкого, так и среднетяжелого течения, не отличаются от аналогичных показателей при нормальной беременности и интермиттирующей астмы, но снижаются более чем на 20% в случаях отсутствия контроля.

5. Непрерывный прием ингаляционных кортикостероидов с ранних сроков гестации является определяющим в достижении оптимального контроля БА, проявляющегося на системном уровне, что существенно улучшает показатели течения и исхода беременности. Течение беременности при контролируемой БА в меньшей степени отличается от течения беременности у женщин практически здоровых, чем у тех, которые астму не контролируют.

6. Неконтролируемая персистирующая БА характеризуется низким содержанием IFNy и высоким уровнем интерлейкинов IL-4, IL-5, IL-13 в сыворотке крови, синтезируемых Th2 субпопуляцией лимфоцитов, что стимулирует повышенную продукцию общего IgE и эозинофилов в крови. Уровень общего IgE находится в обратной корреляционной зависимости с уровнем соотношения IFNy и IL-4. При соотношении IFNy/IL-4 ниже 7 происходит усиление атопического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей.

7. БА, контролируемая с помощью иГКС, характеризуется низкими значениями цитокинов IL-4, IL-5, IL-13, высокой концентрацией IFNy, стимулирующего пролиферацию ТЫ субпопуляции лимфоцитов, уменьшающих фенотипические проявления атопии, что приближает показатели иммунологического статуса к нормативным значениям на системном уровне.

8. На фоне лечения иГКС на системном уровне устанавливался баланс между Thl и Th2 субпопуляциями лимфоцитов, приводящий к снижению уровня титра IgG к вирусам простого герпеса и особенно цитомегаловирусу, что свидетельствует о нормализации клеточного иммунного ответа. Повышенные титры IgG к цитомегаловирусу рассматриваются, как индикаторы недостаточного контроля БА.

9. При следовании принципам системного подхода базисная терапия БА у беременных проводится иГКС, средние суточные дозы которых находятся в соответствии с биоэквивалентностью препаратов и составляют 50 - 75% от уровня, рекомендуемого для взрослых.

10.В организме матери, страдающей БА, от момента зачатия до рождения ребенка происходят сложные изменения, проявляющиеся на системном N уровне, что заставляет обращать на них внимание на протяжении всей гестации. Комплексная оценка пульмонологом здоровья женщины, страдающей БА на этапах планирования беременности, гестации и после родов позволяют минимизировать влияние воспалительного процесса, связанного с бронхиальной астмой, улучшить показатели репродуктивного здоровья, состояния плода и новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения осложнений беременности и родов, своевременного выявления легких форм БА и АР необходимо проводить анкетный скрининг беременных у пульмонолога и аллерголога, при постановке на учет в женской консультации.

2. При наблюдении за беременной в первом триместре с БА в анамнезе произвести реэкспертизу степени тяжести заболевания, определить показатели спирометрии, уровень общего ^Е, эозинофилии крови, как ранних признаков оценки степени контроля БА.

3. При неконтролируемом течении БА необходим клинико-иммунологический мониторинг: пиковой скорости выдоха с помощью пикфлоуметрии, эозинофилии крови, уровень общего 1§Е, к цитомегаловирусу, содержания №N7 и 1Ь-4 .

4. При планировании беременности следует обратить внимание на женщин с клиническими признаками гиперэстрагении, проявляющихся в виде гормональнозависимых заболеваний (эндометриоз, миома матки, эндокринное бесплодие, полипоз эндометрия), с целью своевременной верификации аллергопатологии.

5. Беременным с персистирующим аллергическим ринитом рекомендуется обследование по программе верификации диагноза БА: спирометрия, постановка пробы с бронхолитиком, мониторирование, определение эозинофилии крови, общего 1§Е, к цитомегаловирусу.

6. Беременные с контролируемой БА и персистирующим аллергическим ринитом должны наблюдаться у пульмонолога: при постановке их на учет в женской консультации, в конце второго триместра беременности (22 - 24 недели) и перед родами (32-36 недель беременности).

7. Препаратами выбора для контроля персистирующей Б А являются ингаляционные глюкокортикостероиды, назначаемые в минимальных эффективных дозах в зависимости от периода гестации и фазы течения болезни.

8. В регионах для улучшения качества оказания помощи беременным с Б А на базе пульмонологических центров необходимо открыть специализированные консультативные кабинеты для данной категории пациентов.