Системные эффекты действия пробиотиков

Калмыкова, Анна Ивановна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Системные эффекты действия пробиотиков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Калмыкова, Анна Ивановна Новосибирск 2006 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Системные эффекты действия пробиотиков

Па правах рукописи

КАЛМЫКОВА Анна Ивановна

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ ПРОБИОТИКОВ (экспериментально-клиническое исследование)

14.00.16 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

НОВОСИБИРСК-2006

Работа выполнена в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Новосибирск).

Научный консультант:

доктор биологических наук,

профессор Селятицкая Вера Георгиевна

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Трунова Лилия Алексеевна

доктор медицинских наук,

профессор Поляков Лев Михайлович

доктор биологических наук,

профессор Торнуев Юрий Васильевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный университет» Министерства образования и науки России.

Защита состоится «. /К » ¿г/г/рг^-Ч 2ооб г. в часов на засе-

дании диссертационного совета^Ц 001.048.01 в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: ул. Академика Тимакова, 2, Новосибирск, 630117. Тел/факс 8 (383) 333-64-56'

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат диссертации разослан « ^ г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

д.б.н.

Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Микрофлора человека составляет ^основу его микроэкологии. Все поверхности организма человека, соприкасающиеся с внешней средой, населяют примерно 500 видов бактерий, не считая персистирующих вирусов, простейших, а также грибов (Воробьев A.A. и др., 1997; 2004; Пименов Е.В. и др., 2003; Xu J., Gordon J.I., 2003). Бактериальные клетки составляют своеобразный "экстракорпоральный" орган, который имеет свои функции, критерии и показатели функционального состояния (Шендеров Б.А., 1996; 1998; 2005; Воробьев A.A. и др., 1997; 2004; Несвижский Ю.В., 2003; Жемчугов В.Е., 2004).

Нормальная микрофлора является обязательным и полноправным участником различных физиологических процессов, протекающих в органах и тканях хозяина: пищеварения, выделения, дыхания, дифференцировки клеток, регуляции газового состава полостей и жидкостей, водно-солевого обмена, метаболизма углеводов, белков, липидов, стероидов, желчных кислот, детоксикации экзогенных субстратов и метаболитов, продукции биологически активных соединений. Нарушения состава и функции нормальной микрофлоры человека могут приводить не только к дисбактерио-зам, но и к развитию многих инфекционных и соматических заболеваний. (Пименов Е.В. и др., 2003; Ткаченко Е.И., 2004; Шендеров Б.А., 2005; Hopkins MJ., et al., 2000; Nocek J.E. et al., 2003; Pereira D.I.A. et al., 2003; Backhed F. et al., 2004). Представители индигенной микрофлоры играют важную роль в повышении иммунологической реактивности и общей неспецифической резистентности организма человека и животных (Бонда-ренко В.М., 2003; Perdigón G. et al.,2001; Лахтин В.М. и др., 2006;; Воропаева Е.А. и др., 2006; McCracken' V., Lorenz R.G., 2001).

Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта выделяется из общей массы биотопов тела человека богатством своего компонентного состава и разнообразием выполняемых функций (Несвижский Ю.В., 2003; Corzo G., Gilliland S.E., 1999; Schneeman В.О., 2002). Формирование дисбакте-риоза кишечника и дисбиозов различной этиологии характеризуется снижением облигатной микрофлоры - бифидобактерий и лактобактерий, кишечной палочки и выраженным увеличением условно-патогенных микроорганизмов, оказывающих негативное влияние на многие процессы жизнедеятельности макроорганизма, причем не только в желудочно-кишечном тракте (Захаренко С.М., 2001; Созинов A.C. и др., 2002; Бонда-ренко В.М. и др., 2003; 2004; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2005; Mölmann R. et.al., 1995; Berg R.D, 1996; Husebye E.P., 2001).

Распространенность дисбиотических изменений среди лиц различных возрастных групп чрезвычайно высока. По некоторым данным, дисбакте-риоз той или иной степени определяется у 80-90% населения России (Во-

робьсв А. А. и др., 1997; Глушанова Н.А. и др., 1999; Черешнев В. А. и bp., 2000; 2001). При дисбиотичсских изменениях кишечника ухудшается клиническое течение основного заболевания, нарастает выраженность клинических симптомов, удлиняются сроки, утяжеляется общее состояние, ухудшаются показатели лечения и качество жизни пациентов (Грине-вич В.Б. и др., 2003; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2005).

Причинами дисбактериоза могут быть как экзогенные, так и эндогенные факторы, которые достаточно разнообразны и характерны для определенных возрастных групп (Харчснко Г.А., Колоколов В.А., 1999; Шах-марданов М.3.,1999; Григорьев П.Я. и др.,. 1999; Коршунов В.М. и /ф., 2000; Berg R.D., 1995). На первом месте среди них стоит антибактериальная терапия (Смирнов В.В., 1998; Лобзин Ю.В. и др., 2002; Кулаков В.И. и др., 2004; Кафарская Л.И. и др., 2006). Широкая практика использования антибиотиков привела к тому, что в последние десятилетия XX века произошла радикальная смена микроокружения в человеческом сообществе. Эволюционно созданный в процессе естественного отбора устойчивый бактериальный микробиоценоз исчез, нарушено эндоэкологическое равновесие, созданное в ходе эволюции в пользу вирусного и грибкового микроокружения, на которое антибактериальные средства действия не оказывают (Черешнев В. А. и др., 2000; 2001).

Применение препаратов нормальной кишечной микрофлоры или про-биотиков является общепринятым и традиционным методом коррекции дисбиотических нарушений (Гребнев А.А., 1994; Григорьев П.Я., 1997; Щербаков П.Л. и др., 1998; Бондаренко В.М., Грачева Н.М., 2005; Алеш-кин В.А. и др., 2005). Пробиотики - это препараты, содержащие живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения позитивные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функций его нормальной микрофлоры (Со-крокулова И.Б. и др., 1997; Онищенко Г.Г. и др., 2002; Бондаренко В.М. и др., 2003). Многочисленные исследования показали высокую эффективность пробиотиков в гастроэнтерологии, дерматологии, акушерстве, гинекологии, стоматологии, при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, ревматизма, туберкулеза, сахарного диабета и другой патологии (Воробьев А.А. и др., 2004; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2005; Алсшкин В.А. и др., 2005; Klaenhammer T.R., 2000; Hooton Т. М„ 2001; Drisko J.А., 2003; Hamilton-Miller J. et al., 2003; Goodman S., 2004; Silva C. ct al., 2004).

Имеющиеся литературные данные указывают на высокую эффективность использования пробиотиков в схемах коррекции различных патоло-пгческих состояний. Однако, выяснению механизмов действия пробиотиков на разных уровнях функционирования организма посвящено значительно меньше исследований. При этом, если вопросы изменения иммун-

ной реактивности при приеме пробиотиков обсуждаются достаточно детально (Хромова С.С. и др., 2004; Воропаева Е.А. и др., 2006), то работы, посвященные изучению функционального состояния различных гормональных систем при приеме пробиотиков, практически отсутствуют. Достаточно мало внимания уделяется проведению экспериментальных исследований механизмов действия пробиотиков, хотя такой подход позволяет детально изучать внутриклеточные, клеточные, тканевые и системные реакции, формирующиеся в организме под влиянием их приема. Цель исследования. Изучить местные и системные реакции организма человека и экспериментальных животных на прием жидкого комплексного пробиотика; определить эффективность его применения в коррекции патологических состояний. Задачи исследования.

1. Изучить состояние микробиоценоза и клеточного состава слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника у экспериментальных животных в динамике приема жидкого комплексного пробиотика.

2. Исследовать гормональные и биохимические параметры крови экспериментальных животных в динамике приема жидкого комплексного приобиотика.

3. Изучить влияние приема пробиотика на клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, а также на состояние клеточных структур колоноцитов у крыс с аллоксановым диабетом; оценить тяжесть течения заболевания на фоне приема пробиотика.

4. Определить частоту встречаемости и характер нарушений микробиоценоза у лиц разных возрастных групп.

5. Исследовать состояние микробиоценоза кишечника, гормональные и иммунные показатели крови у взрослых лиц в динамике приема жидкого комплексного пробиотика.

6. Изучить влияние приема жидкого комплексного пробиотика на процессы утилизации йода в организме лиц разных возрастных групп.

7. Оценить эффективность использования жидкого комплексного пробиотика в коррекции антибиотикоассоциированного дисбактсриоза у новорожденных детей.

8. Исследовать параметры клеточного иммунитета у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза на фоне приема жидкого комплексного пробиотика.

Научная новизна. Впервые показано влияние приема жидкого комплексного пробиотика на клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника экспериментальных животных. В подвздошной кишке выявлено преходящее повышение количества бокаловидных клеток, что свидетельствует об увеличении барьерных свойств слизистой оболочки в начальные этапы приема пробиотика; увеличение количества межэпитс-

лиальных лимфоцитов в эпителиальной выстилке и плазматических клеток в собственной пластинке в динамике приема пробиотика указывают на стимуляцию местного иммунитета.

В слизистой оболочке толстой кишки крыс С аллоксановым диабетом впервые выявлены структурные изменения, указывающие на снижение барьерных свойств эпителия и развитие дистрофических изменений коло-ноцитов. Под влиянием приема пробиотика возрастает плотность межклеточных контактов в эпителиальной выстилке слизистой оболочки толстой кишки, восстанавливаются морфометрические показатели ультраструктурной организации колоноцитов и клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, снижается тяжесть нарушений углеводного обмена.

Впервые выявлено влияние приема пробиотиков на гормональный статус здоровых женщин. Повышение содержания в крови гипофизарных гормонов — адренокортикотропного и пролактина, а также основного глю-кокортикоидного гормона кортизола, указывает на увеличение адаптивных резервов организма. Повышение содержания в крови тиреотропного гормона и снижение - тироксина, свидетельствуют об усилении гормональной регуляции процессов обмена веществ.

Сравнительное изучение встречаемости дисбактериоза кишечника у лиц разных возрастных групп выявило его высокую частоту как у условно здоровых людей, так и у лиц с факторами риска развития дисбиоза. Применение жидкого комплексного пробиотика, охарактеризованного по его влиянию на состояние слизистой оболочки кишечника в эксперименте, инициирует местные и системные реакции организма обследованных лиц: у детей первого года жизни способствует элиминации условно патогенной и восстановлению численности индигенной микрофлоры кишечника; у лиц разных возрастных групп повышает утилизацию йода в организме; у подростков вызывает снижение выраженности признаков субклинического гипотиреоза и улучшение структуры щитовидной железы; у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза восстанавливает баланс клеточного звена иммунной системы. Научно-практическая значимость. Выявлены и охарактеризованы местные и системные эффекты приема per os жидкого комплексного пробиотика на организм человека и экспериментальных животных; показано его позитивное влияние на изменения микробиоценоза и клеточного состава слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, активизацию местного иммунитета, улучшение утилизации микроэлементов (на примере йода), эндокринный статус. Полученные результаты послужили методологической основой для применения жидкого комплексного пробиотика в схемах коррекции патологических состояний у лиц разных возрастных групп, что отражено в трех актах внедрения в практику работы лечебных учреждений.

Разработана технология производства жидкого комплексного пробио-тика «Биовестин-лакто»; полнены патенты: № 2099956 «Способ получения бифидосодержащего продукта» / Е.Е. Горбунова, C.B. Хомичева, А.И. Калмыкова, 1997; № 2091036 «Способ получения мороженого» / А.И. Калмыкова, В.И. Байбаков, Г.Э. Солдатова, 1997.

Разработаны в комплексе с врачами-педиатрами, гастроэнтерологами и эндокринологами и утверждены на региональном уровне методические рекомендации:

Комплексное лечение и реабилитация детей с патологией толстой кишки / Сост. Т.И. Рябиченко, М.Ю. Денисов, А.И. Пальцев, С.Н. Кутина, Е.Р. Слободская, А.И. Калмыкова и др. - Новосибирск, 2003.-28 с.

Использование пробиотиков в лечении H.pylori - инфицированных детей с хроническими гастритами и гастродуоденитами / Сост. Е.И. Прахир, О.В. Перьянова, А.И. Калмыкова и др. - Красноярск, 2004. -17 с. ^ ,

Использование препарата «Иодид-100» и Б АД «Биовестин-Лакто» для проведения оздоровительных мероприятий среди детей и подростков / Сост. В.Г. Селятицкая, А.И. Калмыкова, H.A. Хоментов-ская, H.A. и др. - Новосибирск, 2004. - 15 с. На основе выполненных разработок подготовлена научно-техническая документация на продукты функционального питания, содержащие про-биотгаси:

Бифидосметана. ТУ 9222-005-41378733-99 / Т.В. Михайлова, А.И. Калмыкова, О.И. Кильмухаметова// Новосибирск, 1999; Масло с бифидобактериями «Бифидомасло» ТУ 9221-00841378733-99 / Т.В. Михайлова, H.A. Юрченко, А.И. Калмыкова, О.И. Кильмухаметова//Новосибирск, 1999;

1. Длительный прием жидкого комплексного пробиотика экспериментальными животными повышает численность индигенной микрофлоры временно в тонком и постоянно - в толстом кишечнике; инициирует фазные изменения клеточного состава слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, свидетельствующие об усилении барьерных свойств слизистой оболочки подвздошной кишки и повышении местного иммунитета; вызывает изменения биохимических показателей крови, указывающие на стимуляцию процессов обмена веществ.

2. Длительный прием пробиотика крысами с сахарным диабетом, вызванном введением аллоксана, нормализует морфометрические показатели ультраструктурной организации колоноцитов, восстанавливает клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника до показателей, характерных для здоровых животных, принимавших пробиотик, снижает тяжесть нарушений углеводного обмена.

3. Частота встречаемости дисбактериоза у условно здоровых и лиц с факторами риска развития дисбиоза одинаково высока; характерной особенностью дисбактериоза у условно здоровых лиц является снижение численности индигенной микрофлоры, а у лиц с факторами риска - дополнительное повышение численности условно патогенной микрофлоры.

4. Длительный прием жидкого комплексного пробиотика вызывает местные и системные реакции в организме лиц разного возраста: восстанавливает микробиоценоз кишечника, усиливает утилизацию йода в организме, нормализует в сочетании с приемом препарата йода структуру и функцию щитовидной железы, меняет гормональный статус и активность клеточного звена иммунной системы.

Диссертационное исследование выполнено в рамках основной темы НИР лаборатории эндокринологии ГУ НЦКЭМ СО РАМН: «Изучить экологически обусловленные закономерности формирования сочетанных с эндокринной патологией хронических заболеваний на этапах онтогенеза», № гос. регистрации 0120.0 402796.

клинические аспекты», Новосибирск, 2002; Международная научно -практическая конференция «Высокоэффективные биотехнологии нового поколения в производстве экологически безопасных продуктов питания и биопрепаратов для населения», Новосибирск, 2002; Шестой Российский съезд врачей - инфекционистов, Санкт-Петербург, 2003; X Российский ■национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2003; Пятый Балтийский научный форум "Санкт-Петербург - Гастро-2003"; Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии, репродуктивной медицины и планирования семьи», Новосибирск, 2005; XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2005; V Сибирский физиологический съезд, Томск, 2005.

Публикации. Всего по теме диссертационной работы опубликовано 45 научных работ, из них 2 монографии, 9 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материала и методов исследования, 3-х глав собственных результатов, общего обсуждения, выводов, списка цитированной литературы, содержащего 246 отечественных и 190 иностранных источников. Работа изложена на 248 страницах машинописи, иллюстрирована 39 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные животные. В работе использованы половозрелые крысы-самцы Вистар, полученные из питомника НИИ цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск). Содержание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приложение к Приказу МЗ РФ СССР от 12.08.1977 г. №755). Экспериментальных животных (п=69) делили на 4 группы: 1 - контрольные крысы, получавшие ежедневно в течение эксперимента рег оэ по 0,5 мл молока (п = 12); 2 - опытные крысы, получавшие по той же схеме по 0,5 мл жидкого комплексного пробиотика (п = 15); 3 - крысы с аллоксановым диабетом, получавшие молоко (п = 14); 4 - крысы с аллоксановым диабетом, получавшие пробиотик (п = 28). Экспериментальный сахарный диабет вызывали однократным внутрибрюшинным введением диабетогенной дозы ал-локсана - 17 мг/100 г массы тела; пробиотик начинали давать животным со следующего после введения аллоксана дня.

Обследуемый контингент лиц разных возрастных групп. Исследования на испытуемых лицах выполнены с их информированного согласия (для детей с информированного согласия их родителей, педагогов и лечащих врачей) и соответствуют этическим нормам Хельсинской декларации (2000 г.).

Для решения поставленных задач были обследованы: условно здоровые лица (п=12б);

новорожденные дети (п=56) с отягощенным акушерским анамнезом и перинатальной патологией, получавшие антибиотики широкого спектра действия в условиях нсонатального стационара; дети в возрасте от 1,5 до 7 лет (п=44), воспитанники детского комбината;

дети и подростки в возрасте от 7 до 17 лет (n=l 11), учащиеся школы; женщины с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (п=162).

Для определения особенностей дисбактериоза ЖКТ у лиц с факторами риска развития дисбиоза анализировали частоту его встречаемости в группах лиц разного возраста, направленных для проверки микрофлоры кишечника в муниципальные бактериологические лаборатории врачами разных специальностей в течение 2001 - 2002 гг. Всего было внесено в базу данных 3408 анализов на состояние кишечного микробиоценоза. Причинами направления детей на исследование микробиоценоза являлись аллергодерматозы, неустойчивый стул, боли в кишечнике и частые ОРВИ; взрослых лиц - различные заболевания, имеющие клинические проявления дисбактериоза.

Характеристика применяемого пробиотика. Использовали жидкий комплексный пробиотик "Биовестин-лакто", который представляет собой жидкий концентрат из 2 штаммов бнфидобактерий (Bifidobacterium bifi-dum, Bifidobacterium adolescentis), 1 штамма лактобактерий ([Lactobacte-rium plantarum) и продуктов метаболизма представителей индигенной микрофлоры. Он включен в Российский регистр официально зарегистрированных биологически активных добавок и рекомендован НИИ питания РАМН для коррекции дисбиоза и профилактики нарушений микробиоценоза при антимикробной терапии.

Клнннко-инструмснтальная оценка функционального состояния

ЩЖ. Проводили с использованием критериев дифференциальной диагностики гипотиреоза и эутиреоза; ультразвуковое исследование ЩЖ выполняли на аппарате Aloka SSD-500 фирмы Aloka Co., Ltd с высокочастотным датчиком 7,5 МГц. совместно с научным сотрудником лаб. эндокринологии ГУ НЦКЭМ СО РАМН, к.м.н. И.Ш. Герасимовой. Исследования гормональных и биохимических показателен. Содержание йода и креатинина измеряли в разовых порциях мочи; экскрецию йода с мочой определяли кинетическим церий-арсенитным методом (Се-

лятицкая В.Г. и др., 1996), концентрацию креатинина в моче - колориметрическим методом с использованием коммерческих наборов. Содержание гормонов в сыворотке крови измеряли радиоиммунным или иммунофер-ментным методами с использованием коммерческих наборов. Определение концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови и моче проводили колориметрическим методом с использованием коммерческих наборов. Гормональные и биохимические исследования проводили совместно с научным сотрудником лаб. эндокринологии ГУ НЦКЭМ СО РАМН, к.м.н. О.И. Кузьминовой.

Исследования параметров иммунитета. Проводили совместно с сотрудниками лаб. клеточной иммунотерапии ГУ НИИ КИ СО РАМН (д.м.н. Е.Р. Черных). Мононуклеарные клетки гепаринизированной венозной крови пациентов выделяли и культивировали стандартными методами в течение 3 суток в отсутствии или в присутствии конканавалина А (спонтанная или стимулированная пролиферация); интенсивность пролиферации оценивали радиометрическим методом через 72 часа по включению в нуклеопротеидные фракции клеток Н3-тимидина; определение субпопуляций клеток проводили методом проточной цитофлуориметрии. Для количественного определения секреторного иммуноглобулина А в кишечном содержимом (копрофильтрате) использовали наборы slgA - ИФА -БЕСТ - стрип, производства ЗАО "Вектор-Бест" (Новосибирск). Морфометрнческис исследования. Для исследования слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника экспериментальных животных использовали световую и электронную микроскопию. Определение процентного соотношения клеток в собственной пластинке слизистой оболочки проводили на полутонких срезах с помощью светоопгического микроскопа при использовании квадратной тестовой системы (площадь 6400 мкм2). Морфологические исследования проводили совместно с зав. лаб. ультраструктурных исследований ГУ НИИ КЭЛ СО РАМН, д.б.н. Н.П. Бгатовой. Статистический анализ результатов. Использовали пакет статистических программ Statistica 5.5 ("StatSoft" США). Применяли методы дисперсионного, корреляционного, кластерного анализов; ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису с последующим попарным сравнением с использованием критерия Манна-Уитни и поправки Бонферрони для множественного межгруппового сравнения; статистические критерии в зависимости от типа данных: Стьюдента, Даннета, "¿. , точный критерий Фишера. Вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при 5% уровне значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальное исследование влияния жидкого комплексного пробиотика на местные н системные реакции организма здоровых н больных животных

Видовой состав микрофлоры тонкого и толстого кишечника контрольных крыс представлен кишечной палочкой, бифидобактериями, лактобак-териями и энтерококками. В единичных случаях встречались лактозонега-тнвная и гемолизированная кишечные палочки, клебсиелла и энтеробак-тер. Практически полное отсутствие патогенной микрофлоры в биотопах тонкой и толстой кишки крыс явилось следствием стандартных условий содержания и использования специализированных сертифицированных кормов для животных.

В динамике приема пробиотика на 21, 35 и 56 дни эксперимента количество кишечной палочки у крыс в обоих отделах кишечника не претерпело изменений. Содержание бифидо- и лактобактерий в тонком кишечнике животных, получавших пробиотик в течение 21 дня, увеличилось с 105 - 10б -до 107 КОЕ/г, а через 35 - 56 дней эксперимента вернулось к исходному состоянию. В толстом кишечнике опытных крыс через 21 день приема пробиотика количество бифидо- и лактобактерий также увеличилось с 104— 10б КОЕ/г до 107 КОЕ/г. Однако, в отличие от тонкой, в толстой кишке через 35 — 56 дней эксперимента содержание этих бактерий оставалось повышенным.

На рисунках 1 и 2 показаны изменения (в % от контроля) показателей клеточного состава слизистой кишечника крыс, получавших жидкий комплексный пробиотик.

Направленность, синхронность и амплитуда изменений в структурной организации компонентов тканевых микрорайонов тонкого и толстого кишечника крыс, получавших пробиотик, имели свою специфику.

Видно, что у животных, получавших пробиотик, возрастало количество бокаловидных клеток и МЭЛ в эпителиальной выстилке подвздошной кишки (см. рис. 1). В собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки опытных животных на 21 день эксперимента достоверно увеличивалось количество эозинофилов, а на 35 день - плазматических клеток.

В эпителиальной выстилке толстого кишечника опытных крыс через 35 дней приема пробиотика отмечено снижение числа бокаловидных клеток, а через 56 дней — увеличение МЭЛ (см. рис. 2). В собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки опытных животных на 35 день опыта отмечено увеличение числа плазматических клеток и снижение -лимфоцитов. Через 56 дней количество этих клеток возвращалось к исходным значениям. Содержание эозинофилов на протяжении всего эксперимента было выше контрольного уровня.

□ 21 день П 35 дней 0 56 дней

Рис. 1. Изменения клеточного состава слизистой оболочки подвздошной кишки крыс в динамике приема пробиотика (в % к контролю); БК - бокаловидные клетки; МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты; ПК - плазматические клетки; ЛЦ -лимфоциты; ЭФ - эозинофилы; * - отличия достоверны с контролем, р< 0,05.

* Г * * ★ * 1 1 1 □ 21 день □ 35 дней И 56 дней

* *

БК МЭЛ ПК ЛЦ ЭФ

Рис. 2. Изменения клеточного состава слизистой оболочки толстой кишки крыс в динамике приема пробиотика (в % к контролю); БК - бокаловидные клетки; МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты; ПК - плазматические клетки; ЛЦ - лимфоциты; ЭФ - эозинофилы; * - отличия достоверны с контролем, р<0,05.

Содержание макрофагов, тучных клеток и фиброблаетов в собственной пластинке слизистой оболочки как подвздошной, так и толстой кишки, в исследованные сроки эксперимента не менялось.

В динамике длительного приема пробиотика реакция со стороны показателей крови, характеризующих интенсивность обмена веществ, носила фазный характер (табл. 1). Через 21 день приема пробиотика отмечено повышение содержания в крови триглицеридов и увеличение массы белой жировой ткани (эпидидимальный и забрюшинный жир), что характерно для усиления поступления и депонирования жиров в организме. При продолжении приема пробиотика на 35 день эти показатели возвращались к исходным значениям, а в крови повышалось содержание холестерина. На 56 день эксперимента вновь отмечалось повышение массы белого жира, но при этом в крови увеличивалось содержание глюкозы.

Таблица 1

Биохимические показатели крови и масса белой жировой ткани у крыс в динамике приема жидкого комплексного пробиотика (БВ)

Показатель Контроль БВ 21 день БВ 35 дней БВ 56 дней р

1 2 3 4

Глюкоза, ммоль/л 6,б±0,2 6,6±0,2 6,4±0,2 7,5±0,2 1,2,3-4 <0,05

Холестерин, ммоль/л 1,67± 0,09 1,69± 0,07 1,97± 0,06 1,82± 0,08 1-3 <0,05

Триглицериды, ммоль/л 1,35± 0,15 2,00± 0,24 1,22± 0,24 1,35± 0,20 1-2 <0,05

Относительная масса белой жировой ткани, г/100 г массы тела 2,44± 0,18 3,14± 0,36 2,49± 0,14 3,17± 0,30 1-4 <0,05

Статистически значимых колебаний содержания гормонов (кортико-стерона, тестострона, ИРИ) в крови и прогестерона в надпочечниках в динамике приема пробиотика выявлено не было. В то же время следует отметить, что у крыс, принимавших пробиотик в течение 56 дней, статистически значимо по сравнению с контролем повышалась масса тимуса (80,6±5,3 и 65,7±6,5 мг/100 г массы тела соответственно, р<0,05). Это, в сочетании с повышением числа МЭЛ и плазматических клеток в слизистой оболочке подвздошной кишки, указывает на стимуляцию не только местного иммунитета в кишечнике, но и на более генерализованную ре-

акцию активации со стороны иммунной системы в ответ на прием про-биотика, что согласуется с данными литературы (Хаитов P.M., Пинсгин Б.В., 2003; Barrett S.P., 1999).

Могут ли подобные местные и системные реакции организма, развивающиеся в ответ на прием пробиотика, приводить к улучшению течения заболеваний? Этот вопрос изучали на модели диабета, являющегося болезнью обмена веществ. Животным вводили аллоксан, который приводит к гибели бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, накапливаясь в них и стимулируя процессы образования радикалов кислорода (Баранов В.Г. и др., 1983).

Введение крысам аллоксана не вызывало значимых изменений состава микрофлоры тонкого и толстого кишечника, а дополнительный прием этими животными пробиотика, как и у контрольных крыс, способствовал увеличению содержания индигенной микрофлоры.

Через 7, 21 и 35 дней после введения аллоксана у всех экспериментальных животных измеряли следующие прижизненные показатели: изменение массы тела за неделю, объем потребляемой воды, диурез и глю-козурию. Затем во все сроки была проведена оценка выраженности отклонений от контрольного уровня значений каждого показателя по 10-балльной шкале. Полученная сумма баллов для показателей, характеризующих тяжесть течения заболевания, была в 1,5 раза больше у крыс с диабетомчем у животных, получавших после введения аллоксана пробио-тик (31±1,5 и 20±2,3 соответственно, р<0,05).

Медиана значений содержания глюкозы в крови крыс с диабетом через 35 дней после введения аллоксана составила 40,3 ммоль/л, а у животных на фоне приема пробиотика - 27,4 ммоль/л, т.е. ниже в 1,5 раза; при этом величина 25-ого процентиля уровня гликемии у них также была меньше, чем в группе без пробиотика, в 2,8 раза, а 75 - ого процентиля - в 1,2 раза. Полученные результаты, следовательно, указывают, что тяжесть течения сахарного диабета у крыс, получавших пробиотик, была легче.

Исследование морфометрических показателей слизистой оболочки кишечника у крыс с диабетом провели через 35 дней после введения аллоксана, т.к. этот срок соответствует хронической фазе течения заболевания. Введение аллоксана вызвало двухкратное повышение числа МЭЛ в эпителиальной выстилке тонкого кишечника; более, чем в 2 раза, выросло число плазматических клеток, увеличилось число эозинофилов и снизилось - лимфоцитов, в собственной пластинке. Прием животными с аллок-сановым диабетом пробиотика оказал заметный эффект - значения всех изученных показателей слизистой оболочки подвздошной кишки стали аналогичными таковым у контрольных крыс после приема пробиотика.

При исследовании эпителиальной выстилки слизистой оболочки толстой кишки у крыс с аллоксановым диабетом отмечено возрастание количества бокаловидных клеток на 60 % и МЭЛ на 85 % по сравнению с кон-

трольнымн животными; статистически значимых различий в клеточном составе собственной пластинки слизистой оболочки выявлено не было. У крыс с диабетом на фоне приема пробиотика количество бокаловидных клеток и МЭЛ в эпителиальной выстилке снизилось, а количество эози-нофилов в собственной пластинке повысилось до значений, аналогичных таковым у контрольных крыс, принимавших пробиотик.

Следовательно, влияние приема пробиотика на состояние слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника только в небольшой степени зависит от исходного состояния организма, что является необходимым условием его использования для коррекции патологических состояний.

В слизистой оболочке толстой кишки крыс через 35 дней после введения аллоксана при электронно-микроскопическом исследовании отмечены структурные изменения, указывающие на снижение барьерных свойств эпителия, развитие дистрофических изменений колоноцитов, нарушение обменных процессов в интерстиции (табл. 2).

У крыс с диабетом, получавших пробиотик, возросла плотность межклеточных контактов в эпителиальной выстилке слизистой оболочки толстой кишки; произошло частичное восстановление ряда морфометриче-ских показателей ультраструктурной организации колоноцитов до соответствующих значений у контрольных крыс (см. табл. 2).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что у крыс с аллоксановым диабетом на фоне приема пробиотика в слизистой оболочке подвздошной и толстой кишки возрастают барьерные свойства эпителия, восстанавливается ультраструктура колоноцитов, усиливаются обменные процессы в интерстиции; на уровне организма отмечено снижение выраженности нарушений углеводного обмена.

В последние годы появились основания рассматривать кишечник как важнейшую часть иммунной системы. В реализации иммунных механизмов на уровне интестинального тракта принимают участие три ключевых и взаимосвязанных компонента: нормальная микрофлора, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой кишечника, и цитокины как факторы межклеточного взаимодействия (Хромова С.С. и др., 2004). Полученные нами результаты указывают, что биотоп тонкой кишки крыс в динамике приема пробиотика быстро стабилизируется, несмотря на продолжающееся поступление в ЖКТ лакто- и бифидобактерий, находящихся в составе пробиотика. Однако, при этом в слизистой оболочке поддерживается повышенная активность местного иммунитета, прежде всего в лим-фовдной системе кишечника, что, как можно предположить, через повышенную секрецию иммуноглобулинов и других соединений, вызывает перестройку иммунного гомеостаза всего организма, усиливая, тем самым, его резистентность.

v Таблица 2

Результаты морфометрического анализа клеточных структур колонощггов крыс через 35 дней после введения аллоксана без или с последующим приемом пробиотика (БВ) по данным электронной микроскопии (М±ш)

Показатель Контроль Аллоксан Аллоксан+БВ

Митохондрии (Уу) 15,95±1,6б 10,62±1,49* 13,17±1,9б

Митохондрии (Ид) 3,60±0,39 2,55±0,36* 2,65±0,42

Наружная мембрана митохондрий (Бу) 21,25±2,22 15,00±2,05* 18,60±2,42

Внутренняя мембрана митохондрий (Бу) 80,55±10,12 49,65±7,26* 62,30±8,20

Комплекс Гольджи (Уу) 9,05±1,50 9,17±1,39 4,53±0,70* #

Комплекс Гольджи (Бу) 5б,00±11,25 78,35±17,07 43,95±9,77

Секреторные вакуоли (Уу) • 3,28±0,89 0,53±0,34* 1,54±0,87

Лизосомы первичные (Уу) 0,30±0,15 0,18±0,13 0,15±0,08

Лизосомы первичные (ЫА) 0,45±0,21 0,15±0,11 0,25±0,12

Гранулярная ЭПС (Уу) 2,69±0,44 3,73±0,40* 3,67±0,43

Гранулярная ЭПС (Бу) ' 24,70±2,53 29,65±1,93 28,05±2,84

Рибосомы прикрепленные (Ыд) 19,05±2,7б 2б,00±2,б6 17,70±3,бб

Рибосомы свободные (ЫА) 14,45±1,27 12,85±1,10 8,60±0,98* #

Рибосомы полисомальные (ЫА) 125,8±11,5 132,4±10,0 110,2±12,3

Примечания: Уу - объемная плотность структур (% от объема цитоплазмы);

ИА - численная плотность структур (число на тестовой площади)

Эу - поверхностная плотность структур (мкм2 в 1 мкм3 объема цитоплазмы);

ЭПС - эндоплазматическая сеть

* - статистически значимые различия с группой Контроль, р<0,05; - статистически значимые различия с группой Аллоксан, р<0,05.

Сравнительная оценка состояния мпкробпоценоза кишечника у лиц ралгых возрастных групп

Из литературных источников известно, что распространенность дис-бактериоза среди населения разных возрастных групп в РФ составляет 8090% (Воробьев A.A. и др., 2004). Однако, каковы характерные особенности дисбактериоза у здоровых лиц и у лиц с факторами риска по развитию дисбиоза остается изученным недостаточно. Это необходимо знать, чтобы проследить эффекты приема пробиотиков на состояние микробиоценоза кишечника, как первого звена в формировании местных и системных реакций организма.

Условно здоровые лица были разделены в соответствии с особенностями питания, от которых зависит состояние микробиоценоза кишечника, на три возрастные группы: дети от 1,5 до 7 лет, школьники от 7 до 17 лет и взрослые лица, на момент обследования не предъявлявшие жалоб на состояние здоровья.

Таблица 3

Частота встречаемости дисбактериоза ЖКТ у обследовашых условно здоровых лиц (%)

Возрастная Нормо- Степень дисбактериоза

группа биоз 1 2 3

От 1,5 до 7 лет (п = 26) 11,5 38,5 34,6 15,4*

От 7 до 17 лет (п = 70) 9,6 55,8 - 32,7 1,9

Старше 17 лет (п = 30) 16,7 50,0 26,7 6,6

Примечание. * - статистически значимое различие частоты встречаемости 3 степени дисбактериоза в группе от 1,5 до 7 лет от двух других возрастных групп (р<0,05).

Показано, что отклонения в микрофлоре толстой кишки выявлялись в общем у 87,7% обследованных лиц, при этом преобладал дисбакгериоз 1 степени, характеризующийся снижением численности индигенной микрофлоры. Дисбакгериоз 2 степени (с наличием УПМ) диагностировали в среднем у 30% лиц. Более выраженные изменения микробиоты (3 степень дисбактериоза), которые характеризуются наличием УПМ в ассоциациях и часто сопровождаются клиническими проявлениями дисбиоза, встречались в группе детей от 1,5 до 7 лет с большей частотой, чем в более старших возрастных группах (табл. 3).

Как у детей, так и у взрослых, преобладали изменения в аэробной части нормофлоры. При этом более чем у 20% обследованных лиц наблюда-

лось снижение уровня типичной кишечной палочки. Встречаемость избыточного роста Е.соИ во всех группах составляла от 2 до 8 %.

С целью изучения частоты встречаемости, а также возрастных особенностей дисбактериоза кишечника у лиц из групп риска по развитию дис-биоза, был проведен анализ данных, полученных из муниципальных бактериологических лабораторий (табл. 4).

Таблица 4

Частота встречаемости дисбактериоза у лиц в группах риска по развитию дисбиоза в зависимости от возраста (%)

Возрастная группа Нормобиоз Степень дисбактериоза

1 2 3

1. До 1.5 лет** (п=1765) 0,4 10,3 34,7 54,6

2. От 1,5 до 7 лет # # (п=579) 7,9 24,6 39,9 27,6

3. От 7 до 17 лет (п=262) 9,2 27,1 43,8 19,9

4. Старше 17 лет (п=802) 10,8 32,3 ■ 34,1 22,8

Примечание: ** - статистически значимое различие распределения данных по частоте встречаемости степеней дисбактериоза в 1 от 2,3,4 групп (р<0,01); # # - во 2 от 3,4 групп (рсО.01).

По результатам анализа всех данных (п = 3408) было выявлено, что только у 4,8% лиц имелся нормобиоз, у 19,2% - дисбактериоз 1 степени, характеризующийся снижением содержания индигенной микрофлоры, а у 76,0% - в равной степени дисбактериоз 2 и 3 степени.

В младшей возрастной группе (до 1,5 лет) практические отсутствовал нормобиоз; 1 степень дисбактериоза встречалась в 2 - 3 раза реже, чем в других возрастных группах, 2 степень дисбактериоза встречалась с одинаковой частотой, а 3 степень определялась в 2 - 2,5 раза чаще, чем в остальных группах. В следующих возрастных группах (от 1,5 до 7, от 7 до 17 и старше 17 лет) только около 10% лиц не имели отклонений в составе кишечной микрофлоры; у 25 - 32% наблюдался дисбактериоз 1 степени; 34 _ 44% имели дисбактериоз 2 степени и 20 - 28% - 3 степени. То есть, наибольшее количество обследованных лиц имели 2 степень дисбактериоза, когда, наряду с уменьшением индигенной микрофлоры, высевались УПМ в монокультуре.

Е.еоН типичней Blfktobacterium sp. Lactobacllus tp. Enlerococcus sp. E.cell еле йофермен тирующв я Pseudomonas aeruginosa Clostridium sp. Erlerobatfer tp. PT&hij */>. Candida sp. Staphytococcut aurtut Е.еоН умоюмнтлплмя E.coli *#м оптируют** KbbshHa tp.

Евклидово расстояние

E. coli титпная Blf/dobaclarium sр. Lactobaclllus sp. Enterococcui sp. E.eoll слебофшриенгпирующйя Proteut tp. Pseudcmonet aeruginosa Enterobacter tp. Clostridium tp. Staphyfococcus aureus Candida sp. Klebsiella tp. E.coli лактозоиеелтианея E.coli ее молизирупща я

Евклидово расстояни*

£ со* типичная LactoöaciHut so Entencoсо* so ß/hdobeclwu/ni sp С со* спвбофержнтиргюиря Proteus sp. Pseudomonas aeruginosa Siepnytococcua aureus Clostrnfium sp. Enterobacter sp СагЛяи sp Kbos leHasp E coli паиткзочегетивяая £ coh йвмолиыргючо»

E.coli типичная B<fidobac\erium sp. Laetobacillus sp. ЕЫепхоссиг sp. E.coli слабофериентирующая Staphylococcut aureus Proteus sp. Pseudomonas aeruginosa Enterobacter sp. Clostridium sp. Candida sp. Klebsiella sp. E.coli гемолизирующая E.coli лактозонегатиеная

ЕвиЛидоео расстоям**

IQ SO 90 130 30 70 110 1

170 210 I 190 230

Евклидово расстояние

Рис. 3. Кластерный анализ данных количественного состава микрофлоры толстого кишечника лиц из групп риска по развитию дисбиоза: А - 1 группа (до 1,5 лет); Б - 2 груша (от 1,5 до 7 лет); В - 3 группа (от 7 до 17 лет); Г - 4 группа (старше 17 лет).

На рисунке 3 представлены результаты кластерного анализа данных количественного состава микрофлоры толстого кишечника лиц с факторами риска развития дисбиоза 4-х возрастных групп. Видно, что по всем возрастным группам среди кишечной, микробиоты выделяются два основных кластера, один из которых объединяет представителей индигенной микрофлоры: Е.соП типичная, Bißdobalerium sp., Lactobacillus sp., Entero-coccus sp., а второй - УПМ.

Низкая концентрация индигенных анаэробных микроорганизмов (би-фидобактерий) чаще встречалась в группе детей до 1,5 лет (87,5%); этот показатель снижался до 13,2% у лиц старше 17 лет. Отклонения в аэробной части встречались одинаково часто во всех 4 группах.

Среди УПМ у детей до 1,5 лет и от 1,5 до 7 лет чаще высевались микроорганизмы родов Klebsiella, Candida и Staphylococcus aureus. У более старших лиц превалирующей УПМ являлась Candida sp. и Klebsiella sp. Частота встречаемости ассоциаций УПМ была наиболее высокая в группе до 1,5 лет, где у 7,5% детей выявлялись совместно Staphylococcus aureus и Klebsiella sp., у 6,1% - Candida sp. и Klebsiella sp., а у 2,8% - эти условно патогенные микроорганизмы вместе. У лиц более старших возрастных групп частота указанных ассоциаций была в 2 - 3 раза ниже.

Следовательно, дисбактериоз среди лиц групп риска по развитию дисбиоза характеризуется не просто снижением численности индигенной микрофлоры, что является характерным и для условно здоровых лиц, но и высокой частотой появления УПМ в монокультуре или в ассоциациях.

Как среди детей, так и среди взрослых лиц из групп риска по развитию дисбиоза частота встречаемости недостаточного роста кишечной палочки составила более 20% (рис. 4). Однако, более чем у 40% лиц из групп риска по развитию дисбиоза отмечался усиленный рост Е.соП.

ЕЗ недостаток El норма В избыток

80 ' 100

Рис. 4. Частота встречаемости случаев недостаточного, нормального и избыточного роста Е. coli в группах лиц с факторами риска но развитию дисбиоза.

Известно, что кишечная палочка, являясь представителем индигенной микрофлоры, в то же время связана с самым широким спектром патологических процессов в организме человека: от диарейного синдрома до колибациллярного менингита (Тюрин Ю.А., Анохин В.А., 2002). Поэтом)' большая частота случаев избыточного роста кишечной палочки у лиц в группах риска, по нашему мнению, выступает более веским доказательством высокой вероятности развития у них дисбиоза, чем ее недостаточный рост.

Полученные результаты свидетельствуют, что среди детей и взрослых лиц широко распространено такое отклонение в состоянии микробиоценоза толстого кишечника, как снижение численности индигенной микрофлоры. Частота встречаемости этого признака практически одинакова для условно здоровых и больных лиц, и составляет 80 - 90% от общего числа обследованных. Среди лиц с нарушениями в состоянии здоровья на фоне снижения численности облигатной микрофлоры выявляется высокая частота встречаемости условно патогенной микрофлоры и случаев избыточного роста, кишечной палочки. Наиболее часто в ассоциациях условно патогенных микроорганизмов отмечаются Staphylococcus aureus, Klebsiella sp., Candida sp. Высокая частота встречаемости УПМ является тревожным фактом, поскольку от соотношения индигенных и условно-патогенных микроорганизмов, формирующих биотопы, зависит возникновение, тяжесть и длительность течения воспалительных процессов (Воропаева Е.А. и др., 2006).

Влияние приема жидкого комплексного пробиотика на эндокринный статус здоровых женщин

Женщины - волонтеры в возрасте от 20 до 54 лет (п=10) принимали жидкий комплексный пробиотик ежедневно в течение 20 дней; затем на фоне продолжающегося приема пробиотика они дополнительно ежедневно принимали по 1 таблетке препарата Йодид-100 в течение еще 20 дней. Повторный курс приема пробиотика и препарата йода был проведен по аналогичной схеме через 3 месяца после окончания первого курса.

До приема пробиотика у 80% женщин наблюдались качественные и количественные изменения микрофлоры толстой кишки. Через 1,5 месяца после окончания первого курса приема пробиотика не было выявлено существенных изменений в состоянии микрофлоры, а после второго курса -у 50% лиц полностью нормализовался микробиоценоз, у остальных наблюдалась только I степень дисбактериоза. Таким образом, для взрослых лиц необходимо проведение как минимум 2-х курсов по 40 дней приема пробиотиков, чтобы проявился стойкий эффект по нормализации кишечного микробиоценоза, который сохранялся не менее 4-х недель.

В таблице 5 представлены данные о гормональном статусе у обследованных женщин.

Таблица 5

Содержание гормонов в крови женщин-волонтеров (п=10) при приеме пробиотика (БВ) и препарата "Йодид-100" (Ме, гтп-тах)

Гормон До приема БВ 20 БВ 40+И 20

АКТГ, пкмоль/л 1,3 (0,5 - 2,6) 2,6** (0,8 - 7,6) 3,0** (1,0-5,3)

Пролактин, млЕД/л 148 (103 - 171) 233** (143-556) 319** ## (185-703)

Кортизол, нмоль/л 316 (177-505) 489** (303-698) 460** (260 - 785)

Альдостерон, пг/мл 61 (34,7 - 97,0) 49,4 (35,0- 155,3) 58,3 (33,8-115,5)

ДГЭАС, мкг/дл 151,8 (69,1 -242,7) 138,7 (71,6-353,1) 139,1 (48,3 - 264)

ТТГ, мкЕД/мл 2,1 (0,2 - 5,9) 2,9 (0,2-4,8) 3,3 ## (1,5-10,0)

Т4, нмоль/л 103,1 (89,0-119,0) 91,3** (66,7 - 114,4) 80,2** (58,8-118,2)

свТ4, пмоль/л 13,9 (10,2-16,5) 14,1 (9,1 - 18,5) 13,1 (10,1 - 17,3)

ТЗ, нмоль/л 2,0 (1,1-2,4) 2,1 (1,7-2,5) 2,0 (1,3-2,3)

свТЗ, пмоль/л 4,2 (3,1-5,9) 4,1 (3,5-5,4) 3,8 (3,5-5,7)

ИРИ, МЕ/мл 9,7 (5,0-13,2) 10,4 (5,3-15,5) 10,1 (5,1 - 15,2)

С-пептид, пмоль/л 0,65 (0,6 - 0,8) 0,65 (0,5 - 0,9) 0,7 (0,5-0,9)

Примечание. БВ 20 - прием пробиотика в течение 20 дней; БВ 40+Й 20 - прием пробиотика в течение 20 дней, а затем еще 20 дней совместного приема пробиотика и препарата "Йодид-100".

** - статистически значимое отличие от значений показателя до приема, р < 0,01; ## - статистически значимое отличие между значениями показателя при приеме только БВ 20 и БВ 40 +Й 20, р < 0,01.

Видно, что уровни таких гипофизарных гормонов, как АКТТ, пролак-тии и ТТГ, а также кортизола, повышаются уже через 20 дней приема пробиотика; через 40 дней отмечено дальнейшее повышение содержания гипофизарных гормонов. В то же время в крови снижается содержание Т4, а содержание остальных гормонов существенно не меняется.

Использование пробиотика к коррекции состояния дисбактсриоза у новорожденных детей в условиях стационара

В основной группе детям давали жидкий комплексный пробиотик по 1 мл 3 раза в день перед приёмом пищи в течении 6-8 недель; в группе сравнения детям пробиотик не назначали. Бактериологическая характеристика кишечной микрофлоры у новорожденных детей на фоне антибактериальной терапии и при искусственном вскармливании в отсутствии контакта с матерью представлена в таблице 6 (группы «до»). Были выявлены дисбиотические нарушения, при этом доминировали 2 и 3 степени дис-бактериоза. При изучении видового состава микрофлоры выявлены нарушения как в анаэробной, так и в аэробной- составляющей индигенной микрофлоры, а также высокая частота сочетанных отклонений в составе аэробной, и анаэробной микрофлоры.

Таблица 6

Тяжесть дисбактериоза у детей до и после приема пробиотика

Тяжесть дисбактериоза Основная группа(п=20) Группа сравнения (п=15)

до после ** до после

п % п % п % п %

Нормобиоз 0 0 3 15,0 0 0 0 . 0

1 степень 1 5,0 9 45,0 1 6,6 0 0

2 степень 8 40,0 6 30,0 4 26,7 8 53,3

3 степень 11 55,0 2 10,0 10 66,7 7 ' 46,7

Примечание. ** - р<0,01 по сравнению с данными по группе до приема прибиотика.

Из УПМ высевались Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Bacillus spp., Hafnia spp., Candida albicans, Pseudomonas aeruginos.

После курса приёма пробиотика в основной группе произошли изменения степени дисбиоза: увеличилось количество детей с нормобиоценозом и 1 степенью дисбактериоза. В группе сравнения выраженность дисбиотиче-ских нарушений у детей увеличилась (см. табл. 6).

При анализе отклонений в соотношении аэробной и анаэробной микрофлоры кишечника было выявлено, что прием пробиотика приводит к снижению частоты встречаемости нарушений в составе микрофлоры как в аэробной, так и в анаэробной частях, аналогично снижается частота сочетанных нарушений. Количество детей с низкими значениями бифидобакте-

рнй снизилось до 20,0% в основной группе и увеличилось с 66,7 до 93,3% в группе сравнения.

На фоне приема пробнотика в основной группе количество видов УПМ стало значительно меньше, чем в группе сравнения, где пробнотик не использовали (табл. 7).

Таблица 7

Частота встречаемости условно-патогедаой и патогешюй микрофлоры в составе кишечной микрофлоры у детей до и после приема пробиотика

Кол1гчество видов УПМ и ПМ Основная группа (п=20) Группа сравнения (ч=15)

до после** до после

п % п % п % п %

УПМ и ПМ отсутствует 1 5 14 70 1 6,7 1 6,7

1 вид УПМ или ПМ 15 75 4 20 8 53,3 13 86,6

2 вида УПМ и ПМ 2 10 2 10 4 26,7 1 6,7

3 вида УПМ и ПМ 2 10 0 0 2 13,3 0 0

Кол-во детей с УПМ и ПМ в кишечнике 19 95 6 30 14 93,3 14 93,3

Примечание.**- р<0,01 по сравнению с данными по группе до приема пробиотика.

Таким образом, во время пребывания в стационаре у большинства детей, получающих антибактериальную терапию широкого спектра действия, прием жидкого комплексного пробиотика, который хорошо переносился и не вызывал диспепсических и аллергических проявлений, позволил сохранить высокие титры бифидо- и лактобактерий, относящихся к нормальной микрофлоре кишечника. Благодаря нарастающему титру би-фидобактерий под действием пробиотической защиты уровень кишечной палочки нормализовался до 100%. Появилась тенденция к нормализации аэробной микрофлоры и сдерживанию роста условно-патогенной микрофлоры, что привело к уменьшению степени дисбиоза и позволило сдвинуть процесс сукцессии микрофлоры у новорожденных детей в сторону нормобноценоза.

Эффективность утилизации йода у детей в возрасте от 1,5 до 7 лет на фоне приема жидкого комплексного пробнотика

В основной группе (п=31) и группе сравнения (п=13) детей (средний возраст 4,3 года) изучали экскрецию йода с мочой до и через 7 часов после приема 1 таблетки препарата «Иодид-100» в первый день исследования и спустя 30 дней после ежедневного приема детьми основной группы per os по 3 мл жидкого комплексного пробиотика. У детей из группы сравнения в течение этого месяца коррекцию кишечного микробноценоза

нс проводили. Результаты, полученные в ходе исследования, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Влияние приема пробиотика на показатели экскреции йода с мочой в первые часы после приема препарата «Иодид-100»

Группы 1 - й день 31-й день

Медиана йодурии (мкг/л) Прирост уровня йодурии (%) Медиана йодурии (мкг/л) Прирост уровня йодурии (%)

До приема KI После приема К1 ' До приема KI После приема KI

Основная 253 672 165,6 . 174 378 117,2*

Сравнения 216 737 241,2 157 540 243,9

Примечание. * - р<0,05 относительно значений прироста уровня йодурии в основной группе в 1 день исследования.

После приема 100 мкг йода наблюдался почти трехкратный рост медианы йодурии. Через 30 дней приема пробиотика сброс йода с мочой у детей в основной группе уменьшился на 48,4 %, в то время как в группе сравнения этот показатель не изменился, что позволило говорить об усилении утилизации йода .в организме детей при долговременном приеме пробиотика.

Изучение эффективности совместного приема препарата йода и комплексного пробиотика в коррекции функционального состояния щитовидной железы у детей в возрасте от 7 до 17 лет

В соответствии с результатами первичного обследования были сформированы 4 группы детей, которые, начиная с середины октября, в течение 20 дней в школе организованно принимали: 1 группа - пробиотик, 2 группа - препарат «Йодид-100», 3 группа - совместно пробиотик и препарат йода, 4 группа - не получали ничего (группа сравнения).

Исследование микробиоценоза кишечника, проведенное до начала воздействий, выявило наличие нормобиоценоза у 9%, дисбактериоза 1 степени у 53%, дисбактериоза 2 степени у 35% и дисбактериоза 3 степени у 3% обследованных детей. При изучении видового состава микрофлоры отмечали снижение количества типичной кишечной палочки и появление ее биологических измененных форм (слабо ферментирующей, лакто-зонегативной и гемолизирующей E.coli). Поскольку у детей преобладал дисбиоз 1 степени, встречаемость условно патогенной микрофлоры в значимых количествах была низкая с преобладанием представителей семейства кишечных: Enterobacter aerogenes, Proteus sp, Klebsiella sp.

Через 2 месяца после окончания приема пробиотика в январе в 1 и 3 группах детей частота встречаемости дисбактериоза снизилась с 91% до 50% (р<0,01). У большинства детей повысился уровень кишечной палочки, нормализовалось содержание представителей анаэробной флоры, снизилось содержание атипичной кишечной палочки и представителей УПМ.

Во 2 группе детей не было отмечено позитивных изменений мнкро-биоты (в октябре и январе частота встречаемости дисбактериоза составила 91 и 100 % соответственно).

В таблице 9 приведены данные о встречаемости признаков гипотирсо-идного состояния среди обследованных детей до (в октябре) и через 2 месяца (в январе) после окончания курса приема препарата йода и пробиотика.

Таблица 9

Частота встречаемости (%) признаков гютотиреоидного состояния в группах детей до и после курса приема препарата «Иодид-100» и/или жидкого пробиотика

Признак До приема (октябрь) После приема (январь) Р

Все дети 1 группа 2 группа 3 группа Группа сравнения

1 2 3 4

Отпечатки зубов на языке 57 43 65 52 54 -

Сухость кожи 58 50 59 50 73 -

Холодные конечности 28 29 35 28 82 1,2-4<0,05 3-4 <0,01

Выпадение волос 38 29 12 33 54 2-4 <0,05

Ломкость ногтей 42 14 12 17 54 1,2,3-4<0,05

Отеки 14 14 24 20 36 -

Зябкость 29 36 12 20 45 2-4<0,05

Зимой частота случаев выявления указанных признаков возрастает, однако, в группах школьников, регулярно принимавших препараты, она была ниже, чем среди детей, не участвовавших в оздоровительных мероприятиях. Статистически значимый эффект отмечали по таким признакам, как холодные конечности, выпадение волос, ломкость ногтей, зябкость. Это объяснимо, если учесть, что исследованные признаки не являются строго специфичными именно для гипотиреоидного состояния и могут сопутствовать как сезонному гипотиреозу, так и дефициту витаминов, дисбалансу микроэлементов, снижению общей резистентности организма, опосредованному другими экзо- или эндогенными причинами, особенно в регионах Сибири в условиях зимнего сезона года.

К)

оо

и 20

Е 10

-10

-20

** **

1 группа

2 группа

3 группа

□ Середина курса профилактики □ конец курса профилактики

Рис. 5. Изменение относительно исходных значений медианы показателя йод/креатгаши в группах детей и динамике раздельного или сочеташюго приема пробиотика и препарата «Иодид-100» ** - Р<0,01 - различия достоверны по сравнению с исходным состоянием

На рисунке 5 показаны изменения медианы показателя йод/креатннин относительно исходных значений у детей в динамике курса раздельного или сочстанного приема пробиотика и препарата йода. Видно, что величина этого показателя в 1 группе снижалась, во 2 группе - постепенно возрастала относительно исходных значений, в 3 группе - в середине курса повышалась, а в конце - снижалась относительно этого подъема.

Полученные результаты позволяют предполагать, что прием пробиотика детьми из 1 группы способствовал усилению депонирования йода в организме, в результате чего снижалось выведение этого микроэлемента с мочой. Прием только препарата йода (2 группа) усиливал экскрецию йода, указывая на увеличение его поступления в организм. Совместный прием пробиотика и препарата йода (3 группа) способствовал более быстром утилизации йода с последующим усилением процессов депонирования этого микроэлемента в организме детей.

Результаты УЗИ ЩЖ показали, что в октябре у всех обследованных детей объем ЩЖ не превышал нормативных значений, определяемых по критериям ВОЗ (Контроль ..., 2001). Однако, у многих детей отмечали диффузную неоднородность эхоструктуры ЩЖ с участками повышенной и пониженной эхоплотности от 2 до 10 мм. Данные по изменению частоты случаев выявления неоднородной структуры ЩЖ у девочек на фоне раздельного или сочетанного приема пробиотика и препарата йода, проведенного три раза по 20 дней за учебный год, представлены на рисунке б. Видно, что только в 3 группе, т.е. при сочетанном регулярном приеме препарата йода и пробиотика, частота изменений структуры ЩЖ достоверно снизилась по сравнению с началом обследования.

Таким образом, сочетанное использование в оздоровительных мероприятиях среди детей школьного возраста препарата «Йодид-100» и пробиотика способствовало коррекции микробиоценоза кишечника, усилению утилизации йода в организме, нормализации структуры ЩЖ и улучшению соматического здоровья.

Иммунный статус у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза в динамике приема пробиотнков

В группе женщин с хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков относительно нормативных значений у 80,4% было повышено значение НЬЛ-БЯ моноцитов, у 10% - снижен уровень СВ22+. У 12% женщин наблюдался сниженный и у 14,5% - повышенный уровень натуральных киллеров (СД16+). По уровню пролиферативной активности лимфоцитов нарушения были выявлены у 80,8% пациенток, при этом у 36,2% пациенток пролиферативная активность лимфоцитов была сниженной, а у 44,7% пациенток - повышенной, или наблюдался ее дисбаланс.

и! О

1 группа

3 группа

Октябрь

Январь

Апрель

Рис 6. Сезонная динамика встречаемости (%) неоднородной эхоструктуры щитовидной железы у девочек (из 1-ой и 3- ей групп )

** - Р<0,01 - различия в 3 группе достоверны по сравнению с октябрем и январем; # - Р<0,05 - различия в апреле достоверны между 1 и 3 группами.

Результаты оценки влияния приема пробиотика на показатели клеточного звена иммунной системы у женщин из основной группы при комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза и из группы сравнения (не принимавших пробиотик) представлены в таблице 10.

Таблица 10

Состояние клеточного звена иммунной системы у женщин с заболеваниями органов малого таза до и после приема жидкого комплексного пробиотика (М±т)

Показатель Основная группа Группа сравнения Р

до (п=23) после (п= 18) ДО (п=26) после (п=16)

1 2 3 4

СЭЗ+ Т-лимфоциты% 68,5±1,3 68,3±2,8 69,9±1,5 67,5±2,4

СБ4+ Т-лимфоциты% 42,2±1,2 47,7±2,9 43,2±1,9 40,9±3,5 1-2<0,01 2-4 <0,05

СО 8+ Т-лимфоциты% 27,2±1,3 28,1±1,5 25,3±1,0 28,6±1,9

ИРИ (СЭ4/ СБЗ) 1,6±0,1 1,7±0,1 1,4±0,1 1,5±0,2

СЭ22+ В-лимфоциты% 12,5±0,1 13,29±1,2 9,6±0,86 12,8±2,36

С01б+ЫК , клетки 11,1±1,2 9,5±1,0 9,5±0,9 10,6±1,6

НЬА-БЯ моноциты% 93,0±0,9 8б,8±1,9 88,7±3.4 87,9±2,1 1-2 <0,05

Пролиферация спонтанная (имп/мин) 1494,6 ±112,5 1578,7 ±138,3 1655,4 ±134,9 1667,3 ±250,5

Пролиферация КонА-стиму-лированная (имп/мин) 31763,5 ±4598,5 57365,4 ±5118,5 44812,9 ±5013,3 39933,6 ±3554,7 1-2<0,05 2-4<0,05

ИВ Кон А 25,25±4,7 42,4±6,3 29,9±4,3 28,7±6,2 1-2 <0,05 2-4<0,05

ПАН 1,9±0,1 2,3±0,2 1,9±0,1 1,8±0,2 1-2 <0,05

Из анализа данных, представленных в таблице 10, следует, что после лечения у пациенток основной группы достоверно повысились средние значения СД4+, стимулированной КонА пролиферативной активности

лимфоцитов, индекса влияния (ИВ кон а ), показателя активности нейтро-филов (ПАН), снизился уровень функциональной активности моноцитов (HLA-DR), повышенный до лечения. При этом наиболее выраженным было воздействие на пролиферативную активность лимфоцитов, стимулированную КонА.

При индивидуальном анализе значений пролиферативной активности лимфоцитов, стимулированных КонА, показано, что в процессе лечения изменения произошли у всех пациенток. При этом пролиферативная активность лимфоцитов, стимулированных конканавалином А, увеличилась у 90% женщин как основной группы, так и группы сравнения, однако у женщин из основной группы это увеличение в среднем было выражено в большей степени (на 277%), чем у лиц из группы сравнения (на 57%). Наиболее заметные изменения наблюдались у лиц с исходно сниженными показателями по сравнению с нормативными значениями.

Индивидуальный анализ значений индекса влияния стимулированных лимфоцитов, определяемый как отношение пролиферативной активности стимулированной к спонтанной, показал, что прирост индекса в основной группе составил 426%, а в группе сравнения - 99% .

Содержание секреторного иммуноглобулина А в копрофильтраге определяли до начала и через 2 месяца после приема пробиотика у женщин основной и группы сравнения. Исходное содержание секреторного иммуноглобулина А в копрофильтрате было близким у пациенток в обеих группах (табл. 11).

Таблица 11

Содержание секреторного иммуноглобулина А у женщин с хроническими заболеваниями органов малого таза до и после приема пробиотика (М±т)

Основная группа Группа сравнения

Показатель до после до после Р

(п=23) (п=18) (п=26) (п=16)

1 2 3 4

slgA (нг/г) 50,1±7,9 109,2±24,4 65,2±17,18 43,5±3,9 1-2<0,05

У женщин основной группы, принимавших пробиотик, содержание секреторного иммуноглобулина А повысилось в 2 раза и достигло верхней границы нормы: 60-110 нг/г. Частота встречаемости сниженной концентрации б]¿А у них снизилась со 100 до 20%. У женщин группы сравнения, не принимавших пробиотик, отмечено незначительное снижение уровня б^А с 65,2 до 43,5 нг/г, а частота встречаемости сниженной концентрации б^А увеличилась с 23% до 57% (р<0,05). Полученные данные об увеличении уровня секреторного иммуноглобулина А в копрофильтрате в условиях приема пробиотика указывают на активацию системы мест-

ного иммунитета, которая имеет важное значение как эндогенный регулятор микробиоценоза слизистых (Воропаева Е.А. и др., 2006), к согласуются с результатами экспериментальных исследований, приведенных выше.

Следовательно, включение пробиотика в комплексную терапию больных хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков позитивно влияет на состояние их иммунной системы. К эффектам пробиотика можно отнести стимуляцию неспецифических факторов местной защиты (slgA) и регуляцию активности клеточного звена иммунной системы.

Важность экспериментальных работ для определения механизмов действия на организм пробиотиков чрезвычайно высока, поскольку' они позволяют детально исследовать как клеточные, так и системные эффекты таких влияний. В проведенном диссертационном исследовании на экспериментальной модели — крысах популяции Вистар, впервые показано, что в динамике приема per os жидкого комплексного пробиотика у животных происходят фазные изменения клеточного состава слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, которые различаются между этими отделами ЖКТ. Полученные результаты позволяют заключить, что усиление местного иммунитета связано, в основном, с лимфоидной системой тонкого кишечника, а в толстой кишке прием пробиотиков способствует повышению активности процессов микробного пищеварения. Интересным является факт повышения массы тимуса у животных в динамике приема пробиотика, что позволяет говорить о стимуляции иммунной системы на уровне всего организма.

Усиление процессов метаболизма у животных под влиянием приема пробиотика проявляется в фазных колебаниях содержания глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови. Сопоставление результатов морфомет-рического анализа слизистой оболочки кишечника и биохимических данных позволяет говорить о том, что процесс взаимодействия микроорганизмов, входящих в состав пробиотика, и макроорганизма не ограничивается линейным увеличением численности индигенной микрофлоры в кишечнике, а включает в себя и регуляторные механизмы, которые обеспечивают фазный характер приспособительной реакции макроорганизма в ответ на воздействие. С этой точки зрения следует вспомнить, что любая адаптивная реакция организма протекает в колебательном режиме, характеризующем процесс подстройки гомеостатических систем к продолжающемуся действию возмущающего фактора. Следовательно, динамику взаимодействия макроорганизма с микроорганизмами при приеме пробиотика следует рассматривать как адаптивную реакцию, что приводит к необходимости изучения параметров эндокринной системы, поскольку именно гормоны обеспечивают запуск и поддержание приспособительных реакций макроорганизма.

В эксперименте не было выявлено статистически значимых изменений содержания стероидных гормонов и ИРИ в крови животных, получавших пробиотик. Однако, были отмечены тенденции к фазному изменению уровня кортизола в крови и прогестерона, предшественника в синтезе глкжокортикоидов, в ткани надпочечников.

Важными являются результаты, свидетельствующие о позитивных эффектах приема пробиотика на течение аллоксанового сахарного диабета у экспериментальных животных. Выявленные изменения в состоянии слизистых оболочек кишечника крыс, улучшение показателей углеводного обмена при приеме пробиотика позволяют говорить о его выраженном нормализующем эффекте при заболеваниях, связанных с нарушениями обмена веществ.

Следует отметить, что эффекты пробиотика практически не зависели от состояния животных. И у здоровых, и у больных крыс изученные показатели клеточного состава слизистой оболочки кишечника изменялись до одинаковых величин. Следовательно, можно полагать, что прием пробио-тиков способен оказывать позитивные эффекты при многих нарушениях в состоянии- здоровья, чему уже есть подтверждения в клинической практике. Так, показаны позитивные эффекты приема пробиотиков в акушерстве и гинекологии, стоматологии, дерматологии, в лечении гиперхолестсри-немии, мочекаменной болезни, хронических поражений печени, бронхиальной астмы, сахарного диабета и др. (Алешкин В. А. и др., 2005).

Еще одна попытка выявить изменения гормональных показателей при приеме пробиотика была сделана в работе со здоровыми женщинами -волонтерами, которые принимали жидкий комплексный пробиотик с оздоровительной целью. Уже через 20 дней приема пробиотика было выявлено повышение содержания в крови АКТГ, пролактина, ТТГ и кортизола, а также снижение уровня тироксина. Указанные изменения сохранились и частично усугубились через 40 дней приема пробиотика. Такие изменения со стороны гипофизарных гормонов свидетельствуют об увеличении адаптивных резервов соответствующих гормональных систем; наличии умеренного напряжения глюкокортикоидной функции коры надпочечников, что является адекватной и необходимой сдерживающей реакцией в условиях постоянной стимуляции иммунной системы при продолжающемся приеме пробиотика; усилении обмена веществ в периферических органах и тканях, что требует повышенного расходования тироксина в реакциях дейодирования его в трийодгиронин.

Крайне интересным является факт повышения уровня пролактина в крови. Пролактин выполняет в организме множество функций, он имеет высокоаффинные рецепторы в адренокортикоцитах, усиливает связывание с клетками коры надпочечников АКТГ, стимулирует синтез кортико-стероидов (Микоша A.C., 1997). Синтез пролактина и его содержание в крови повышаются при стрессе (Панков Ю.А., 2000), в то же время полу-

чены данные о том, что он выполняет роль и стресс-лимитирующего гормона, уменьшая продолжительность h степень активации гипофизарно-адренокортикальной системы (Малышев В.В., Стрижков B.C., 1984; Мн-коша A.C., 1997).

Следовательно, с одной стороны, под влиянием приема пробиотика в организме активируется синтез глюкокортикоидных гормонов, с другой стороны - это повышение находится под контролем другого гипофизар-ного гормона - пролактина, а если вспомнить тот факт, что около половины пролактина синтезируется клетками иммунной системы, то можно говорить и о контроле со стороны иммунной системы. Т.е., под влиянием долговременного приема пробиотиков формируется регуляторный цикл, включающий взаимный контроль за чрезмерной активацией со стороны иммунной и эндокринной систем. Из литературных источников хорошо известно, что иммунная система находится в строгом взаимодействии с нервной и эндокринной системами (Сепнашвили Р.И., 2003).

Каковы же механизмы, инициирующие формирование такого цикла? Активация местного иммунитета в кишечнике при приеме пробиотиков приводит к усилению продукции клетками иммунной системы регулятор-ных пептидов - цитокинов, которые оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, участвуя в формировании и регуляции защитных реакций организма (Симбирцев A.C., 2004; Алешкин В.А. и др., 2005; Bielccka M. et al., 2002; Pochard P. et al., 2002). В свою очередь, многие цитокины, в частности, ингерлейкины 1 и 6, модулируют активность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (Рес-ненко A.B. и др., 2002; Титов В.Н., 2003), осуществляют взаимодействие между иммунной и эндокринной системам при стрессе, воспалении и т.д. (Flaier J.S., Underbill L.H., 1995; Venihaki M. et al., 2001; Turnbull A.V. et al., 2003; Chrousos G.P., Kino T., 2005; Paus R. et al., 2006).

Следовательно, можно говорить о том, что стимуляция местного иммунитета при приеме пробиотиков является пусковым моментом целого каскада изменений в регуляторных системах организма, включая нейро-эндокринную и иммунную системы. Такие процессы указывают на формирование специализированной функциональной системы поддержания гомеостаза в условиях продолжающегося поступления в организм микроорганизмов, относящихся к индигенной микрофлоре.

Следующим этапом диссертационного исследования явилось изучение эффективности приема жидкого комплексного пробиотика, механизмы действия которого были изучены в эксперименте, в коррекции патологических состояний у людей. Была показана его эффективность в повышении утилизации такого эссенциального микроэлемента как йод, улучшении функционального состояния щитовидной железы у детей, коррекции дисбактсриоза у новорожденных детей при их лечении антибиотиками широкого спектра действия и улучшении лечения хронических воспали-

тельных заболеваний органов малого таза у женщин. Полученные результаты сопоставимы с данными литературы (Бондаренко В.М. и др., 2003; Бондаренко В.М., Грачева Н.М., 2005) и указывают на возможность использования пробиотиков в комплексном лечении инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Данные, полученные в ходе выполнения диссертационного исследования и проанализированные в свете современных представления о роли микробиоценоза в поддержании процессов жизнедеятельности у человека, позволяют обсуждать необходимость включения состояния дисбактериоза в перечень наиболее важных факторов риска развития и утяжеления течения инфекционных и хронических неинфекционных заболеваний человека. Такой подход позволит акцентировать внимание терапевтов и врачей других специальностей на использовании про- и пребиотиков в схемах коррекции патологических процессов в современных экологических условиях высокого техногенного загрязнения окружающей среды, выраженного психоэмоционального напряжения, неадекватного питания, вызывающих снижение резистентности организма и адаптивных резервов его ре-гуляторных систем.

ВЫВОДЫ

1. Длительный прием жидкого комплексного пробиотика вызывает у экспериментальных животных преходящее увеличение численности индигенной микрофлоры в тонком кишечнике и постоянное - в толстой кишке. При этом направленность, синхронность и амплитуда изменений в структурной организации компонентов тканевых микрорайонов тонкого и толстого кишечника крыс, получавших пробиотик, имеют свою специфику.

2. В слизистой оболочке подвздошной кишки крыс в динамике приема пробиотика выявлены временное повышение количества бокаловидных клеток, фазные изменения численности межэпителиальных лимфоцитов и эозинофилов, и нарастающее к концу эксперимента количество плазматических клеток, что указывает на увеличение барьерных свойств и активизацию местного иммунитета в лимфоидной ткани, ас-соцшгрованной со слизистой кишечника.

3. Для слизистой оболочки толстой кишки в динамике приема экспериментальными животными пробиотика наиболее характерными чертами были снижение количества бокаловидных клеток и нарастание — эозинофилов.

щие об усилении процессов обмена веществ в организме, что нашло свое отражение в увеличении массы белой жировой ткани.

5. Длительный прием пробиотика крысами с сахарным диабетом, вызванным введением аллоксана, нормализует ультраструктурную организацию колоноцитов, восстанавливает клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника до показателей, характерных для здоровых животных, получавших пробиотик.

6. Действие, которое оказывает прием пробиотика на структурную организацию слизистой оболочки кишечника, может быть одним из механизмов позитивного влияния восстановления кишечного микробиоценоза на течение сахарного диабета, что проявляется в уменьшении тяжести нарушений углеводного обмена у крыс с диабетом на фоне приема пробиотика.

7. Среди детей и взрослых лиц, проживающих в промышленном городе, широко распространено такое отклонение в состоянии микробиоценоза толстого кишечника, как снижение численности индигенной микрофлоры; частота встречаемости этого признака практически одинакова для лиц условно здоровых и с факторами риска развития дисбиоза, и составляет 80 - 90% от общего числа обследованных.

8. Среди лиц с факторами риска развития дисбиоза на фоне снижения численности облигатной микрофлоры выявляется высокая частота роста условно патогенной микрофлоры и избыточного роста кишечной палочки. Частота встречаемости условно патогенной микрофлоры в ассоциациях составляет около 50% у детей в возрасте до 1,5 лет, и 20 -25% у лиц более старших возрастов. Наиболее часто в ассоциациях условно патогенных микроорганизмов встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella sp., Candida sp.

9. Прием жидкого комплексного пробиотика больными и условно здоровыми лицами различных возрастных групп, включая новорожденных детей с антибиотикоассоциированным дисбактериозом, восстанавливает численность облигатной и снижает частоту встречаемости условно патогенной микрофлоры, что свидетельствует о нормализации микробиоценоза кишечника.

10. На фоне приема жидкого комплексного пробиотика у детей и взрослых лиц повышается утилизация йода в организме; у школьников снижается выраженность признаков субклинического гипотиреоза и при трехкратном повторе курса приема пробиотика в сочетании с препаратом йода нормализуется структура щитовидной железы.

11. У здоровых женщин прием пробиотика вызывает изменения эндокринного статуса, проявляющиеся в повышении содержания адрено-кортикотропного гормона, пролактина, тиреотропного гормона и кор-тизола, и снижении тироксина в крови. Такие изменения свидетельствуют об увеличении адаптивных резервов соответствующих гормо-

нальных систем; наличии умеренного напряжения глюкокортикондной функции коры надпочечников; усилении обмена веществ в периферических органах н тканях, сопровождающемся повышением метаболизма тироксина.

12. Включение пробиотика в схемы комплексного лечения женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза стимулирует неспецифические факторы местной защиты, повышая содержание секреторного иммуноглобулина А в копрофильтрате и активность клеточного звена иммунной системы; приводит к снижению частоты рецидивов заболеваний и увеличивает время ремиссии.

13. Полученные результаты позволяют говорить о том, что стимуляция местного иммунитета слизистой кишечника при приеме пробиотика является пусковым моментом целого каскада изменений в регулятор-ных системах организма, включая эндокринную и иммунную системы. Это указывает на формирование специализированной функциональной системы поддержания гомеостаза в условиях длительного поступления в макроорганизм бифидо- и лактобактерий, находящихся в составе жидкого комплексного пробиотика.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Калмыкова А. И. Современные аспекты промышленного производства бифидосодержащих пищевых продуктов / А.И. Калмыкова, Л.Я. Боба-рева // Сибирский стандарт жизни: экология питания: Тезисы научно-практической конференции. - Новосибирск, 1998. - С. 203-204.

2. Бобарева Л.Я. Современные научные подходы к разработке технологии процессов промышленного производства продуктов специального назначения / Л.Я. Бобарева, А.И. Калмыкова // Сельскохозяйственная наука Сибири: Сборник научных трудов. - Новосибирск, 1999. - С. 534-539.

3. Новые продукты с бифидобактериями лечебно — профилакпгческого назначения для промышленного производства. / А.И. Калмыкова, Л.Я. Бобарева, В.П. Ильин, С.И. Расюк // Проблемы стабилизации развития сельского хозяйства Казахстана, Сибири и Монголии: Материалы 3 международной конференции. - Алматы, 2000. — С. 236-237.

4. Использование пробиотиков для снижения заболеваемости и гибели цыплят / А.И. Калмыкова, К.Я. Мотовилов, Л.Я. Бобарева, В.В. Безбородое // Внедрение ресурсосберегающих технологий в сельскохозяйственном производстве: Материалы научно-практической конференции. - Новокузнецк, 2000. - С. 76-77.

5. Крук Т.П. Значение биовестина в иммунореабилитации семей из очагов с урогенитальным хламидиозом / Т.П. Крук, Т.П. Снмантовская, А.И. Калмыкова // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докладов 11 научно- практической конференции. - Новосибирск, 2001. -С.98.

6. Внедрение новых медицинских технологий а практику реабилитации тубинфицированных детей / Е.И. Прахин, JIM. Куртасова, О.В. Перья-нова, Г.В. Шпарлова, Т.В. Поливанова, H.H. Горбачева, O.A. Лещенко, А.И. Калмыкова // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докладов 11 научно- практической конференции. - Новосибирск, 2001.-С. 107.

7. Использование пробиотиков в комплексной реабилитации тубинфицированных детей / Е.И. Прахин, JI. М. Куртасова, О.В. Перьянова, Г.В. Шпарлова, Т.В. Поливанова, H.H. Горбачева, O.A. Лещенко, А.И. Калмыкова // Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи: Материалы 5 Международного симпозиума. — Красноярск, 2001. -С.219.

8. Калмыкова А.И. Пробиотики: терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья / А.И. Калмыкова. - Новосибирск, 2001. - 203 с.

9. Гавалов, С.М. Роль пробиотиков в профилактике и лечении дисбиоти-ческих состояний / С.М. Гавалов, А.И. Калмыкова // Сибирский Консилиум. - 2001. - № 5. - С. 11-14.

10. Калмыкова А.И. Влияние дисбиоза на баланс микроэлементов у человека / А.И. Калмыкова, Г.С. Солдатова, В.П. Ильин II Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2002. - С. 197.

11. Влияние пробиотиков на биологическую усвояемость неорганического йода дошкольниками, проживающими в условиях экологического неблагополучия / О.В. Терпугова, В.Г. Селятицкая, А.И. Калмыкова, О.В. Каганюк, Е.И. Трофимова // Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека: Тезисы докладов 1-й Всероссийской научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. - С. 78.

12. Богатырева Г. А. Организация функционального питания животных / Г.А. Богатырева, А.И. Калмыкова, И.К. Богатырев // Высокоэффективные биотехнологии нового поколения в производстве экологически безопасных продуктов питания и биопрепаратов для населения: Тезисы докладов международной научно - практической конференции. -Новосибирск, 2002. - С.37-43.

13. Гавалов С.М. Значение пробиотика «Биовестин-Лакто» в реабилитации больных урогенитальным хламидиозом I С.М. Гавалов, Т.П.

Крук, А.И. Калмыкова // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. - Москва, 2002. - С.92.

14. Пассман Н.М. Значение пробиотика Биовестин-лакто в реабилитации женщин после лечения воспалительных гинекологических заболеваний / Н.М. Пассман, P.C. Логинова, А.И. Калмыкова // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. -Москва, 2002. - С. 340.

15. Пассман Н.М. Сравнительная эффективность БАД Биовестин и Био-вестин-лакто в реабилитации женщин после лечения воспалительных гинекологических заболеваний / Н.М. Пассман, P.C. Логинова, А.И. Калмыкова // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. - Москва, 2002. - С. 340.

16. Chlamidiaceae и дисбактериоз - возможные интегральные отношения / С.М. Гавалов. Н.В. Кухтинова, С.А. Кротов, А.И. Калмыкова, В.П. Ильин // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера: Тезисы второй научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. -С. 86-87.

17. Семейный . хламидиоз и хламидофиллез как фактор риска формирования хронической патологии урогенитального и респираторного тракта у детей и взрослых / С.М. Гавалов. Т.П. Крук, Н.В. Кухтинова, С.А. Кротов, А.И. Калмыкова // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера: Тезисы второй научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. - С.85-86.

18. Применение пробиотиков для профилактики нозокомиальных инфекций у новорожденных детей / Е.М. Малкова, Н.В. Панина. А.И. Калмыкова, И.В. Булышева, Н.Ю. Ишалина // 2 съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням: Материалы съезда. — Санкг — Петербург. 2002. - С. 195.

19. Калмыкова А.И. Характеристика пробиотических продуктов функционального питания / А.И. Калмыкова // Федеральный и региональный аспекты государственной политики в области здорового питания: Тезисы докладов международного симпозиума. - Кемерово, 2002. — С.184-185.

20. Калмыкова А.И. Опыт применения бнфидосодержащих продуктов в детских дошкольных учреждениях г. Новосибирска / А.И. Калмыкова, H.A. Петрова, Т.А. Носова // Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания: Материалы 6 Международного симпозиума. - Сочи, 2002. - С. 112-113.

21. Хламидиоз - дисбиоз, интегральные взаимоотношения / С.М. Гавалов, Н.В. Кухтинова, Т.П. Крук, Е.М. Малкова, А.И. Калмыкова, О.Н. Гри-

шаева, С.А. Кротов, В.А. Кротова, В.П. Ильин. - Новосибирск, 2003. -218с.

22. Состояние клеточного звена иммунной системы у пациентов с дисбио-зом кишечника / Т.И. Рябиченко, А.И. Калмыкова, А.И. Пальцев, М.Ю. Денисов, В.Д. Петерсон, Т.Г. Косьянова, А.Н. Трунов // Вестник Межрегиональной Ассоциации «Здравоохранение Сибири». - 2003. - №1. - С. 43-46.

23! Патогенетические механизмы развития дисбиоза толстой кишки у детей / Т.И. Рябиченко, А.И. Калмыкова, А.И. Пальцев, М.Ю. Денисов,

B.Д. Петерсон, Т.Г. Косьянова // Вестник Межрегиональной Ассоциации «Здравоохранение Сибири». -2003. -№2. - С. 28-30.

24. Использование препарата «Иодид-100» и БАД «Биовестин-лакто» для проведения оздоровительных мероприятий среди детей и подростков: Методические рекомендации / В.Г. Селятицкая, А.И. Калмыкова, H.A. Хоментовская, H.A. Пальчикова, И.Ш. Герасимова, О.И. Кузьминова,

C.В. Одинцов -Новосибирск, 2003. - 16 с.

25. Использование БАД Биовестин - лакто и Биовестин для профилактики госпитальных инфекций у детей / Н.В. Панина, А.И. Калмыкова, Л.И. Томина, И.В. Булышева, Н.Ю. Ишалина, Ю.С. Чечет, Н.Б. Куликова, Г.М. Челышева, З.А. Хохлова, Е.М. Малкова // 6 Российский съезд врачей — инфекционистов: Материалы съезда.- Санкт - Петербург, 2003. -С. 292-293.

26. Характеристика клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных с дисбизом кишечника / Т.И. Рябиченко, А.И. Калмыкова. А.И. Пальцев, М.Ю. Денисов, А.Н. Трунов // Научно-практический журнал гастроэнтерологии. - 2003. — №2-3. - С. 144.

27. Современные методы коррекции при патологии толстой кишки у детей / Т.И. Рябиченко, А.И. Калмыкова. А.И. Пальцев, М.Ю. Денисов, В. Д. Петерсон // Научно-практический журнал гастроэнтерологии. — 2003. -№2-3.-С.144.

28. Роль пробиотиков в повышении биологической усвояемости профилактических доз йода жителями экологически неблагополучных территорий / О.В. Терпугова, В.Г. Селятицкая, А.И. Калмыкова, О.В. Ка-ганяк, Е.И. Трофимова // Успехи современного естествознания. — 2003. -№3.-С. 93.

29. Комплексное лечение и реабилитация детей с патологией толстой кишки: Методические рекомендации / Т.И. Рябиченко, М.Ю. Денисов, А.И. Пальцев, С.Н. Кутина, Е.Р. Слободская, А.И. Калмыкова, А.П. Хачатрян, В.Д. Петерсон, Т.Г. Косьянова, А.Н. Трунов. - Новосибирск, 2003.-27 с.

30. Рябиченко Т.И. Совершенствование методов реабилитации детей с хроническими заболеваниями толстой кишки / Т.И. Рябиченко, М.Ю. Денисов, А.И. Калмыкова // Вестник Новосибирского государственно-

го университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2003. -Т.1, Вып.1-С. 16-21.

31. Использования пробиотиков в лечении H.pylori-инфицированных детей с хроническими гастритами и гастродуоденитами: Методические рекомендации / Е.И. Прахин, О.В. Перьянова, А.И. Калмыкова, Т.Б. Чистякова, Ю.А. Борзых, Н.П. Осипова. -Красноярск, 2004. - 17 с.

32. Региональные особенности йодообеспеченности пищевых цепей в очагах эндемического зоба на примере гг. Ярославля и Ухты. Роль пробиотиков в повышении биологической усвояемости йода в условиях техногенного прессинга / О.В. Терпугова, В.Г. Селятицкая,

A.И. Калмыкова, О.В. Каганяк, Е.И. Трофимова // Микроэлементы в медицине. - 2004. - Т.5, Вып. 4. - С. 142-144.

33. Состояние микрофлоры кишечника у лиц разного возраста в крупном промышленном городе / А.И. Калмыкова, C.B. Одинцов, С.М. Шергин,

B.Г. Селятицкая //Бюллетень Сибирской медицины. - 2005 — Приложение 1,-С. 60.

34.Чернусь Н.П. Особенности восстановления микробиоценоза толстой кишки у гастроэнтерологических пациентов / Н.П. Чернусь, С. Д. Митрохин, А.И. Калмыкова // Клиннко-патогенетические аспекты желудочно-кишечного дисбиоза при заболеваниях органов пищеварения: диагностика, лечение и профилактика: Выездной пленум НОГР. - Москва, 2005 - С.88.

35. Калмыкова А.И. Особенности дисбиоза у лиц разного возраста в промышленном городе / А.И. Калмыкова, C.B. Одинцов, С.М. Шергин // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2005. - Т. 3, Вып.З. - С.9-17.

36. Логинова P.C. Влияние Биовестин-лакто на результаты комплексного лечения гинекологических больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями матки и ее придатков / P.C. Логинова, Н.М. Пассман, А.И. Калмыкова // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2005. - Т. 3, № 2. - С. 33-40.

37. Состояние микробиоценоза и клеточного иммунитета у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза / Н.М. Пассман, Е.Р. Черных, P.C. Логинова, А.И. Калмыкова, Г.Н. Окладная, И.Н. Куликова // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2005. - Т. 3, № 2. - С. 70-78.

38. Значение коррекции микробиоценоза кишечника в профилактике йодного дефицита у детей школьного возраста / А.И. Калмыкова, В.Г. Селятицкая, H.A. Пальчикова, И.Ш. Герасимова, О.И. Кузьминова,

C.B. Одинцов // Бюл. СО РАМН. - 2005. - №2. - С. 117-120.

39. Системная реакция организма экспериментальных животных на длительный прием пробиотнка /А.И. Калмыкова, H.A. Пальчикова, Н.П. Бгатова, Ю.Г. Дружинина, В.Г. Селятицкая // Бюл. СО РАМН. - 2005. -№3.~ С. 97-101.

40. Инфицированность и состояние микробиоценоза кишечника у детей социальных сирот / Е.М. Малкова, З.А. Хохлова, Ю.С. Чечет, А.И. Калмыкова, Н.В. Панина, Г.М. Челышева, Н.Б. Куликова, О.Н. Гри-шаева, М.П. Гришаев // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 7476.

41. Калмыкова А.И. Использование пробиотика «Биовестин-лакто» для оздоровления детей школьного возраста / А.И. Калмыкова, H.A. Пальчикова, В.Г. Селятицкая // Человек и лекарство: Тезисы докладов XII Российского национального конгресса. - Москва, 2005. - С. 401.

42. Использование пробиотиков для профилактики дисбиоза у новорожденных детей в условиях стационара / А.И. Калмыкова, C.B. Одинцов, В.Г. Селятицкая, Е.М. Малкова, И.В. Булышева, Н.Ю. Ишалина // Человек и лекарство: Тезисы докладов XII Российского национального конгресса. - Москва, 2005. - С. 400.

43. Логинова P.C. Влияние дозы Биовестин-лакто на результаты лечения гинекологических больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями матки и ее придатков /P.C. Логинова, Н.М. Пасс-ман, А.И. Калмыкова // Человек и лекарство: Тезисы докладов XII Российского национального конгресса. - Москва, 2005. - С. 446.

44. Влияние сочетанного приема препарата «Йодид-100» и пробиотика «Биовестин-лакто» на структуру щитовидной железы у детей и подростков / В.Г. Селятицкая, А.И. Калмыкова, И.Ш. Герасимова, H.A. Пальчикова, О.И. Кузьминова II Человек и лекарство: Тезисы докладов XII Российского национального конгресса. - Москва, 2005. - С. 542.

45. Влияние приема пробиотика «Биовестин-лакто» на течение аллокса-нового диабета и структуру слизистой оболочки толстой кишки у экспериментальных животных / H.A. Пальчикова, Н.П. Бгатова, А.И. Калмыкова, Е.Г. Скуридина, Ю.Г. Дружинина, В.Г. Селятицкая // Бюл. СО РАМН. - 2006 - №1. - С. 67-71.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АЛ -аллоксан

БВ - Биовестин-лакто

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИРИ - иммуиореактивный инсулин

ЛБ - лактобактерии

МЭЛ - межэгштелиальные лимфоциты

ПМ - патогенная микрофлора

ПТК - просвет толстой кишки

свТЗ - свободный трийодтиронин

свТ4 - свободный тироксин

ТЗ -трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТК - - толстая кишка

ТТГ — тиреотропный гормон

УПМ - условно патогенная микрофлора

ЩЖ - щитовидная железа

Соискатель /-?// -—' Калмыкова А.И.

Подписано в печать 15.03.2006. Формат 60x84 1/16

Заказ № 41 Бумага офсетная, 80 гр/м

Печ. л. 2 Тираж 100

Отпечатано на полиграфическом участке издательского отдела Института катализа им. Г. К. Борескова СО РАН 630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 5

Оглавление диссертации Калмыкова, Анна Ивановна :: 2006 :: Новосибирск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Микробиоценоз и его значение для процессов жизнедеятельности у человека и животных.

1.2. Связь микробиоценоза с состоянием регуляторных систем макроорганизма.

1.3. Дисбактериозы и дисбиозы у человека.

1.4. Механизмы действия пробиотиков на макроорганизм.

1.5. Пробиотики и пребиотики в коррекции патологических состояний.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Обследуемый контингент.

2.2.1. Формирование групп лиц разного возраста для определения частоты встречаемости и характеристики дисбактериоза.

2.2.2. Формирование групп лиц разного возраста для оценки эффективности применения пробиотиков в схемах коррекции патологических состояний.

2.2.2.1. Группа детей в возрасте до 1,5 лет.

2.2.2.2. Группа детей в возрасте от 1,5 до 7 лет.

2.2.2.3. Группа детей в возрасте от 7 до 17 лет.

2.2.2.4. Группы лиц в возрасте старше 17 лет.

2.3. Характеристика применяемых в оздоровительных мероприятиях препарата Йодид-100 и пробиотиков -биологически активных добавок «Биовестин» и «Биовестин-лакто».

2.4. Микробиологические исследования.

2.5. Клинико-инструментальное исследование состояния щитовидной железы.

2.6. Психофизиологическое тестирование детей в возрасте от

7 до 17 лет.

2.7. Определение йодурии.

2.8. Определение гормонов в сыворотке крови.

2.9. Исследование показателей иммунного статуса.

2.9.1. Определение параметров клеточного иммунитета.

2.9.2. Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии.

2.9.3. Определение концентрации секреторного иммуноглобулина класса А.

2.10. Определение метаболитов в сыворотке крови и моче, активности ферментов в печени.

2.11. Морфометрическое исследование слизистой оболочки тонкой и толстой кишки экспериментальных животных.

2.12. Статистический анализ полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. Экспериментальное исследование влияния жидкого комплексного пробиотика на местные и системные реакции организма здоровых и больных животных

3.1. Влияние приема пробиотика на состояние микробиоценоза, морфометрические характеристики тонкой и толстой кишки, гормонально-метаболические показатели у здоровых животных.

3.2. Влияние приема пробиотика на морфометрические характеристики тонкой и толстой кишки, гормонально-метаболические показатели у крыс с аллоксановым диабетом 104 РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 4. Сравнительная оценка состояния микробиоценоза кишечника у лиц разных возрастных групп.

4.1. Частота встречаемости дисбактериоза в группах условно здоровых ЛИЦ.

4.2. Частота встречаемости дисбактериоза у лиц разного возраста из групп риска по развитию дисбиоза.

РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 5. Системные эффекты действия пробиотиков у лиц разных возрастных групп.

5.1. Показатели состояния кишечного микробиоценоза, эндокринной и иммунной систем в группе условно здоровых лиц в динамике приема пробиотика. к 5.2. Использование пробиотиков в коррекции состояния дисбактериоза у новорожденных детей в условиях стационара.

5.3. Исследование утилизации йода в организме детей разного возраста на фоне приема пробиотиков.

5.3.1. Изучение утилизации йода у детей в возрасте от 1,5 до

7 лет на фоне приема жидкого комплексного пробиотика.

5.3.2. Изучение эффективности совместно приема препарата йода и комплексного пробиотика в коррекции функционального состояния щитовидной железы у детей в возрасте от 7 до 17 лет.

5.4. Использование пробиотиков в схемах лечения воспалительных заболеваний органов малого таза.

5.5. Иммунный статус у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в стадии клинической ремиссии в динамике приема пробиотиков.

РЕЗЮМЕ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Калмыкова, Анна Ивановна, автореферат

Актуальность проблемы. Микрофлора человека составляет основу его микроэкологии. Все поверхности организма человека, соприкасающиеся с внешней средой, населяют примерно 500 видов бактерий, не считая персистирующих вирусов, простейших, а также грибов (Воробьев А.А. и др., 1997; 2004; Пименов Е.В. и др., 2003; Xu J., Gordon J.I., 2003). Бактериальные клетки составляют своеобразный "экстракорпоральный" орган, который имеет свои функции, критерии и показатели функционального состояния (Шендеров Б.А., 1996; 1998; 2005; Воробьев А.А. и др., 1997; 2004; k Несвижский Ю.В., 2003; Жемчугов В.Е., 2004).

Нормальная микрофлора является обязательным и полноправным участником различных физиологических процессов, протекающих в органах и тканях хозяина: пищеварения, выделения, дыхания, дифференцировки клеток, регуляции газового состава полостей и жидкостей, водно-солевого обмена, метаболизма углеводов, белков, липидов, стероидов, желчных кислот, детоксикации экзогенных субстратов и метаболитов, продукции биологически активных соединений. Нарушения состава и функции нормальной микрофлоры человека могут приводить не только к ^ дисбактериозам, но и к развитию многих инфекционных и соматических заболеваний (Пименов Е.В. и др., 2003; Ткаченко Е.И., 2004; Шендеров Б.А., 2005; Hopkins MJ., et al., 2000; Nocek J.E. et al., 2003; Pereira D.I.A. et al., 2003; Backhed F. et al., 2004). Представители индигенной микрофлоры играют важную роль в повышении иммунологической реактивности и общей г неспецифической резистентности организма человека и животных (Бондаренко В.М., 2003; Perdigon G. et al.,2001; Лахтин В.М. и др., 2006; Воропаева Е.А. и др., 2006; McCracken V., Lorenz R.G., 2001).

Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта выделяется из общей массы биотопов тела человека богатством своего компонентного состава и (I разнообразием выполняемых функций (Несвижский Ю.В., 2003; Corzo G.,

Gilliland S.E., 1999; Schneeman B.O., 2002). Формирование дисбактериоза кишечника и дисбиозов различной этиологии характеризуется снижением облигатной микрофлоры - бифидобактерий и лактобактерий, кишечной палочки и выраженным увеличением условно-патогенных микроорганизмов, оказывающих негативное влияние на многие процессы жизнедеятельности макроорганизма, причем не только в желудочно-кишечном тракте (Захаренко С.М., 2001; Созинов А.С. и др., 2002; Бондаренко В.М. и др., 2003; 2004; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2005; Molmann R. et.al., 1995; Berg R.D, 1996; HusebyeE.P., 2001).

Распространенность дисбиотических изменений среди лиц различных возрастных групп чрезвычайно высока. По некоторым данным, дисбактериоз той или иной степени определяется у 80-90% населения России (Воробьев А.А. и др., 1997; Глушанова Н.А. и др., 1999; Черешнев В.А. и др., 2000; 2001). При дисбиотических изменениях кишечника ухудшается клиническое течение основного заболевания, нарастает выраженность клинических симптомов, удлиняются сроки, утяжеляется общее состояние, ухудшаются показатели лечения и качество жизни пациентов (Гриневич В.Б. и др., 2003; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2005).

Причинами дисбактериоза могут быть как экзогенные, так и эндогенные факторы, которые достаточно разнообразны и характерны для определенных возрастных групп (Харченко Г.А., Колоколов В.А., 1999; Шахмарданов М.3.,1999; Григорьев П.Я. и др., 1999; Коршунов В.М. и др., 2000; Berg R.D., 1995). На первом месте среди них стоит антибактериальная терапия (Смирнов В.В., 1998; Лобзин Ю.В. и др., 2002; Кулаков В.И. и др., 2004; Кафарская Л.И. и др., 2006). Широкая практика использования антибиотиков привела к тому, что в последние десятилетия XX века произошла радикальная смена микроокружения в человеческом сообществе. Эволюционно созданный в процессе естественного отбора устойчивый бактериальный микробиоценоз исчез, нарушено эндоэкологическое равновесие, созданное в ходе эволюции в пользу вирусного и грибкового микроокружения, на которое антибактериальные средства действия не оказывают (Черешнев В.А. и др., 2000; 2001).

Применение препаратов нормальной кишечной микрофлоры или пробиотиков является общепринятым и традиционным методом коррекции дисбиотических нарушений (Гребнев А.А., 1994; Григорьев П.Я., 1997; Щербаков П.Л. и др., 1998; Бондаренко В.М., Грачева Н.М., 2005; Алешкин В.А. и др., 2005). Пробиотики - это препараты, содержащие живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения позитивные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функций его нормальной микрофлоры (Сокрокулова И.Б. и др., 1997; Онищенко Г.Г. и др., 2002; Бондаренко В.М. и др., 2003). Многочисленные исследования показали высокую эффективность пробиотиков в гастроэнтерологии, дерматологии, акушерстве, гинекологии, стоматологии, при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, ревматизма, туберкулеза, сахарного диабета и другой патологии (Воробьев А.А. и др., 2004; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2005; Алешкин В.А. и др., 2005; Klaenhammer T.R., 2000; Hooton Т. М., 2001; Drisko J.A., 2003; Hamilton-Miller J. et al., 2003; Goodman S, 2004; Silva C. et al., 2004).

Имеющиеся литературные данные указывают на высокую эффективность использования пробиотиков в схемах коррекции различных патологических состояний. Однако, выяснению механизмов действия пробиотиков на разных уровнях функционирования организма посвящено значительно меньше исследований. При этом, если вопросы изменения иммунной реактивности при приеме пробиотиков обсуждаются достаточно детально (Хромова С.С. и др., 2004; Воропаева Е.А. и др., 2006), то работы, посвященные изучению функционального состояния различных гормональных систем при приеме пробиотиков, практически отсутствуют. Достаточно мало внимания уделяется проведению экспериментальных исследований механизмов действия пробиотиков, хотя такой подход позволяет детально изучать внутриклеточные, клеточные, тканевые и системные реакции, формирующиеся в организме под влиянием их приема. Цель исследования. Изучить местные и системные реакции организма человека и экспериментальных животных на прием жидкого комплексного пробиотика; определить эффективность его применения в коррекции патологических состояний. Задачи исследования.

4. Определить частоту встречаемости и характер нарушений микробиоценоза у лиц разных возрастных групп.

7. Оценить эффективность использования жидкого комплексного пробиотика в коррекции антибиотикоассоциированного дисбактериоза у новорожденных детей.

В слизистой оболочке толстой кишки крыс с аллоксановым диабетом впервые выявлены структурные изменения, указывающие на снижение барьерных свойств эпителия и развитие дистрофических изменений колоноцитов. Под влиянием приема пробиотика возрастает плотность межклеточных контактов в эпителиальной выстилке слизистой оболочки толстой кишки, восстанавливаются морфометрические показатели ультраструктурной организации колоноцитов и клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, снижается тяжесть нарушений углеводного обмена.

Впервые выявлено влияние приема пробиотиков на гормональный статус здоровых женщин. Повышение содержания в крови гипофизарных гормонов - адренокортикотропного и пролактина, а также основного глюкокортикоидного гормона кортизола, указывает на увеличение адаптивных резервов организма. Повышение содержания в крови тиреотропного гормона и снижение - тироксина, свидетельствуют об усилении гормональной регуляции процессов обмена веществ.

Разработана технология производства жидкого комплексного пробиотика «Биовестин-лакто»; получены патенты: № 2099956 «Способ получения бифидосодержащего продукта» / Е.Е. Горбунова, С.В. Хомичева, А.И. Калмыкова, 1997; № 2091036 «Способ получения мороженого» / А.И. Калмыкова, В.И. Байбаков, Г.Э. Солдатова, 1997.

Комплексное лечение и реабилитация детей с патологией толстой кишки / Сост. Т.Н. Рябиченко, М.Ю. Денисов, А.И. Пальцев, С.Н. Кутина, Е.Р. Слободская, А.И. Калмыкова и др. - Новосибирск, 2003. -28 с.

Использование пробиотиков в лечении H.pylori - инфицированных детей с хроническими гастритами и гастродуоденитами / Сост. Е.И. Прахин, О.В. Перьянова, А.И. Калмыкова и др. - Красноярск, 2004. -17 с.

Использование препарата «Йодид-100» и БАД «Биовестин-Лакто» для проведения оздоровительных мероприятий среди детей и подростков / Сост. В.Г. Селятицкая, А.И. Калмыкова, Н.А. Хоментовская, Н.А. и др. - Новосибирск, 2004. - 15 с. На основе выполненных разработок подготовлена научно-техническая документация на продукты функционального питания, содержащие пробиотики:

Бифидосметана. ТУ 9222-005-41378733-99 / Т.В. Михайлова, А.И. Калмыкова, О.И. Кильмухаметова//Новосибирск, 1999; Масло с бифидобактериями «Бифидомасло» ТУ 9221-008-41378733-99 / Т.В. Михайлова, Н.А. Юрченко, А.И. Калмыкова, О.И. Кильмухаметова//Новосибирск, 1999;

Бифидомороженое. ТУ 9228-006-41378733-99 / Т.В. Михайлова, А.И. Калмыкова, О.И. Кильмухаметова // Новосибирск, 1999; Биовестин (жидкий концентрат бифидобактерий) ТУ 9222-071-00419 785-97 / В.Д. Харитонов, В.Ф. Семенихина, В.П. Ильин, А.И. Калмыкова и др. // Москва, 1997. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Длительный прием жидкого комплексного пробиотика экспериментальными животными повышает численность индигенной микрофлоры временно в тонком и постоянно - в толстом кишечнике; инициирует фазные изменения клеточного состава слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника, свидетельствующие об усилении барьерных свойств слизистой оболочки подвздошной кишки и повышении местного иммунитета; вызывает изменения биохимических показателей крови, указывающие на стимуляцию процессов обмена веществ.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих научных собраниях: Научно-практическая конференция «Продукты питания, пищевые добавки, упаковка: экология производства и переработки отходов», Москва, 1998; Третья международная конференция «Проблемы стабилизация развития сельского хозяйства Казахстана, Сибири и Монголии», Алматы, 2000; Одиннадцатая научно-практическая конференция «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, 2001; Пятый Международный симпозиум «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи», Красноярск, 2001; IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2002; Вторая научная конференция с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера», Новосибирск, 2002; Международный симпозиум «Федеральный и региональный аспекты государственной политики в области здорового питания», Кемерово, 2002; Шестой Международный симпозиум «Биологически активные добавки к пище и проблемы оптимизации питания», Сочи, 2002; Всероссийская конференция «Компенсаторно - приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты», Новосибирск, 2002; Международная научно -практическая конференция «Высокоэффективные биотехнологии нового поколения в производстве экологически безопасных продуктов питания и биопрепаратов для населения», Новосибирск, 2002; Шестой Российский съезд врачей - инфекционистов, Санкт-Петербург, 2003; X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2003; Пятый Балтийский научный форум "Санкт-Петербург - Гастро-2003"; Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии, репродуктивной медицины и планирования семьи», Новосибирск, 2005; XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2005; V Сибирский физиологический съезд, Томск, 2005.

Заключение диссертационного исследования на тему "Системные эффекты действия пробиотиков"

ВЫВОДЫ

2. В слизистой оболочке подвздошной кишки крыс в динамике приема пробиотика выявлены временное повышение количества бокаловидных клеток, фазные изменения численности межэпителиальных лимфоцитов и эозинофилов, и нарастающее к концу эксперимента количество плазматических клеток, что указывает на увеличение барьерных свойств и активизацию местного иммунитета в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой кишечника.

4. В динамике длительного приема крысами жидкого комплексного пробиотика в крови выявлены преходящие изменения биохимических показателей: триглицеридов, холестерина и глюкозы, свидетельствующие об усилении процессов обмена веществ в организме, что нашло свое отражение в увеличении массы белой жировой ткани.

5. Длительный прием пробиотика крысами с сахарным диабетом, вызванным введением аллоксана, нормализует ультраструктурную организацию колоноцитов, восстанавливает клеточный состав слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника до показателей, характерных для р здоровых животных, получавших пробиотик.

11. У здоровых женщин прием пробиотика вызывает изменения эндокринного статуса, проявляющиеся в повышении содержания адренокортикотропного гормона, пролактина, тиреотропного гормона и кортизола, и снижении тироксина в крови. Такие изменения свидетельствуют об увеличении адаптивных резервов соответствующих гормональных систем; наличии умеренного напряжения глюкокортикоидной функции коры надпочечников; усилении обмена веществ в периферических органах и тканях, сопровождающемся повышением метаболизма тироксина.

13. Полученные результаты позволяют говорить о том, что стимуляция местного иммунитета слизистой кишечника при приеме пробиотика является пусковым моментом целого каскада изменений в регуляторных системах организма, включая эндокринную и иммунную системы. Это указывает на формирование специализированной функциональной системы поддержания гомеостаза в условиях длительного поступления в макроорганизм бифидо- и лактобактерий, находящихся в составе жидкого комплексного пробиотика.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Калмыкова, Анна Ивановна

1. Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Поспелова В.В. и др. Становление пробиотикотерапии в России // Вестник РАМН. 2005. - № 12. - С. 3 -13.

2. Амерханова A.M., Лаврова А.Е., Дмитриева Г.В. и др. Опыт применения БАД к пище «Бифидумбактерин Мульти» в педиатрической практике // Вестник РАМН. 2005. - № 12. - С. 30 - 32.

3. Антипов В.А. Биологические препараты симбионтных микроорганизмов и их применение в ветеринарии // Сельское хозяйство за рубежом-1981,-№2.-С. 43-47.

4. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, № 2. - С.23-33.

5. Бабин В.Н., Минушкин О.Н., А.В.Дубинин и др. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 6. -С. 76-82.

6. Баранов В.Г, Соколоверова И.М., Гаспарян Э.Г. и др. Экспериментальный сахарный диабет. Роль в клинической диабетологии. Л.: Наука, 1983. - 237 с.

7. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника- Санкт-Петербург, М., Харьков, Минск: Питер, 2000. -209 с.

8. Бегайдарова Р.Х., Сыздыков М.С., Кузнецов А.Н. и др. Противомикробная терапия и ее влияние на макроорганизм: Пособие для врачей и студентов. Алматы, 2000. - 5 с.

9. Белобородова Н.Н., Белобородов С.М. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность организма // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т.45, № 2. - С. 28-35.

10. Бельмер С.В. Антибиотик ассоциированный дисбактериоз кишечника // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, № 3. - С. 148-152.

11. Бельмер С.В. Неспецифические подходы к коррекции дисбактериоза кишечника у детей // Практикующий врач. 2003. - №1. - С.46-48.

12. Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И. Тучные клетки и гистамин: физиологическая роль // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, № 3. -С.29-38.

13. Березов Т.Т., Яглова Н.В., Дмитриева Ю.А. и др. Направленный транспорт лекарственных средств с помощью липосом // Вестник РАМН. 2004. - № 5. - С.42-47.

14. Бляхер М.С., Федорова И.М., Лопатина Т.К. и др. Ацилакт и оздоровление часто болеющих детей // Вестник РАМН. 2005. - № 12. -С. 32-35.

15. Богданова Е.А., Несвижский Ю.В., Воробьев А.А., Брюхова М.В. Адгезивные свойства лактобактерий и эшерихий в различных отделах желудочно-кишечного тракта человека в норме и патологии // Вестник РАМН. 2006. - № 1. - С. 35-38.

16. Бойков С.С., Мороз А.Ф., Бабаева Е.Е. Ассоциации грибов Candida Albicans с некоторыми условно патогенными микроорганизмами при дисбиозе кишечника у пациентов разных возрастных групп // Журнал микробиологии. 2005. - № 2. - С.65-69.

17. Бондаренко В.М. Проблема стабилизации нормальной микрофлоры человека // Материалы 7-го Международного Славяно-балтийского научного форума "Санкт-Петербург Гастро 2005".

18. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. -№ 1-2. - С. М15.

19. Бондаренко В.М. Молекулярно-генетические и молекулярно-биологические исследования представителей родов Bifidobacterium и Lactobacillus //Вестник РАМН. 2006. - № 1. - С. 18-24.

20. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Дисбиотические состояния и лечебные мероприятия при них // Вестник РАМН. 2005. - № 12. - С. 24-29.

21. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры // Вестник РАМН. 1997. - № 3. - С.7-10.

22. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Аладышева Ж.И., Мацулевич Т.В. Пробиотики и механизмы их лечебного действия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. - № 3. - С.83-87.

23. Боровкова Е.И., Сидорова И.С., Воробьев А.А. Факторы и условия, влияющие на процесс инфицирования плода на разных сроках беременности // Вестник РАМН. 2004. -№ 1. - С.48-50.

24. Буданова Е.В., Иноземцева JI.O., Воробьев А.А. и др. Микроэкология неспорообразующих анаэробов в норме и при патологии // Вестник РАМН. 1996. - № 2. - С.12-14.

25. Буркин А.В. Пробиотики в лечении и профилактике ротавирусной инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 4.1. С.48-51.

26. Бурлачук Л.Ф., Морозов С.М. Словарь-справочник по психологической диагностике. Киев : Наукова Думка, 1989. - 200 с.

27. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. М., 1999. - 200 с.

28. Бухарин О.В., Валышев А.В. Факторы персистенции кишечной микрофлоры при дисбиозе // Вестник РАМН. 1997 - № 3. - С. 19-22.

29. Бухарин О.В., Валышев А.В., Перунова Н.Б. и др. Бактериально-грибковые ассоциации кишечника в условиях колонизации дрожжеподобными грибами рода Candida // Микробиология. 2002. -№ 5. -С.45-48.

30. Бухарин О.В., Гриценко В.А., Дерябин Д.Г. Место внутривидового фенотипического разнообразия в экологии Escherichia coli и Staphylococcus aureus II Вестник РАМН. 1997. - № 3. - С.34-40.

31. Бухарин О.В., Иванов Ю.Б., Кузьмин М.Д., Михайленко С.В. Характеристика изменений микробиоценоза у больных хроническим неспецифическим уретритом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2001. - №4. - С.86-89.

32. Васильев А.В., Петухов А.Б., Мальцев Г.Ю. Роль слизистой оболочки тонкой кишки в обменных процессах организма // Вопросы питания. -2004,-№4.-С. 36-40.

33. Витебский Я.Д. Спасать людей без лекарств // Детское гастроэнтерологическое обозрение. 1994. -№ 1. - С. 9-10.

34. Влияние стресса на микрофлору кишечника человека (обзор медицинской информации). Новосибирск, 1996. - 6 с.

35. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А. Дисбактериоз и иммунопатологический процесс // Журнал микробиология. 2005. -№ 2. - С.89-92.

36. Воеводин Д.А., Розанова Г.Н., Стенина М.А. и др. Роль иммунологических реакций в адаптивном процессе у детей с сахарным диабетом типа 1, филогенетическая концепция антистрессорнойадаптации // Клиническая иммунология. 2003. - № 2. - С.103-107.

37. Волкова JI.B, Косарева П.В, Платова JI.A, Аверьянова Н.И. Теоретическое обоснование антибактериального действия пептидного комплекса, ассоциированного с процессом интерфероногенеза // Сибирский медицинский журнал. 2004. - №3. - С.82-85.

38. Воробьев А.А. Иммуномодуляторы: принципы классификации и стратегия применения в медицине // Вестник РАМН. 2002. - № 4. -С.3-6.

39. Воробьев А.А, Несвижский Ю.В, Буданова Е.В, Иноземцева JI.O. «Семейный» фактор и микробиоценоз кишечника здорового человека // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1994. -№ 1. - С.62-65.

40. Воробьев А.А, Иноземцева JI.O, Буданова Е.В. и др. Изменения микробиоценоза толстой кишки у больных различными заболеваниями // Вестник РАМН. 1995 .- № 5. - С.59-63.

41. Воробьев А.А, Абрамов Н.А, Бондаренко В.М, Шендеров Б.А. Дисбактериозы актуальная проблема медицины // Вестник РАМН. -1997 а.-№ 3. -С.4-7.

42. Воробьев А.А, Борисова Е.В, Борисов В.А. Липополисахариды грамотрицательных вирулентных бактерий и их роль в инфекции и иммунитете // Вестник РАМН. 1997 б. -№ 3. - С. 10-13.

43. Воробьев А.А, Иноземцева Л.О, Несвижский Ю.В. и др. Значение патологического процесса в формировании изменчивости микробиологического фенотипа кишечника человека // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997 в. - № 2. - С. 176-179.

44. Воробьев А.А, Бондаренко В.М, Лыкова Е.А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками // Вестник РАМН. -2004 а.-№2.-С.13-17.

45. Воробьев А.А, Лыкова Е.А, Феклистова Л.В. и др. Использование больших доз пробиотика бифидумбактерина форте в лечении ОРВИ удетей: клинические и иммунобиологические результаты // ^ Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004 б. - № 5. - С. 43-46.

46. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Липницкий Е.М. и др. Исследование пристеночной микрофлоры желудочно-кишечного тракта у человека в норме и при патологии // Вестник РАМН. 2004 в. - № 2. - С.43-47.

47. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Липницкий Е.М. и др. Микробное сообщество пристеночного муцина различных отделов желудочно-кишечного тракта // Вестник РАМН. 2004 г. - № 4. - С. 23-28.

48. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Богданова Е.А. и др. Исследование пристеночной микрофлоры кишечника крысы // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005 а. - № 3. - С.61-65.

49. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Богданова Е.А., Корнеев М.Л. Особенности микробиоценоза пристеночного муцина желудочно-кишечного тракта крыс // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005 б. - № 6. - С. 3 - 7.

50. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. и др. Микробиологические и иммунологические характеристики дисбиотических нарушений биотопов слизистых , оболочек респираторного и урогенительного трактов // Вестник РАМН. 2006. -№ 1.-С. 3-5.

51. Герасимова Е.В., Несвижский Ю.В., Воробьев А.А., Богданова Е.А. Изучение фекального микробиоценоза при экспериментальном моделировании запора // Вестник РАМН. 2006. - № 1. - С. 15-18.

52. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Трунин Е.М. и др. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2004. - Т.50, № 3. - С.29-32.

53. Глушанова Н.А. Биологические свойства лактобацилл // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 4. - С.50-57.

54. Глушанова Н.А. Влияние пробиотиков на индигенную микрофлору $ здорового организма // Сибирский медицинский журнал. 2004 а. - № 3.- С.65-71.

55. Глушанова Н.А. Об эффективности коррекции дефицитного дисбактериоза кишечника гомо- и гетеробиотиками // Сибирский медицинский журнал. 2004 б. - № 3. - С.75-81.

56. Глушанова Н.А., Блинов А.И., Бахаев В.В. Об антагонизме пробиотических лактобацилл // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 6. - С.37-39.

57. Глушанова Н.А., Шендеров Б.А. Взаимоотношения пробиотических и индигенных лактобацилл хозяина в условиях совместного культивирования in vitro // Журнал микробиологии. 2005. - № 2. -С.56-61.

58. Горелов А.В., Усенко Д.В., Елезова Л.И. и др. Оценка эффективности пробиотического продукта в коррекции микроэкологических нарушений при острых кишечных инфекциях у детей // Эпидемиология и" инфекционные болезни. 2005. - № 6. - С. 58 - 61.

59. Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника. М.: Медицина, 1994. -280 с.

60. Гребнева О.П., Анчикова Л.И. Влияние дисбиоценоза кии!ечника на степень йодной недостаточности детей с эндемическим зобом // Пробл. эндокринол. -2001. -№ 1. -С.26-28.

61. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение органов пищеварения СПб: Сотис, 1997. - 180 с.

62. Григорьева Г.А., Полякова Л.В., Кузнецова Г.Г. Новое в комплексной терапии неспецифического язвенного колита //IV Всесоюзный съезд гастроэнтерологов // Материалы съезда. М., Л., 1990. - Т. 2. - С. 431— 432.

63. Гриневич В.Б., Иваников И.О., Добрынин В.М. и др. Пребиотики влечении заболеваний внутренних органов // Российский медицинский журнал. 2003. - № 5. - С.53-56.

64. Дедов И.И., Юденич О.Н., Герасимов Г.А., Смирнов Н.П. Эндемический зоб. Проблемы и решения // Пробл. эндокринол. 1992. - Т. 38, № 3. -С. 6-15.

65. Добродеева JI.K., Сенькова JI.B., Типисова Е.В. и др. Состояние иммунной системы у лиц, проживающих на Севере в зонах различной степени экстремальности // Иммунология. 2004. - № 5. - С. 299-301.

66. Доценко В.А., Мосийчук Л.В., Парамонов А.Е. Биологически активные добавки к пище в коррекции синдрома хронической усталости // Вопросы питания. 2004. - № 2. - С.17-21.

67. Дубровская М.И., Мухина Ю.Г., Нетребенко O.K. Пробиотики и формирование микробиоценоза у детей первого года жизни // Лечащий врач. 2003. - № 5. - С.58-60.

68. Дэвис П.А., Готефорс Л.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного/ Пер. с англ. М., 1987. - 300 с.

69. Жемчугов В.Е. Механизмы сохранения и распространения патогенных микроорганизмов (гипотеза) // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. - № 5. - С.54-58.

70. Захаренко С.М. Микроэкология человека непознанная реальность // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. -Т.З, № 1.-С. 79-80.

71. Зеленова Е.Г. Микроэкология кишечника у детей с аллергодерматозами , заболеваниями органов пищеварения и ее коррекция // Мед. аспекты микробиологической экологии. 1992. - № 6. - С. 23-25.

72. Зыкова Т.А., Фефилов A.JL, Цыганова О.А. и др. Скрининг зоба у лиц молодого возраста: роль УЗИ // Пробл. эндокринол. 1996. - Т. 42, № 2. -С. 17-20.

73. Иванова Т.В. Комплексное лечение острого сальпингита с использованием сухого пантогематогена: Автореф. дисс. канд.мед.наук. Томск, 2000. - 20 с.

74. Игнатьева Г.А. Современные представления об иммунитете (контуры общей теории) // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003. - № 2. - С.2-7.

75. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. и др. Использование таблетированных препаратов йода для профилактики эндемического зоба // Пробл. эндокринол. 1998. - Т. 44, № 1. - С. 24 - 27.

76. Калмыкова А.И. Пробиотики: Терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья. Новосибирск, 2001. - 208 с.

77. Камилова А.Т. Сравнительная характеристика кишечной микрофлоры при заболеваниях тонкой кишки у детей // Материалы 7-го Международного Славяно-балтийского научного форума "Санкт

78. Петербург Гастро 2005". - Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2005. - № 1-2. - С. М57.

79. Кардашова Е.В, Горская Е.М, Абрамова С.В. Ингибиторы протеолитических ферментов, продуцируемые лактобациллами // Проблемы медицинской биотехнологии и иммунопатологии инфекционных болезней: сб. науч. тр . в 2 т.- М, 1996 Т. 2 - С. 113118.

80. Касаткина Э.П. Иоддефицитные заболевания у детей и подростков (пленарная лекция) // Пробл. эндокринол. 1997. - Т. 43, № 3. - С. 3 - 7.

81. Касаткина Э.П. Диффузный нетоксический зоб. Вопросы классификации и терминологии // Пробл. эндокринол. 2001. - Т. 47, № 5. - С. 12-15.

82. Катилова А.Г. и др. Состояние кишечного микробиоза у детей с кишечными энзимопатиями // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2001. -№ 3. С. 97-99.

83. Кафарская ЛИ, Володин Н.Н, Ефимов Б.А. и др. Особенности микробной колонизации кишечника новорожденных и недоношенных детей в отделениях реанимации и интенсивной терапии // Вестник РАМН. 2006. -№1. С. 10-15.

84. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.8, № 13-14.-С.572-575.

85. Квасников Е.И, Нестеренко О.А. Молочнокислые бактерии и пути их использования. -М.: Наука, 1975. -392 с.

86. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - № 2. - С. 77-79.

87. Киселев Д.В. Микрофлора кишечника и некоторые показатели иммунитета при демиелинизирующих заболеваниях нервной системы: Автореф. дисс. канд.мед.наук. Иваново, 2002. -23 с.

88. Киселева Е.С, Боклер Х.М. Использование пребиотиков-олигосахаридов в питании детей первого года жизни // Лечащий врач.2003. -№ 5. -С.46-51.

89. Колпакова С.Д., Колпаков А.И. Исследование влияния внешнихбиофизических факторов на воспроизводимость характеристик бактерий рода Escherichia // Вестник РАМН. 1994. - № 7. - С.49-53.

90. Контроль программы профилактики заболеваний, обусловленных дефицитом йода, путем всеобщего йодирования соли: Метод, указания МУ 2.3.7.1064-01. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001. - 64 с.

91. Корвякова Е.Р. Дисбиоз кишечника после бактериальных инфекций и способы его коррекции: Автореф. дис. . докт.мед.наук. Санкт-Петербург, 2000. - 44 с.

92. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к проблеме коррекции микрофлоры кишечника // Вестник РАМН. 1996-№ 2. - С.60-65.

93. Коршунов ВМ., Володин ВВ., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника. // Детская больница. 2000. - №-1. - С.66-74.

94. Коршунов И.М. и др. Микроэкология желудочно кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозе кишечника / Учебное пособие.-М., 1999.- 80 с.

95. Кочламазашвили Б.К. Возрастные особенности иммуноморфологии органов иммуногенеза в зависимости от микробного статуса организма // Клиническая геронтология. 2003. - №3. - С.65-68.

96. Кошмелева Я.А., Говорин Н.В., Злова Т.П., Березкин А.С. Особенности нарушений тиреоидной регуляции у детей с интеллектуальнойнедостаточностью в зоне экологического неблагополучия // Сибирскийвестник психиатрии и наркологии. 2003. - № 1(27). - С.66-69.

97. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Мартышенко А.С. и др. Коррекция дисбиоза влагалища и цервикального канала у беременных группы риска // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С.16-19.

98. Крымцева Т.А. Физиологическая роль изменения жирнокислотного состава урогенитальных жидкостей организма человека при дисбиозах: Автореф. дис. . канд.биол.наук. Москва, 2003. -21 с.

99. Кулагина Г.М., Фиалкина С.В. Микрофлора кишечника у работников вредных производств // Журнал микробиологии. 2004. - № 4. - С.59-61.

100. Кулагина Н.В. Психологические и физиологические особенности течения послеродового периода при совместном пребывании родильницы и новорожденного: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1996.-23 с.

101. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Анкринская А.С., Антонов А.Г. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекций в акушерстве, гинекологии и неонатологии //Акушерство и гинекология. 2004. - №. 1 - С.3-6.

102. Лахтин В.М., Алешкин В.А., Лахтин М. В. и др. Лектины, адгезины и лектиноподобные вещества лактобацилл и бифидобактерий // Вестник РАМН. 2006. - № 1. - С. 28-34.

103. Лебедев В.В. Супероксидная теория патогенеза и терапии иммунных расстройств // Вестник РАМН. 2004. - № 2. - С.34-40.

104. Ш.Лебкова Н.П., Бондаренко М.Ф., Колесова О.Е., Азарян Т.П. Ультраструктурное проявление ранних метаболических нарушений в миокарде собак при аллоксановом диабете // Бюл. экспер. биол. мед. -1980.-Т.89,№ 5.-С. 614-617.

105. Левина Е.Н., Канарейкина С.К. Полферов В.А., и др. Микрофлора желудочно-кишечного тракта при неспецифическом язвенном колите // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1979. - № 6.- С.95-97.

106. Литяева Л.А. и др. Применение комплекса иммунных и бактериальных препаратов беременным женщинам группы риска для направленного формирования микрофлоры кишечника новорожденных детей / Методические рекомендации. Оренбург, 1992. - 16 с.

107. Лиходед В.Г., Каверина К.Г., Кочурко Л.И., Лобова Е.А. Микробиологическая характеристика дисбактериозов кишечника у детей и взрослых в г. Москва // Микробиология. 1999. - № 4. - С.63-65.

108. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile II Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - Т.4, № 3. - С.209-225.

109. Лопатина Т.К., Бляхер М.С., Николаенко В.Н. и др. Иммуномодулирующее действие препаратов эубиотиков // Вестник РАМН. - 1997,- № 3. - С.30-34.

110. Лучшев В.И., Мацулевич Т.В., Туребаева Г.О. и др. Лечение пробиотиками больных острой дизентерией // Российский медицинский журнал. 2004. - № 4. - С.22-24.

111. Мавлян-Ходжаев Р.Ш. Морфологические основы барьерно-защитной функции пищеварительного тракта, их изменения при патологии, лазеротерапии и энтеросорбции: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Москва, 1995. 36 с.

112. Макаренкова В.П., Кост Н.В., Щурин М.Р. Система дендритных клеток: роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний // Иммунология. 2002. -№ 2. - С.68-76.

113. Максимов И.К., Калинин А.В., Рукавицын О.А. и др. Состояние микрофлоры кишечника у больных опухолевыми заболеваниями системы крови при полихимиотерапии // Клиническая медицина. 2005. -№. 2. - С.48-53.

114. Малова А.А., Микробиоценоз кишечника и иммунный статус у больныхс аллергодерматозами: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Казань, 1997.-22 с.

115. Малышев В.В., Стрижков B.C. Антистрессорный эффект пролактина // Бюл. экспер. биол. мед. 1984. -№ 1. - С.31-34.

116. Марнщук B.JI., Блудов Ю.М., Плахтненко В.А., Серова JT.K. Методики психодиагностики в спорте. -М.: Просвещение, 1990. 256 с.

117. Махрова Т.В., Заславская М.И., Маянский А.Н. Влияние метаболитов стафилококков на адгезивные реакции в системе «Candida albicans -буккальные эпителиоциты» // Журнал микробиол. 2004. - № 5. - С.4-7.

118. Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Т.2, № 2. -С.61-64.

119. Маянский А.Н. Ответ на письмо С.М. Захаренко «Микроэкология человека непознанная реальность» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т.З, № 1. - С.81-83.

120. Мельникова В.М., Беликова Г.П., Щербакова Э.Г. и др. Проблемы химиопрофилактики и химиотерапии эндогенной инфекции и дисбактериоз // Вестник РАМН. 1997 - № 3. - С.26-29.

121. Микоша А.С. Актуальные вопросы регуляции функции коры надпочечниковых желез // Вестник РАМН. 1997. - № 8. - С.6—10.

122. Микрофлора кишечника: метаболические эффекты и роль в регуляции моторной функции желудочно-кишечного тракта // Международный бюллетень гастроэнтерологии. 2003. - № 12. - С. 212 - 223.

123. Михайлова Т.Л., Калинская Т.Ю., Румянцев В.Г. Биопрепараты и пищевые факторы в коррекции дисбактериоза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. — № 3. -С.67-70.

124. Мухина Ю.Г. Диагностика и коррекция дисбактериоза у детей // Русский медицинский журнал. 1999. - Т.7, №11.- С.487-496.

125. Мышкин К.И., Жаденова Т.П. Диагностика гипотиреоза с помощьюдифференциально-диагностической математической таблицы // Пробл. ^ эндокринол.-1983.-Том 29, №2.-С. 18-20.

126. Назаретян В.Г., Плаксина И.А., Настенко В.П. Оценка эффективности различных способов фармакотерапии дисбактериоза // Педиатрия. -2004. -№3. — С.105—106.

127. Несвижский Ю.В. Изучение изменчивости кишечного микробиоценоза человека в норме и при патологии // Вестник РАМН. 2003. — № 1. -С.49-53.

128. Никитин М.В. Особенности биоценозов и адгезии лактобактерий и С.albicans физиологической и осложненной гестозом беременности: Автореф. дисс. канд.мед.наук. Москва, 2003. -21 с.

129. Николаева Т.Н., Зорина В.В., Бондаренко В.М. Иммуностимулирующая и аетиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника // Терапевтическая гастроэнтерология. -2004. -№ 4.-С.39 -44.

130. Николаева Т.Н., Зорина В.В., Поспелова В.В. и др. Влияние микробных компонентов пробиотика ацилакта на клеточные факторы иммунитета в эксперименте // Вестник РАМН. 2005. - № 12. - С. 40^16.

131. Новокшенова В.А., Феклисова Л.В., Некрасова Т.В. и др. Биопрепараты в комплексной терапии кишечных инфекций у детей // Вопросы терапии инфекционных болезней у детей / сборник научных трудов МОНИКИ. -М., 1990. -С.87-89.

132. Обухова О.О., Шваюк А.П., Горбенко О.М. Сравнение эффективности различных схем иммунокоррекции при инфекционно-воспалительных заболеваниях // Иммунология. 2004. - № 1. - С.44-46.

133. Оганов Р.Г. Совершенствование профилактики неинфекционных заболеваний в России // Врач. 2004. - № 9. - С.4-6.

134. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эффективные стратегии длительного контроля неинфекционных заболеваний в России // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2004. - № 1. - С.3-6.

135. Одинцов С.В., Селятицкая В.Г., Пальчикова Н.А. и др. Сезонная динамика функциональной активности щитовидной железы у детей, проживающих в городах Новосибирск и Мирный // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 1999. - № 1. - С. 24 - 27.

136. Онищенко Г.Г., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. М., 2002. - 608 с.

137. Осипова И.Г., Михайлова Н.А., Сорокулова И.Б. и др. Споровые пробиотики // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2003. -№ 3. -С.113-119.

138. Осипова И.Г., Сорокулова И.Б., Васильева Е.А., Буданова Е.В. Доклинические испытания новых споровых пробиотиков // Вестник РАМН. 2005. - № 12. - С. 36 - 40.

139. ОСТ 91500.11.0004-2003. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника. Утвержден приказом Минздрава России от 09 июня 2003 года №231.

140. Пальцев А.И. О питании и здоровье-Новосибирск, 2004.-176 с.

141. Панин А.Н., Малик Н.И., Малик Е.В. Иммунология и кишечная микрофлора. М., 1998, - 47 с.

142. Панин JI.E., Ведутов В.Ю., Сипачева М.В. и др. Программа «Восстановление и повышение ресурсов адаптации» эффективнаямодель оздоровления немедикаментозными средствами // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2003. - № 1(27). - С.64-66.

143. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции // Пробл. эндокринол. 2000. - Т.46, №2. -С.3-8.

144. Парфенов А.И. Перспективы биологической терапии воспалительных болезней кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. - № 1. - С.38-43.

145. Парфенова Е.О. Клинико-гигиеническая оценка обеспеченностиселеном детей Прибайкалья: Автореф. дисс. канд.мед.наук. 1. Иркутск, 2000. 25 с.

146. Петров Л.Н. Витафлор. Бактериальный препарат нового поколения для лечения и профилактики дисбактериозов. Санкт - Петербуг, 2002. - 44 с.

147. Петухов В.А, Стернина Л.А, Травкин А.Е. Нарушения функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева: современный взгляд на проблему // Consilium medicum 2004. - Т. 6, № 6. - С. 406 -412.

148. Пименов Е.В, Тотолян А.А, Бывалов А.А, Дармов И.В, Рощевский М.П. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний // Вестник РАМН. 2003. - № 6. - С.3-9.

149. Питание и микробная экология человека. Роль бифидобактерий в поддержании здоровья человека. Новосибирск, 1996. - 12 с.

150. Покровский В .И, Сёмин Н.А, Фомин В.П. и др. Эпидемиологический надзор за лекарственной устойчивостью основных возбудителей инфекционно воспитательных заболеваний и тактика антибактериальной терапии. -М: Союзинформация, 1991.-71 с.

151. Поспелова В.В. и др. Эффективность бифидина в комплексной терапии острых кишечных инфекций // Материалы 8 съезда всероссийскогообщества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов М, 2002. 1. T.l.-C. 230-231

152. Приказ МЗ СССР №535 от 22 апр. 1985 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». М.; 1989.

153. Применение биологически активной добавки "Жидкий концентрат бифидобактерий" в неонатологии / Метод, рекомендации. Иркутск, 2000.- 15 с.

154. Применение жидкого концентрата бифидобактерий "Биовестин" в комплексе лечебных реабилитационных мероприятий у туинфицированных детей / Метод, рекомендации. Красноярск, 2001. -18 с.

155. Противомикробная терапия и ее влияние на макроорганизм / Пособие для врачей и студентов. Алматы, 2000. - 78 с.

156. Раевский К.К., Добрынин В.М., Кочеровец В.И. и др. Совершенствование микробиологической диагностики дисбактериозов // Вестник РАМН. 1997.-№3.-С.13-17.

157. Рапопорт С.И. Антибиотикоассоциированный энтероколит // Клиническая медицина. 2004. - № 1. - С.60-61.

158. Ресненко А.Б., Абрамова Н.А., Мишарин А.В. Регуляция центральныхзвеньев гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы при ^ длительном воспалительном стрессе // Вестник молодых ученых. 2002.-№ 1. С. 16-22.

159. Розанова Г.Н. Целесообразность пробиотикотерапии у больных с заболеваниями щитовидной железы / Применение пробиотиков в комплексной терапии хронической неинфекционной патологии у человека. М., 2004. - С.35-42.

160. Розанова Г.Н., Воеводин Д.А., Стенина М.А., Кушнарева М.В. Патогенетическая роль дисбактериоза в развитии осложнений сахарного диабета 1-го типа у детей // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2002. - № 2. -С.196-198.

161. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. - 458 с.

162. Рубинштейн С.Я. Экспериментальные методики патопсихологии и опыт применения их в клинике: Практическое руководство. М.:Медицина, 1970.-216 с.

163. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показание к терапии у детей: национальный миф и научная реальность. // Детская больница.-2000.-№ 1.-С.75-77.

164. Рыжко И.В. и др. Перспективы применения пробиотиков в профилактике и лечении холеры // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2000.- №4.- С. 55 56.

165. Рябиченко Т.И. Взаимосвязь дисбиотических, клинических и морфофункциональных проявлений при патологии толстой кишки у детей, принципы лечения и реабилитации: Автореф. дисс. докт.мед.наук. Новосибирск, 2003. - 40 с.

166. Салливан А., Норд К. Место пробиотиков в терапии инфекций желудочно-кишечного тракта у человека // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - Т.5, № 3. - С.275-284.

167. Самсыгина Г.А. Особенности становления биоценоза кишечника и кишечный дисбактериоз // Лечащий врач. 2003. -№ 5. - С.52-58.

168. Селятицкая В.Г. Пальчикова Н.А., Галкин П.С. Опыт определения йода в моче кинетическим церий-арсенитным методом // Клиническая и лабораторная диагностика. 1996. - № 5. - С. 22 - 24.

169. Селятицкая В.Г., Обухова Л.А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов. Новосибирск, 2001. - 168 с.

170. Селятицкая В.Г., Калмыкова А.И., Хоментовская Н.А. и др. Использование препарата «Йодид 100» и БАД «Биовестин-лакто» для проведения оздоровительных мероприятий среди детей и подростков / Метод, рекомендации. Новосибирск, 2004. - 15с.

171. Сёмина Н.А., Ковалёва Е.В., Мордвинова Н.Б., Профилактика внутрибольничных инфекций у новорожденных и детей раннего возраста в детских стационарах / Метод, рекомендации МЗ СССР. М: 1989.-23 с.

172. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза // Аллергология и иммунология. Т.4, № 2. - С.5-14.

173. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Дорофеева И.В. Открытие фагоцитоза и обоснование фагоцитарной теории в историко-научном освещении // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, № 3. - С. 10—14.

174. Сидоренко С.В. Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. - Т.4, № 3. - С.301-315.

175. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов // Инфекции и антимикробнаятерапия. -2003,- Т.5, № 2. С.48-55.

176. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции //

177. Воспаление и цитокины. 2004. - Т.З, № 2. - С.16-21.

178. Сиротин Б.З, Захаренко Р.В. Йодцефицитные заболевания в Хабаровском крае. Хабаровск, 2004. - 124 с.

179. Смирнов В.В. Антибиотики /или пробиотики: размышления и факты // Медицинская картотека. 1998. - http://medi.ru/doc/6280813.htm

180. Созинов А.С, Абдулхаков С.Р, Киясов А.П, Гумерова А.А. Альтерация печени при экспериментальном дисбиозе у крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2003. - № 7. - С.23-26.

181. Созинов А.С, Поздеев O.K., Лапшина Г.Н. и др. Микрофлора кишечника у крыс в условиях хронического токсического поражения печени // Журнал микробиологии. 2002. - № 3. - С.60-63.

182. Соколов А.Л, Копанев Ю.А. Адаптация к питанию, прикорм, атопический дерматит и дисбактриоз // Лечащий врач. 2004. - № 1. -С.44-48.

183. Сомов Г.П. Новые аспекты экологии внеорганизменных популяций патогенных микроорганизмов // Вестник РАМН. 1994- № 7. - С.45-49.

184. Сорокулова И.Б, Белявская В.А, Масычева В.А, Смирнов В.В.

185. Рекомбинантные пробиотики: проблемы и перспективы использования в ^ медицине и ветеринарии // Вестник РАМН, 1997. - № 3. - С.46-49.

186. Сорокулова И.Б., Осипова И.Г., Терешкина Н.В. и др. Изучение безопасности бацилл-пробиотиков // Вестник РАМН. 2006. - № 1. - С. 50-54.

187. Степанова Ж.В., Смольянова Л.Л. Кандидаинфекция как осложнение антибиотикотерапии у детей // Вестник дерматологии и венерологии. -1999.-№ 1.-С. 55-56.

188. Столяров С.А. Многоуровневый маркетинг биологически активных добавок как проблема общественного здоровья // Здравоохранение РФ. -2004. № 3. - С.51-54.

189. Терещенко И.В., Голдырева Т.П., Бронников В.И. Микроэлементы и эндемический зоб // Клиническая медицина. 2004. - № 1. - С. 62 - 68.

190. Терпугова О.В. К вопросу об этиопатогенезе и патофизиологической сущности зобной трансформации // Сибирский консилиум. 2002. -№ 1 (25). - С. 58 - 66.

191. Терпугова О.В., Ведутов В.Ю., Калмыкова А.И. Профилактика дисэлементозов и дисбиоза / Научно-практическое пособие. -Новосибирск, 2001. 53 с.

192. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действии интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 12. - С.3-10.

193. Титов В.Н., Дугин С.Ф., Коткин К.Л. Липополисахариды грамотрицательных бактерий как экзогенные патогены. Транслокации бактерии in vivo, воспаление и патология сердечно-сосудистой системы // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 8. - С.23-38.

194. Ткаченко Е.И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни. Современный взгляд на проблему их взаимосвязей // Терапевтический архив. 2004. - № 2. - С.67-71.

195. Томова А.С., Романова Ю.М., Гицбург A.JI. Роль фактора некроза опухоли а во взаимодействии макро- и микроорганизма // Вестник РАМН. 2005. - № 1. - С.24-29.

196. Трушина Э.Н., Мустафина O.K., Никитюк Д.Б. Лимфоидная система кишечника и иммуномодулирующее действие пребиотиков // Вопросы питания. 2004. - №6. - С.49-53.

197. Тутельян В.А., Суханов Б.П., Эллер К.И. и др. Биологически активные добавки к пище и лекарственные средства растительного происхождения. Оценка безопасности и стандартизация // Вопросы питания. 2004. - № 5. - С.32-37.

198. Тюрин Ю.А., Анохин В.А. Роль кишечной палочки в норме и патологии у ребенка // Казанский медицинский журнал. 2002. - Т.1, № 1. - С.49-52.

199. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир. - 1975. -326 с.

200. Урсова Н.И. Диагностический алгоритм и рациональная терапия функциональных нарушений билиарной системы у детей // Русский медицинский журнал. -2004. Т. 12, № 3. - С. 152-156.

201. Урсова Н.И., Перспективы применения пробиотиков метаболитного типа в педиатрии // Consilium Medicum. 2003. - Т.5, № 6. - С. 390

202. Урсова Н.И. Дифференцированая тактика использования пробиотиков в коррекции дисбактериозов кишечника у детей // Consilium Medicum. -2004.-Т.6, №3.-С. 163 172.

203. Феклисова JI.B. Оптимизация результатов лечения детей, больных острыми кишечными инфекциями, при использовании отечественных биологических микробных препаратов // Вестник РАМН. 2005. - №12. -С. 17-24.

204. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - № 5. - С.4-7.

205. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 3. - С. 122-126.

206. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 196-203.

207. Харченко Г.А., Колоколов В.А. Дисбактериоз кишечника у детей. -Астрахань, 1999.-40 с.

208. Хвостова О.И., Маклакова Т.П., Конышева Т.В. Депрессивные состояния и функциональная активность щитовидной железы у коренных жителей Алтая // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2002. - № 2(24). - С.34-36.

209. Хлыстова З.С., Шмелева С.П., Калинина И.И., Работникова E.JI. Карта заселения органов иммунной системы эмбриона и плода Т- и В-лимфоцитами и начало эндокринной функции тимуса // Иммунология. -2002. № 2. - С.80-82.

210. Хмельницкий O.K. Барьерно-защитные свойства слизистых оболочек пищеварительного тракта при кандидозных поражениях // Эферентная терапия. 1996. - Т. 2, № 2. - С. 21-24.

211. Хорошилова Н.В. Иммунотерапевтические аспекты применения пробиотиков в клинической практике // Лечащий врач. 2003. - № 2. -С.71-73.

212. Хромова С.С., Ефимов Б.А., Тарабрина Н.П. и др. Имммунорегуляция в к системе микрофлора интестинальный тракт // Аплергол. и иммунол.2004.-Т. 5,№2.-С. 265-271.

213. Центры научных основ здоровья и развития / Под ред. Э.М.Казина, Т.С.Паниной, Г.А.Кураева. Кемерово, 1993. - 192 с.

214. Циммерман Я.С. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника и/или «синдром избыточного бактериального роста» // Клиническая медицина 2005-№4.-С. 14-22.

215. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Антибиотикоасоциированная диарея и псевдомембранозный колит суть клинически манифестные формы кишечного дисбиоза // Клиническая медицина. - 2005. - № 12. - С. 1219.

216. Чахава О.В., Горская Е.М., Рубан С.З. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии. -М. Медицина, 1992. 160с.

217. Черешнев В.А., Морова А.А., Рямзина И.Н. Биологические законы и жизнеспособность человека (метод многофункциональной восстановительной терапии).- Россия-Чехия, 2000 168 с.

218. Чернуха М.Ю., Алексеева Г.В., Аветисян JI.P. и др. Микробиологические аспекты дисбактериоза кишечника у амбулаторных больных различных возрастных групп г.Москва // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - № 4. -С. 69-73.

219. Шахмарданов М.З., Исаева Н.П., Лучшев В.И., Куликова Е.А. Клинико-патогенетическое обоснование использования бактерийных биологических препаратов при острых кишечных инфекциях // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1997. -№3. С. 10-12.

220. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса // Вопросы питания. 1999. - №2. -С.32-40.

221. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание.-М., 2001.-288 с.

222. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология: некоторые итоги и перспективы исследований // Вестник РАМН. 2005. - № 12. - С. 13-17.

223. Шендеров Б.А. Роль анаэробных неспорообразующих бактерий в поддержании здоровья человека // Вестник РАМН. 1996 - № 2. - С.8-11.

224. Шендеров Б.А., Манвелова М. А. Функциональное питание и пробиотики: микроэкологические аспекты / В помощь практикующему врачу.-М, 1997.-23 с.

225. Шкитин В.А., Шпирна А.И., Старовайтов Г.Н. Роль Helicobacter pylori в патологии человека // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - Т.4, № 2. - С.128-145.

226. Щербаков П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии // Русский медицинский журнал. -2003. Т. 11, № 3. - С. 107-113.

227. Якушенко М.Н., Тхаганцоева Ж.А. Микроэкология кишечника у новорожденных и детей раннего возраста с перинатальной патологией // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1994. - № 6. -С. 106-107.

228. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе.

229. Контроль численности лимфоцитов // Иммунология. 2004 - № 5. -С.312-320.

230. Adorns М. R, Hill С. I. Growth inhibition of food-borne pathogens by lactic and acetic acids and their mixtures // Int. J. Food Sci. Technol. 1988. - Vol. 23.-P. 287-292.

231. Allen S.J, Fraser R.E, Laurent U.B. et al. Turnover of hyaluronan in the rabbit pleural space // Appl Physiol. 1992. - Vol. 73, No 4. - P. 1457-1460.

232. Alles M.S., Hautvast J.G, Nagengast F.M. et al. Fate of fructo-oligosaccharides in the human intestine // Br. J. Nutr. 1996. - Vol. 76. -P.211-221.

233. Aim L. The effect of Lactobacillus acidophilus administration upon the survival of Salmonella in randomly selected human carriers // Prog. Food Nutr. Sci. 1983. -Vol.7. - P. 13-17.

234. Andersson Y, Asp N-G, Bruce A. et al. Health effects of probiotic and prebiotics. A literature reviev on human stadies // Scand. J. Nutr. 2001. -Vol.45.-P.58-75.

235. Baccigalupi L, di Donato A, Naclerio G. et al. Characterization of food-isolated strains of Lactobacillus fermentum with potential probiotic activity // British Journal of nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P. SI 09.

236. Backhed F, Ding H, Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Nat. Acad. Scienses. 2004. - Vol. 101, No 11. — P.15718—15723.

237. Barbut F, Meynard J.L. Managing antibiotic associated diarrhoea. Probiotics may help in prevention // Bangladesh Medical Journal. 2002. - Vol. 324. -P. 145-146.

238. Barrett S.P. Control of the spead of multi-resistant Grampositive organisms //

239. Curr. Anaesth. Crit. Care. 1999. - Vol. 10, No 1. - P. 27-32.

240. Bengmark S. Colonic Food: Pre- and Probiotics // American Journal of Gastroenterology. 2000. - Vol.95, No 1. - P. 5-7.

241. Bennet R.G., Gorbach S.L., Goldin B.R. et al. Treatment of relapsing C. difficile diarrhea with Lactobacillus GG // Nutr. Today. 1996. -Vol. 31 (suppl). — P. 35S-38S.

242. Berg R.D.The indigenous gasyrointestinal microflora // Trends Microbiol. -1996. No 4. -P.430-435.

243. Bertolami MC, Faludi AA, Batlouni M: Evaluation of the effects of a new fermented milk product (Gaio) on primary hypercholesterolemia // Eur. J. Clin. Nutr. -1999. Vol.53. - P. 97-101.

244. Bezkorovainy A., Miller-catchopole R., Poch M., Solberg L. The mechanism of ferrous iron binding by suspensions of B.bifidum var.pennsylvanicus // Biochimica et Biophisica Acta. 1986. - Vol. 884. - P. 60-66.

245. Biller J.A., Katz A.J., Florcs A.F. et al. Treatment of recurrent Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1995. Vol. 21. - P.224-226.

246. Bjorck L. The lactoperoxidase system // Natural Antimicrobial Systems. -Brussels, 1985.-P. 8-30.

247. Bjornhard G. Transport of Water and Food Particles Through the Avian Ceca and Colon // J. Exper. Zool. 1989. - Suppl.3. - P.70-75.

248. Black F.T., Andersen P.L., Orskov J. et al. Prophylactic efficacy of lac-tobacilli on traveler's diarrhea // Travel Med . 1989. - Vol.7. - P.333-335.

249. Bleichner G, Blehaut H, Mentec H, Moyse D. Saccharomyc boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients. A multicenter, randomized, double-blind placebo-controlled trial // Intens. Care. Med.1997. Vol. 23. - P.517-523.

250. Bodilis J.Y. Lacteol versus placebo in acute adult diarrhea: a controlled study // Medecine Actuelle. 1983. - Vol.10. - P.232-235.

251. Brady L.J., Gallaher D.D., Busta F.F.The role of probiotic cultures in the prevention of colon cancer // Journal of Nutrition. 2000. - Vol. 130. -P. 410-414.

252. Buts J.P., Corthicr G., Delmee M. Saccharomyces boulardii for Clostridium difficile associated enteropathies in infants // J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. -1993.- Vol.16. -P.419-425.

253. Casadevall A., Pirofski L.-A. Host Pathogen Interactions: Basic Concepts of Microbial Commensalism, Colonization, Infection, and Disease // Inf. Immun. -2000.-Vol. 68.-P. 6511-6518.

254. Cats A. E., Kuipers J., Bosschaert M.A.R. et al. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus casei-containing milk drink in Helicobacter pylori-colonized subjects // Aliment Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 17. -P. 429-435.

255. Chicoine L., Joncas JH. Use of lactic acid bacteria during non bacterial gastroenteritis // Union Medicale du Canada. 1973. - Vol. 102. - P. 11141115.

256. Chung T C., Axelsson L., Lindgren S. E., Dobrogosz W. In vitro studies on reutenn synthesis by Lactobacillus reuten // Microb. Ecol. Health. Dis.1989.-Vol. 2.-P. 137- 144.

257. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics and synbiotics: approaches for modulating the microbal ecology of the gut // Am. J. Clin. Nutr. 1999. -No 69 (suppl). - P. 1052S-1057S.

258. Conwey P.L Prebiotics and human health: The state-of-the-art and future perspectives//Scand. J. Nutr. -2001. Vol. 45. -P.13-21.

259. Corthier G. Antibiotic-associated diarrhea: treatments by living organisms given by the oral route (probiotics) / In: Fuller R, ed. Probiotics 2: appplications and practical aspects. New York: Chapman & Hall, 1997. -P. 40-64.

260. Corzo G., Gilliland S.E. Bile salt hydrolase activity of three strains of lactobacillus acidophilus // J Dairy. 1999. - No 82. - P.472^180.

261. Chrousos G.P., Kino T. Ikaros transcription factors: flying between stress and inflammation // J. Clin. Investigation. Vol.115, No 4. - P.844-848.

262. Cummings J.H., MacFarlane G.T. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism // Clinical nutrition. 1997. - Vol.16, No 1. - P.3-11.

263. Cummings J.H. The effect of dietary fiber on fecal weight and composition / In: SpillerGA.ed.CRC Handbook of dietary fibre in human nutrition. 1993.- P.263-349.

264. D'Souza A.L., Chakravartthi R., Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics and antibiotic associated diarrhoea // Bangladech Medical Journal. 2002. - Vol. 325.-P. 901.

265. Dahya R. S., Speck M. L. Hydrogen peroxide formation by lactobacilli and its effects on Staphylococcus aureus // J. Dairy Sci. 1986. - Vol. 51. - P. 15681572.

266. Delzenne N.M. Oligosaccharides: state of the art // Proceedings of the nutrition society. -2003. No 62. - P. 177-182.

267. Didierlaurent A., Sirard J.C., Kraehenbuhl J.P., Neutra M.R. How the gut senses its content // Cellular Microbiology. 2002. - No 4(2). - P.61-72.

268. Diplock AT., Aggctt PJ., Ashwell M. et al. Scientific concepts of functional foods in Europe: Consensus document // Br. J. Nutr. 1999. - Vol. 81 (Suppl. 1). - P. S1-S27.

269. Doeschel M.A. Antimicrobial substances from lactic acid bacteria for use as food preservatives // Food Thechnol. 1989. - Vol. 43. - P. 164-167.

270. Drisko J.A., Giles Ch.K., Bischoff B.J. Probiotics in health maintenance and disease prevention // Alternative Medicine Review. 2003. - Vol. 8, No.2. -P.143-155.

271. Duchmann R. et al. T-cell specificity and cross reactivity towards enterobacteria , bacteroides , bifidobacterium , and antigens from resident intestinal flora in humans // Gut. -1999. -Vol. 44, No 6. -P. 812-818.

272. Duffy L.C. et al. Effectiveness of Bifidobacterium bifidum in mediating the clinical course of murine rotavirus diarrhea // Pediatr. Res. -1994. -Vol.35, No 6. -P.690-695.

273. Edwards C.A., Parett A.M. Interstinal flora during the first months of life: new perspectives // Brit. J. Nutr. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S11-S18.

274. Elmer G.W., Surawicz C.M., McFarland L.V. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections // JAMA. 1996. - Vol.275. - P. 870-876.

275. El-Nezami H., Haskard C., Salminen E. et al. Lactic acid bacteria and bifidobacteria can reduce dietary exposure to aflatoxins // Brit. J. Nutr. -2002. Vol.88, No 3 (suppl). - P.S115-S116.

276. Ericson K.L., Hubbard N.E. Probiotic immunomodulation in health abd disease // J.Nutr. 2000.- Vol. 130, No 2. - P. 403-409.

277. Fabia R., Ar'Rajab A., Johansson M.L. et al. The effect of exogenous administration of Lactobacillus reuleri R2LCand oat fiber on acetic acid-induced colitis in the rat // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol.28. - P. 155

278. Flier J.S., Underbill L.H. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation // New England J. of Medicine. 1995. -Vol. 332, No 20.-P. 1351-1362.

279. Fooks L.J., Gibson G.R. Probiotics as modulators of the gut flora // Brit. J. Nutr. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S38-S49.

280. Fox J.E. Chemical communication threatened by endocrine-disrupting chemicals // Environmental health perspectives. 2004. - Vol.112, No 6. -P.648-653.

281. Gardiner G.E., Heinemann C., Baroja M.L. et al. Oral administration of probiotic combination L.rhamnosus GR-1 and L.fermentum RC-14 for human intestinal applications // Int. Dairy J. 2002. - Vol. 12. - P. 191-196.

282. Gibson G.R., Roberfroid M.B Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics // J.Nutr. 1995. - Vol.125. -P. 1401-1412.

283. Gibson G.R., Beatty E.R., Wang X., Cummings J.H. Selective stimulation of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. -P.975-982.

284. Gibson G.R., Saavedra J.M., McFarlane S., McFarlane G.T. Probiotics and intestinal infections / In: Fuller R, ed. Probiotics 2: applications and practical aspects. New York: Chapman & Hall. 1997. - P. 10-38.

285. Gill C.I.R., Rowland I.R. Diet and cancer: accessing the risk // British J. nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S73-S87.

286. Gill G. A., Corfield A. P., Millar M. R., Russell G. Investigation of mucin-degrading activity of bowel flora in preterm and full term infants // British J. nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S110-S111.

287. Gilliland S.E. Health and nutritional benefis from lactic acid bacteria // Fed.eur. Microbiol.Soc.Microbial Rev. 1991. - Vol. 87. - P. 175-200.

288. Gillilond S.E., Speck M. L. Antagonistic action of Lactobacillus acidophilus towards intestinal and food-borne pathogens in associative culture // J. Food

289. Protect. 1977. - Vol. 40. - P. 820-823. * 310. Goldin B.R, S.L.Gorbach Effect of L.acidophilus dietary supplements on1,2-Dimethylhydrazine Dihydrochloride-induced intestinal cancer in rats // J. Natl. Cancar Inst. 1980. - Vol.64, No.2. -P.263-265.

290. Goodman S. The evidence for probiotics // www.probiotics.the%20evidence%20for%20probiotics.htm

291. Guandalini S, Pensabene I, Zikri MA. et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter // European trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2000. Vol.30. - P.54-60.

292. Hall M.A, Cole C.B, Smith S.L. et al. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy // Arch. Dis. Child. 1990. - Vol. 65. -P.185-188.

293. Halpem R.T, Blanckenburg M, Hsia T, Gerschwin M.E. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol fort: a randomized, doable jlind. crossover trial // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol.91. - P. 1579-1585.

294. Hamilton-Miller J.M.T, Shah S. Probiotics in the management of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: a literature review // British Journal of nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.Slll.

295. Hamilton-Miller J.M.T, Gibson G.R, Bruck W. Some insights into the derivation and early uses of the word 'probiotic' // British Journal of nutrition.- 2003. Vol. 090(004). - P.845.

296. Hamilton-Miller JMT Probiotics and prebiotics in the elderly // Postgrad. Med. J. 2004. - No 80. - P.447^151.

297. Hanauer S.B. Update on medical management of inflammatory bowel disease: ulcerative colitis // Reviews in gastroenterological disorders. 2001.- Vol.1, No 4. -P.169-176.

298. Hilton E., Kolakowski P., Singer C., Smith M. Efficacy of Lactobacillus i G as a diarrheal preventive in travelers // J. Travel. Med. 1997. - Vol.4. -P.41-43.

299. Hirayama K, Rafter J: The role of probiotic bacteria in cancer prevention // Microbes Infect. 2000. - Vol.2. - P.681-686.

300. Hooton T.M. Recurrent urinary tract infection in women // Int J Antimicrob Agents. 2001. - Vol.17, No 4. - P.259-268.

301. Hopkins M.J., Sharp R., Macfarlane G.T. Age and disease related changes in interstinal bacterial populations assessed by cell culture, 16S rRNA abundance, and community cellular fatty acid profiles // Gut. 2001. - No 48. -P. 198-205.

302. Husebye E.P., Hellstrom M., Sundler F. et al. Influence of microbial species on smoll intestinal myoelectric activity and transit in germ-free rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. - Vol. 280.-P. 368-380.

303. Indicators for Assessing Iodine Deficiency Disorders and their control through salt iodization. WHO/NUT. - 1994. - № 55 p. (WHO/NUT/94.6).

304. Isolauri E., Arvola Т., Sutas Y. et al. Probiotics in the management of atopic eczema // Clinical and Experimental Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 16041610.

305. Kaila M., Isolauri E., Saxelin M. et al. Viable versus inactivated Lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhoea // Arch. Dis. Child. 1995. - Vol.72. -P.51-53.

306. Kaminogawa S., Nanno M. Modulation of immune functions by foods // Compl. Alternat. Med. 2004. - Vol. 1, No.3. - P.241-250.

307. Kato I., Yokokura Т., Mutai M. Correlation between increase in libearing macrophages and induction of T-cell-dependent antitumor activity by Lactobacillus casei in mice // Cancer Immunol. Immunother. 1988. - Vol.26. -Р.215-221.

308. Kawase M: Effect of administration of fermented milk containing whey protein concentrate to rats and healthy men on serum lipids and blood pressure // J. Dairy Sci. 2000. - Vol.83. - P.255-262.

309. Kidd P. Autism, an extreme challenge to integrative medicine. Part II: medical Management // Alternative medicine review. 2002. - Vol.7, No 6. -P.472^499.

310. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease // Alternative medicine review. 2003. - Vol.8, No 3. -P.223-246.

311. Kimmey MB, Elmer GW, Surawicz CM, McFarland L. Prevention of further recurrence of Clostridium difficile colitis with Saccharomyces boulardii // Dig. Dis. Sci. 1990. - Vol.35. - P.897-901.

312. Klaenhammer T.R. Probiotic bacteria: today and tomorrow // J. Nutr. 2000. -No 130.-P.415S-416S.

313. Kleessen В., Sykura В., Zunft H.-J., Blaut M. Effects of inulin and lactose on fecalmicroflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons // Am. J. Clin. Nutr. 1997. - Vol.65. - P.1397-1402.

314. Kneifel W., Bonaparte C., Casas I. Utilisation of prebiotic carbohydrates by strains of Lactobacillus reuteri // Brit. J. Nutr. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). -P.S111-S112.

315. Ко E.J. et al. Bifidobacterium bifidum exhibits a lipopolysaccharide-like mitogenic activity for murine B.lymphocytes // J. Dairy Sci. -1999. Vol.82, No 9.-P. 1869-1876.

316. Koenen M.E., Jeurissen S.H.M., Boersma W.J.A. Modulation of the immune response by probiotics in chicken // British Journal of Nutrition. 2002. -Vol.88, No 3 (suppl). -P.S120-S121.

317. Kollaritsch von H, Hoist H, Grobara P, Wiedemann G. Prevention of travelers' diarrhea by Saccharomyces boulardii. Results of a placebocontrolled double-blind study // Fortschritte der Medizin. 1993. - Vol. 111. -P.153

318. Kozakova H., Rehakova Z., Kolinska J., Tlaskalova H. Effect of monoassociation with probiotic strain Bifidobacterium bifidum on enterocyte brush-border enzymes in gnotobiotic mice // British Journal of Nutrition. -2002. Vol.88, No 3 (suppl). - P.S113.

319. Krausse R., Piening K., Ullmann U. Inchibitory effects of various microorganisms on the growth of Helicobacter pylory II Letters in Applied Microbiology. 2005. - Vol.40. - P. 81-86.

320. Laiho K., Hoppu U., Ouwehand A.C.et al. Probiotics: on-going research on atopic individuals // British Journal of Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl).-P.S19-S27.

321. Lankapura W.E.V., Shah N.P.Antimutagenic properties of probiotic bacteria and of organic acids // Mutation Research. 1998. - Vol.397. - P. 169-182.

322. Lebenthal E, Lebenthal Y. Пробиотики: концепция лечебного применения, ожидающая своего признания // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №4. - С. 88-90.

323. Lee Y.-K., Puong K.-Y. Competition for adhesion between probiotics and human gastrointestinal pathogens in the presence of carbohydrate // British Journal of Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S101-S108.

324. Levy J. Experience with live Lactobacillus plantarum 299v: a promising adjunct in the management of recurrent Clostridium difficile infection // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. - P.A379 (abstr).

325. Lewis J. D. N, Greig M., Candy D. C. A. et al. Development of an ELISA to detect Lactobacillus casei Shirota in human stool samples // British Journal of Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S113-S114.

326. Lidbeck A, Nord C.E., Gustafsson J.A., Rafter J. Lactobacilli, anticarcinogenic activities and human intestinal microflora // Eur. J. Cancer Prev. 1992. - Vol. 1(15). - P. 341-353.

327. Ligny G. Saccharomyces boulardii as a treatment for antibiotic associated disorders. A double blind study // Revue Franchise de Gastroenterologie.1975,- Vol.114. -P.45-50.

328. Lomnytska V.B. The characteristics of pneumococcal contamination of the respiratory tract in healthy and sick children // Microbiol.Z- 1995 Vol.57, No l.-P. 59-63.

329. Lucas J European union-funded research on probiotics, prebiotics and new foods // Dig Liver Dis. 2002. - No 34 (suppl 2). - P. S98-S104.

330. Lykova E.A., Bondarenko V.M., Izachik Iu.A. et al. The probiotic correction of microecological and immune disorders in gastroduodenal pathology in children // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 1996. - No 2. - P. 88-91.

331. Macfarlane G.T., Cummings JH. Probiotics and prebiotics: can regulating the activities of interstinal bacteria benefit health? // BMJ. 1999. - Vol.318. -P.999-1003.

332. Mackie R.I., Sghir A., Gaskins HR. Developmental microbal ecology of the neonatal gastrointestinal tract // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - No 69 (suppl). -P.1035S-1045S.

333. Madden J.A.J., Hunter J.O. A review of the role of the gut microflora in irritable bowel syndrome and the effects of probiotics // British J. Nutrition. -2002. Vol.88, No 3 (suppl). - P.S67-S72.

334. Malin M, Suomalainen H, Saxelin M, Isolauri E. Promotion of IgA immune response in patients with Crohn's disease by oral bacteriotherapy with iMctobacillus GG // Ann. Nutr. Metab. 1996. - Vol.40. -P.137-145.

335. Maltseva N.N. et al. Immumomodulating properties of various microbes-representatives of normal intestinal microflora // Antibiot. Khimioter. 1992. -Vol.37, No 12. -P.41-43.

336. Mao Y, Nobaeck S, Kasravi B, et al. The effects of Lactobacillus strains and oat fiber on methotrexate-induced enterocolitis in rats // Gastroenterology. -1996. Vol. 111. -P.334-344.

337. Marteau P. Pochart P.,Bouhnik Y., Rambaud JC. Fate and effects of sms in the some transiting mikroorganisms in the human gastrointestinal tract // World Rev. Nutr. Diet. 1993. - Vol.74. -P. 1-21.

338. Marteau P., Seksik P., Jian R. Probiotics and intestinal health effects: a clinical perspective // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). -P.S51-S57.

339. Marteau P.R., M de Vrese, C.J.Cellier, J.Schrezenmeir. Protection from gastrointestinal diseasea with the use of probiotics // Am. J. Clin. Nutr. -2001. Vol. 73 (suppl). -P.430S^136S.

340. Maupas J.L., Champemont P, Delforge M. Treatment of irritable bowd syndrome with Saccharomyces boulardii-a double-blind, placebo controlled study // Medicine et Chirurgie Digestives. 1983. - Vol.12. - P.'77-79.

341. McCartney A.L. Application of molecular biological methods forstudying probiotics and the gut flora // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl).-P.S29-S37.

342. McCracken V.J., Lorenz R.G. The gastrointestinal ecosystem: a precarious alliance among apithelium, immunity and microbiota // Cellular Microbiology. 2001. - No 3(1). - P. 1-11.

343. McFarland L.V., Surawicz C.M., Grccnberg R.N., et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile // JAMA. 1994. - Vol.271. -P. 1913—1918.

344. McGroarfy I.A, Hawthorn L.A., Reid G. Anti-tumor activity of lactobacilli in vitro // Microbios. Lett. 1988. - Vol. 39. - P. 105-112.

345. Mcintosh G.H. Probiotics and colon cancer prevention // Asia Pacific J. Clin. Nutr. 1996. - Vol. 1, No 5. - P. 48-52.

346. Mengheri E., Nobili F., Vignolini F. et al. Bifidumbacterium animalis protects intestine from damage induced by zinc deficiency in rats // American Society of Nutritional Sciences. 1999. - March. -P.2251-2257.

347. Michctti P., Dorta G, Wiescl PH, et al. Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus (johnsonii) Lai on Helicobacter pylori infection in humans // Digestion. 1999. - Vol.60. -P.203-209.

348. Midolo P.D., Lambert J.R., Hull R. et al. In vitro inhibition of Helicobacterpylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria // J. Appl. Bacterid. 1995. - Vol.79. - P.475-479.

349. Mitra A.K, Rabbaani G.H. A double-blind, controlled trial of bioflorin (Streptococcus faecium SF68) in adults with acute diarrhea due to Vibrio cholerae and enterotoxigenic Escherichia coli // Gastroenterology. 1990. -Vol.99.-P.l 149-1152.

350. Modler H.W, McKellar R.C, Yaguchi M. Bifidobacteria and bifidogenic factors // Can. Inst. Food Sci. Technol. 1990. - Vol. 23. - P. 29-41.

351. Molmann R, Rose H.-J, Lifson S. et al. Исследование и оценка функций тонкого кишечника при дисбиозе // Microecology and Therapy. 1995. -Vol.21.-Р.206.

352. Moon N. Inhibition of the growth of acid tolerant yeasts by acetate, lactate and propionate and their synergistic mixtures // J. Appl. Bacteriol. 1983. -Vol. 55. - P. 455-460.

353. Moreau M.C Thomassen M, Ducluzeau R, Raubaud P. Establishment of the digestive tract microflora in newborn infants as a function of milk type // Reprod. Nutr. Dev. 1986. - Vol. 26. -P. 745-53.

354. Nocek J.E, Kautz W.P, Leedle J.A.Z, Block E. Direct-fed microbal supplementation on the performance of dairy cattle during the transition period // J. Daily Sci. 2003. - No 86. - P.331-335.

355. Ohashi Y. Lactic acid bacteria and cancer: epidemiological perspective // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S121.

356. Oksanen P.J, Salminen S, Saxelin M. et al. Prevention of traveler's diarrhea by Lactobacillus GG // Ann. Med. 1990. - Vol.22. - P.53-56.

357. Otha A, Ohtsuki M, Baba S. et al. Effect of fructooligosaccharides on the absorption of iron, calcium, and magnesium in iron deficient anemic rats // J. Nutr. Sci. Vitaminology. 1995. - Vol.41. -P.281-291.

358. Perdigon G., Fuller R., Raya R. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system// Curr. Issue Intest.Microbiol. -2001. No 2(1). - P. 27-42.

359. Pereira D.I., Gibson G.R. Cholesterol assimilation by lactic acid bacteria and bifidobacteria isolated from the human gut // Appl. Environ.Vicrobiol. -2002,- Sept. -P.4689-4693.

360. Plein K, Hotz J. Therapeutic effects of Saccharomyces boulardii on mild residual symptoms in a stable phase of Crohn's disease with special respect to chronic diarrhea~a pilot study // Z. Gastroenterol. 1993. - Vol.31. -P.129-134.

361. Pochard P., Grangette C., Gosset P. et al. Specific in vitro inhibition of the T-helper type 2 cytokine production by lactic acid bacteria: potential role in allergic diseases // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). -P.S114-S115.

362. Price R.Y., Lee I.S. Ihibition of Pseudomonas species by hydrogen peroxide producing lactobacilli // J. Milk Food Technol. 1970. - Vol. 33. - P. 13-18.

363. Rafter J. Lactic acid bacteria and cancer: mechanistic perspective // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S89-S94.

364. Ramsay A.G., Duncan S.H., Scott K.P. et al. Survival of butyrate-producing Eubacterium strains in a fermentor system inoculated with human faecal bacteria // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S116.

365. Rasic J.Lj., Vujicic I.F., Skrinjar M., Vulic M. Assimilation of cholesterol by some cultures of lactic acid bacteria and bifidobacteria // Biotechnology Letters. 1992. - Vol. 14, No 1.-P.39-44.

366. Rawls J.F., Samuel B.S., Gordon J.I. Gnotobiotic zebrafish revealevolutionarily conserved responses to the gut microbiota // PNAS. 2004. -Vol.101, No 13. -P.4596-4601.

367. Rayes N., Seehofer D., Theruvath T. et al. Supply of Pre- and Probiotics Reduces Bacterial Infection Rates after Liver Transplantation A randomized, Double-Blind Trial // American J. Transplantation. - 2005. -Vol. 5. -P.125-130.

368. Raza S., Graham S.M., Allen S.J. et al. Lactobacillus GG promotes recovery from acute nonbloody diarrhea in Pakistan // Pediatr. Infect. Dis. J. 1995. -Vol.14.-P.107-111.

369. Reddy B.S. Possible Mechanisms by Which Pro- and Prebiotics Influence Colon Carcinogenesis and Tumor Growth // J.Nutr. 1999. - Vol. 129. -P. 1478S-1482S.

370. Reddy B.S. Prevention of clon cancer by pre- and probiotics: evidence from laboratory studies // British Journal of Nutrition. 1998. - Suppl. 2. - P.219-223.

371. Reiter В., Marschall V.M., Philips S.M. Theantibiotic activity of thelactope-roxidase-thiocynate-hydrogen peroxide system in the calf abomasum // Res. Vet. Sci. 1980. -Vol. 28. -P. 116-122. '

372. Rinne M., Gueimondea M., Kalliomakib M. et al. Similar bifidogenic effects of prebiotic-supplemented partially hydrolyzed infant formula and breastfeeding on infant gut microbiota // FEMS Immunol. Med. Microbiol. -2005. Vol.43, No 1. - P.59-65.

373. Robefroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? // Am. J. Clin. Nutr.-2000.-No 71 (suppl).-P. 1682S-1687S.

374. Roos N.M., Katan M.B. Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism, and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998 // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 71. - P.405^111.

375. Rosenfeldt V., Benfeldt E. et.al. Effect of probiotic lactobacillum strains in children with atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. Ill, No 2. -P.389-395.

376. Salminen E., Elomaa I., Minkkinen J. et al. Preservation of intestinal integrity during radiotherapy using live Lactobacillus acidophilus cultures // Clin. Radiol. 1988. - Vol. 39. - P.435-437.

377. Sartor R.B. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1995. -Vol.24.-P.475-507.

378. Schiffrin E.J. et al. Immunomodulation of human blood cells following the ingstion of lactic acid bacteria // J. Dairy. Sci. 1995. -Vol.78, No 3. -P.491-497.

379. Schlotterer M, Masconi P. Lebreton F, Wassermann D. Effect of Saccharomyces boulardii on the digestive tolerance of enteral nutrition in burn // Nutritica Ctaac et Metabolisme. 1987. - Vol. 1. - P.:31 -34.

380. Schneeman B.O. Gastrointestinal physiology and functions // British J Nutrition. -2002. No 88, Suppl.2. -P.S159-S163.

381. Scholz-Ahrens K., VanLoo J., Schrezenmeyer J. The increase in bone mineralization in the ovarectomized rat by oligofructose also depends on Ca supplementation // Zeitschrift fur Ernahrungswissenschaft. 1998. - Vol.37. -P.123-124.

382. Scotti C., Sutherland J.P., Varnam A.H. Quality of fermented probiotic milks in relation to claims concerning numbers and types of starter bacteria // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S117.

383. Senna V., Sawada K., Mitsuoka T. The intestinal microtlora of infants: composi-tion of fecal flora in breast-led and bottle-fed infants // Microbiol Immunol. 1984. - Vol. 28. - P. 975-986.

384. Shanahan F. Probiotics and inflammatory bowel disease: from fads and fantasy to facts and future // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3suppl). -P.S5-S9.

385. Sheu B.-S., Wu J.-J., Lo C.-Y. et al. Impact of supplement with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2002. -Vol. 16. -P.1669-1675.

386. Shu Q., Gill H.S. A dietary probiotic (Bifidobacterium lactis HN019) reduces the severity of E.coli 0157:H7 infection in mice // Medical Microbiology and Immunology.-2001.-Vol. 189.-P. 147-152.

387. Silva C., Rey R. et.al. Effects of estrogen administration on the colonization capability of lactobacilli and escherichia coli in the urinary tracts of mice // Methods Mol Biol. 2004. - No 268. - P.387-399.

388. Silverstein А. Дарвинизм и иммунология: от Мечникова до Бёрнета // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, № 3. - С.5-9.

389. Snel H., Hoolwerf J., Wissink-Lettink M. et al. Use of real-time polymerase chain reaction for microflora analysis // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). — P.S117—SI 18.

390. Specian R.D., Oliver M.G. Functional biology of intestinal goblet cells // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 260, No 2, Pt. 1. - P. C183-C193.

391. Sugita Т., Togawa M. Efficacy of lactobacillus preparation biolactis powder in children with rotavirus enteritis // Jpn. Pediatr. 1994. - Vol.47. - P.2755-2762.

392. Tannock G.W. Probiotics. A Critical Review. Norfolk (England): Horizon. Sci.Press., 1999.-210 p.

393. Tejada-Simon M.V., Pestka J.J. Proinflammatory cytokine and nitric oxide induction in murine macrophages by cell wall and cytoplasmic extracts of lactic acid bacteria // Zh Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. -1996. No 2.1. Р.608-611.

394. Tojo М, Oikawa Т, Morikawa Y, et al. The effects of Bifidobactenum breveadministration on Campylobacter enteritis // Acta Paediatr. Jpn. 1987. -Vol. 29. -P.160-167.

395. Tripple M., Jarvis W., Martone W., Bacteremia and fungemia// In bk: Hospitalacquired infection in the pediatric patient./ Ed. L. Donowitz-Baltimore.- 1988.-P.3-16.

396. Turnbull A.V., Prehar S., Kennedy A.R. et al. Interleukin-6 is an afferent signal to the hypothalamo-pituitary-adrenal axis during local inflammation // Endocrinology. -2003. Vol. 115, No 5. - P. 1894-1906.

397. Uzzau S., Fasano A. Cross-talk between enteric pathogens and the intestine // Cellular Microbiology. 2000. - No 2(2). - P.83-89.

398. Vanderhoof J.A., Young R.J., Murray N., Kaufman S.S. Treatment strategies for small bowel bacterial overgrowth in short bowel syndrome // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol. 27. - P. 155-160.

399. Venihaki M., Dikkes P., Carrigan A., Karalis K.P. Corticotropin-releasing hormone regulates YLr-6 expression during inflammation // J. Clinical Investigation.-2001.-Vol.108, No 8.-P. 1159- 1166.

400. Vinderola C.G., Mocchiutti P., Reinheimer J.A. Interactions among lactic acid starter and probiotic bacteria used for fermented dairy products // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S119.

401. Vinderola C.G., Reinheimer J.A. Lactic acid starter and probiotic bacteria: a comparative study of probiotic characteristics and biological barrier resistance // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S118.

402. Visser T.J. Importance of deiodination and conjugation in the hepatic metabolism of thyroid hormone / The Thyroid Gland. New York, 1990. - P. 256-283.

403. Vrese de M., Schrezenmeir J. Probiotics and non-intestinal conditions // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S59-S66.

404. Wagner R.D., Pierson C., Warner T. et al. Biotherapeutic effects of probioticbacteria on candidiasis in immunodeficient mice // Infection and Immunity. -1997.-No 10. -P.4165-4172.

405. Wiggins R., Millar M.R., Soothill P.W., Corfield A.P. Enzyme activity of the vaginal microflora and its effect on the secreted cervical mucus barrier // British J. Nutrition. 2002. - Vol.88, No 3 (suppl). - P.S119-S120.

406. Wooldford M.K. Microbial screening of the straight chain fatty acids (Cl-C12) as potential silage additives // J. Sci. Food. Agric 1975 - Vol. 26. -P. 219-228.

407. Xu J, Gordon J.I. Honor thesymbionts // PNAS. 2003. - Vol. 100, No 18. -P. 10452-10459.

408. Yoshita M., Fujita K., Sakata I.I. et al. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in Infants and children // Bifidobacteria Microflora. 1991. - Vol. 10. - P. 11-27.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Системные эффекты действия пробиотиков

Автореферат диссертации по медицине на тему Системные эффекты действия пробиотиков

Оглавление диссертации Калмыкова, Анна Ивановна :: 2006 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Калмыкова, Анна Ивановна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Системные эффекты действия пробиотиков"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Калмыкова, Анна Ивановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций