Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости

На правах рукописи

1

) Волеводз

Наталья Никитична

СИСТЕМНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНА РОСТА У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ НИЗКОРОСЛОСТИ

14.00.03 - «Эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в НИИ Детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор Дедов И.И.)

Научный консультант:

Академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Марова Евгения Ивановна Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Владимир Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Давыдов Андрей Львович

Ведущее учреждение:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится « »_2005 года в 14.00 на заседании

диссертационного Совета Д.001.013.01 в ГУ Эндокринологический Научный Центр РАМН по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН Автореферат разослан « »_2005г

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Семичева Т В.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рост ребенка является одним из критериев здоровья развивающегося организма. Поэтому различные его нарушения могут возникать при множестве заболеваний эндокринного и соматического характера.

Наиболее выраженная задержка роста отмечается при соматотропной недостаточности, как изолированной, так и в сочетании с выпадением тройной функции других гормонов гипофиза. Иследования последних лет свидетельствуют о значительной гетерогенности клинической картины этого состояния в зависимости от этиологии и типа дефицита ГР. Кроме того, низкорослость может быть проявлением хромосомных аномалий (синдром Шерешевского-Тернера, Синдром Нунан, Сильвера-Рассела и др.), внутриутробной задержки роста, хронических соматических заболеваниях (ревматические болезни, хроническая почечная недостаточность и др.)

Отставание в росте, даже носящее временный характер, может неблагоприятно сказываться на показателях конечного роста, приводить к низкорослости. Низкий рост становится зачастую серьезной психологической проблемой и причиной социальной дезадаптации (Burman Р et al. 1995, Erfurth Е. et al, 1999). Помимо низкорослости, недостаточность ГР сопровождается целым рядом метаболических нарушений: гиперхолестеринемией, снижением мышечной массы и толерантности к физическим нагрузкам, остеопенией, нарушением углеводного обмена, изменением иммунного статуса (Salomon et al. 1989., Gilbney et al., 1999., Kann et al. 1998). Эти метаболические нарушения ведут к повышению заболеваемости, ранней инвалидизации и смертности взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. Однако, изменения в обменных процессах вследствие дефицита ГР начинают формироваться уже в детском возрасте (Saggese et al 1996., Boot et al 2002). Поэтому их изучение, анализ динамики указанных параметров под влиянием заместительной терапии р-ГР приобретают особую актуальность.

Разработка генно-инженерного метода получения р-ГР произвела настоящую революцию в лечении детей с различными формами низкорослости. Появилась возможность постоянной заместительной терапии у больных соматотропной недостаточностью, которая позволяет не только достичь нормального роста, но и контролировать метаболические нарушения вследствие дефицита ГР, что значительно снижает смертность и инвалидизацию этих пациентов от сердечно-сосудистых осложнений и костных переломов (Bulow et al. 2000, Colao et al 2001).

Еще совсем недавно сведения о больных с соматотропной недостаточностью в РФ носили разрозненный характер Существенным шагом на пути оптимизации помощи больным явилось создание национального регистра больных гипофизарной карликовостью,

РОС. т"»ч««-НАДЬНАЯ 6иЬ:»ОТ£КА ^.Петербург

шЧрк

позволяющего получить объективную информацию о распространенности заболевания, проводить систематический учет детей с дефицитом ГР, определять потребность в препарате (р-ГР) для осуществления централизованных его закупок, проводить мониторннг эффективности и безопасности его применения. Помимо этого, создание регистра существенно расширяет возможности всесторонней научной оценки данного заболевания.

В отечественной практике исследования эффективности и безопасности длительного применения р-ГР при дефиците ГР (как врожденном, так и приобретенном) и других формах низкорослости (синдром Шерешевского-Тернера, ревматические заболевания) до сих пор не проводилось Остается не ясным его влияние на липидный обмен, показатели костного метаболизма, сердечно-сосудистую систему. Не оптимизированы дозировки и схемы применения, критерии эффективности лечения и его безопасности при различных вариантах низкорослости.

В последнее время все более пристальное внимание исследователей во всем мире направлено на изучение возможности применения р-ГР при других формах низкорослости, не связанных с первичным дефицитом ГР, - хромосомных аномалиях, ревматических болезнях, хронической почечной недостаточности и др (Rosenfeld et al. 1998 , Czernichow et al. 1998) Однако, ввиду неясности прогноза роста, высокой стоимости лечения и возможного риска возникновения серьезных осложнений, такие работы носят разрозненный и подчас противоречивый характер. Поэтому даже отдельные наблюдения и исследования на небольших выборках больных представляют огромный научно-практический интерес и могут служить основой для разработки новых показаний к применению препаратов р-ГР.

Несмотря на то, что роль ГР, как одного из центральных регуляторов костного метаболизма, известна давно, надежных критериев для оценки костной плотности у детей с дефицитом ГР до сих пор нет. Использование стандартных возрастных нормативов дает зачастую искаженные результаты. В то же время объективная оценка состояния плотности кости необходима для правильной тактики ведения больных с соматотропной недостаточностью (Boot et al. 2002, Saggese et al 1996).

В то время как у взрослых пациентов с дефицитом IT исследования жирового обмена давно уже носят широкомасштабный характер, работ, посвященных изучению липидного статуса у детей, сравнительно немного Своевременная коррекция его нарушений в детском возрасте позволяет существенно улучшить отдаленный прогноз и качество жизни этих больных.

Ведущая роль сердечно-сосудистых заболеваний как одной из главных причин смертности больных с дефицитом ГР диктует необходимость всестороннего изучения

состояния сердечно-сосудистой системы на всех возрастных этапах пациентов с соматотропиой недостаточностью и, в частности, детей.

Таким образом, перспективными направлениями в изучении соматотропиой недостаточности у детей являются исследования белкового, жирового, углеводного обмена, состояния костной ткани и сердечно-сосудистой системы, а также влияние на них заместительной терапии р-ГР. Требуются дальнейшие проспективные исследования для оценки лечения, проводимого в детском возрасте, на показатели смертности и инвалидности взрослых пациентов с дефицитом ГР. Другим важным направлением научного поиска является изучение механизмов задержки роста при различных патологических состояниях, не связанных с недостаточностью соматотропиой функции гипофиза, и оценка возможности применения р-ГР для ее коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить ростстимулирующую эффективность и безопасность применения р-ГР и его системные и метаболические эффекты при различных вариантах низкоросяости.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести эпидемиологическое исследование распространенности соматотропиой недостаточности в Российской Федерации на основе Национального Регистра больных с дефицитом ГР.

2. Провести комплексное клинико-антропометрическое и гормональное исследование пациентов с различными вариантами соматотропиой недостаточности-органическим и идиопатическим дефицитом ГР, изолированным и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза до и на фоне лечения р-ГР, определить характер становления пубертата и достижения конечного роста у этих детей.

3 Исследовать секрецию гормона роста и ростовых факторов, антропометрические и гормональные показатели и оценить эффективность и безопасность применения р-ГР при синдроме Шерешевского-Тернера

4. Оценить возможности применения р-ГР для коррекции низкорослости, обусловленной длительной глюкокортикостероидной терапией.

5. Исследовать содержание инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1) и связывающего белка-3 (ИФРСБ-3) у детей с различными вариантами низкорослости и их динамику на фоне лечения р-ГР у детей с соматотропиой недостаточностью

6 Оценить диагностическую значимость различных способов измерения минеральной пчотности кости у детей с соматотропиой недостаточностью. Изучить влияние

заместительной терапии р-ГР на минеральную массу и плотность костной ткани у детей с дефицитом ГР.

7. Исследовать показатели жирового обмена у детей при различных вариантах низкорослости, оценить показатели массы тела, особенности липидного профиля до и на фоке лечения р-ГР.

8. Исследовать особенности морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей с дефицитом ГР до и на фоне лечения р-ГР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России создан Национальный регистр больных с соматотропной недостаточностью, с помощью которого проведено клинико-эпидемиологическое исследование распространенности гипофизарного нанизма в Российской популяции. На большом клиническом материале впервые была проведена оценка эффективности и безопасности длительного лечения р-ГР и выявлены особенности ростового эффекта терапии р-ГР у детей с различными вариантами низкорослости. Оценены факторы, оказывающие влияние на эффективность и безопасность лечения р-ГР при соматотропной недостаточности. Показан дозозависимый эффект терапии р-ГР у детей с дефицитом ГР и избыточной массой тела Дана характеристика становления пубертата и достижения конечного роста при соматотропной недостаточности. Показано, что длительная заместительная терапия р-ГР в препубертатном возрасте позволяет достичь социально приемлемого роста. Впервые в отечественной практике продемонстрирована возможность эффективного использования р-ГР при лечении низкорослости у детей с синдромом Шерешевского-Тернера. Показано позитивное влияние терапии р-ГР на весо-ростовые показатели при отсутствии развития побочных эффектов терапии и повышения частоты рецидивирования опухоли у больных с приобретенным дефицитом ГР.Впервые доказана эффективность и безопасность терапии р-ГР у детей с ревматическими заболеваниями.

Впервые в отечественной клинической практике изучено влияние дефицита ГР на состояние костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью и проведен анализ ее изменений на фоне заместительной терапии р-ГР. Доказана диагностическая значимость определения объемной минеральной плотности кости и необходимость расчета проекционной минеральной плотности кости с учетом костного возраста, как наиболее объективных показателей для оценки состояния костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью. Проанализированы показатели массы тела и жирового обмена у детей с различными формами низкорослости Показана гетерогенность пациентов с дефицитом ГР

по ИМТ и липидному профилю в зависимости от варианта низкорослости, а также доказано благоприятное влияние заместительной терапии р-ГР на эти показатели.

Впервые проанализированы показатели структуры и функции сердца у детей с соматотропной недостаточностью до и на фоне лечения р-ГР. Показано, что у детей с соматотропной недостаточностью размеры сердца снижены относительно хронологического возраста, а заместительная терапия р-ГР приводит к увеличению всех морфометрических показателей в соответствии с увеличением антропометрических параметров.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании данных Регистра, получены достоверные сведения о распространенности соматотропной недостаточности в Российской" Федерации, а результаты клинико-эпидемиологического анализа могут быть использованы в сфере здравоохранения и позволят обоснованно планировать расходы на обследование и уточнить истинную потребность в лечении р-ГР. Работа с Регистром специалистов на местах способствует унификации методов диагностики соматотропной недостаточности, что повышает качество медицинской помощи. Доказан положительный рост-стимулирующий эффект терапии р-ГР при отсутствии серьезных побочных явлений как при соматотропной недостаточности, так и при других вариантах низкорослости, не связанных с дефицитом ГР. Для своевременного выявления потери костной массы и возможной дальнейшей ее коррекция дополнен алгоритм обследования пациентов с соматотропной недостаточностью и обоснована необходимость проведения остеоденситометрии у этих больных. Доказана необходимость оценки показателей остеоденситометрии не только по возрастным нормативам, но и с учетом костного возраста пациентов. Доказана значимость ИМТ, трансформированного в показатели БОБ, как наиболее объективного критерия степени ожирения, учитывающего не только рост и вес больных, но и их возраст. Обосновала целесообразность динамического контроля показателей липидного профиля у детей с дефицитом ГР для определения степени риска развития у них ранних сердечно-сосудистых осложнений. Даны практические рекомендации для назначения р-ГР при ревматических заболеваниях. Продемонстрирована эффективность терапии р-ГР у девочек с синдромом Шсрешевского-Тернера.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации обсуждены и одобрены Ученым Советом ГУ ЭНЦ РАМН

(2004); на Всероссийских съездах эндокринологов (2000, 2001, 2002, 2003), на съездах московских эндокринологов (1999, 2000), на конференциях эндокринологов и педиатров-эндокринологов (Уфа, Челябинск, Санкт-Петербург, Томск, Саратов, Самара), на

Российской научно-практической конференции «Заболевания гипоталамо-гипофизариой системы» (Москва, 2001), IX конгрессе педиатров России (Москва, 2004), 111 Всеросийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), XI съезде педиатров России (Москва, 2004). Постерные доклады представлены на международных конгрессах и ежегодных съездах Европейского Общества педиатров-эндокринологов (ESPE): в Монреале (Канада, 2001), в Любляне (Словения, 2003), в Базеле (Швейцария. 2004), Международных симпозиумах «Гормон роста и факторы роста в эндокринологии» (Мальта,2001,Женева,2004,Афины, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, из них 18 - в отечественной и 15 - в зарубежной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литера] уры. описания материалов и методов, 9 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, и списка использованной

литературы (694 источника) Диссертация изложена на_страницах машинописного

текста, имеет 49 рисунков и 46 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено клинико-эпидемиологическое исследование распространенности соматотропной недостаточности в РФ, проанализированы данные 2830 пациентов с различными формами низкорослости в возрасте 13,3±3,4 лет (4,1-^-25,4). Сведения о больных получены в результате обследований, проведенных в ЭНЦ РАМН, и из карт мониторинга, оформленных главными детскими эндокринологами по стандартной форме, разработанной в ГУ ЭНЦ РАМН. Итого, в когорту детей, отвечающих критериям соматотропной недостаточности, включено 1967 пациентов. Распространенность соматотропной недостаточности рассчитывалась по формуле: Распространенность = число выявленных больных детей х 100000/ число детского населения. Источником информации о детском населении РФ являлись данные Всероссийской переписи населения 2002 года.

Углубленное клинико-гормональное обследование было проведено у 762 пациентов с патологией роста. Когорта детей с патологией роста включала:

• 539 детей с врожденным дефицитом ГР (417 мальчиков и 122 девочки) в возрасте 12,5±2,5 лет (4,7-19,6). SDS роста этих пациентов составлял -3,71±1,2 (-8,0—1,81).

костный возраст отставал от хронологического на 4,3±1,7 лет (2,0*8,5). Среди них у 357 больных был диагностирован идиопатический дефицит ГР, у 182 - органический дефицит ГР вследствие врожденных аномалий развития ЦНС. У 192 детей (35,6%) дефицит ГР был изолированным, а у 347 пациентов (64,4%) отмечалась множественная недостаточность гормонов аденогипофиза.

• 30 детей (22 мальчика и 8 девочек) с приобретенной соматотропной недостаточностью в результате опухолей ЦНС в возрасте 13,9±1,9 года (5,6+17,7). Среди них 28 детей были после удаления краниофарингиомы и 2 детей - после удаления гамартромы гипоталамуса и медулобластомы SDS роста у детей после удаленной краниофарингиомы составил -2,97±1,66 (-8,3^0,35), костный возраст отставал сгс паспортного на 3,3±1,13 лет.

• 23 девочки с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте 11,7±1,9 лет (9,6^17,5). SDS роста составлял -3,87±0,99 (-5,6—2,5) Костный возраст отставал от паспортного на 1,6±0.9 лет.

• 6 детей (5 девочек и 1 мальчик) в возрасте 11,3±4,2 года (4,2-16,1 лет) с низкорослостью, обусловленной длительным применением глюкокортикостероидной терапии (ревматические заболевания) Работа проводилась совместно с кафедрой детских болезней ММА им. И М. Сеченова (Шарова A.A.). SDS роста пациентов составлял-3,37±0,35 (-4,6-5—2,2). Все дети получали ГКС терапию в течение длительного времени (в среднем 73,0±13,4 месяцев).

• 164 ребенка (123 мальчика и 41 девочка) с идиопатической низкорослостью в возрасте 12,3±2,7 лет (2,6-^17,6), с пиковыми показателями ГР при проведении провокационных тестов > 10 нг/мл. SDS роста к хронологическому возрасту у этих больных был -2,8 ± 0,6 (-3,5-5 -2,0). Костный возраст отставал от паспортного на 2,97±1.2 лет

Оценка физического развития. Рост пациентов измерялся с использованием механического ростомера Харпендера (Harpender stadiometer, Holstan Ltd, Crymych, Dyfed, UK) с точностью до 0,1 см. Масса тела измерялась с помощью напольных электронных весов. Показатели роста оценивались в SDS и согласно перцентильным таблицам стандартов роста, разработанным Tanner J.M. и Whitehouse R.H (1976), скорость роста - в соответствии с перцентильными таблицами Tanner J.M и Davies PSM (1985). У больных с синдромом Шерешевского-Тернера SDS роста расчитывали с помощью нормальных и специфических для синдрома Шерешевского-Тернера ростовых стандартов (Ranke M.B, 1990). Для оценки показателей целевого конечного роста, использовалась следующая формула: (рост отца+рост матери±13) 2 (см), и его SDS, предложенная Price DA, Ranke MB.

s

Использовался также показатель среднего роста родителей, выраженный в SDS, который рассчитывался по формуле- (SDS роста отца+SDS роста магери):1,61, согласно Ranke МП Вес (масса тела) пациентов оценивалась в кг. Индекс массы тела (ИМТ), рассчитывался по формуле: ИМТ = Вес (кг)/Рост (м)2. SDS ИМТ, рассчитывался согласно Rolland-Cachera MF (1991).Оценка стадии полового развития производилось согласно классификации Tanner J М.(1%2). Объем тестикул (мл) измерялся с помощью орхидометра Prader.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН (рук. - проф. Гончаров Н.П.).Для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы, регулирующей соматотропную функцию гипофиза использовались следующие провокационные тесты: Проба с кюфепином. Клофелин (клонидин) вводился per os в дозе 0,15 мг/м2 поверхности тела. Пробы крови для определения ГР брали до и через 30,60,90, 120, 150 минут после приема препарата Проба с инсулином Инсулин короткого действия вводился внутривенно струйно из расчета 0,1 ЕД/кг массы тела. Забор крови для определения ГР производили до и через 15, 30, 45, 60, 90, 120 минут после введения инсулина. Проба считалась эффективной при условии, если после введения инсулина концентрация глюкозы крови снижалась не менее, чем на 50% от исходного уровня. Концентрация ГР в сыворотке крови измерялась радиоиммунологическим методом с помощью наборов, разработанных в лаборатории стандартов белковых гормонов ГУ ЭНЦ РАМН. Определение свободного Т4 и ТТГ в крови проводилось с использованием иммуноферментной системы «Amerlite». Кортизол определялся RIA JH методом (связывающая система ВОЗ). Определение пролактина проводилось радиоиммунным 125 I методом системой «Immunometrix» RIA kit. Определение ЛГ, ФСГ, эсградиола, тестостерона, пролактина проводилось RIA методом (связывающая система ВОЗ).

Биохимическое исследование крови выполнялось в лаборатории клинической биохимии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - Ильин А В). Исследование липидов крови (общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, -фиглицеридов) проводилось на автоанализаторе «Spectrum ССМ» фирмы Abott (США). Забор венозной крови производился не менее чем через 12 часов после последнего приема пиши. Индекс атерогенности рассчитывался по формуле: (ОХС - ЛПВП)/ЛПВП. Для оценки уровня липидов использовались перцентильные таблицы «Показатели липидного спектра крови у детей и подростков» (Васина В.И. 1998). Содержание остеокальцина в сыворотке крови определялось с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-системы «N-МЮ™ Osteocalcin One Step ELISA КП» - двухцентрового иммуноферментного теста

Измерение производилось на ИФА-системе «Мультискан» фирмы «Лабсистемс» (Финляндия) исходно и через 12 и 24 месяцев лечения. Для количественного определения в крови С-концевых телопептидов использовалась коммерческая тест-система «Serum CrossLaps One Step ELISA». Измерение проводилось исходно, через 12 и 24 месяцев лечения.

Инструментальные методы исследования. Рентгенологическое исследование черепа и кистей рук с лучезапястными суставами проводилось в отделении рентгенологии ГУ ЭНЦ РАМН (рук.-проф. А.И. Бухман). Степень дифференцирования костного скелета оценивалась по нормам, разработанным Greulich & Pyle, 1959. Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилось в лаборатории МРТ ГУ ЭНЦ РАМН (рук.-д.м.н. A.B. Воронцов) с помощью магнитно-резонансного томографа «Siemens Magnetom Impact» (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тл. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TE/FA=330/12/70 (импульсные последовательности «спин-эхо», взвешенные по Т1) и 5000/119/186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось в положении пациента лежа на спине, без предварительной подготовки, премедикации и использования контрастных веществ. Объем гипофиза вычисляли по формуле объема эллипсоида: V (мм3)= [(вертикальный размер (высота)* поперечный размер (ширина)хсагитальный размер (длина)] х 0,479.

Денситометрическое исследование (DEXA) проводилось на базе 23 городской клинической больницы (рук. отд.-к.м н. Рубин МП) Двух-энергетическая рентгеновская абсорбциометрии в прямой проекции проводилась на аппарате «DPX-plus» фирмы «Lunar» (США). Исследование проводилось в поясничном отделе позвоночника (совокупная минеральная плотноегь кости в регионе L2-L4) и по программе «все тело». С помощью специального программного обеспечения результаты исследования выражались в абсолютном содержании (в граммах) костной (обе программы), жировой («все тело») и нежировой («все тело») ткани и сравнивались с референсной базой данных, представленной фирмой-производителем Полученные значения минеральной плотности кости выражались в г/см2. Для оценки полученных показателей использовался Z-критерий, отражающий степень отклонения полученных результатов от нормальных для данного хронологического возраста и пола (SDS). Значения Z-критерия <-2,5 расценивались как остеопороз, а при его снижении от -1 до -2,5 SD - как остеопения Объемная минеральная

плотность кости оценивалась по формуле- Минеральная плотность кости * [4/(т * ширина позвонков)]. Полученные результаты, аналогично данным проекционной минеральной плотности кости, трансформировались в показатели SDS. Данные проекционной минеральной плотности костной ткани (п-МПКТ) и объемной минеральной плотности костной ткани (о-МПКТ) для каждого пациента сравнивались с нормами, представленными Boot A.M. 1997 для детей европейской расы от 4 до 20 лет (п-500). Аналогичный показатель был рассчитан для каждого больного и по костному возрасту.

Инструментальные исследования сердечно-сосудистой системы проводилось в отделении кардиологии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - профессор Ан А. Александров). Электрокардиографическое исследование сердца проводилось с помощью аппарата «Page Writer Xli» фирмы «Philips». Эхокардиографическое исследование сердца проводилось методом трансторакальной эхокардиографии с помощью цифровой системы HDI - 5000 cv (США) в реальном режиме времени многочастотным датчиком исходно и на фоне 12, 24 и 36 месяцев лечения р-ГР В качестве основных морфометрических характеристик сердца рассматривались диаметры левого предсердия (ЛП), правого предсердия (ПП), восходящего отдела аорты и аортального клапана, конечно-диастолический размер правого (КДР ПЖ) и левого желудочков (КДР ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и свободной задней стенки левого желудочка (ЗС), а также масса миокарда (ММ) и индекс массы миокарда (ИММ) В качестве основной характеристики насосной функции сердца рассматривалась фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Для сравнения основных эхокардиографических показателей у детей с соматотропной недостаточностью и у здоровых детей использованы нормативные данные.

Терапия р-ГР. Все обследованные пациенты получали р-ГР «Генотропин» ежедпевпо, подкожно, вечером (20-00 - 22-00). Пациенты с соматотропной недостаточностью и дети с ревматическими заболеваниями получали р-ГР в дозе 0,033 мг/кг массы тела в сутки, пациентки с синдромом Шерешевского-Тернера - в дозе 0,05 мг/кг/сут Терапия р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью проводилась в течение 1 года у 569 пациентов, в течение 2 лет - у 534 больных, 3-х лет - у 476 больных, 4-х лет - у 87 детей, 5-ти лет - у 65, 6-лет - у 52 больных, 7 лет - у 29 детей

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на IBM-совместимом компьютере с использованием программы Statistica for Windows, версия 5.5 и Microsoft Exsel, 2002 Данные представлены в виде среднее ± SD (min-max) Достоверным считался уровень значимости р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Регистр больных соматотропной недостаточностью Российской Федерации.

Впервые в России был создан Национальный регистр больных соматотропной недостаточностью, который на август 2004 включал 1967 детей По итогам изучения статистических показателей была составлена карта распространенности соматотропной недостаточности на территории РФ (Рис 1)

Рис. 1 Распространенность сочаготроиной не кимагочносш к pai.iii4hi.ii регионах РФ.

В целом по России выявленная распространенность соматотропной недостаточности составила 7.5 на 100 ООО детского населения Наибольшая распространенность соматотропной недостаточности (8,8 на 100 000 детского населения) зафиксирована в Центральном федеральном округе Самый низкий показатель отмечен в Южном федеральном округе (5,8 на 100 000 детского населения) Распространенность дефицита ГР в областях колеблется от 18,1 на 100 000 детского населения в Томской области до 0,8 на 100 000 в Чеченской Республике Предполагается, что в России может быть около 3 000 детей с соматотропной недостаточностью, а к настоящему времени зарегистрировано только 1967 пациентов Таким образом, полный охват больных Регистром еще не достигнут, в регионах с низкой распространенностью соматотропной недостаточности необходим дополнительный сбор данных В ряде регионов, где зарегистрирована низкая частота выявления дефицита ГР необходимо улучшить качество наблюдения за больными, так как низкая частота выявления дефицита ГР, вероятнее всего, связана с невысоким качеством медииннской помоши В то же время, высокая частота выявления

недостаточности ГР в некоторых областях, требует изучения ее причин, а также уточнения критериев постановки диагноза с целью исключения гипердиагностики.

Анализ данных по распространенности соматотропной недостаточности выявил также отчетливые половые различия наблюдавшиеся во всех без исключения федеральных округах Российской Федерации У мальчиков распространенность дефицита ГР составила 9.5 на 100 ООО, что достоверно выше, чем у девочек - 5,1 на 100 ООО (р= 0,001)

II. Врожденная соматотропная недоста точность: клштко-ain рономстрическая, юрчональная характеристика н результаты заместительной терапии р-ГР

Обследовано 539 детей (417 мальчиков и 122 девочки) в возрасте от 4,7 до 19,6 лет, с отставанием костного возраста в среднем на 4,3*1,7 года У всех больных отмечалась выраженная задержка роста: SDS роста был ниже нормальных показателей для данного пола и возраста (те менее -2) и составлял -3,71±1,2 Все пациенты исследуемой группы имели дефицит ГР с пиком выброса ГР на фоне стимуляционных тестов менее 10 нг/мл.

У 35,6% детей диагностирован изолированный дефицит ГР, у 64.4% множественный дефицит гормонов аденогипофиза Вторичный гипотиреоз выявлен у 96,8% детей, у 18% -вторичный гипокортицизм, у 6,3% - несахарный диабет.

Изолированный дефицит ГР и множественный дефицит гормонов аденогипофиза

Было обследовано 192 ребенка с изолированным дефицитом ГР в возрасте от 5,8 до 18.5 лет и 347 детей с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза в возрасте от 4,7 до 19,2 лет. Клинико-гормональная характеристика пациентов обследуемых групп представлена в таблице № 1.

Таблица 1. Данные анамнеза и клинико-гормональная характеристика пациентов с изолированным дефицитом ГР и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза __

Показатели Изолированный дефицит ГР (11=192) Множ. дефицит гормонов аденогипофиза(п=377)

Возраст (годы) 11 ¿±2,28 12,1*1,9

Костный возраст 7,312,6 * 6,2*2,5

Гсстацнонный возраст (нед) 40 40

Длина тела -0,16*0,9 (-1,58-0,8) -0,20*0,9 (-1,67-1,0)

Масса тела (805) - 0,4±0,5 (-1,4-1,6) -0,5*0,4 (-1,2-1,5)

Средний рост родителей (ЗОЭ) -0,41*0,2 (-1,9*1,0) -0,35*0,1 (-1,6-1,0)

Целевой рост -0,6*0,2 -0,8*0,1

Пиковый уровень ГР (нг/мл) 3,7*1,3' 1,8*1,6

Возраст (годы) 11,212,28 12,1*1,9

Костный возраст 7,3*2,6* 6,2*2,5

Скорость роста (см) 3.68*1,52 2,1*1,2

Скорость роста (вОБ) -2,85*2,4 -3,2*1,72

Рост, масса, гестациопимй возраст при рождении, а также показатели роста родителей и целевого роста ребенка у детей изучаемых групп не различались.

Обе группы характеризовались выраженной задержкой роста перед началом лечения р-ГР и значимо не различались между собой по степени ее выраженности. Отставание костного возраста от паспортного бьио достоверно большим у детей с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза.

Влияние заместительной терапии р-ГР на ростовые параметры у детей с изолированным дефицитом ГР и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза

Длительность терапии р-ГР составила от 12 мес. до 36 месяцев. Данные по показателям роста на фоне терапии р-ГР представлены в Табл. 2.

Таблица 2. Показатели эффективности лечения р-ГР пациентов с изолированным дефицитом ГР и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза_

Изолированный Множественный дефицит

Показатель дефицит ГР гормонов аденогипофиза

508 роста до лечения -3,74±1,07 -3,95±1Д2

БОв роста через 1 год терапии -2,88±1,0 -2,85±0,8

(п=192) (п=377)

А роста за 1 год терапии 0,85 1,1

ЗОв роста через 2 года терапия -2,1 ±1,0 -2,0±0,7

(п=176) (п=358)

А вДО роста за 2 год терапии 0,78 0,86

вБв роста через 3 года терапии -1,5±0,9 -1,35±0,8

(п=154) (п=322)

А вОБ роста за 3 год терапии 0,6 0,65

Помимо лечения р-ГР, все дети с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза получали адекватную заместительную терапию: 336 детей - Ь-тироксином, 62 - глюкокортикоидами, 22 - десмопресином. Сравнительный анализ рост-стимулирующей активности р-ГР на протяжении всего периода лечения не выявил различий в показателях абсолютной прибавки роста (Рис. 2). Динамика показателей вОБ роста на фоне лечения р-ГР у детей с врожденной соматотропной недостаточностью представлена в Табл. 2, различия между группами были не достоверны на протяжении всего периода лечения (р>0,05) Таким образом, сравнительное исследование, проведенное у детей с изолированным дефицитом ГР и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза не выявило существенных различий в характере роста до и на фоне заместительной терапии Использование р-ГР показало высокую эффективность и позволило увеличить скорость роста этих детей в 3 - 4 раза.

■ кюпфованьйдвфгцг ГР

■ »«месгвв+ьвдэЗпиг гсрмэкэв гиюфва

издаю через 12 через 24 через 36 мвс. мвс. мае. Лененчя Ленемя Ленемя

Рис. 2. Абсолютная прибавка роста у пациентов с изолированным дефицитом ГР и множественным дефицитом гормонов аденогапофиэа на фоне лечения р-ГР.

Дефицит ГР с наличием или отсутствием изменений со стороны гипоталамо-гипофизарной области у детей

МР-томо1рафическое (MP Г) исследование гипоталамо-гипофизарной области было проведено у 233 больных с соматотропной недостаточностью (Рис. 3).

У 51 больного со стороны гипоталамо-гипофизарной области не было выявлено никаких нарушений. У 182 больных с соматотропной недостаточностью в ходе проведения МРТ головного мозга были выявлены врожденные аномалии развития ЦНС: гипоплазия гипофиза - у 35 пациентов, синдром "пустого турецкого седла" - у 46 больных, атипичное расположение

нейрогипофиза в сочетании с гипоплазией аденогипофиза и аплазией (гипоплазией) гипоталамо-гипофизарной ножки - у 101 детей Клинико-гормональная характеристика данных групп представлена в Табл 3

гипоплязи я

гипофиза 1«%

Рис. 3 Частота встречаемости аномалий гипоталамо-гипофизарной области по данным МРТ.

Таблица 3. Клинико-гормональная характеристика групп пациентов с врожденным дефицитом гормона роста, которым

проведена МР-томография головного мозга

ПОКАЗАТЕЛИ Пациенты с ИДГР без изменений гипоталамо-гипофиэарной области Пациенты с врожденным ДГР и аномалиями развития ЦНС

Гипоплазия гипофиза Синдром «пустого» турецкого седла «Триада» нарушений гипоталамо-гипофизариой области

Количество больных (п) 51 35 46 101

Хронологический возраст (годы) 11,5±2,35 (6,5 + 18,5) 11,7±3,06 (5,8+16,0) 13,3±3,1 (4,7+18,4) 12,б±4,4 (6,64+21,6)

Рост (SDS) -3,24 ±1,07 (-5,23+-1Д9) -3,74=Н,17 (-6,0+-1,81) -4,49±1,79 (-8.07+-2.4) -4,0±1,14 (-7,1+-2,1)

Костный возраст (годы) 8,71*2,6 (3,6+12,5) 8,1±3,0 (2,0+13,0) 8,0±3,3 (2,0+13,5) 6,8±3,60 (1,0+11,5)

Средний рост родителей (SOS) -1,1±1,2 (-2,1+0,9) -0,4±0,1 (-2,8+1,0) -0,5±0,1 (-1,3 + 0,7) -0,3±0,2 • (-1,5-1,0)

Рост при рождении (SDS) -0,35±1,0 (-1,91+1,28) -0,48±0,7 (-1,85 + 1,1) -0,11±0,9 (-1,1+0,7) -0,20±0,9 (-1,87+1,0)

Вес при рождении (SDS) -0,6±1,1 (-2,1+0,9) -0,6±1,1 (-2,1+0Í) -0,7±0,3 (-2,0 + 1,0) -0,4±0,5 (-1,4+1,6)

Скорость роста до лечения (см/год) 3,63±1,13 (2,0+4,8) 3,6±1,2 (2,9+5,9) 2,6±1Д (1,1+4,4) 2,4±1,1 (1,1+4,1)

SDS скорости роста до лечения -2,84±1,81 (-5,82+-0,47) -2,81±1,68 (-5,21+-0,67) -2,9±1,72 (-6,7+-0,5) -3,75±1Д2 (-7Д+-1.9)

Ожидаемый рост, SDS -0,8±0,6 -0,15±0,2 -0,5±0,2 -0,15±0,1

Максимальный выброс ГР (нг/мл) 4,8±1,3 (0,2+9,1) 3,9±1,9 (0,8+8,1) 2,3±1,4 (0,1+5,5) 1,9±1,7 (0,1+3,8)

Ктшико-гормопальная характеристика пациентов с ИДГР ч отсутствием изменений гипотаяамо-гипофизарной области по данным МРТ

В исследовании приняли участие 51 пациент в возрасте от 6,5 до 18,5 лет. До начала лечения рост пациентов был значительно снижен, SDS роста составил -3,24±1,07. Костный возраст отставал от паспортного в среднем на 2,9±1,1 года; пик выброса ГР на фоне ГР-стимулирующих тестов был менее 10 нг/мл.

Среди обследуемых детей с ИДГР у 62,7% отмечалась множественная недостаточность гормонов аденогипофиза, у 37,3% - изолированный дефицит ГР. Среди пациентов с множественным дефицитом гормонов гипофиза, помимо недостаточности ГР, у 90,9% пациентов выявлен вторичный гипотиреоз, у 9,1% больных - вторичный гипокортицизм.

Влияние заместительной терапии р-ГР на ростовые параметры у детей с ИДГР

Результаты лечения представлены в

Табл 4 До начала лечения р-ГР рост

больных увеличивался в среднем на

3,63±1,13 см/год За первый год

терапии среднее увеличение роста

составило 9,5±1,97 см, за второй -

8,21±1,38 см, за третий -7,5±1,05 см.

Общая прибавка в росте за 3 года

составила 25,21±6,7 см.

ma - mu Увеличение SDS роста у детей с ИДГР

^ 25%-и* во время лечения р_гр представлено на Исходно 12 иге. 24 нес. 3« мес. d Моими г кг«

Рис. 4. Динамика роста (SDS) детей с ИДГР та фоне Рис.4. Увеличение SDS роста и леченна р-ГР

скорости роста по сравнению с исходным было достоверным на протяжении всего периода лечения р-ГР.

Клинико-гормональная характеристика пациентов с гипоплазией гипофиза

В эту группу включено 35 пациентов, в возрасте от 5,8 до 16 лет Средний размер гипоплазированного гипофиза был достоверно ниже популяционной нормы и составлял 98,6±18,9мм3 (А.В Воронцов, 2001). SDS роста перед началом лечения р-ГР составил -3,74±1,17 Костный возраст отставал от паспортного в среднем на 3,5±1,1 года Все пациенты исследуемой группы имели дефицит ГР со средним пиком выброса ГР на фоне ГР-стимулирующих тестов менее 8 нг/мл

Таблица 4. Изменение ростовых показателей у детей с врожденным дефицитом ГР в зависимости от структурных изменений гипоталамо-гипофизарной системы иа фоне лечения р-ГР

ПОКАЗАТЕЛИ Пациенты с ИДГР без изменений гипоталамо-гнпофвэарной области (п=51) Пациенты с в рожденным ДГР и аномалиями развития ЦНС

Гипоплазия гипофиза (п=101) Синдром «пустого» турецкого седла (п=36) «Триада» нарушений гипоталамо-гипофизарной области (п=46)

Скорость роста до лечения (см) 3,63*1,13 (1,9-48) 3,4±0,8 (2,8+4,2) 2,6*1,2 (1,1+4,4) 2,4*1,1 (1,1+4,1)

Скорость роста в 1 год терапии ГР 9,5*1,97 (5,6+15,1) 10,1 ±1,56 (7,2+15,2) 11,0±2,21 (5,7+143) 11,0*2,2 (5,7+163)

Скорость роста во 2 год терапии ГР 8,2Ш,38 (4,8+11,2) 8,2*1,5 (5,1+9,5) 8,17*1,54 (5,1+11,0) 8,79*1,98 (43-12,1)

Скорость роста в 3 год терапии ГР 7,5±1,05 (4,6-8,3) 6,4*1,1 (4,9+8,0) 6,28*1,51 (4,0+8,5) 7,67*2,17 (3,0+11,7)

ЭИв роста до лечения -3,2*1,1 (-5,2+-1,3) -3,7*1,17 (-6,0-1,8) -4,5*1,8 (-8,1+-2,0) -4,0*1,1 (-7.1+-23)

508 роста через 1 год терапии -2,4±1,0 (-4,2+-0,5) -2,7*1,1 (-4,6+-1,4) -3,2*1,5 (-6,3+-1,0) - 2,8*1,1 (-5,5-1,0)

роста через два года терапии -1,8*0,9 (-3,4+0,0) -1,9*0,9 (-3,2+-0,5) -2,5*1,3 (-5,6+0,1) -2,0*0,9 (-4Л+-0 а)

808 роста через три года терапии -1,3±0,8 (-2,7+0,2) -1,3*0,9 (-2,5+0,2) -2,2*1,2 (-4,8+0,4) -1,4*1,0 (-3,1+0,8)

Д вОЯ роста за первый год терапии 0,85 1,09 1,17 1,18

Л 805 роста за второй год терапии 0,61 0,79 0,82 0,87

Л вйв роста за третий год терапии 032 0,6 0,73 0,61

А БИв роста за три года терапии 2,05 2,48 2,72 2,66

Из 35 больных с гипоплазией гипофиза у 65,7% детей был множественный дефицит гормонов адеио! ипофиза и у 34,3% пациентов - изолированный дефицит ГР. У всех пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза был выявлен вторичный гипотиреоз, у 2 детей - вторичный гипокортицизм.

Влияние заместительной терапии р-ГР на ростовые параметры у детей с гипоплазией гипофиза.

Эффективность терапии р-ГР у детей с гипоплазией гипофиза представлена в Табл. 4. До начала лечения р-ГР рост больных увеличивался в среднем на 3,4±0,8 см в год. За первый год терапии среднее увеличение роста составило 10,1 ±1,56 см в год, за второй -8,2±1,5 см/год, за третий -6,4±1,1 см/год Общая прибавка в росте за 3 года терапии р-ГР составила 24,8 ±7,1 см

На Рис. 5 показано достоверное увеличение SDS роста через 12 мес.. 24 мес и 36 мес терапии. Увеличение SDS скорости роста по сравнению с исходным было также достоверным на протяжении всего периода лечения р-ГР. В процессе лечения р-ГР у 2 больных (5,7%) на разных участках тела появились множественные мелкие коричневые плоские пигментные невусы через 6 мес терапии, которые в дальнейшем не

прогрессировали. Других побочных эффектов лечения р-ГР не отмечено. Кпинико-гормоналъная характеристика пациентов с синдромом пустого турецкого седла

У 46 пациентов в возрасте от 4,0 до 18,4 лет при проведении МРТ головного мозга картина "пустого" турецкого седла была выявлена в 84% случаев (вертикальный размер гипофиза 52 мм), "частично пустого" - в 16% (вертикальный размер гипофиза от 2 до 4 мм) Объем гипофиза составлял в среднем 45,6±31,2 мм3.

У всех больных отмечалась выраженная задержка роста и дифференцировки скелета SDS роста перед началом лечения р-ГР составил -4,49±1,79 Костный возраст отставал от паспортного в среднем на 4,8±2,1 года. Все пациенты исследуемой группы имели дефицит ГР с пиком выброса ГР на фоне ГР-стимулирующих тестов менее 6 нг/мл. У 71,7% больных отмечался множественный дефицит гормонов аденогипофиза, у 28,3% -изолированный дефицит ГР. Среди пациентов с множественным дефицитом гормонов

Исходно 12 мес. 24 мес. 36 нес.

Рис. 5. Динамика роста (ЯШ*) у детей с гипоплазией гипофиза на фоне лечении р-ГР

IfcMin - Max

a22S%-75%

аденогипофиза все имели вторичный гипотиреоз, и у 10% больных был выявлен вторичный гипокортицизм.

Влияние заместительной терапиир-ГР на ростовые параметры у детей с синдромом пустого турецкого седла

До лечения р-ГР рост исследуемых увеличивался в среднем на 2,6±1,2 см/год. За

первый год лечения увеличение роста больных составило 11,0±2,21 см, за второй - 8,17±

1,54 см, за третий - 6Д8±1,51 см;

общая прибавка в росте - 25,45 см.

SDS роста и скорости роста был

достоверно больше исходного как в

первый, так во второй и в третий

годы лечения (Табл. 4 и Рис. 6).

Побочные эффекты лечения р-ГР

отмечены у 5 пациентов: головные

боли (не чаще 1 раза в месяц) - у 1-го

" ~ ~ — 7" больного, коричневые

Исходно 12 мес. 24 мес. 36 мес. Медиана г

Рис. 6. Динамика роста (SDS) у детей с синдромом пустого множественные мелкие плоские Typemcoi о седла на фоне лечения р-ГР

пигментные невусы на разных участках тела - у 2 больных. У двух детей с выраженной задержкой роста в течение первых двух недель лечения р-ГР отмечалась небольшая отечность конечностей.

Клинико-гормональная характеристика пациентов с "триадой " нарушений гшюталамо-гипофизарной области

У 101 ребенка с соматогропной недостаточностью в возрасте от 6,64 до 21,6 лет при

проведении МРТ головного мозга выявлена аномалия развития головного мозга в виде

^триады" нарушений: атипичное расположение нейрогипофиза в сочетании с гипоплазией

аденогипофиза и аплазией гипофизарной ножки SDS роста по хронологическому возрасту

составил -4,0±1,14. Костный возраст отставал от паспортного в среднем на 5,1+1,2 года

Максимальный выброс ГР на стимуляцию не превышал 4 нг/мл. У 28,7% пациентов

выявлен изолированный дефицит ГР, у 71,3% детей - множественный дефицит гормонов

аденогипофиза Помимо соматотропной недостаточности, у всех больных с

множественным дефицитом гормонов аденогипофиза диагностирован вторичный

гипотиреоз, у 48,5% детей - вторичный гипокортицизм, у 5,9 % пациентов - несахарный

диабет.

Влияние заместгтепьной терапии р-ГР на ростовые параметры у детей с "триадой" нарушений гипотаяамо-гипофизарной области

Результаты лечения р-ГР детей с «триадой» нарушений гипоталамо-гипофизарной

I

о •г

S3

в 4

И

ь

V

*

Рис. фоне

ренной интенсивности - 1 пациент и появление множественных мелких невусов еще у одного пациента.

Таким образом, сравнительное исследование, проведенное у детей без изменений гипоталамо-гипофизарной области и с врожденными аномалиями развития ЦНС (по данным МРТ), не выявило значимых различий. Рост, масса, и гестациоиный возраст при рождении у детей изучаемых групп не различались Показатели максимального выброса ГР в ответ на стимуляциоиные пробы у больных с соматотропной недостаточностью и интактной гипоталамо-гипофизарной областью составляли в среднем 4,8±1,3 нг/мл и были достоверно выше аналогичного показателя у больных с синдромом пустого турецкого седла 2,3±1,4 (р<0,001), «триадой» нарушений гипоталамо-гипофизарной области 1,9*1,7 (р<0,001) Во всех обследуемых группах достоверно чаще встречался множественный дефицит гормонов аденогипофиза (табл. 5).

Таблица 5. Частота встречаемости изолированного дефицита ГР и множественного дефицита гормонов аденогипофиза____

ИДГР Гипоплазия гипофиза Синдром «пустого турецкого седла» «Триада »

Изолированный дефицит ГР (п-192) 38,2% 37,3% 28,3% 28,7%

Множественный дефицит гормонов аденогипофиза (п=377) 61,8%* 62,7 %* 71,7%* 71,3%*

представлены в Табл. 4. и на Рис.7.

—-■--- 75%-25%

До лечения 12 мес. 24 мес. 32 мес. Медиана

7. Динамика роста (SDS) у детей с «триадой» на лечения р-ГР

Скорость роста до начала лечения р-ГР у этой группы пациентов составила 2,4*1,1 см. За первый год терапии рост увеличился на 11,0*2,2 см, за второй год ^

- на 8,79*1,98 см, за третий год - на 7,67*2,17 см. Общая прибавка роста за 3 I

года составила 27,5*7,2 см. Увеличение вОЗ роста и скорости роста было достоверным на протяжении всего периода лечения. Побочные эффекты применения р-ГР зарегистрированы только у 2 больных: головная боль уме-

*р<0.05

Рост больных до лечения р-ГР был снижен во всех группах. ЯПЯ роста при соматотропной недостаточности и интактной гипоталамо-гипофизарной области был достоверно выше (-3.24*1,07), чем при синдроме пустого турецкого седла (-4,49* 1,79.

р=0,001), «триаде» нарушений гипоталамо-гипофизарной области (-4,041,14, р=0,001) и гипоплазии гипофиза (-3,74+ 1,17, р=0,004). В Табл. 4 показано изменение ростовых показателей у детей с ИДГР и интактной гипоталамо-гипофизарной областью и различными вариантами врожденного дефицита ГР под влиянием заместительной терапии р-ГР.

Средняя скорость роста до начала лечения была приблизительно одинаковой во всех группах и составляла 3,1±1,2 см. Сравнительный анализ рост-стимулирующей активности в течение 3 лет лечения не выявил различий в показателях абсолютной прибавки роста между группами (25Д1±б,7 см при интактной гипоталамо-гипофизарной области, 25,5±7,1 см при гипоплазии гипофиза, 24,8±6,87 см при синдроме пустого турецкого седла и 27,5±7,2 см при «триаде» нарушений гипоталамо-гипофизарной области). Ростстимулирующий эффект, выраженный в показателях SDS представлен в Табл. 4. Прирост SDS роста от исходного значения за три года лечения достоверно не различался между группами. Костный возраст у большинства пациентов за три года лечения р-ГР увеличился адекватно прошедшему календарному времени ( в среднем на 3,1 ±0,8 лет).

III. Приобретенная недостаточность гормона роста у детей: клинико-антропометрическая, гормональная характеристика и результаты заместительной терапия р-ГР

Кяинико-гормонаяьная характеристика пациентов после удаленной краниофарингиомы.

Обследовано 28 детей (22 мальчика и б девочек) с приобретенной соматотропной

недостаточностью после удаления краниофарингиомы в возрасте 13,7±2,1 года (5,6+17,7 лет). SDS роста у детей этой группы был -2,97±1,66 (-8,3-Ю,35), при этом выраженная задержка роста (SDS роста<-2) отмечалась у 19 (67,9%) больных, а у 9 (32,1%) показатели роста были нормальными (SDS роста >-2). Скорость роста до лечения составляла 2,8+2,1 см. У 4 больных (14,3%), несмотря на выявленный дефицит ГР, нормальные темпы роста сохранялись в течение некоторого времени (в среднем 1,5 года). Костный возраст отставал от паспортного на 3,3±1,13 лет. Дефицит ГР был подтвержден у каждого больного по данным стимуляционных проб с клофелином или инсулином, максимальный выброс ГР в ответ на стимуляцию составлял 1,6 ± 0,8 нг/мл (0,1-*-4,3). Пангипопитуитаризм при обследовании выявлен у 19 больных (67,9 %), множественный дефицит гормонов аденогипофиза - у 9 (32,1 %) больных. Гипопитуитаризм характеризовался сочетанным дефицитом ГРЛТГ - у 2 больных, ГР/ТТГ/АКТГ у 7 больных, ГРЛГТГ/АКТГ/аргинин-вазопрессин у 19 детей. У 4 детей признаки пубертата появились до начала терапии р-ГР.Во время лечения у одного пациента через 6 месяцев и у двоих через 12 месяцев развился спонтанный пубертат 5 пациентов (17,9%) ранее получали заместительную терапию р- ГР Ожирение разной степени выраженности отмечалось у 24 больных (85.7 %).

Пчитше мместнтечыюн терапии р-1'1' на ростовые параметры у пациентов носче удтеипой крашюфарштомы

Лечение р-ГР начинали через 3,3±1,9 лс! после удаления опухоли (1,1 12,2 лег) В

первый год лечения, в дополнение к р-Г!1, все пациенты получали Ь-тироксин. 17 больных

(61 %) принимали предпизолоп или гидрокортнзои, 19 детей (67,8%) десмопрессин. Во

второй год терапии количество пациентов, получающих гпюкокортикоиды, увеличилось до

75%. За период наблюдения и

лечения половое развитие

индуцировали 3 мальчикам в

возрасте 14 лет и одной девочке

в возрасте 14,5 лег. На фоне

лечения р-ГР отмечалось

увеличение роста за первый год

терапии на 8,3 ±1,1 см/год, за

второй - на 6,9±0,9 см, а

средняя скорость роста была

достоверно выше, чем до

лечения, как на первом, так и

на втором году терапии

(р<0,001 и р=0,002 соответственно). вОБ роста нарастал постоянно, составив в среднем

через год терапии -2,23+1,98 (р=0,001), а через 2 года ~1,67±1,79(р=0,001) (Рис. 8). ДвОБ

роста за первый год терапии составила 0,8 , за второй год - 0,6. Через 24 мес лечения

конечного роста достигли 2 мальчика (162,3см и 171,4см). Субъективная переносимость

лечения была хорошей. Периодические головные боли беспокоили 14 пациентов (5%), у 4

больных (14,3%) отмечено появление на коже пигментных невусов. У одного (3,6 %) из 28

обследованных больных на фоне лечения р-ГР зарегистрирован рецидив опухоли через 2.5

года лечения р-ГР и через 4 года после операции по удалению краниофарингиомы После

выявления рецидива лечение р-ГР было прекращено Проведено оперативное удаление

опухоли. Других побочных эффектов терапии р-ГР отмечено не было

IV. Факторы, определяющие эффективность лечения р-ГР детей с соматснрошюй недостаточностью

Влияние различных доз р-ГР на эффективность лечения у детей с соматотропной неоостаточностыо

В течение 2-х лет под динамическим наблюдением находилось 37 больных с соматотропной недостаточностью и избыточной массой тела (808 ИМТ данных пациентов составлял в среднем 1.9) До разделения на группы все пациенты получали лечение р-ГР в

До лечения 12 мес.

24 мес.

X Мах - Ми»

□ 75%-25%

□

Медиана

Рис. 8. Динамика роста (вОв) у детей после удаленной краниофарннгиомы на фоне лечения р-ГР

дозе 0.033 мг/кг/сут в течение 12 месяцев. Рост пациентов за этот год лечения увеличился на 0,8 SD. Затем пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 20 детей (13 мальчиков и 7 девочек; средний возраст 12,811,3 года), которые получали лечение р-ГР в суточной дозе 0,018 мг/кг/ сут. Вторая группа (12 мальчиков и 5 девочек; средний возраст 13,1±1,2 лет) продолжала получать р-ГР в суточной дозе 0,033 мг/кг/сут. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, росту, ИМТ. этиологии, максимальной стимулированной концентрации ГР, предшествовавшей скорости роста и прогнозируемому росту (исходя из роста родителей). Доля пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза в обеих группах достоверно не отличались. 18 пациентов в группе 1 помимо р-ГР получали заместительную терапию L- тироксином. 11 - ппококортикоидами, 4 -адиуретином В группе 2 заместительную терапию L- тироксином получали 16 человек, 7-глюкокортикоидами, 1 - адиуретином. Результаты лечения р-ГР представлены на Рис. 9. В течение первого года лечения разница между SDS роста через 12 мес лечения и SDS роста до лечения (Л SDS) составляла 0,95 в 1 группе и достоверно не отличалась от 2 группы (0,9; р> 0,05). В течение второго года терапии р-ГР у детей, получающих р-ГР в дозе 0,03 мг/кг/сут скорость роста оказалась достоверно выше, чем у детей, получающих р-ГР в дозе 0,018 мг/кг/сут (р< 0,001).

Рост детей в группе 2 (с большей дозой р-ГР) увеличился на 0,8 SD, тогда как в группе 1 (с меньшей дозой р-ГР) на 0,45 SD. При этом показатель среднего SDS скорости роста за второй год терапии в группе 2 составлял 3,14 ± 1,44 и был достоверно выше аналогичного показателя в группе 1 - 1,56± 2,1 (р< 0,001). Подобные изменения происходили и с весом. Показатели SDS ИМТ до лечения в первой группе имели значение 1,91, а во второй -1,98 Через год терапии р-ГР произошло до-

0 -0.5 -1

£-1.5

С*.

г -2

Г»

-2,5 -3 -3,5

-♦-Гйпи1

-—Цт2

Далече«« 12 24

время лгюим,мк

Рис. 9. Динамика роста детей с соматотропной недостаточностью на фоне лечения различными дозами р-ГР

стоверное снижение SDS ИМТ как в группе 1 до 1,25 (р<0,001), так и в группе 2 до 1,3

(р<0,001). За второй год терапии SDS ИМТ в первой группе увеличился до 1,4 и был

достоверно выше аналогичного показателя в группе 2, который снизился до 1,1 р< 0,005

Влияние пубертата на эффективность лечения у детей с соматотропной недостаточностью

Общий срок лечения р-ГР до начала пубертата составлял не менее 1,1 года как у мальчиков, так и у девочек При отсутствии клинических признаков начала пчбертага по

достижении костного возраста 14 лет у мальчиков и 12,5 лет у девочек по данным гормонального исследования (препубертатные базальные уровни эстрадиола, тестостерона, ЛГ и ФСГ в крови) диагностировался дефицит гонадотропинов ( Birnbachcr К 1998). У детей с гипогонадотропным гипогонадизмом пубертат индуцировали при достижении костного возраста 13,8*1,9 лету мальчиков и 13,5*1,6 лету девочек.

Мы изучили данные 188 пациентов (126 мальчиков и 62 девочек) со спонтанным и индуцированным пубертатом и дефицитом ГР.

1 группу составляли 123 пациента (93 мальчика и 30 девочек) со спонтанным пубертатом. Половое развитие в данной группе начиналось при хронологическом возрасте 14,3*1Д лег у мальчиков и 13,7*1,1 лет у девочек. Средний возраст начала полового развития был значительно выше, чем в здоровой популяции. При этом показатели костного возраста соответствовали в среднем 11,3±1,6 лет у мальчиков и 10,8*1,6 лет у девочек. Максимальный выброс ГР на стимуляции в группе в целом соответствовал 4,6 нг/мл. Средний SDS роста в момент начала спонтанного полового развития соответствовал -2,4*0,9 SDS для мальчиков и -2,5*0,8 SDS для девочек. Срок лечения гормоном роста до начала пубертата составлял 1,7±1,5 у мальчиков и 1,9±1,5 у девочек.

2 группу составляли 65 пациентов (33 мальчика и 32 девочки) с индуцированным пубертатом. Все дети данной группы имели множественный дефицит гормонов аденогипофиза. Пик секреции ГР на фоне стимуляции в группе в целом соответствовал 1,8 ±0,5 нг/мл/

Пубертат был индуцирован у мальчиков при среднем хронологическом возрасте 17,5*2,1 лет, при показателях костного возраста 13,8*1,9 лет, у девочек при среднем хронологическом возрасте 17,9±1,5 лет, при показателях костного возраста 13,5±1,6 лет. Рост на момент индукции пубертата составлял -1,5*0,9 SDS для мальчиков и -1,2±0,8 SDS для девочек. Срок лечения до индукции пубертата составлял в среднем 2,1*1,5 года у мальчиков и достоверно не отличался от аналогичного показателя у девочек (2Д±1,5 года, р>0,05).

Анализируя две группы пациентов со спонтанным и индуцированным пубертатом, необходимо отметить, что показатели роста на момент начала пубертата при индуцированном пубертате, в сравнении со спонтанным, бьши достоверно выше как у мальчиков (-1,5 vs -2,4 SDS, р=0,001), так и у девочек (-1,2 vs -2,4 SDS, р=0,003) (Табл. 6).

Таблица 6. Клинико-гормональная характеристика пациентов со спонтанпым и индуцированным пубертатом при соматотроппой недостаточности

Показатели Мальчики Девочки

Спонтанный пувертат Индуцированный Спонтанный пубертат Индуцированный

ДО ЛЕЧЕНИЯ

Хронологический возраст (годы) 10,5±2,6 13,5±2,1 io,i±u 13,7±1,5

Костный возраст (годы) 6,31 ±2,3 8,0±2,8 6,11±1,7 8,4±1,9

Рост (SDS) -3,4±0,9 -ЗД±0,9 -3,9±1,2 -3,6±1,1

Средний рост родителей (SDS) -0,1 -0,5 -0,5 -0,3

НАЧАЛО ПУБЕРТАТА

Хронологический возраст (годы) 14,3±1,2 17,5±2,1 13,7±1,1 17,9±1,5

Костный возраст (годы) 11,3±1,6 13,8±1,9 10,8+1,6 13,5±1,6

Рост (SDS) -2,4+0,9* -1,5+0,9 -2,5±0,8»» -1,2±0,8

Срок лечения гормоном роста до начала пубертата 1,7 ±1,5 2,1±1,4 1,9±1,5 2,2±1,6

*р=0,001, **р=0,003

Влияние возраста начала заместительной терапии р-ГР на показатели конечного роста детей с соматотропной недостаточностью

Из общей когорты детей с соматотропной недостаточностью в нашем исследовании

65 больных (42 юноши и 23 девушки) достигли конечного роста. Средний возраст достижения конечного роста составлял 18,4+2,4 года (15,5-25,1) и не имел достоверных различий между полами: 18,6+2,6 лет у мужчин и 18,5±2,1 у женщин (р>0,05). Критериями, определяющими достижение конечного роста, являлись снижение скорости роста до 2 см в год и показатели костного возраста а 6 лет у мальчиков н 34 лет у девочек.

В целом по группе рост перед началом терапии р-ГР составил-3,4 SD у мужчин и -3,5 у женщин. Продолжительность лечения варьировала от 2,7±1,6 до 8,2±1,1 лет.

Показатели конечного роста мужчин с соматотропной недостаточностью составляли -1,05 SDS и достоверно не отличались от значений конечного роста у женщин -0,95 SDS (р=0,2) (Рис. 10). В абсолютных значениях, конечный рост мужчин составил 168 см, женщин 156,6 см.

Мужчины Женщины

911 Прогнозируемый рост

Рис. 10 Показатели конечного роста пациентов с соматотропной недостатон ностью.

Показатели прогнозируемого роста составляли -0,3 ЭОв для мужчин и -0,6 808 для женщин. Конечный рост мужчин со спотанным пубертатом составлял 162,1±7,8 см (-1,89 вЭв) и был достоверно ниже аналогичного показателя у мужчин с индуцированным пубертатом: 172,2±7,5 см (-0,38 вОв; р< 0,001). Конечный рост девочек со спонтанным пубертатом составил 147,1±5,6 см (-2,52 БОв) и был достоверно ниже группы индуцированного пубертата :157,1 ± 3,6 см (-0,8 БОБ; р < 0,001). У 46 пациентов (70,7 %) конечный рост был более -2 вО и только у 19 пациентов (29,3 %) показатели БОБ

На рисунке 11 представлены

абсолютные показатели конечного роста

детей в зависимости от сроков начала

заместительной терапии р-ГР. При начале

лечения в возрасте до 10 лет,

продолжительность лечения р-ГР составила

6,1 ±2,8 лет. При показателях ЭБв роста до

лечения -3,1 ±1,4, конечный рост мальчиков

*- р<0,05 по сравнению с показателем конечногоростдсоставил -0,7 ±0,9 ЯОв, девочек -0,6 ±1,0

мальчиков при начале лечения до 10 лап „ ___

*-р<0,05 по сратению с показателем конечного ^ Разница между БОБ конечного роста и

роете деючек при начале лечения до 19 лет 808 средаег0 роста род^лей составляла -

Рис. 11 Показатели конечного роста пациентов с о,6 ±1,0 у мальчиков и -0,42±1,1 у девочек, соматотропиой недостаточностью в зависимости от

возраста начала лечения. Если лечение было начато после 10 лет, при

показателях ЭИв роста до лечения -3,6±0,8 конечный росг мальчиков составил -2,1±0,8 ЭОБ, девочек - -2,0±0,5 БОЭ. Разница между конечного роста и вЭБ среднего роста родителей составляла -1,3 ±1,0 у мальчиков и -1,2±0,9 у девочек. При поздно начатом лечении р-ГР (после 14 лет) и показателях БПБ роста менее -4,0±0,8 отмечен крайне короткий общий срок лечения р-ГР, составивший в среднем 2,4±1,9 лет. Конечный рост мальчиков был -2,72±1,2 БОБ, девочек - -2,47±1,31 вЭБ соответственно Разница между БЭЗ конечного роста и ЗПЯ среднего роста родителей составляла -2,1 ±0,8 у мальчиков и -1,8±0,18 у девочек.

Корреляционный анализ, проведенный в общей группе пациентов с соматотропиой недостаточностью, достигших конечного роста, выявил корреляцию между БОБ конечного роста и следующими показателями- вОБ среднего роста родителей (г=0,58, р<0,001), возрастом начала лечения (г=-0,46, р<0,001), ростом (БЭЗ) в начале лечения (г=0,53. р<0,002) , ростом (ЯПЗ) в начале полового развития (г=0,43, р<0,002), скоростью роста на первом году лечения (г=0,4, р<0,005), дозой р-ГР (г=0,3, р<0,001)

конечного роста были менее -2 БО.

ВАПжгЮгЮаоМлстаОаршИжг

V. Терапия р-ГР у пациентов с другими формами низко рослости.

Синдром Шерешевского-Терпера: клинико-антропометрическая, гормональная характеристика и результаты заместительной терапии р-ГР

Для обследования и лечения р-ГР были отобраны 23 девочки в возрасте от 9,6 до 17,5 лет, рост которых значительно отставал от нормальных показателей. Средний возраст девочек составлял 11,7±1,9 лет. Костный возраст был 10,5±1,5 лет (7,9+13,0). По результатам кариотипирования у 17 девочек 45 ХО моносомия, мозаицизм 45,Х/46,ХХ определялся у 4 пациенток, у 2 пациенток отмечался кариотип 45,X/ 46,Х,Хр и 46,Х,1 (Хц) соответственно.

Снижение длины и массы тела ребенка при нормальных сроках гестации отмечалось уже при рождении. БИв веса при рождении составлял -1,2 ±0,6, вОБ длины тела при рождении -1,1 ±0,4. БОЗ роста родителей составлял 0,3±0,1 и не отличался от здоровой популяции.

Нарушение роста и физического развития было выявлено у всех пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера ЭОЯ роста по сравнению со здоровой популяцией составлял -3,87±0,99, а средний вОЭ роста рассчитанный для больных с синдромом Шерешевского-Тернера (-0,6±0,2). Ожидаемый рост - -0,6+1,0 (-3,3^1,02) ЗОв.

Среди сопутстствующих заболеваний у 3 девочек был выявлен сколиоз, патология сердечно-сосудистой системы - у 10 пациенток, патология почек - у 6 девочек. Однако степень тяжести указанных состояний вряд ли могла оказывать значимое влияние на рост.

Всем детям проводился тест с клофелином У девяти пациенток максимальный выброс ГР на стимуляцию был ниже 10 иг/мл, у 13 девочек пиковые показатели ГР были выше 10 иг/мл (в среднем 11,3 ± 1,2 нг/мл). У одной девочки проба не проводилась.

У 20 девочек зарегистрирована первая стадия пубертата по Таннеру, у 3 больных -вторая При оценке состояния и функции щитовидной железы у 4 девочек выявлен аутоимунный тиреоидит со снижением тиреоидной функции.

Влияние терапии р-ГР на ростовые параметры у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера

Длительность терапии р-ГР составила 12 мес у 23 больных и 24 мес у 18 больных. 4 детей получали заместительную терапию ^.-тироксином. До начала терапии р-ГР только 2 девочки получали заместительную терапию микрофоллином (в дозе 1/4 и 1/8 таблетки в сутки соответственно). У 1 девочки выявлено спонтанное половое развитие (стадия развития молочных желез В2 по Таннеру), в возрасте 12,5 лет через 6 мес лечения р-ГР.

На Рис 12 представлено изменение роста больных с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне терапии р-ГР Увеличение роста было достоверным через 12 мес

(р=0.002) и 24 мес (р=0,003) лечения р-ГР. Средняя скорость роста в первый год лечения составила 8,3±0,6 см, на втором году лечения она снизилась до 4,9±0,8 см. Всего за два года лечения р-ГР рост девочек в среднем увеличился на 13,2 см (Д 805=1). Одной девочке лечение было прекращено через 12 мес. в связи с диагностированным эпифизиолизом головки бедренной кости, и 4 другим терапию р-ГР завершили в связи с достижением конечного роста. Их рост составил 144,9 см у девочки 16,9 лет (ЗОЭ -2,8),

150,9 см у девочки 18,5 лет (ЗОв-1,8), 140,5 см у девочки 16,5 лет (805-3,6) и 139,1 см у девочки 16,3 "2лег (805-3,85). Вследствие

короткого периода лечения (12 ;месяцев) девочки, достигнувшие

;конечного роста в нашем

исследовании, остались

низкорослыми. К побочным эффектам лечения р-ГР у больных с

О 75% -75%

До лечения п мес. 24 мес. с Медиан* синдромом Шерешевского-Тернера

Рис. 12. Изменение роста больных с синдромом можно отнести один случай

Шерешеаского-Терисра на фоне терапии р-ГР , , ,

г- эпнфизеолиза головки бедренной

кости. Еще у 8 больных отмечено появление на разных участках тела множественных мелких коричневых плоских пигментных невусов. Других побочных эффектов лечения р-ГР отмечено не было.

Низкорослость, обусловленная длительным применением глюкокортикоидов (ревматические заболевания)' клинико-антропометрическая, гормональная характеристика и результаты заместительной терапии р-ГР

Было проведено клинико-гормональное обследование шести детей (5 девочек и 1

мальчик) в возрасте от 4 до 16 лет с ревматическими заболеваниями и низкорослостью,

развившейся на фоне длительной глюкокортикостероидной (ГКС) терапии, у которых были

выявлены низкие показатели пиковой концентрации ГР (в среднем 5,3±3,2 нг/мл) Из них

трое больных страдали ювеиильным ревматоидным артритом, двое - дерматомиозитом и

одна пациентка - системной красной волчанкой. Все наблюдаемые дети получали ГКС

терапию в течение длительного времени (в среднем -73,0+13,4 месяцев) Из них трое

непрерывно получали ГКС перорально (метилпреднизолон или преднизолон) в дозе

0,25±0,03 мг/кг (0,2+0.3), одна пациентка - в виде внутрисуставных пункций и пульсовых

внутривенных введений в периоды обострения Двое больных получали комбинированную

До лечения 12 мес. 24 мес.

стероидную терапию как перорально (0,1 мг/кг), так и в виде внутрисуставных пункций в период обострений.

До начала заболевания и ГКС терапии обследованная группа детей характеризовалась нормальными весо-ростовыми показателями. Средний хронологический возраст детей перед началом лечения рТР составлял 11,3±4,2 года, костный возраст 9,8±3,2 года. Выраженное отставание костного возраста от паспортного (на 4 и 5 лет) выявлено у двух больных. Средний показатель БОЗ роста детей составлял -3,3710,35 (-4,6--2,2) За последний год до назначения р-ГР пятеро пациентов не выросли совсем, и только одна больная подросла на 2,1 см.

Влияние терапии р-ГР у больных с ревматическими заболеваниями.

Для коррекции низкорослости обследованным детям с ревматическими заболеваниями проводилась терапия р-ГР в течение 12 месяцев Для сравнительной оценки ее эффективности была подобрана контрольная группа из 6 детей, соответствовавших пациентам, получающим р-ГР, по всем основным параметрам: нозологической форме, полу, возрасту, длительности заболевания и ГКС терапии, ростовым показателям. У детей, вошедших в контрольную группу, пиковые концентрации р-ГР при проведении стимуляционных проб также были ниже нормы (в среднем 6,8±2,4 иг/мл).

Эффективность и безопасность терапии р-ГР оценивалась по динамике роста больных в сравнении с аналогичными показателями детей контрольной группы и по клинико-лабораторным показателям течения основного заболевания (самочувствие больных, количество и характер обострений РЗ, изменения лабораторных показателей, необходимость коррекции терапии). Обследование всех пациентов проводилось каждые 3 месяца в течение всего периода (12 мес.) лечения р-ГР.

Лечение р-ГР, несмотря на продолжающийся прием ГКС, привело к увеличению скорости роста от 2,7 до 12,2 см/год Наименьшая прибавка роста отмечена у девочки с относительно высокой среднесуточной дозой предпизолона - 0,3 мг/кг массы тела (2,7 см/год) Динамика показателей ЯБв роста на фоне лечения р-ГР у детей с ревматическими заболеваниями представлена на Рис. 13 Прирост ЯОЯ от исходного значения составил в среднем 0,45 80 (0,9-0,3 ЯИ) за 12 мес терапии р-ГР. Следует отметить, что за счет увеличения роста и перераспределения подкожно-жировой клетчатки у всех детей отмечено заметное уменьшение внешних проявлений медикаментозного гиперкортицизма Костный возраст у всех пациентов за время лечения р-ГР менялся незначительно На протяжении всего курса лечения р-ГР серьезных побочных эффектов и признаков ухудшения течения заболевания, потребовавших отмены препарата, не было выявлено ни у одного больного. У пациентки с суставной формой ювенильного ревматоидного

артрита за 6 месяцев лечения р-ГР признаков обострения суставного синдрома не было, что позволило снизить дозу перорально получаемого метилпред-низолона с 4 до 2 мг/сутки. У двух пациентов с системной формой ювенильного ревматоидного артрита во время применения р-ГР отмечено несколько обострений заболевания в виде суставного и кожного синдромов и нарастания лабораторных показателей воспалительной активности, однако их частота и выраженность были такими же, как и в годы,

предшествовавшие назначению р-ГР, и не потребовали усиления

иммуносупрессивной терапии. За тот же период у детей контрольной группы отмечена отрицательная динамика показателей роста: роста снизился с -3,42±0,28 (-4,4-5—2,1) до -3,8±0,44 (-4,9-5—2,4), р<0,05. Прибавки роста за 12 мес. наблюдения не было у 3 больных, у остальных пациентов она составила 2,5,3,4, и 2,9 см/год.

506 роста БОв роста -до ГР посла ГР

- Пациент 1

- Пациент 2

- Пациент 3 -Пациент 4

- Пациенте — -О— Пациенте

Рис. 13 Динамика показателей вОв роста детей на фоне лечения р-ГР у детей с ревматическими заболеваниями

VI. Иксулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) и его связывающий белок-3 (ИФРСБ-3) у детей с различными вариантами низкорослости

Для осуществления процессов нормального роста у ребенка необходимо согласованное действие ГР и ИФР-1 на зоны роста, при этом ГР будет способствовать дифференциации прехондроцитов в хондроциты, а ИФР-1, обладающий ростовой активностью, будет действовать на вновь дифференцированные хондроциты

р<0,001

Рис. 14. Содержание ИФР-1 у детей с соматотропной недостаточностью и идиоматической ннзкорослостью

Идиопатическая Исследование ИФР-1 было проведено у 35 детей

низкоросл ость

с соматотропной недостаточностью в возрасте от 5,5 до 15,5 лет, у которых пиковые концентрации ГР при проведении стимуляционных проб варьировали от 0,1 до 6,8 нг/мл, и у 20 пациентов с идиопатической низкорослостыо в возрасте 7,5 до 16 лет, у которых при проведении стимуляционных проб пиковые концентрации ГР варьировали от 10,1 до 45,6 нг/мл.

Абсолютное содержание ИФР-1 у детей с соматотропной недостаточностью достоверно ниже соответствующего показателя у детей с идиопатической низкорослостью (р<0,001) (Рис. 14).Такая же закономерность сохранялась после трансформации показателей ИФР-1 в вОБ. На фоне лечения р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью наблюдается достоверное повышение уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 (Рис.15) в крови, что отражает биологические эффекты экзогенно вводимого ГР на уровне органов-мишепей.

Рис. 1S. Содержание ИФР-1 н ИФРСБ-3 у детей с соматотропной недостаточностью на фоне лечения р-ГР

Через 12 месяцев лечения показатели ИФР-1 и ИФРСБ-3 достоверно увеличились по сравнению с исходными (р<0,001 и р=0,002 соответственно). В дальнейшем указанные показатели оставались стабильно высокими на протяжении всех лет наблюдения. Во время лечения р-ГР обнаружена корреляция между увеличением ИФР-1 и увеличением ИФРСБ-3 (г=0,7, р<0,001).

VII. Состояние костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью

Влияние дефицита ГР и заместительной терапии р-ГР на минеральную массу и минеральную плотность костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью

Обследовано 36 детей с соматотропной недостаточностью в возрасте от 4,1 до 17,9

лет, с выраженной задержкой роста и костного возраста Исходно SDS роста составлял

-3,86±1,66, костный возраст отставал от паспортного на 4,8±2,25 лет.

> Результаты двухзнергетической ренгеновской абсорбциометрии, проведенные в

соответствии с паспортным возрастом ребенка, показали, что у 89% детей с

соматотропной недостаточностью выявляется снижение минеральной плотности и

минеральной массы костной ткани Однако оценить реальную минеральную плотность

костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью на фоне значительного

отставания «костного» возраста сложно, поскольку размеры костей у них значительно

меньше нормальных возрастных показателей. Измеренная с помощью двухэнергетической

ренгсновской абсорбциометрии проекционная минеральная плотность (п-МПКТ) дает плоскостные показатели, не отражающие реальную минеральную плотность кости. Истинную плотность костной ткани можно определить с помощью компьютерной томографии, позволяющей получать объемные изображения кортикальной и губчатой кости, либо путем математического моделирования, при котором позвонок рассматривается как цилиндр. Вычисления проводят, основываясь на данных, полученных при проведении денситометрии.

Результаты проведенного исследования показали, что степень снижения минеральной плотиостя кости у детей с соматотропной недостаточностью значительно варьирует в зависимости от метода его расчета. 7-критерий п-МПКТ, рассчитанный по хронологическому возрасту, равнялся в среднем -2,87 (остеопороз был выявлен у 56% детей, остеопения у 33%). При пересчете показателей п-МПКТ на костный возраст Ъ-критерий был достоверно выше, достигая -1,43 (р<0,01), при этом остеопороз диагностировался у 36% детей, остеопения - у 47%. ?,-критерий объемной минеральной плотности кости (о-МПКТ) составил -0,9, что значительно выше г-критерия п-МПКТ (р <0,01), но ниже нормальных значений. При этом остеопения диагностирована у 67% детей, остеопороза выявлено не было (Рис. 16).

втл

При пересчете иа объемную минеральную плотность костной ткани

Ряс. 16. Результаты ясиситометрического исследования у детей с соматотропной недостаточностью

До лечения р-ГР определялось значительное снижение минеральной массы костной ткани, которое составляло в среднем -3,0±1,9 ЗОБ. В Табл 7 представлены результаты лечения р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью.

Через 6 месяцев терапии у обследуемых пациентов минеральная масса кости не изменилась, в последующие периоды наблюдения отмечалось ее достоверное увеличение

через 12 мес и 24 мес лечения Возрастание минерального содержания кости во время лечения достоверно коррелировало с улучшением показателей роста через год (г=0,46, р<0,02) и через 2 года лечения (г=0,45, р<0,05)

Таблица 7. Минеральная плотность ч минеральная масса костной ткани у детей с соматотролной недостаточное! ью

Показатель Исходно 6 мес 12 мес 24 мес

Рост (БОЙ) -3,86*1,66 -3,02*1,82* -2,42*1,91* -2,1*1,78**

Минеральная плотность Ц-1-< ^-критерий) -2,87±1,2 -3,06*1,1* -2,53*1,2 -1,9*1,0**

Минеральная плотность Ь2-Ц ^-критерий) по «костному» возрасту -1,43*1,1 -1,58*1,2 -0,96*0,9* -0,47*0,8**

Минеральная плотность кости всего тела -1,66±0,9 -2,38*1,2 -1,59*1,1 -1,07*1,1*

Минеральной массы Ь-Ь4 (БОЭ) -3,0*1,9 -3,1*1,2 -2,6*1,8* -1,8*1,9**

Объемная минеральная плотность 1-2-1-4 (2-критерий) -0,90*1,1 -1,0*1,2 -0,74*1,0 -0,38*0,9*

**р<0 01, *р<0,05 от исходных значений В остальных случаях разница не достоверна

Заместительная терапия р-ГР в первые 6 месяцев вызвала снижение минеральной плотности поясничного отдела позвоночника (1.2-Ь4) (р=0,02), но уже начиная с 12 месяца терапии отмечено ее нарастание, которое к концу 2 года привело к увеличению данного показателя на 7% по сравнению с исходным (р=0,03) (Рис.17). Та же тенденция наблюдалась и для минеральной плотности костной ткани всего тела - только через 2 года терапии она успела вернуться к базальному уровню. р=0.03

6 12 24

Время лечения, мес.

Рис. 17. Увеличение минеральной плотности кости и минеральной массы Ь2-Ь4 на фоне лечения р-ГР

Начальное снижение минеральной плотности было обусловлено быстрым ростом кости, который опережал минерализацию матрикса Проведенное исследование показало, что минеральная плотность кости 1-2-1-4 начинает увеличиваться раньше, чем минеральная

плотность костной ткани всего тела, возможно потому, что внутрикостный обмен в трабекулярной зоне, представленной телами поясничных позвонков, выше, чем в кортикальной зоне, составляющей 80% скелета. Исходно сниженный г-критерий объемной минеральной плотности ЬуЬ* практически не менялся в течение 12 месяцев терапии, и только через 24 мес достоверно увеличился (р<0,05). Корреляции данного показателя с хронологическим, костным возрастом и ростом не выявлено.

Влияние терапии р-ГР на содержание биохимических маркеров костного ремоделирования и фосфорно-кальциевый обмен у детей с соматотропной недостаточностью

Определение содержания маркеров костного ремоделирования в сыворотке крови на фоне длительной заместительной терапии р-ГР проводилось у 225 детей с соматотропной недостаточностью в возрасте от 6,2 до 17.5лет Концентрация общей щелочной фосфатазы составляла, достоверно повысилась уже через 6 месяцев лечения с 233±82 Ед/л до 408*82 (р<0,0005) и оставалось выше исходного на протяжении всего периода лечения

Среднее содержание костной фракции щелочной фосфатазы до начала лечения составляло 74,9±18 Ед/л Через 12 месяцев лечения р-ГР отмечалось увеличение ее содержания в крови до 106,37±21 Ед/л (р<0,003), в дальнейшем показатели практически не менялись У детей с соматотропной недостаточностью до лечения р-ГР корреляции между содержанием костной фракции щелочной фосфатазы и скоростью роста не выявлено. Процентное увеличение уровня костной фракции щелочной фосфатазы через 12 месяцев лечения р-ГР соответствовало улучшению показателей роста за тот же период (г=Ю,51, р<0,05), скорости роста детей во время лечения (г=0,б, р<0,005) и процентному увеличению содержания ИФР-1 в крови при лечении р-ГР (г=0,45, р=0,0001). Уровень ИФР-1 в крови увеличился с 59,61 нг/мл до лечения до 194,9 нг/мл через 12 месяцев и до 358,8 нг/мл через 24 месяца, оставаясь в пределах нормальных значений в дальнейшем.

Содержание остеокальцина, С-концевых телопептидов в сыворотке крови также достоверно повысилось через 12 и 24 месяца терапии р-ГР. В процессе всего периода лечения сохранялась высокая корреляционная связь между показателями костной фракции щелочной фосфатазы и С-концевых телопептидов (1=0,75), а также показателями остеокальцина и С-концевых телопептидов (г=0,68). Полученные корреляционные связи являются доказательствами сбалансированности процессов ремоделирования кости.

Содержание ионизированного кальция и неорганического фосфата как до начала терапии, так и на любом ее этапе оставались в пределах нормальных значений.

VIII. Состояние жирового обмена у детей с различными вариантами низкоросл ости

Индекс люссы мела у детей с соматотроппой недостаточностью и его динамика на фоне заместительной терапии р-ГР.

В исследование были включены 247 больных с различными формами соматотропной недостаточности. Из них у 65 пациентов диагностирован идиопатический дефицит гормона роста, у 154 - органический вследствие аномалий развития ЦНС и у 28 - приобретенный

У 85 пациентов дефицит ГР был изолированный, а у 192 больных заболевание сочеталось с недостаточностью других тройных функций гипофиза Проведенное исследование показало, что у 72% детей с соматотропной недостаточностью ИМТ находился в пределах нормальных значений для здоровых детей; сниженный ИМТ определялся у 11,3%, а повышенный - у 17%.(Рис. 18) Степень дефицита ГР и пол ребенка не оказывали значимого влияния на данный показатель. Однако была выявлена значительная разница в значениях ИМТ в зависимости от этиологии и типа дефицита гормона роста. У больных после удаленной кралиофарингиомы БПЗ ИМТ был достоверно выше (1,9±0,7) аналогичных показателей пациентов с идиопатическим (0,03±0,1; р=0,004) и врожденным дефицитом ГР (0,08±0,9; р<0,001) При разделении пациентов на подгруппы в зависимости от дефицита других гормонов аденогипофиза оказалось, что у пациентов с множественным дефицитом БОЭ ИМТ был достоверно вьппе (1,86±0,4) аналогичного показателя детей с изолированным дефицитом ГР (0,02±0,5; р=0,002).

Степень снижения ИМТ во время терапии значительно отличалась в зависимости от исходной массы тела детей Достоверное снижение в первые 6 месяцев лечения р-ГР отмечалось у больных с исходно высоким (р<0,001) или нормальным весом (р<0,005), при этом через 12 месяцев показатели веса стабилизировались. У детей с исходно низким весом в первые 6 мес вОЭ ИМТ снизился (р<0,005), затем стал нарастать.

Нами был проведен анализ зависимости исходного и среднего изменения вОв ИМТ за период от 0 до 6 месяцев (ДБОв ИМТ6 мес.), от 0 до 12 месяцев (ДБОв ИМТи же) и от 0 до 24 месяцев (ДБОЯ ИМТ24 „„) лечения от различных переменных. Костный возраст и отставание костного возраста не коррелировали с исходным ЗОЯ ИМТ и ДЯОЭ ИМТ во время лечения.

после удаления краниофарингиомы.

До 6 мгс 12 мес 18 24 мес

низкий вес гая нормальный вес (113%) ^ (71,7%)

избыточный вес ™ (17%)

Рис. 18. Динамика БОБ ИМТ на фоне лечения р-ГР

Исходный вОЯ ИМТ обнаруживал положительную связь со стадией полового

развития (г=0,31; р<0,05). что, возможно, связано с увеличением мышечной и скелетной

массы в пубертатный период. Изменения ИМТ через б месяцев достоверно зависели от

возраста больных (г=0,34; р<0,01), и исходного БОБ ИМТ. Степень снижения БОЭ ИМТ

после 2 лет терапии в различных этиологических группах не отличалась.

Содержание жировой и тощей массы в организме у детей с соматотропной недостаточностью и его динамика на фоне заместительной терапии р-ГР

Было обследовано 36 детей с соматотропной недостаточностью в возрасте от 4,1 до

17,1 лет, которым в процессе лечения р-ГР проводилось денситометрическое исследование содержания жировой и тощей массы с использованием программы «все тело». При анализе

изменений процентного соотношения содержания жировой ткани к общей массе тела (Рис.19.) было установлено, что до лечения жировая масса составляла нТощая масса 35,8±9,8% от массы тела, уже через полгода □Жировая ткань эта цифра снизилась ДО 16,6±8,0% (р<0,001), и к концу 24-месячного периода наблюдения оказалась равной 19,3±8,2% (р<0,001). Содержание тощей массы до лечения соответствовало 62,7±6,0%, через полгода лечения увеличилось до 81,9±9,1% (р<0,001), а к концу лечения составляло -78,9±8,6%

В нашем исследовании не было выявлено разницы изменений «состава тела» между мальчиками и девочками.

Исследование липидов в сыворотке крови у детей с различными вариантами низкорослости и их динамика на фоне заместительной терапии р-ГР

Обследовано 464 ребенка, в возрасте от 2,6 до 19,9 лет. Из них у 85 пациентов

диагностирован изолированный дефицит ГР, у 192 - множественный дефицит гормонов

аденогипофиза, у 164 - идиопатическая низкорослость и у 23 девочек - синдром

Шерешсвскою-Тернера. Гиперхолестеринемия выявлена у 58% детей с соматотропной

недостаточностью: погранично-высокий уровень общего холестерина (5,2-6,2 ммоль/л) у

26 % детей и высокий (> 6,2 ммоль/л) - у 32 % детей

Содержание общего холестерина (5,66±1,56) и ЛПНП (3,93±1,4) у детей с

соматотропной недостаточностью было достоверно выше аналогичных показателей при

идиопатической низкорослости (4,57±0.75 и 2,87±0,73 соответственно, р<0,001 в обоих

случаях) и при синдроме Шерешевского-Тернера (4,66±1,11 и 2,5±0,8 соответственно,

б «

Время, месяцы

Рис. 19. Сравнительная динамика удельного веса тощей и жировой массы на фоне терапии р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью.

р<0,001 в обоих случаях). Содержание ЛПВП в сыворотке крови в изучаемых группах находились в пределах нормы и достоверно не различались между группами. У 92% пациентов с соматотропной недостаточностью значения триглицеридов сыворотки крови находились в пределах нормальных значений, у 8 % больных отмечался погранично высокий уровень.

Величина коэффициента атерогенности была значительно выше в группе пациентов с соматотропной недостаточностью (3,64±2,01) по сравнению с детьми с идиопатической низкорослостью (2,61±1,73, р<0,05) и синдромом Шерешевского-Тернера (2,73±0,78, р<0,05). Установлено, что у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза среднее содержание общего холестерина в сыворотке крови составило 5,98±1,67 ммоль/л, что выше среднего содержания холестерина у больных с изолированной недостаточностью ГР (5,20±1,27 ммоль/л; р=0,003) Имелась также значимая разница между подгруппами и при сравнении ЛПНП (4,15± 1,57 и 3,45±1,19 ммоль/л соответственно; р= 0,002) и триглицеридов (1,14±0,67 и 0,98±0,41 соответственно; р< 0,005).

Динамика показателей липидного спектра крови у детей с соматотропной

недостаточностью на фоне лечения р-ГР представлена на Рис. 20 Содержание общего холестерина в сыворотке крови снизилось на 16%, 16,1%, 23,6% и 24,5% от исходного через 6, 12, 18 и 24 мес. лечения р-ГР, а содержание ЛПНП - на 18%, 28% и 35%, соответственно. В дальнейшем при длительном

р<0.05

ммоль/л

■ Хшкспри

0ЛГ111

0ЛГВП

Долгим

Рис. 20. Содержаниелипидов в сыворотке крови у детей с соматотропной недостаточностью на фоне лечения р-ГР

лечении р-ГР указанные показатели оставались стабильно нормальными. Падение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП отмечалось только у пациентов с гиперлипидемией; при нормолипидемии такого действия не наблюдалось. Интересно отметить, что у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера показатели липидного спектра сыворотки крови не только были исходно в пределах нормы, но и не претерпевали существенных изменений на протяжении всего периода лечения р-ГР (р>0,05 во всех точках), что связано с отсутствием нарушения секреции ГР у данной группы пациентов

IX. Исследование сердечно-сосудистой системы у детей с соматотропной недостаточностью исходно и на фоне лечении р-ГР

Для оценки состояния сердца было проведено эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование у 38 пациентов (25 мальчиков, 13 девочек) с соматотропной недостаточностью. Средний возраст обследованных составил 12,1 ± 3,3 лет. Ни у одного из обследованных не были выявлены врожденные аномалии строения сердца.

Анализ основных эхокардиографических показателей показал, что морфометрические параметры сердца у детей с соматотропной недостаточностью (диаметры левого и правого предсердий, восходящего отдела аорты, аортального клапана, конечный диастолический размер правого и левого желудочков, толщина задней стенки и масса миокарда левого желудочка, фракция выброса левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки) были снижены относительно хронологического возраста.

На фоне лечения р-ГР отмечено статистически достоверное увеличение всех исследуемых показателей через У 2 месяцев терапии р-ГР: увеличение диаметра как правого, так и левого предсердия (р<0,05 и р<0,01 соответственно), увеличение диаметра восходящего отдела аорты (р=0,04) и диаметра аортального клапана (р=0,03), увеличение конечного диастоличеекого размера правого (р<0,01) и левого желудочка (р<0,01), увеличение толщины задней стенки (р=0,01) и массы миокарда левого желудочка (р<0,01), увеличение фракции выброса левого желудочка (р<0,01) и снижение индекса массы миокарда левого желудочка (р=0,02). На протяжении всего периода лечения р-ГР отмечалась положительная корреляция между увеличением линейного роста и: массой миокарда (1=0,62, р<0,05), конечно-диастолическим размером правого н левого желудочков (г=0,51, р<0,05 и г=0,47, р<0,05 соответственно), диаметром левого предсердия (г=0,53, р<0,05) и диаметром правого предсердия (г=0,43, р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Распространенность соматотропной недостаточности в РФ составляет 7,5 на 100 ООО детского населения Соматотропная недостаточность чаще встречается у мальчиков -9,7 на 100 000, чем у девочек - 5,1 на 100 000. 2 При врожденной соматотропной недостаточности у детей на фоне лечения р-ГР получена значительная прибавка в росте, за первый год - 10,4±2,3 см, за 2 год -8,21 ±1,55 см, за 3 год - 6,96± 1,89см (средняя прибавка за 3 года лечения составила 25,57±6,9 см) В дальнейшем ежегодная прибавка в росте уменьшается, оставаясь выше среднепопуляционной для данного возраста

3 Адекватная терапия р-ГР детей с соматотропной недостаточностью позволяет достичь нормального средне-популяционного роста Решающими факторами ростового прогноза являются возраст, статус половой зрелости ребенка, степень низкорослости в начале лечения, адекватность используемой дозы р-ГР.

4. Применение р-ГР у детей с приобретенным дефицитом ГР (после удаления краниофарингиомы) позволяет добиться повышения темпов роста и нормализации липидного обмена, что ведет к улучшению их весо-ростовых показателей при отсутствии развития значимых побочных эффектов и повышения частоты рецидивов опухоли.

5 При синдроме Шерешевского-Тернера низкорослость не обусловлена снижением секреции ГР, однако терапия р-ГР позволяет увеличить скорость роста. Степень повышения скорости роста при синдроме Шерешевского-Тернера зависит от возраста начала терапии и адекватности дозы.

6. Степень снижения минеральной плотности костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью значительно варьирует в зависимости от метода его расчета: минеральная плотность костной ткани, рассчитанная по хронологическому возрасту была значительно снижена (остеопороз выявлен у 56%, остеопения - у 33%). При пересчете на костный возраст остеопороз диагностирован у 36%, остеопения - у 47% детей. Показатели объемной минеральной плотности кости с учетом ее реального размера значительно превышают показатели проекционной минеральной плотности как по хронологическому, так и по костному возрасту: остеопения выявлена у 67% детей, остеопороза не было.

7. На фоне заместительной терапии р-ГР и интенсивного роста костей у детей с соматотропной недостаточностью происходит значительное повышение содержания общей и костной фракции щелочной фосфатазы, остеокальцина в сыворотке крови, чю свидетельствует о повышении активности остеобластов и процессов остеосинтеза. Увеличение концентрации в сыворотке крови маркера костной резорбции (С-концевых телопептидов) на фоне заместительной терапии ГР указывает на активацию процессов резорбции Это свидетельствует о сопряженности процессов костного ремоделировапия на фоне лечения р-ГР детей с соматотропной недостаточностью. Костная фракция щелочной фосфатазы является прогностическим маркером ростового эффекта, так как имеется прямая корреляционная зависимость между этим показателем и ускорением роста.

8 Через два года терапии р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью на фоне постоянного роста минеральная плотность костей позвоночника достоверно

увеличивается (на 7%) по отношению к исходной, хотя и не достигает нормальных значений. При этом имеет место снижение минеральной плотности кости в первые б месяцев лечения.

9. Лечение р-ГР детей с соматотропной недостаточностью в первые 6 месяцев терапии р-ГР приводило к снижению индекса массы тела во всех группах, независимо от исходного веса больных. Наиболее значимое его снижение отмечалось у пациентов с ожирением. В дальнейшем у пациентов с ожирением сохранялся достигнутый уровень массы тела, тогда как у пациентов с нормальным и недостаточным весом индекс массы тела постепенно нарастал.

10. На фоне лечения р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью соотношение жировой и тощей массы существенно меняется в пользу последней. Абсолютное содержание жировой ткани резко уменьшается в первые 6 месяцев, а в последующие 18 месяцев не претерпевает значительных изменений. Абсолютное содержание тощей массы достоверно нарастает на протяжении всего срока 2-летней терапии р-ГР.

11. У детей с соматотропной недостаточностью гиперхолестеринемия выявлена у 58%: погранично-высокий уровень общего холестерина (5,2-6,2 ммоль/л) у 26 % детей и высокий (> 6,2 ммоль/л) - у 32 % детей. Более значимое повышение общего холестерина и ЛПНП отмечалось у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза. При соматотропной недостаточности содержание холестерина и ЛПНП было выше, чем при идиопатической низкорослое™ и синдроме Шерешевского-Тернера. Заместительная терапия р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью приводит к снижению уровней холестерина, ЛПНП и, таким образом, оказывает антиатерогениый эффект.

12. У детей с соматотропной недостаточностью размеры сердца относительно хронологического возраста ребенка значительно снижены. Длительная заместительная терапия р-ГР приводит к увеличению всех функциональных и морфометрических показателей сердца в соответствии с увеличением роста, что свидетельствует об анаболическом эффекте ГР на миокард.

Практические рекомендации

1. У детей с подтвержденной соматотропной недостаточностью целесообразно проведение магнитно-резонансной томографии. При выявлении структурных нарушений гипоталамо-гипофизарной области необходимо исследование функции всех тройных гормонов гипофиза для исключения их дефицита и назначения больным адекватной заместительной терапии.

2. Всем пациентам с приобретенным дефицитом ГР после удаления краниофарингиомы, вне зависимости от ростовых показателей, необходимо лечение р-ГР в дозе 0,03 мг/кг/сут для предотвращения дальнейшего отставания в росте и коррекции метаболических нарушений.

3. Низкорослость, обусловленная длительным применением глюкокортикостероидов при соматических заболеваниях может быть скомпенсирована назначением р-ГР.

4. Всем пациенткам с синдромом Шерешевского-Тернера показано лечение р-ГР в дозе 0,05 мг/кг/сут при снижении SDS роста до -2 и менее, рассчитанного по нормам для больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

5. Всем больным с соматотропной недостаточностью рекомендуется исследование минеральной плотности костной ткани с учетом костного возраста методами двухэнергегической ренгеновской абсорбциометрии с целью выявления ранних проявлений остеопенического синдрома.

6. Для обеспечения достижения пика костной массы и профилактики остеопороза и костных переломов всем пациентам с соматотропной недостаточностью показано продолжение терапии р-ГР даже после закрытия зон роста.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синдром Шерешевскою-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, дечение). Москва, 2002 год, 71 стр.( соавт. Дедов И.И., Петеркова В.А., СемичеваТ.В.)

2. Соматолиберин в исследовании функциональных резервов соматотрофов у детей с низкорослостью . // Проблемы эндокринологии. - 1995. - № 5 . - С. 11-16. (соавт. А.Н. Тюльпаков, А А. Булатов, В А. Петеркова, Г.П. Елизарова).

3. Диагностика и лечение задержки роста у детей. Актуальные проблемы эндокринологии Тез. доклад. 1П Всероссийского съезда эндокринологов. Москва, 4-7 июня, 1996, стр. 197. (соавт. Петеркова В.А, Гончаров Н.П., Булатов A.A., Фофанова О.В., Тюльпаков А.Н., Бурая Т.И.)

4. Состояние гипоталамо-гипофизарной области у взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью. «Проблемы эндокринологии», 2002, том 48, №5, стр. 11-18 (соавт. Воронцов A.B., Владимирова В.П., Нагаева ЕВ., Петеркова В А., Дедов И.И.).

5. Современная диагностика и лечение соматотропной недостаточности. «Современные концепции клинической эндокринологии» Материалы 1-го Московского съезда эндокринологов. 14-26 апреля 1997г., стр. 214-220 (соавт. Петеркова В.А.).

6 Состояние гипоталамо-гипофизарной области у детей с дефицитом гормона роста Материалы IX съезда педиатров России Февраль 2001г., стр 70-71. (соавт. Безлепкина О Б., Нагаева Е.В , Воронцов А В , Петеркова В А ).

7 Оценка состояния рострегулирующей системы и применение рекомбинантного гормона роста (Генотропин) у детей с ревматическими заболеваниями и нарушением роста на фоне длительной глкжлкортикостероидной терапии // Проблемы эндокринологии. 2002 №6. том 48. С. 30-35. (соавт. Петеркова В А., Шарова A.A.).

8. Состояние минеральной плотности костной ткани и влияние заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста «Генотропин» у детей с соматотропной недостаточностью. // Остеопороз и остеопатии. 2003. №1. С. 8-12. (соавт. А.О. Емельянов, A.B. Витебская, М.П. Рубин ,Р.Е. Чечурин, В.А. Петеркова, И.И. Дедов.

9. Диагностическое и прогностическое значение биохимических маркеров костного ремоделирования у детей с соматотропной недостаточностью // Остеопороз и остеопатии. 2003. №2. С. 7-10. (соавт. А.О Емельянов, В.А. Петеркова, И.И. Дедов).

10 Состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и влияние заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста (Р-ГР) «Генотропин» у детей с СТГ-недосгаточностью. «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина, 17-18 апреля 2003, Санкт-Петербург, сгр.304-305. (соавт. Петеркова В.А., Емельянов А.О., Рубин М.П., Чечурин P.E.).

11.. Национальный консенсус «Применения гормона роста у детей и взрослых». // Сборник докладов Ш Всеросийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003. С. 66-73.( соавт. Дедов И. И., Петеркова В.А, Безлепкина О.Б.)

12. Международный и отечественный опыт применения Генотропина при соматотропной недостаточности // Сборник докладов III Всеросийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003. С. 124127. ( соавт. Петеркова В.А.).

13. Национальный консенсус «Применения гормона роста у детей и взрослых». // Гормон роста в лечении низкорослости детей, Москва, 2003. С. 3-11. (соавт. Дедов И. И., Петеркова В.А., Фофанова О.В., Безлепкина О.Б.).

14. Оценка состояния рост-регулирующей системы и применение рекомбинантного гормона роста (Генотропин) у детей с ревматическими заболеваниями и нарушением роста на фоне длительной глкжокортикостероидной терапии // Гормон роста в лечении низкорослости детей, Москва, 2003. С. 12-24. (соавт. Петеркова В.А., Лыскина Г.А., Шарова A.A.).

15 Изменение содержания- костных менералов, жировой и нежировой массы в организме детей с соматотропной недостаточностью при заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста «Генотропин» // Гормон роста в лечении низкорослости детей, Москва, 2003 С. 38-48. (соавт P.E. Чечурин, М.П. Рубин.).

16. Структура низкорослости. Сравнительная характеристика соматотропной недостаточности и идиопатической низкорослости // Гормон роста в лечении низкорослости детей, Москва, 2003. С. 12-24.(соавт. Витебская A.B.).

17. .Эффективность заместительной терапии гормоном роста Генотропин у больных после удаленной краниофарингиомы// Гормон роста в лечении низкорослости детей, Москва, 2003. С. 65-69. (соавт. Ильина Е.Ю., Яровая И.С).

18. Опыт применения 'шнриц-ручки «Генотропин Пен 5,3» у больных с соматотропной недостаточностью «Проблемы эндокринологии». 2002. №2. (соавт Петеркова В А.).

19. Magnetic Resonance Imaging (MRI) in Idiopathic Growth Hormone Deficient Children» Pediatric Research 2001, v 49,6,167A (соавт. E V Nagaeva, V A Peterkova).

20 Serum lipid level's in children with idiopathic growth hormone deficient».. Pediatric Research 2001, v 49,6,8A (E.V Nagaeva, V A Peterkova).

21. Bone Mineral Measurements in Prepubertal Children With Growth Hormone Deficiency Before and During Growth Hormone Therapy. 36 th International Symposium «GH and growth factors in Endocrinology and metabolism». Geneva, I'M5 May 2004 ( соавт. V.A Peterkova).

22. Cardiac structure, systolic function and serum lipid levels in children with growth hormone deficiency before and during growth hormone therapy . 43rd Annual Meeting of the European Society for Paediatnc Endocrinology (ESPE), Basel, September 10-13, 2004. Horm Res 2004; 62 (Suppl 2), 2004 (coaBT.. V A Peterkova).

23. Lipid disorders in patients with idiopathic short stature. 43"* Annual Meeting of the European Society for Paediatnc Endocrinology (ESPE), Basel, September 10-13, 2004. Horm Res 2004;

' 62 (Suppl 2), 2004 (coaBT. A.V. Vitebskaia, N.N Volevodz, V A Peterkova).

24. Diagnostic use of oral Clonidine test and intravenous GHRH test in children with various forms of short stature. Hormone Research, 1995, V. 44, (Suppl): p.102 (coaBT Tulpakov A.N.,

{ Peterkova V.A., Bulatov A.A).

25 Diagnostic significance of urinary growth hormone measurements in children with growth failure. Hormone Research, 1996. 46, S2" 52 (coaBT Tulpakov AN, Peterkova VA, Pankova S.S., Gonchaiov N.P).

26. Diagnostic usefulness of msulin-hke growth factor - 1 (IGF-1) for assessment of growth hormone status in children with short stature. Hormone Research, 1997, 48, S2' 97 (coaBT Peterkova V.A.).

27. GH responses to intravenous bolus infusions of GH releasing hormone and GH releasing peptide 2 separately and in combination in adult volunteers. // CI. Endocrinology. - 1995. -V.43. - P 347-350 (coaBT. Tulpakov A.N., G D. Brook, P.J. Pringle., V.A Peterkova., C.Y. Bowers).

28. GH response to intravenous bolus infusions of GH releasing hormone (GHRH) and GH releasing peptide 2 and combination of GHRH and GHRP-2 (abst) // Europ. J Endocrinol -1994. - V.130. (suppl.2). - P. 190 (coaBT. Tulpakov A.N., G.D. Brook, P.J. Pringle., V.A Peterkova., C.Y. Bowers).

29 Comparision of GH responses to intravenous bolus infusions of GH releasing hormone (GHRH) and GH releasing peptide 2 (GHRP-2) combination of GHRH and GHRP-2 in normal adult and children with short stature.// Hormone Research. - 1995. - V.44. - P. 24 (coaBT. Tulpakov A.N., VA Peterkova, GD Brook, Bulatov A.A. P.J. Pringle.,C.Y. Bowers).

30. Growth hormone (GH) - releasing effects of synthetic peptide GH-releasing peptide-2 and GH-reieasing hormone (1-29) NH2) in children with GH insufficiency and idiopathic short stature.// Metabolism. 1995. - V. 44 № 9 P 1199-1204 (coaBT. Tulpakov AN, Bulatov A.A., Peterkova V.A., Bowers C.Y).

31 Serum concentration of insulin-like growth factor-1 in a diabetic child with retinopathy. // Diabetes research and clinical practice Vol 44 (Suppl). S35 (coaBT. Kotova A.K., Pankova S.S., Peterkova VA).

? 32. Serum lipid level's in patients with idiopathic growth hormone deficient (IGHD). 31 st

International Symposium «GH and growth factors in Endocrinology and metabolism». Malta,

% April 27-28,2001, D 8, P. 107 (coaBT. E V Nagaeva, V A Peterkova).

33. Body mass index in children with growth hormone deficiency before and during growth J hormone therapy. 37th International Symposium «GH and Growth Factors in Endocrinology

and Metabolism» Athens, Greece, March 4-5, 2005, D.8, P 107 (coaBT Peterkova V , Dedov

Подписано к печати Бум. офс. №1 Формат издания 60x84/ Печать офсетная Печ. л. ¿,,0 Тираж ^¿Ю экз. Заказ № _

Отпечатано в типографии ПБОЮЛ Карпов Е.В. 121357, г. Москва, ул. Верейская, д. 29, корп. 105, стр. 38

vi

РНБ Русский фонд

2005-4 47741

19 шт ^

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рост ребенка является одним из критериев здоровья развивающегося организма. Поэтому различные его нарушения могут возникать при множестве заболеваний эндокринного и соматического характера.

Наиболее выраженная задержка роста отмечается при соматотропной недостаточности, как изолированной, так и в сочетании с выпадением тропной функции других гормонов гипофиза. Исследования последних лет свидетельствуют о значительной гетерогенности клинической картины этого состояния в зависимости от этиологии и типа дефицита ГР. Кроме того, низкорослость может быть проявлением хромосомных аномалий (синдром Шерешевского-Тернера, Синдром Нунан, Сильвера-Рассела и др.), внутриутробной задержки роста, хронических соматических заболеваниях (ревматические болезни, хроническая почечная недостаточность и др.)

Отставание в росте, даже носящее временный характер, может неблагоприятно сказываться на показателях конечного роста, приводить к низкорослости. Низкий рост становится зачастую серьезной психологической проблемой и причиной социальной дезадаптации (Burman P. et al. 1995, Erfurth Е. et al. 1999). Помимо низкорослости, недостаточность ГР сопровождается целым рядом метаболических нарушений: гиперхолестеринемией, снижением мышечной массы и толерантности к физическим нагрузкам, остеопенией, нарушением углеводного обмена, изменением иммунного статуса (Salomon et al. 1989, Gilbney et al. 1999, Kann et al. 1998). Эти метаболические нарушения ведут к повышению заболеваемости, ранней инвалидизации и смертности взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. Однако, изменения в обменных процессах вследствие дефицита ГР начинают формироваться уже в детском возрасте (Saggese et al. 1996, Boot et al. 2002). Поэтому их изучение, анализ динамики указанных параметров под влиянием заместительной терапии р-ГР приобретают особую актуальность.

Разработка генно-инженерного метода получения р-ГР произвела настоящую революцию в лечении детей с различными формами низкорослости. Появилась возможность постоянной заместительной терапии у больных соматотропной недостаточностью, которая позволяет не только достичь нормального роста, но и контролировать метаболические нарушения вследствие дефицита ГР, что значительно снижает смертность и инвалидизацию этих пациентов от сердечно-сосудистых осложнений и костных переломов (Bulow et al. 2000, Colao et al. 2001).

Еще совсем недавно сведения о больных, с соматотропной* недостаточностью в Российской Федерации носили разрозненный характер. Существенным шагом на пути оптимизации помощи больным явилось создание Национального регистра больных гипофизарной карликовостью, позволяющего получить объективную информацию о распространенности заболевания, проводить систематический учет детей с дефицитом ГР, определять потребность в препарате (р-ГР) для осуществления централизованных его закупок, проводить мониторинг эффективности и безопасности его применения. Помимо этого, создание регистра существенно расширяет возможности всесторонней научной оценки данного заболевания.

В отечественной практике исследования эффективности и безопасности длительного применения р-ГР при дефиците ГР (как врожденном, так и приобретенном) и других формах низкорослости (синдром Шерешевского-Тернера, ревматические заболевания) до сих пор не проводилось. Остается не ясным его влияние на липидный обмен, показатели костного метаболизма, сердечно-сосудистую систему. Не оптимизированы дозировки и схемы применения, критерии эффективности лечения и его безопасности при различных вариантах низкорослости.

В последнее время все более пристальное внимание исследователей во всем мире направлено на изучение возможности применения р-ГР при других формах низкорослости, не связанных с первичным дефицитом ГР, - хромосомных аномалиях, ревматических болезнях, хронической почечной недостаточности и дрю (Rosenfeld et al. 1998, Czernichow et al. 1998). Однако, ввиду неясности прогноза роста, высокой стоимости лечения и возможного риска возникновения серьезных осложнений, такие работы носят разрозненный и подчас противоречивый характер. Поэтому даже отдельные наблюдения и исследования на небольших выборках больных представляют огромный научно-практический интерес и могут служить основой для разработки новых показаний к применению препаратов р-ГР.

Несмотря на то, что роль ГР, как одного из центральных регуляторов костного метаболизма, известна давно, надежных критериев для оценки костной плотности у детей с дефицитом ГР до сих пор нет. Использование стандартных возрастных нормативов дает зачастую искаженные результаты. В то же время объективная оценка состояния плотности кости необходима для правильной тактики ведения больных с соматотропной недостаточностью (Boot et al. 2002, Saggese et al. 1996).

В то время как у взрослых пациентов с дефицитом ГР исследования жирового обмена давно уже носят широкомасштабный характер, работ, посвященных изучению липидного статуса у детей, сравнительно немного. Своевременная коррекция его нарушений в детском возрасте позволяет существенно улучшить отдаленный прогноз и качество жизни этих больных.

Ведущая роль сердечно-сосудистых заболеваний как одной из главных причин смертности больных с дефицитом ГР диктует необходимость всестороннего изучения состояния сердечно-сосудистой системы на всех возрастных этапах пациентов с соматотропной недостаточностью и, в частности, детей.

Таким образом, перспективными направлениями в изучении соматотропной недостаточности у детей являются исследования белкового, жирового, углеводного обмена, состояния костной ткани и сердечно-сосудистой системы, а также влияние на них заместительной терапии р-ГР. Требуются дальнейшие проспективные исследования для оценки лечения, проводимого в детском возрасте, на показатели смертности и инвалидности взрослых пациентов с дефицитом ГР. Другим важным направлением научного поиска является изучение механизмов задержки роста при различных патологических состояниях, не связанных с недостаточностью соматотропной функции гипофиза, и оценка возможности применения р-ГР для ее коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить ростстимулирующую эффективность и безопасность применения р-ГР и его системные и метаболические эффекты при различных вариантах низкорослости.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести эпидемиологическое исследование распространенности соматотропной недостаточности в Российской Федерации на основе Национального регистра больных с дефицитом ГР.

2. Провести комплексное клинико-антропометрическое и гормональное исследование пациентов с различными вариантами соматотропной недостаточности: органическим и идиопатическим дефицитом ГР, изолированным и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза до и на фоне лечения р-ГР, определить характер становления пубертата и достижения конечного роста у этих детей.

3. Исследовать секрецию гормона роста и ростовых факторов, антропометрические и гормональные показатели и оценить эффективность и безопасность применения р-ГР при синдроме Шерешевского-Тернера.

4. Оценить возможности применения р-ГР для коррекции низкорослости, обусловленной длительной глюкокортикостероидной терапией.

5. Исследовать содержание инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1) и связывающего белка-3 (ИФРСБ-3) у детей с различными вариантами низкорослости и их динамику на фоне лечения р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью.

6. Оценить диагностическую значимость различных способов измерения минеральной плотности кости у детей с соматотропной недостаточностью. Изучить влияние заместительной терапии р-ГР на минеральную массу и плотность костной ткани у детей с дефицитом ГР.

7. Исследовать показатели жирового обмена у детей при различных вариантах низкорослости, оценить показатели массы тела, особенности липидного профиля до и на фоне лечения р-ГР.

8. Исследовать особенности морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей с дефицитом ГР до и на фоне лечения р-ГР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в России создан Национальный регистр больных с соматотропной недостаточностью, проведено клинико-эпидемиологическое исследование распространенности гипофизарного нанизма в российской популяции.

На большом клиническом материале впервые была проведена оценка эффективности и безопасности длительного лечения р-ГР и выявлены особенности ростового эффекта терапии р-ГР у детей с различными вариантами низкорослости.

Оценены факторы, оказывающие влияние на эффективность и безопасность лечения р-ГР при соматотропной недостаточности. Показан дозозависимый эффект терапии р-ГР у детей с дефицитом ГР и избыточной массой тела.

Дана характеристика становления пубертата и достижения конечного роста при соматотропной недостаточности. Показано, что длительная заместительная терапия р-ГР в препубертатном возрасте позволяет достичь социально приемлемого роста. Впервые в отечественной практике продемонстрирована возможность эффективного использования р-ГР при лечении низкорослости у детей с синдромом Шерешевского-Тернера.

Впервые доказана эффективность и безопасность терапии р-ГР у детей с ревматическими заболеваниями. Впервые в отечественной клинической практике изучено влияние дефицита ГР на состояние костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью и проведен анализ ее изменений на фоне заместительной терапии р-ГР.

Доказана диагностическая значимость объемной минеральной плотности кости и необходимость определения проекционной минеральной плотности кости с учетом костного возраста, как наиболее объективных показателей для оценки состояния костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью. Проанализированы показатели массы тела и жирового обмена у детей с различными формами низкорослости. Показана гетерогенность пациентов с дефицитом ГР по ИМТ и липидному профилю в зависимости от варианта низкорослости, а также доказано благоприятное влияние заместительной терапии р-ГР на эти показатели.

Впервые проанализированы показатели структуры и функции сердца у детей с соматотропной недостаточностью до и на фоне лечения р-ГР. Показано, что у детей с соматотропной недостаточностью размеры сердца снижены относительно хронологического возраста, а заместительная терапия р-ГР приводит к увеличению всех морфометрических показателей в соответствии с увеличением антропометрических параметров.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании данных Регистра, получены достоверные сведения о распространенности соматотропной недостаточности в Российской Федерации, а результаты клинико-эпидемиологического анализа могут быть использованы в сфере здравоохранения и позволят обоснованно планировать расходы на обследование и уточнить истинную потребность в лечении р-ГР. Работа с Регистром специалистов на местах способствует унификации методов диагностики соматотропной недостаточности, что повышает качество медицинской помощи.

Доказан положительный рост-стимулирующий эффект терапии р-ГР при отсутствии серьезных побочных явлеиий как при соматотропной недостаточности, так и при других вариантах низкорослости, не связанных с дефицитом ГР. Для своевременного выявления потери костной массы и возможной дальнейшей ее коррекции дополнен алгоритм обследования пациентов с соматотропной недостаточностью и обоснована необходимость проведения остеоденситометрии у этих больных. Доказана необходимость оценки показателей остеодеиситометрии не только по возрастным нормативам, но и с учетом костного возраста пациентов.

Доказана значимость ИМТ, трансформированного в показатели БОБ, как наиболее объективного критерия степени ожирения, учитывающего не только рост и вес больных, но и их возраст.

Обоснована целесообразность динамического контроля показателей липидного профиля у детей с дефицитом ГР для определения степени риска развития у них ранних сердечно-сосудистых осложнений. Даны практические рекомендации для назначения р-ГР при ревматических заболеваниях. Продемонстрирована эффективность терапии р-ГР у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации обсуждены и одобрены Ученым Советом ГУ ЭНЦ РАМН (2004); на Всероссийских съездах эндокринологов (2000, 2001, 2002, 2003), на съездах московских эндокринологов (1999, 2000), на конференциях эндокринологов и педиатров-эндокринологов (Уфа, Челябинск, Санкт-Петербург, Томск, Саратов, Самара), на Российской научно-практической конференции «Заболевания гипоталамо-гипофизарпой системы» (Москва, 2001), IX конгрессе педиатров России (Москва, 2004), III Всеросийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), XI съезде педиатров России (Москва, 2004). Постерные доклады представлены на международных конгрессах и ежегодных съездах Европейского Общества педиатров-эндокринологов (ESPE): в Монреале (Канада, 2001), в Любляне (Словения, 2003), в Базеле (Швейцария, 2004), Международных симпозиумах «Гормон роста и факторы роста в эндокринологии» (Мальта, 2001, Женева, 2004, Афины, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, из них 18 - в отечественной и 15 - в зарубежной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 9 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, и списка использованной литературы (678 источников). Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста, имеет 49 рисунков и 51 таблицу.

выводы

1. Распространенность соматотропной недостаточности в РФ составляет 7,5 на 100 ООО детского населения. Соматотропная недостаточность чаще встречается у мальчиков -9,7 на 100 ООО, чем у девочек - 5,1 на 100 000.

2. При врожденной соматотропной недостаточности у детей на фоне лечения р-ГР получена значительная прибавка в росте: за первый год - 10,4±2,3 см, за 2 год -8,21±1,55 см, за 3 год - 6,96±1,89см (средняя прибавка за 3 года лечения составила 25,57±6,9 см). В дальнейшем ежегодная прибавка в росте уменьшается, оставаясь выше среднепопуляционной для данного возраста.

3. Адекватная терапия р-ГР детей с соматотропной недостаточностью позволяет достичь нормального средне-популяционного роста. Решающими факторами ростового прогноза являются возраст, статус половой зрелости ребенка, степень низкорослости в начале лечения, адекватность используемой дозы р-ГР.

4. Применение р-ГР у детей с приобретенным дефицитом ГР (после удаления краниофарингиомы) позволяет добиться повышения темпов роста и нормализации липидного обмена, что ведет к улучшению их весо-ростовых показателей при отсутствии развития значимых побочных эффектов и повышения частоты рецидивов опухоли.

5. При синдроме Шерешевского-Тернера низкорослость не обусловлена снижением секреции ГР, однако терапия р-ГР позволяет увеличить скорость роста. Степень повышения скорости роста при синдроме Шерешевского-Тернера зависит от возраста начала терапии и адекватности дозы.

6. Степень снижения минеральной плотности костной ткани у детей с соматотропной недостаточностью значительно варьирует в зависимости от метода его расчета: минеральная плотность костной ткани, рассчитанная по хронологическому возрасту была значительно снижена (остеопороз выявлен у 56%, остеопения - у 33%). При пересчете на костный возраст остеопороз диагностирован у 36%, остеопения — у 47% детей. Показатели объемной минеральной плотности кости с учетом ее реального размера значительно превышают показатели проекционной минеральной плотности как по хронологическому, так и по костному возрасту: остеопения выявлена у 67% детей, остеопороза не было.

7. На фоне заместительной терапии р-ГР и интенсивного роста костей у детей с соматотропной недостаточностью происходит значительное повышение содержания общей и костной фракции щелочной фосфатазы, остеокальцина в сыворотке крови, что свидетельствует о повышении активности остеобластов и процессов остеосинтеза. Увеличение концентрации в сыворотке крови маркера костной резорбции (С-концевых телопептидов) на фоне заместительной терапии ГР указывает на активацию процессов резорбции. Это свидетельствует о сопряженности процессов костного ремоделирования на фоне лечения р-ГР детей с соматотропной недостаточностью. Костная фракция щелочной фосфатазы является прогностическим маркером ростового эффекта, так как имеется прямая корреляционная зависимость между этим показателем и ускорением роста.

8. Через два года терапии р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью на фоне постоянного роста минеральная плотность костей позвоночника достоверно увеличивается (на 7%) по отношению к исходной, хотя и не достигает нормальных значений. При этом имеет место снижение минеральной плотности кости в первые 6 месяцев лечения.

9. Лечение р-ГР детей с соматотропной недостаточностью в первые 6 месяцев терапии р-ГР приводило к снижению индекса массы тела во всех группах, независимо от исходного веса больных. Наиболее значимое его снижение отмечалось у пациентов с ожирением. В дальнейшем у пациентов с ожирением сохранялся достигнутый уровень массы тела, тогда как у пациентов с нормальным и недостаточным весом индекс массы тела постепенно нарастал.

10. На фоне лечения р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью соотношение жировой и тощей массы существенно меняется в пользу последней. Абсолютное содержание жировой ткани резко уменьшается в первые 6 месяцев, а в последующие 18 месяцев не претерпевает значительных изменений. Абсолютное содержание тощей массы достоверно нарастает на протяжении всего срока 2-летней терапии р-ГР.

11. У детей с соматотропной недостаточностью гиперхолестеринемия выявлена у 58%: погранично-высокий уровень общего холестерина (5,2-6,2 ммоль/л) у 26 % детей и высокий (> 6,2 ммоль/л) - у 32 % детей. Более значимое повышение общего холестерина и Л1Ш11 отмечалось у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза. При соматотропной недостаточности содержание холестерина и ЛПНП было выше, чем при идиопатической низкорослости и синдроме

226

Шерешевского-Тернера. Заместительная терапия р-ГР у детей с соматотропной недостаточностью приводит к снижению уровней холестерина, ЛПНП и, таким образом, оказывает антиатерогенный эффект.

12. У детей с соматотропной недостаточностью размеры сердца относительно хронологического возраста ребенка значительно снижены. Длительная заместительная терапия р-ГР приводит к увеличению всех функциональных и морфометрических показателей сердца в соответствии с увеличением роста, что свидетельствует об анаболическом эффекте ГР на миокард.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей с подтвержденной соматотропной недостаточностью целесообразно проведение магнитно-резонансной томографии. При выявлении структурных нарушений гипоталамо-гипофизарной области необходимо исследование функции всех тропных гормонов гипофиза для исключения их дефицита и назначения больным адекватной заместительной терапии.

2. Всем пациентам с приобретенным дефицитом ГР после удаления краниофарингиомы, вне зависимости от ростовых показателей, необходимо лечение р-ГР в дозе 0,03 мг/кг/сут для предотвращения дальнейшего отставания в росте и коррекции метаболических нарушений.

3. Низкорослость, обусловленная длительным применением глюкокортикостероидов при соматических заболеваниях, может быть скомпенсирована назначением р-ГР.

4. Всем пациенткам с синдромом Шерешевского-Тернера показано лечение р-ГР в дозе 0,05 мг/кг/сут при снижении ЗББ роста до -2 и менее, рассчитанного по нормам для больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

5. Всем больным с соматотропной недостаточностью рекомендуется исследование минеральной плотности костной ткани с учетом костного возраста методами двухэнергетической ренгеновской абсорбциометрии с целью выявления ранних проявлений остеопенического синдрома.

6. Для обеспечения достижения пика костной массы и профилактики остеопороза и костных переломов всем пациентам с соматотропной недостаточностью показано продолжение терапии р-ГР даже после закрытия зон роста.