Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: патогенез, диагностика, клиническая характеристика

На правах рукописи

ЗЕКЦЕР Вита Юрьевна

ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ У ЖЕНЩИН: ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

14.00.03 - эндокринология

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук

Москва -2008

003451661

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Романцова Татьяна Ивановна Назаренко Татьяна Алексеевна

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «_28_»_ноября_2008 г. в 14.00 на заседании

Диссертационного Совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дм.Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий Автореферат разослан Л/. /О 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук, профессор Екатерина Анатольевна Трошина

Актуальность работы

Биологическое значение половых стероидов в организме женщины очень разностороннее. Половые стероиды контролируют не только репродуктивную функцию и состояние органов урогенитального тракта, но и влияют на регуляцию деятельности сердечно-сосудистой, центральной и вегетативной нервной, костной и других систем организма. Проведено большое количество исследований, посвященных негативным изменениям в организме женщины на фоне снижение содержания эстрогенов. Подавляющее большинство научных работ касается пациенток перименопаузального возраста, но снижение содержания половых стероидов может обнаруживаться и у женщин репродуктивного возраста. Одной из причин стойкой гипоэстрогенемии является нарушение гонадотропной функции гипофиза (так называемый гипогонадотропный гипогонадизм). Причины гипогонадотропного гипогонадизма могут быть врожденными (например, синдром Каллманна) или приобретенными (например, последствия оперативного/лучевого лечения аденом гипофиза).

Есть единичные сообщения о том, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом могут быть нарушения липидного и костного обмена (Зыряева H.A. 2004, Янцишина O.A. 2006), однако не проводилось комплексной оценки клинических, биохимических и гормональных изменений у женщин с данным заболеванием, а также сравнительной оценки изолированного гипогонадотропного гипогонадизма и гипогонадизма в сочетании с другими видами гипофизарной недостаточности (гипопитуитаризм). Не проводилось исследований качества жизни пациенток с данным заболеванием. Кроме того, недостаточно изучены механизмы нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, приводящие к формированию центрального гипогонадизма у женщин.

Поэтому комплексная оценка клинических симптомов, гормональных и метаболических расстройств у женщин с врожденным и приобретенным гипогонадотропным гипогонадизмом, изучение причин репродуктивной дисфункции, а также разработка диагностических и дифференциально-диагностические подходов к данной группе больных является актуальней проблемой.

Научная новизна

• Впервые проведена комплексная и сравнительная оценка клинических, метаболических и гормональных характеристик женщин с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом и гипогонадизмом в сочетании с другими видами гипофизарной недостаточности (гипопитуитаризм); продемонстрированы более выраженные изменения у женщин с гипопигуитаризмом.

• Впервые изучено содержание андрогенов у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и показано, что у этой когорты пациенток имеется выраженный андрогенный дефицит.

• Впервые показано значение снижения секреции ЛГ в качестве причины изолированного гипогонадотропиого гипогонадизма;

• Впервые в отечественной литературе проведено исследование пиковой секреции гонадотропинов и показано снижение амплитуды и частоты пиков ЛГ и ФСГ у пациенток с нормогонадотропной аменореей;

• Впервые проведено изучение качества жизни женщин с гипогонадотропным гипогоиадизмом и выявлено его снижение;

• Впервые у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом прослежены зависимости между концентрациями половых стероидов и показателями липидного обмена; впервые показано, что снижение содержания эстрадиола, общего и свободного тестостерона, достоверно влияет на повышение концентраций общего холестерина и триглицеридов, а также на снижение концентраций линопротеидов высокой плотности у этой когорты пациенток;

• Впервые показано повышение частоты выявляемое™ антигипофизарных аутоантител у женщин гипогонадотропным гипогонадизмом;

• Впервые у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом прослежены зависимости между концентрациями половых стероидов и характеристиками качества жизни; впервые показано, что снижение содержания эстрадиола, общего и свободного тестостерона, ДГЭА-С достоверно ухудшает положительные и повышает негативные характеристики качества жизни у этой когорты пациенток.

Цель исследования

Выявление патогенетических, клинических, метаболических и гормональных особенностей гипогонадотропиого гипогонадизма у женщин репродуктивного возраста;

Разработка диагностических критериев гипогонадотропиого гипогонадизма. Задачи исследования

• Изучить клинические, метаболические проявления гипогонадотропиого гипогонадизма у женщин;

• Оценить гормональные изменения у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом;

• Оценить функциональную активность гонадотрофов (исследование пиковой секреции, исследование результатов пробы с аналогом ГнРГ) у женщин с различными вариантами гипогонадотропиого гипогонадизма;

• Разработать диагностические критерии гипогонадотропиого гипогонадизма;

• Изучить возможные генетические и иммунологические механизмы формирования гипогонадотропиого гипогонадизма;

« Оценить качество жизни пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом.

Практическая значимость

Показано, что гипогонадотропный гипогонадизм у женщин репродуктивного возраста приводит к ухудшению общего состояния, показателей жирового и минерального обмена, а также к снижению качества жизни.

Выявлено, что данное заболевание сопровождается не только выраженным дефицитом эстрогенов, но и существенным снижением концентраций андрогенов. Установлено, что гипоандрогения влияет на снижение положительных и повышение негативных характеристик качества жизни, обуславливает нарушения концентрации липидов и снижение минеральной плотности костной ткани.

Показано, что формирование изолированного гипогонадотропного гипогонадизма происходит за счет снижения базальной и пиковой секреции ЛГ.

Составлен план обследования пациенток с гиногонадотропным гипогонадизмом, в который необходимо включать исследование концентрации свободного тестостерона, денсигометрию и определение концентраций липидов.

Полученные результаты позволяют обосновать необходимость заместительной гормональной терапии женщинам с гипогоиадотропной и нормогонадотропной аменореей.

Апробация работы

Представление результатов исследования состоялось 25,03.08 на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ по обсуждению диссертационной работы Зекцер Виты Юрьевны «Гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: патогенез, диагностика, клиническая характеристика» по специальности 14.00.03 «эндокринология», представленной на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Кроме того, результаты работы были доложены на Российских и международных конференциях:

- устные доклады: конференция молодых ученых ЭНЦ 2006 г., 12й Конгресс Европейской ассоциации нейроэндокринологов (Греция, 2006 г.), 13 Международный конгресс по эндокринной гинекологии (Флоренция, 2008 г.);

- стендовые доклады: 7й Европейский конгресс по эндокринологии (Швеция, 2005), 8й Европейский конгресс по эндокринологии (Великобритания, 2006), 9й Европейский конгресс по эндокринологии (Венгрия, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 138 источников литературы, в том числе 12 отечественных и 126 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 46 рисунками и 9 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование вошли 54 пациентки: с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (п=25), с гипопитуитаризмом после хирургического вмешательства на хиазмально-селлярной области (п=25), а также с синдром первичного «пустого» турецкого седла (п=4). В группе женщин с гипопитуитаризмом у 14 было сочетание гипогонадизма и вторичного гипотиреоза, а у 12 - сочетание гипогонадизма, вторичного гипотиреоза и вторичной надпочечниковой недостаточности. На момент исследования гипотиреоз и гипокортицизм были компенсированы: содержание св. Т4 составило 14,9+5,8 пмоль/л, клинических признаков надпочечниковой недостаточности у больных не отмечалось. Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 50 лет

2. Отсутствие менструаций в течение 12 мес.

3. Низкий или нормальный уровень гонадотропинов (см. Табл. 1)

4. Компенсация других видов гипофизарной недостаточности (если они есть);

5. Отсутствие приема эстроген-гестагенных препаратов в течение предшествующих 12 мес.

Критерии исключения

1. Наличие гормонально-активной опухоли в момент обследования;

2. Наличие гипергонадотропной аменореи;

3. Наличие гиперпролактинемического гипогонадизма (см. Табл.1);

4. Наличие врожденной множественной недостаточности гормонов аденогипофиза;

5. Наличие тяжелых соматических заболеваний с поражением печени и почек.

6. Наличие поликистозных изменений яичников.

В контрольную группу вошли 25 практически здоровых женщин, не принимающих в течение 12 месяцев оральные контрацептивы, с регулярным двухфазным менструальным циклом.

Таблица 1. Концентрация ЛГ, ФСГ и пролактнна у пациенток с ГГ.

Показатель Пациентки с ГГ Здоровые женщины Р

Ме (25;75) п=54 п=25

ЛГЕ/л 0,4 (0,1;2,6) 4,0 (3,4;6,6) 0,000001

ФСГ Е/л 1,4 (0,8;3,9) 5,5 (4,6;6Д) 0,00002

Прл мЕ/л 209 (83;372) 265 (212;518) 0,87

Исследование выполнено в Институте клинической эндокринологии (директор - член-корр РАМН Мельниченко Г.А.) и межинститутских подразделениях ФГУ ЭНЦ (директор ЭНЦ - академик РАН и РАМН Дедов И.И.). Генетические исследования проводились на базе Медико-генетического научного центра РАМН (директор - академик РАМН Гинтер Е.К.).

Общеклинический осмотр пациенток проводился в отделении нейроэндокринологии (рук. — д.м.н. Рожинская Л.Я.).

Гинекологическое исследование проводилось в отделении эндокринной гинекологии (рук. - д.м.н. Е.Н.Андреева, врач - к.м.н. Донина Е.Ю.), и включало анализ акушерско-гинскологического анамнеза, осмотр наружных и внутренних половых органов, оценку развития вторичных половых признаков оценивалась по Танеру.

Осуществлялось взятие материала из цервикалыюго капала или влагалища для приготовления цитологических мазков.

Цитологическое исследование мазков проводилось в отделении

патоморфологии (рук. - проф. IIB. Юшког). Из полученного при

гинекологическом исследовании материала приготовлялись цитологические препараты, которые окрашивали по Май-Грюнвальду-Гимзе по стандартной методике.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось всем пациенткам в отделении эндокринной гинекологии (рук. - д.м.н. Е.Н.Андреева, врач - к.м.н. Донина Е.Ю.). Использовался прибор Ultrasound Scanner Type 2002 ADI The Panther фирмы B&K Medical (Англия), работающий в реальном масштабе времени с использованием трансабдоминального датчика 3.5 мГц и трансвагинального датчика от 5 до 7,5 мГц. Определялось положение матки, ее размеры, оценивалась структура миометрия; толщина, эхогенность и структура эндометрия; размер и структура яичников, объем яичников подсчитывался по формуле V = [длина (см) х ширина (см) х высота (см)] х 0.479, где 0.479 - коэффициент поправки на эллипсоидность.

Исследование молочных желез проводилось в зависимости от возраста: до 40 лет УЗ-исследование - в отделении инструментальной диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнолсгий (рук. - Солдатова Т.В.), в возрасте после 41 года -рентгеномаммография молочных желез в отделении рентгенографии и спиральной компьютерной томографии (рук. - д.м.н. Ремизов О.В.) Биохимические исследования проводились в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. - A.B. Ильин) при помощи анализатора Hitachi 912 по стандартной методике. Определение концентрации ХС, ЛПВП, ЛГШП, ЛПОНП, ТГ, ЩФ, ионизированного Ca, Р, ГГТП, АЛТ, ACT, ЛДГ в сыворотке периферической крови проводилось при использовании стандартных наборов фирмы Roche (Швейцария). Пробы для определения этих показателей забирались в утренние часы (8-11 ч.), натощак при венепункции локтевой вены.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа (рук. - проф. Н.П.Гончаров).

Определение концентрации эстрадиола (Е2), тестостерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), свободного тироксина (св.Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина проводилось при помощи автоматизированной системы "Vitrus" фирмы "Johnson and Johnson company" методом усиленной люминисценции.

Для определение пиковой секреции ЛГ и ФСГ забор крови проводился через каждые 10 минут в течение 4 часов в периферической крови после установки внутривенного катетера. Определение концентрации ГСПГ, проводилось при помощи автоматизированной системы Auto-Delfia фирмы Wallac Финляндия, ДГЭА-С - иммуноферментным методом фирмы Алкор-био Россия. Подсчет концентрации свободного тестостерона осуществлялся по формуле: сТ = ([Т] - N[cT])/Kt| ГСПГ- [Т] + NfcT]}.

Определение концентрации ЛГ, ФСГ и половых стероидов у пациенток контрольной группы проводилось на 5-7 день менструального цикла. Магнитно-резонансная томогрзфия головного мозга проводилась в отделении MP-томографии (рук. - д.м.н. A.B. Воронцов) на томографе фирмы Siemens (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TE/FA = 330/12/70 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось без предварительной подготовки в положении лежа на спине.

Денситометрическое исследование проводилось в отделении нейроэндокринологии (рук. - д.м.н. Рожинская Л.Я., врач - к.м.н. Сазонова Н.И.). Содержание МПКТ определяли на денситометре фирмы "Lunar" (США) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Молекулярно-генетические методы исследования проводились на базе Медико-генетического научного центра РАМН (рук. - академик РАМН, д.б.н. Гинтер Евгений Константинович) в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (рук. - к.м.н. Захарова Е.Ю.), 11 пациенткам с изолированным идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Выделение геномной ДНК из цельной венозной крови проводили, используя набор реактивов DNA РгерЮО (DIAtom™) по методике, рекомендованной изготовителем. Полимеразная цепная реакция (ПЦР): подбор олигонуклеотидных праймеров осуществляли из данных нуклеотидной последовательности генов, приведенной в базе данных NCBI. Амплификацию всех исследуемых фрагментов генов проводили методом ПЦР. Олигонуклеотидные праймеры были синтезированы метокси-фосфоамитидным методом в НПФ «Литех» и в Институте биоорганической химии им. Шемякина. Анализ полученных ПЦР-фрагментов осуществляли методам электрофореза в 2,5% агарозном и/или 8% полиакриламидном гелях (ПААГ) с последующей визуализацией в УФ-свете после окрашивания бромистым этидием. Метод SSCP-анапша: Поиск мутаций в кодирующей последовательности и областях экзон-интронных соединений гена FGFR1 осуществляли методом анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP-анализа) [Orita М. et al., 1989]. Определение нуклеотидной последовательности ДНК: определение нуклеотидной

последовательности ПЦР-фрагментов с выявленной при SSCP-анализе измененной олектрофоретической подвижностью, проводили методом прямого секвенирования ДНК с использованием прямого или обратного праймеров. Автоматическое секвенирование проводилось согласно протоколу фирмы производителя на приборе ABI Prism 3100 (Applied Biosystems) в НПФ «Литсх». Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ): для анализа известных точковых мутаций в генах проводился ПЦР-ПДРФ анализ с использованием эндонуклеаз рестрикции производства фирмы ООО «Сибэнзим». Электрофорез в ПААГ: для оценки результатов рестрикции использовали 8% гель с соотношением акриламида и бисакриламида 29:1 [Маниатис Т. с соавт., 1984]. Электрофорез проводили при 15-18 В/см в течение 1-2 часов. В качестве маркера молекулярного веса использовали ДНК фага X, рестрицированную Mspl. После разделения фрагментов гель окрашивали в растворе бромистого этидия (0,1 мкг/мл в lxTBE) в течение 5 минут.

Определение аутоантител к гипофизу проводилось при помощи твердофазного анализа с использованием в качестве антигена мембранной фракции из гипофиза человека.

Оценка качества жизни производилась с помощью «Анкеты общего состояния здоровья» (General Health Questionnaire — GHQ-12), которая направлена на выявление минимальных психо-эмоциональных расстройств и определяет связанное со здоровьем качество жизни. Вопросы были распределены по группам:

1. Положительные характеристики качества жизни (баллы от 1 до 4, максимальный балл указывает на наилучшее качество жизни): положительные эмоциональные реакции, социальная и физическая активность, повседневная активность, качество сна;

2. Негативные характеристики качества жизни (баллы от -1 до -4, минимальный балл - наихудшее состояние пациентки): депрессия и нервозность.

3. Когнитивные функции (баллы от 1 до 4, максимальный балл указывает на наилучшие функции)

Производилось суммирование баллов по каждой группе вопросов. Статистическая обработка полученных результатов производилась с использованием статистической программы Statistica 6.0 для Windows ХР с применением методов вариационной статистики. Вид распределения оценивался по методу Шапиро-Уилка. Результаты представлены в виде средних значений и их стандартной ошибки (М±т) в случаях с параметрическими данными, а также в виде медианы (Me) (интерквартильный размах - Q25-Q75) в случаях с непараметрическими данными. Для проведения корреляционного анализа использовался метод Спирмана. Для определения достоверности различий в случае параметрических данных использовался Т-тест, а в случае с непараметрическими - Манн-Уитни U-тест. Для статистической обработки данных, полученных при определении пиковой секреции ЛГ и ФСГ,

применялись элементы дисперсионного анализа, в частности для определения отличий между осцилляциями ЛГ и ФСГ использовалась диаграмма рассеяния. Диаграмма рассеяния визуализирует зависимость между двумя переменными X и У. Данные изображаются точками в двумерном пространстве, где оси соответствуют переменным (X -горизонтальной, а У - вертикальной оси).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных больных с гипогонадотропным гипогонадизмом. Все пациентки были распределены на 2 группы: в группу 1 вошли 28 женщин с изолированным гипогонадизмом, в группу 2 вошли 26 женщин с гипогонадизмом в сочетании с другими видами недостаточности гормонов аденогипофиза (гипопитуитаризмом). Группы обследованных пациенток и здоровых женщин не отличались по возрасту и времени наступления менархе (см. Табл. 2).

Таблица 2. Характеристика обследованных женщин

Группа 1 п=28 Изолированный ГГ Группа 2 п=2б Гипопитуитаризм Группа 3 п=25 Контрольная группа

Возраст*, г. 28,9±7,93 28,96+8,93 28,75±6,72

Возраст менархе**, г. 14 (13,0; 16,0) 12,8(11,8;15,2) 13,2 (11,2;15,1)

Длительность аменореи**, г. 9,78 (2,0; 15,0) 6,97 (4,8;8,0)

Аменорея I и II 40% и 60% 32% и 68%

* - данные представлены в виде Minn

** - данные представлены в виде Me (25;75)

Основными жалобами у женщин в 1-й группе (см. Табл. 3) были скудное половое оволосение и недостаточное развитие молочных желез, другие жалобы встречались статистически значимо реже по сравнению с группой 2. В группе 2 (см. Табл. 3) статистически значимо чаще встречались жалобы на слабость, усталость и быструю утомляемость, а также на урогенитальные расстройства, приливы и боли в костях, в то время как жалобы на скудное половое оволосение и недоразвитие молочных желез были не характерны.

При осмотре у 22 (80%) женщин 1-й группы развитие молочных желез соответствовало 3-5 ст. Tanner (1968) (см. Табл. 4), у 6 (20%) было отмечено отсутствие спонтанного развития молочных желез. При гинекологическом осмотре у пациенток 1 группы статистически значимо чаще встречалось скудное половое оволосение, соответствующее ст. 1-2 Tanner (1968), и пальпаторные признаки гипоплазии внутренних половых органов, в то время

как другие признаки гипоэстрогении встречались в обеих группах с одинаковой частотой (см. Табл. 4).

Таблица 3. Жалобы женщин с гнпогонадотропным гииогонаднзмом.

Симптом, п (%) Группа 1 п=28 Изолированный ГГ Группа 2 п=26 Гипопитуи-тгрнзм Р lvs2

Урогенитальные расстройства 2 (7%) 22 (85%) 0,0000001

Недоразвитие наружных половых органов 13 (45%) 6 (23%) 0,0000001

Усталость 4 (13%) 20 (75%) 0,0000001

Слабость и быстрая утомляемость 4(13%) 26 (100%) 0,0000001

Головная боль 4 (13%) 20 (75%) 0,0000001

Головокружение 6 (20%) 10 (40%) 0,00001

Расстройства памяти 4(13%) 26 (100%) 0,0000001

Боли в костях 0 2 (8%) 0,0000001

Приливы 2 (7%) 3(11,5%) 0, 0034

Таблица 4. Показатели гинекологического осмотра пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом

Показатель, п (%) Группа 1 п=28 Изолированный ГГ Группа 2 п=26 Гипопитуи-таризм р lvs2

Молочные железы (Tanner):

Отсутствие спонтанного развития 6 (20%) 0 0,0000001

Степень 3 8 (30%) 10 (38%) 0,92

Степень 4-5 14 (50%) 16 (62%) 0,86

Скудное половое оволосение (1-2 ст. Tanner) 13 (45%) 6 (23%) 0,0017

Гипоплазия наружных половых органов 14 (50%) 10(38%) 0,1

Атрофия слизистой влагалища 28 (100%) 26 (100%) 1,0

Гипоплазия внутренних половых органов 28(100%) " 16 (70%) 0,000001

У 20 (72%) женщин 1й группы и 22 (82%) женщин 2й группы результаты цитологического исследования мазков свидетельствовали о различной степени гипоэстрогении. Частота выявления изменений клеточного состава не отличалась в группе 1 и 2.

Ультразвуковое исследование органов малого таза. По данным ультразвукового исследования органов малого таза у женщин в 1 и 2 группах была отмечена выраженная гипоплазия внутренних гениталий (см. Рис. 1), достоверная по сравнению с контрольной группой. Срединное маточное эхо

(М-эхо) визуализировалось в виде линейной структуры, толщиной не более 0,1 см, что свидетельствовало о крайне низкой функциональной активности эндометрия. Ни у одной пациентки не выявлено миом матки, эндометриоза, кист яичников.

Рисунок 1. Состояние органов малого таза (по данным УЗИ) у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом

■ Мей'.ап I I 25%-75% I МйъМах

Группы

Группы

В обеих группах не было отмечено влияния на объем яичников такого фактора как длительность аменореи. Были выявлены положительные корреляции средней степени между концентрацией эстрадиола (г=0,7, р=0,000001), ФСГ (г=0,6, р=0,000002), ЛГ (г=0,55, р=0,0001) в сыворотке крови и объемом яичников в группах у обследованных женщин.

Оценка состояния молочных желез. При осмотре у женщин обеих 1рупп молочные железы были безболезненные, выделений из сосков при надавливании не было. По заключению рентгенологического/ ультразвукового исследования молочных желез гипоплазия ткани молочной железы и фиброзно-кистозная гипоплазия встречались с одинаковой частотой (см. Табл. 5)

Таблица 5. Состояние молочных желез (по данным инструментального

обследования) у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом

Показатель, п (%) Группа 1 п=28 Изолированный ГТ Группа 2 п-26 Гипопитуи-таризм Р

Гипоплазия ткани молочной железы 16 (58%) 13 (50%) 1.0

Фиброзно-кистозная мастопатия 7 (28,5%) 6 (23%) 0,8

Нормальная ткань 5 (23,5%) 7 (27%) 0,9

Гормональные изменения у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом. У пациенток в группе с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом отмечалось статистически значимое снижение концентрации ЛГ, в то время как концентрация ФСГ статистически значимо не отличалась от контрольной группы.

В группе с гипопитуитаризмом снижение концентраций как ЛГ, так и ФСГ было статистически значимым но сравнению с контрольной группой.

Таблица 6. Базальные концентрации гонадотропинов у обследованных

женщин

Ме (25^75) Группа 1 Изолированный гипогонадизм п=28 Группа 2 Гипопитуитариз м п=26 Группа 3 Контрольная группа п=25 р 1 уяЗ 2 УБЗ 1 Ув2

ЛГ, Е/л 1,4 (0,1;3,6) 0,2 (0,1;0,9) 4,0 (3,35;6,65) 0,0017 0,000005 0,03

ФСГ, Е/л 3,9 (1,7;5,0) 0,9 (0,7; 1,2) 5,5 (4,6;6,1) 0,004 0,000002 0,0012

У пациенток с нормогонадотропной аменореей (п= 11) статистически значимых отличий от контрольной группы выявлено не было: концентрации ЛГ и ФСГ составили 3,6 (3,14;5,3) Е/л и 4,9 (3,9;5,7) Е/л соответственно. В то время как у женщин с изолированным гипогнадизмом (п=17) статистически значимо снижены базальные концентрации по сравнению с контрольной группой: ЛГ 0,1 (0,1;0,7) Е/л, ФСГ 1,5 (0,4;2,1) Е/л, (р=0,00004, р=0,0001 соответственно).

Оценка импульсной секреции гонадотропинов при «нормальной» базалъпой концентрации гонадотропинов. При исследовании пиковой секреции ЛГ и ФСГ было выявлено достоверное снижение концентраций ЛГ у пациенток с нормогонадотропной аменореей (п=6) по сравнению со здоровыми женщинами (3,2 (2,1;4,1) ув 8,29 (6,35;9,1) соответственно, р=0,016), при этом значимых различий базальной концентрации ФСГ отмечено не было (5,1 (3,4;6,4) ув 6,55 (5,8;8,2) соответственно, р-0,87). При построении диаграмм рассеяния было выявлено достоверное снижение осцилляций как ЛГ (р=0,00004), так и ФСГ (р=0,00004) между пациентками с нормогонадотропной аменореей и здоровыми женщинами (см. Рис. 2).

Проба с аналогами ГнРГ. В группе 1 выброс ЛГ после введения аналогов ГнРГ был статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (16,05 (6,4;42,1) Е/л уя 43,4 (35,8;61,0) Е/л соответственно, р=0,019). Различий в выбросе ФСГ выявлено не было (15,4 (8,2;20,1) Е/л уб 19,4 (14;26,2) Е/л соответственно, р=0,94).

В группе 2 в ответ на введение аналога гонадолиберина выброс ЛГ и ФСГ был статистически значимо снижен по сравнению с контрольной группой (р=0,0001 и р=0,0001 соответственно).

Рисунок 2. Диаграмма рассеяния пиков секреции ЛГ и ФСГ у пациенток с нормогонадотропной аменореей и в контрольной группе

12 т---

• Кол-во пиков ЛГ и ФСГ у пациенток контрольной группы

Определение базалъных концентраций гормонов. У всех пациенток с гипогонадизмом как в 1-й, так и 2-й группе наблюдалось выраженное, статистически достоверное снижение концентраций эстрадиола (см. Табл. 7). Согласно Консенсусу по диагностике андрогенной недостаточности у женщин (Bachmann G et al, Fértil Steril, 2002), показанием диагностики андрогенной недостаточности и определения содержания свободного тестостерона является концентрация общего тестостерона в пределах нижней четверти референсных значений или ниже (т.е. менее 0,825 нмоль/л). У 15 (53,6%) пациенток 1-й группы и всех пациенток (100%) 2-й группы были основания для дальнейшего исследования андрогенов. Тем не менее, медиана концентраций общего тестостерона была статистически снижена только у пациенток 2-й группы, в то время как в группе 1 и 3 эти показатели статистически значимо не отличались. Так как в нашем исследовании применялись иммуноферментные методы определения гормонов, определение концентраций свободного тестостерона рассчитывалось по формуле, требующей определение концентраций ГСПГ. В группе 1 зафиксировано повышенное содержание ГСПГ, статистически значимо отличающееся от показателей групп 2 и 3. Расчет содержания свободного тестостерона показал, что у пациенток обеих групп имеется значительное снижение концентрации этого гормона, статистически значимое по сравнению с контрольной группой (см. табл. 7).

0 -1-,- I I -т-1-

О 2 4 б 8 10 12 14

количество пиков ФСГ

А Кол-во пиков ЛГ и ФСГ у пациенток с аменореей

Таблица 7. Содержание периферических половых гормонов у _обследованных женщнн_

Показатель Ме (25;75) Группа 1 п=28 Изолирован. ГГ Группа 2 п=26 Гипопитуитаризм Группа 3 п=25 Контроль Р 1 уэЗ 2УБЗ

Эстрадиол пмоль/л 53,0 (37,0;76,0) 36,0 (20,0;45,0) 162,5 (123,0;206,0) 0,00001 0,00001

Об. тестостерон нмоль/л 0,8 (0,6; 1,0) 0,1 (0,1;0,2) 0,88 (0,7; 1,35) 0,079 0,00001

Св. тестостерон пмоль/л 4,8 (2,7;7,7) 0,75 (0,5;1,8) 12,4 (7,5; 14,5) 0,02 0,00034

ГСПГ нмоль/л 92,2 (61,3:216,7) 55,1 (30,8;80,7) 79,3 (57,9:93,4) 0,04 ОД

ДГЭА-С нмоль/л 2480,0 (1524;5185) 397,3 (110,3;850,0) 4646,0 (3360,0;6475,0) ш 0,05 0,0005

Несмотря на то, что концентрация ДГЭА-С у пациенток в группе 1 статистически значимо не отличалась от контрольной группы (см. Табл. 7), у 21 (75%) женщин его содержание находилось в пределах нижней четверти и даже ниже нижней границы референсных значений. Такие показатели встречались в группе 1 статистически значимо чаще по сравнению с контрольной группой (п=12, 48%, 1 3 р=0,0002). Снижение концентрации ДГЭА-С может объясняться снижением содержания ЛГ у этой когорты женщин. В исследовании была выявлена прямая статистически значимая корреляционная зависимость между концентрацией ДГЭА-С и ЛГ (г=0,54; р=0,0005).

У всех пациенток 2-й группы концентрация ДГЭА-С была ниже референсных значений, причем это не коррелировало с наличием и степенью выраженности надпочечниковой недостаточности. Медиана концентрации ДГЭА-С была статистически значимо ниже, чем в группе I и в контрольной группе.

Генетическое обследование пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом. При исследовании Сп1ШЯ, РСРШ, мутаций

выявлено не было. В двух образцах гена рецептора к ГнРГ обнаружен полиморфизм 5ег1518ег (АвС-АОТ), не приводящий к замене аминокислоты и описанный в литературе. Функционального значения этот полиморфизм не имеет.

Ни в одном из исследуемых образцов крови не обнаружена мутация в гене РБНВ. В одном образце обнаружена замена Т-С в гетерозиготном состоянии. Данная замена является одним из описанных полиморфизмов, не приводящих к замене аминокислот- У76У.

Состояние гуморального аутоиммунитета у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом. У 5 из 15 пациенток (33,3%) 1-й группы, у 4 из 11 (36,3%) 2-й группы и у 1 из 19 здоровых женщин (5,2%)

были выявлено присутствие антигипофизарных аутоантител (АГАТ). Частота выявляемое™ АГАТ была достоверно выше в 1-й и 2-й группе по сравнению с контрольной группой, и не отличалась при сравнении между исследуемыми группами. У всех пациенток 2-й группы причиной возникновения гипогонадизма была операция на хиазмально-селлярной области, поэтому у них нельзя исключить формирование вторичных АГАТ, однако ни у одной из пациенток 1-й группы в анамнезе не было вмешательств на хиазмально-селлярной области. Из 5 пациенток 1-й группы, имеющих АГАТ, у 2-х женщин никаких изменений хиазмально-селлярной области (по данным МРТ) отмечено не было, у 3-х визуализировалось первичное «пустое» турецкое седло. Полученные результаты указывают на то, что нарушения гуморального аутоиммунитета могут быть одной из причин формирования гипогонадотропного гипогонадизма.

Результаты исследования некоторых показателей метаболизма у женщин с гипогонадотропным гиногонадизмом.

Показатели костного метаболизма. Частота выявления снижения МПКТ в обеих группах существенно не различалась (см. Рис. 3 А), однако в 1-й группе статистически значимо чаще отмечалось поражение шейки бедра (44% vs 36%, р=0,016), а также двух отделов одновременно (р=0,04). В то время как в группе 2 статистически значимо чаще встречались изменения в позвоночнике (р=0,004) по сравнению с группой 1.

У пациенток 1-й группы (см. Рис. 3 Б) статистически значимо чаще по сравнению с группой 2 наблюдалась остеопения поясничных позвонков (р=0,000001); остеопения и остеопороз бедренной кости (р=0,019 и 0,0018 соответственно). Остеопороз в поясничном отделе позвоночника был выявлен в группе 2 статистически значимо чаще по сравнению с групой 1 (р=0,000001).

В группе 2 была выявлена прямая зависимость МПКТ (в г/см2) от концентрации общего тестостерона (г=0,62, р<0,05). При этом достоверной зависимости между МПКТ и концентрацией эстрогенов получено не было.

Показатели жирового обмена. У 13 (46,8%) пациенток 1-й группы содержание общего холестерина превышало референсные значения, у 5 (17,8%) содержание ЛПНП превышало референсные значения, однако в целом достоверных отличий от контрольной группы по этим показателям выявлено не было (см. Табл. 8) Также не было отмечено достоверного изменения содержания ЛПВП и триглицеридов.

Рисунок 3. Изменения МПКТ: частота поражения различных частей скелета (А) и степень потери МПКТ (Б)

-о

I

л

§

«э

■ Позвонки □ По-:Е.+Бедро 0 Бедро □ Норма

Шейка 12-14 Шейка 12-14 бедра бедра

I <-2,550 0-1 -2,5ЙЭ П>-1 ЗЭ

Таблица 8. Показатели липндного спектра крови обследованных пациенток

Показатель Ме (25-75) Группа 1 и=28 Изолирован. ГГ Группа 2 п=2б Гипопитуита-ринм Группа 3 п=25 Контроль Р К'53

Холестерин (ммоль/л) 5,3 (4,3;6,1) 5,52 (5Д;6,б) 4,9 (4,6:5,2) 0,2 0,01

Триглицериды (ммоль/л) 0,8 (0,78; 1,40) 1,42 (1,3;2,44) 0,8: (0,7; 1,0) 0,3 0,0004

хс-лпвл (ммоль/л) 1.4(1,1:1,8) 1,3* (0,9;1,5) 1,7(1,42:1,97) 0,3 ^03

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,6 (3,2:4,1) 4,0* (3,2;5,2) 2,8 (2,7;3,7) 0,85 0,04

Б группе 2 у 17(64%) пациенток показатели общею холес терина, у 6 (24%) - триглицеридов и у 9 (40%) - ЛПНП превышали референспые значения. Все эти показатели достоверно превышали значения в контрольной группе. Кроме того, в группе с гшгопитуитаризмом было выявлено снижение ЛПВП (см. Табл. 8).

В обеих группах была выявлена отрицательная статистически значимая зависимость между концентрациями периферических половых стероидов и содержанием лигсидов:

а) триглицериды г=-0,44; р=0,009

a) ЛПВП г=0,34; р=0,02

b) холестерин г= -0,4; р=0,03

c) триглицериды т=-0,4; р=0,005

a) ЛПВП г=0,33; р=0,04

b) холестерин г= -0,4; р-0,04

c) триглицериды г=-0,34; р=0,03

Оценка качества жизни. В результате проведенного исследования было выявлено статистически значимое снижение положительных характеристик качества жизни в группах 1 и 2 по сравнению с контрольной группой (р=0,026 и р=0,00005 соответственно) (см. рис. 4 А). При этом снижения когнитивных функций в обеих группах отмечено не было.

Рисунок 4. Характеристики качества жизни (А - положительные, Б -отрицательные)

А Б

1) эстрадно л

2) общий тестостерон

3)свободный тестостерон

Некоторые характеристики качества жизни прямо зависели от концентраций периферических половых гормонов в крови:

1)эстрадиол а) уровень социальной и физической активности г=0,45; р-0,0035

Ь) качество сна г-0,33; р=0,04

2) общий а) уровень социальной и физической активности г=0,54; тестостерон р=0,000003

Ь) качеством сна г=0,47; р=0,02

3) свободный а) уровень социальной и физической активности г=0,6; тестостерон р=0,00004

b) качество сна п=0,46; р=0,003

c) уровень положительных эмоциональных реакций г=0,33;

р=0,04

4) ДГЭА-С а) уровень социальной и физической активности г=0,5; р=0,0009

b) качество сна г=0,45; р=0,003

c) уровень положительных эмоциональных реакций г=0,46; р=0,003

(1) уровень повседневной активности г=0,56, р=0,0002

При анализе негативных показателей качества жизни было отмечено их повышение в группах 1 и 2 по сравнению с контрольной группой (см. рис. 4 Б). В группе 1 повышение негативных характеристик качества жизни было менее выраженным по сравнению с группой 2 и статистически недостоверным по сравнению с контрольной группой. В группе 2 повышение нервозности, дискомфорта и депрессии статистически значимо отличалось от показателей контрольной группы (р=0,0007). При проведении корреляционного анализа были выявлены достоверные обратные корреляционные зависимости между концентрациями эстрадиола, общего и свободного тестостерона, и ДГЭА-С в крови и уровнем депрессивности и чувством дискомфорта и нервозности у обследованных женщин:

1) эстрадиол а) Депрессивность г=-0,33; р=0,04

Ь) Нервозность г=-0,44; р=0,005

2) общий а) Депрессивность г=-0,67; р=0,000003 тестостерон Ь) Нервозность г=-0,57; р=0,0001

3) свободный а) Депрессивность г=-0,7; р=0,000002 тестостерон Ь) Нервозность г=-0,б; р=0,00004

4) ДГЭА-С а) Депрессивность г=-0,55; р=0,0002

Ь) Нервозность г=-0,45; р=0,004

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом состояние органов малого таза (но данным УЗИ и цитологической картине мазков) и молочных желез указывает на выраженную гипоэстрогению. При изолированном гипогонадизме статистически значимо чаще встречаются жалобы на недоразвитие вторичных половых признаков, в то время как при гипопитуитарнзме на первый план выходят общие неспецифические жалобы.

2. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается снижение концентрации не только эстрадиола, но и андрогенов: при изолированном гипогонадизме статистически значимо снижены медианы концентраций - свободного тестостерона, при гипопитуитарнзме - общего и свободного тестостерона, ДГЭА-С.

3. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается снижение МПКТ

менее -180 в поясничном отделе позвоночника у 63% пациенток. В группе с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом статистически значимо чаще выявлялись изменения МПКТ в бедренной кости, остеопороз встречался статистически значимо чаще при гипопитуитаризме.

4. При гипогонадотропном гипогонадизме статистически значимо чаще отмечается повышение содержания холестерина по сравнению со здоровыми женщинами. При гипопитуитаризме имеются более выраженные изменения липидного спектра: статистически значимое повышение медиан концентраций всех атерогенных липидных фракций, снижение медианы концентрации ЛПВП. Концентрация триглицеридов, холестерина и ЛПВП прямо статистически значимо зависит от содержания эстрадиола, общего и свободного тестостерона.

5. У пациенток с изолированным идиопатическим при генетическом анализе генов рецептора к гонадотропинрилизинг гормону, гена р-субъединицы ФСГ, гена РСЯР выявлены случаи полиморфизма: ГнРГ (АСС-АСТ) ЗегШЭег; В-субъединицы ФСГ (ТАТ-ТАС) У76У, которые, однако не могут считаться причиной заболевания. Частота выявления аутоантител к гипофизу при гипогонадотропном гипогонадизме статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о нарушениях гуморального аутоиммунитета у части женщин.

6. У женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом отмечается снижение качества жизни, наиболее выраженное при гипопитуитаризме. Снижение положительных и увеличение отрицательных характеристик качества жизни прямо зависит от концентраций эстрадиола, общего и свободного тестостерона, а также ДГЭА-С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подтверждении диагноза гиногонадотропного гипогонадизма, всем пациенткам целесообразно проводить определение концентрации свободного тестостерона (независимо от концентрации общего тестостерона) и ДГЭА-С.

2. В план обследования пациенток с гипогонадотронным гипогонадизмом целесообразно включать:

1) Биохимический анализ крови с определением показателей липидного спектра

2) Исследование минеральной плотности костной ткани в поясничных позвонках (при гипопитуитаризме) и шейке бедра (при изолированном гипогонадизме)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность заместительной гормональной терапии в лечении женщин с гипогонадотропным гииогонадизмом //Акушерство и гинекология 2005 г. - № 4, с. 53-56. (Соавт. Иловайская И. А., Пшцулин А. А., Гончаров Н. П., Марова Е. И.

2. Андрогенный статус у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом// Российский вестник акушера-гинеколога 2007 г. - №4, Том 7, с. 26-31.(Соавт. И.А. Иловайская, Е.Ю. Донина, Н.П. Гончаров, Г.А. Мельниченко).

3. Нарушения липидного спектра и их коррекция у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом. // Ожирение и метаболизм №3 (2006) стр 25-29.(Соавт. Иловайская И.А., Донина Е.Ю., Ильин А.В., Гончаров Н.П., Мельниченко Г.А.)

4. Нарушения метаболизма и их коррекция у женщин с гипогонадотропной аменореей. // Ожирение и Метаболизм №4 (2006) стр 54-57.(Соавт. Иловайская И.А., Ильин А.В., Колесникова Г.С., Марова Е.И.,Мельниченко Г.А.)

5. Androgen status in women with hypogonadotropic hypogonadism.// 8-th European Congress of Endocrinology, P736. Glasgow, UK. 2006. (Соавт. Ilovayskaya IA, Latkina NV, Goncharov N, Marova EI and Melnichenko GA.)

6. Hormonal and genetic features of congenital forms of hypogonadotropic hypogonadism //12-th meeting of the European Neuroendocrine Association, Athens, Greece. 2006. Р117.(Соавт. Ilovayskaya IA, Zakcharova EU, Goncharov NP, Melnichenko GA)

7. HRT in treatment of dislipidemia in women with hypogonadotropic hypogonadism.// 9-th European Congress of Endocrinology, Budapest, Hungary, 2007. P256. (Соавт. Ilovayskaya I.A., Ilyin A.V., Goncharov N.P., Melnichenko G.A.)

8. Markers of bone turnover and effects of HRT in women with secondary hypogonadism.// ECE 2005. РЗ-197. (Соавт. Ilovayskaya I, Pischulin A, Kolesnikova G, Marova E.)

9. Влияние заместительной гормональной терапии на качество жизни пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (в печати).//Вестник репродуктивного здоровья № 2, 2008 (Соавт. Иловайская И.А, Михайлова Д.С., Гончаров Н.П., Мельниченко Г.А.)

10. Life quality in patients with hypogonadotropic amenorrhea without or with hormone replacement therapy. //13th World Congress of Gynecological Endocrinology, 2008, Florence, Italy P163. (Соавт. IA. Ilovayskaya, DC. Mihailova, GA. Melnichenko)

11. Androgen status in women with hypogonadotropic amenorrhea.// 13th World Congress of Gynecological Endocrinology, February 2008, Florence, Italy OP29 (Соавт. IA. Ilovayskaya, AD. Dobracheva, NP. Goncharov., GA. Melnichenko)

Зекцер Вита Юрьевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 27.10.2008 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1.25 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 3934

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. (499) 264-30-73 www.firmablok.ru

Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Актуальность.6

Научная новизна.7

Цель исследования.8

Задачи исследования.8

Практическая значимость.9

выводы

1. У пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом состояние органов малого таза (по данным УЗИ и цитологической картине мазков) и молочных желез указывает на выраженную гипоэстрогению. При изолированном гипогонадизме статистически значимо чаще встречаются жалобы на недоразвитие вторичных половых признаков, в то время как при гипопитуитаризме на первый план выходят общие неспецифические жалобы.

2. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается снижение концентрации не только эстрадиола, но и андрогенов: при изолированном гипогонадизме статистически значимо снижены медианы концентраций -свободного тестостерона, при гипопитуитаризме - общего и свободного тестостерона, ДГЭА-С.

3. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается снижение МПКТ менее -¡ББ в поясничном отделе позвоночника у 63% пациенток. В группе с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом статистически значимо чаще выявлялись изменения МПКТ в бедренной кости, остеопороз встречался статистически значимо чаще при гипопитуитаризме.

4. При гипогонадотропном гипогонадизме статистически значимо чаще отмечается повышение содержания холестерина по сравнению со здоровыми женщинами. При гипопитуитаризме имеются более выраженные изменения липидного спектра: статистически значимое повышение медиан концентраций всех атерогенных липидных фракций, снижение медианы концентрации ЛПВП. Концентрация триглицеридов, холестерина и ЛПВП прямо статистически значимо зависит от содержания эстрадиола, общего и свободного тестостерона.

5. У пациенток с изолированным идиопатическим при генетическом анализе генов рецептора к гонадотропинрилизинг гормону, гена р-субъединицы ФСГ, гена РОН7 выявлены случаи полиморфизма: ГнРГ (АвС-АСТ) Бег! 51 Бег; В-субъединицы ФСГ (ТАТ-ТАС) У76У, которые, однако не могут считаться причиной заболевания. Частота выявления аутоантител к гипофизу при гипогонадотропном гипогонадизме статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о нарушениях ^морального аутоиммунитета у части женщин.

6. У женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом отмечается снижение качества жизни, наиболее выраженное при гипопитуитаризме. Снижение положительных и увеличение отрицательных характеристик качества жизни прямо зависит от концентраций эстрадиола, общего и свободного тестостерона, а также ДГЭА-С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. План обследования пациенток с подозрением на гипогонадотропный гипогонадизм (в том числе при нормогонадотропной аменорее) должен включать: Определение концентраций гонадотропинов в 3-4 пробирках сыворотки крови, взятых с 10-15 минутным интервалам.

2. При подтверждении диагноза гипогонадотропного гипогонадизма, у ВСЕХ пациенток гормональные исследования должны включать определение концентраций общего тестостерона и ГСПГ с последующим подсчетом концентрации свободного тестостерона (независимо от концентрации общего тестостерона).

3. В план обследования пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом целесообразно включать:

Биохимический анализ крови с определением показателей липидного спектра

Исследование минеральной плотности костной ткани в поясничных позвонках и шейке бедра

Определение качества жизни при помощи специальных опросников