Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких

Бархатова, Дарья Аркадьевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бархатова, Дарья Аркадьевна Владивосток 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

БАРХАТОВА Дарья Аркадьевна

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И СОСТОЯНИЕ НУТРИТИВНОГО СТАТУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003469532

Владивосток - 2009

003469532

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Невзорова Вера Афанасьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Татаркина Нина Дмитриевна, Владивостокский государственный медицинский университет; доктор медицинских наук, Шакирова Ольга Викторовна, Дальневосточный государственный университет.

Ведущее учреждение: Амурская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_»_2009 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета К 208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу 690002, г. Владивосток, проспект Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

ШЕСТ А КОВ А Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин нарушения здоровья и смертности в цивилизованном обществе. В связи с сохранением высокой приверженности к табакокурению и старением населения в ближайшие десятилетия прогнозируется еще большее увеличение распространения заболевания [GOLD, 2006].

Неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ связан с особым вариантом воспаления, плохо поддающимся контролю с одной стороны и имеющему черты системного процесса - с другой. При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови даже в период клинической ремиссии [A.G.N. Agusto, 2003] и угнетение синтеза противовоспалительных соединений [Л.К. Романова, 1999].

Одним из важнейших проявлений ХОБЛ является развитие питательной недостаточности. К прогрессирующему снижению мышечной массы тела у пациентов ХОБЛ приводят повышение расхода белково-энергетических ресурсов [K.R. Westerterp, 2003] в условиях недостаточного поступления питательных веществ [А.М. Schols, 1998] и нарушение структуры и функции мышечной ткани вследствие высокой активности показателей системного воспаления [F. Franssen, 2003].

С открытием гормонов жировой ткани лептина и адипонектина активно изучается их роль в формировании нутритивного статуса при различных состояниях, сопровождающихся метаболическими нарушениями. Действие лептина направлено на снижение потребности в пище, подавление аппетита и, одновременно, на повышение расхода энергии. Адипонектин вовлечен в процессы глюконеогенеза, катаболизма жиров, эндотелиальной дисфункции, инсулиноре-зистентности, повышения массы тела, обладает противовоспалительными и антиоксид антными свойствами [A. Katsuki, 2006]. Доказано участие адипонектина в формировании эмфиземы легких [R. Summer, 2008]. Имеются сообщения о снижении сывороточного уровня лептина [Е. Creutzberg, 2003] и повышении содержания адипонектина [S.E. Wert, 2008] при ХОБЛ. Обсуждается вопрос о

связи изменения состояния нутритивного статуса и процессов системного воспаления при ХОБЛ с метаболизмом адипокинов.

Исследование механизмов, касающихся участия системного воспалительного ответа при ХОБЛ во взаимодействии с компонентами формирования бел-ково-энергетической недостаточности, позволит уточнить вклад ведущих маркеров воспаления и адипокинов в ухудшение состояния нутритивного статуса пациентов и внести рекомендации для оптимизации лечебных и реабилитационных программ.

Целью исследования является характеристика состояния показателей системного воспаления, гормонов жировой ткани и их взаимоотношений с нут-ритивньм статусом пациентов ХОБЛ.

Задачи исследования

1. Изучить динамику воспалительных (интерлейкин-6, фактор некроза опухо-ли-а, металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор металопротеиназы-1) и противовоспалительных веществ (интерлейкин-10) при обострении и ремиссии ХОБЛ в зависимости от тяжести заболевания.

2. Определить содержание гормонов жировой ткани адипонектина и лептина в сыворотке крови при различной степени тяжести ХОБЛ.

3. Оценить нутритивный статус пациентов ХОБЛ в зависимости от стадии болезни, используя методы анкетирования, антропометрического и лабораторного исследования.

4. Выяснить состояние воспалительных (интерлейкин-6, фактор некроза опу-холи-а, металлопротеиназа-9/тканевой ингибитор металопротеиназы-1), противовоспалительных медиаторов (интерлейкин-10) и гормонов жировой ткани лептина и адипонектина при ХОБЛ в зависимости от степени питательной недостаточности.

5. Определить наличие или отсутствие взаимосвязей между показателями системного воспаления, содержания гормонов жировой ткани и характеристиками нутритивного статуса при ХОБЛ.

6. Выявить особенности течения системного воспаления, состояния нутритив-ного и гормонального статуса пациентов ХОБЛ при наличии или отсутствии эмфиземы легких.

Научная новизна исследований

Впервые при ХОБЛ установлены особенности проявлений течения системного воспаления во взаимосвязи с отдельными показателями нутритивного статуса. Оценено значение адипонектина и лептина в развитии питательной недостаточности и их взаимоотношения с состоянием нутритивного статуса при ХОБЛ. Установлены отличия в состоянии системного воспалительного ответа, гормонов жировой ткани и нутритивного статуса у пациентов ХОБЛ при наличии эмфиземы легких.

Практическая значимость работы

Расширены представления о патогенетических аспектах системных проявлений и формирования питательной недостаточности при ХОБЛ. Установлен вклад дисбаланса цитокинов и гормонов жировой ткани в формирование белко-во-энергетической недостаточности при ХОБЛ. Определена необходимость оценки состояния тощей массы тела в исследовании нутритивного статуса пациентов ХОБЛ, особенно при высоком ИКЧ, наличии эмфиземы легких и высокой активности маркеров системного воспаления крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для ХОБЛ характерно развитие системного воспалительного ответа с сохранением его активности в период ремиссии болезни.

2. Типичным проявлением ХОБЛ является развитие питательной недостаточности, связанной с нарушением белкового обмена и потерей тощей массы тела.

3. Одними из основных причин формирования белково-энергетической недостаточности при ХОБЛ является развитие системного воспаления и дисбаланс гормонов жировой ткани лептина и адипонектина.

4. Наличие эмфиземы лёгких при ХОБЛ сопровождается большей активностью системного воспаления и развитием более выраженной белково-

энергетической недостаточности по сравнению с пациентами ХОБЛ без эмфиземы легких.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, две из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: на 16, 17 и 18 Европейском респираторном конгрессе (Мюнхен, 2006; Стокгольм, 2007; Берлин, 2008); II регионарной научной конференции «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии» (Владивосток, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008).

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 130 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего в себя 204 источника (22 - отечественных авторов и 182 - зарубежных авторов), иллюстрирован 9 рисунками и 21 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Нами было обследовано 94 пациента (51 мужчина и 43 женщины) в возрасте 63,01 ± 2,29 лет, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ГКБ №1 и амбулаторном лечении в аллерго-респираторном центре г. Владивостока в течение 2005-2007 гг. Все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие. Контрольную группу составили 20 здоровых некурящих добровольцев, 12 мужчин и 8 женщин в возрасте 59,31 ±2,46 лет, без клинических, лабораторных и

функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов. Из исследования были исключены пациенты с острыми воспалительными и хроническими тяжелыми заболеваниями и принимающие системные глюкокортикостериоиды.

Для диагностики ХОБЛ применялись рекомендации международной программы GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, 2006г.). Согласно данным исследования снижения ОФВ1 по отношению к должным величинам, пациенты ХОБЛ были разделены на группы: I группа - 72 пациента со II стадией и II группа - 20 пациентов с III стадией ХОБЛ. Поскольку с I и IV стадией ХОБЛ зарегистрировано всего 2 больных, они не были включены в исследование. ФВД определялась на спироанализаторе "Spirosift - 500" (фирма "Fucuda", Япония). Дня оценки обратимости бронхиальной обструкции проводили ингаляционную пробу с р2-агонистом короткого действия (400 мкг фенотерола).

При опросе пациентов особое внимание уделялось анамнезу курильщика, выявлению факторов риска развития ХОБЛ. По нашим данным, 68,5±4,8% пациентов ХОБЛ являются курильщиками с ИКЧ в среднем 45,4±3,2 пачек/лет, из которых 53,3±5,1% больных относятся к категории «злостных» курильщиков с ИКЧ более 25 пачек/лет. 9,6±3,0% пациентов подвергались профессиональным вредностям, 16±3,8% имеют отягощенную наследственность по бронхолегоч-ным заболеваниям.

Исследование нутритивного статуса включало методы анкетирования, антропометрических измерений и вычислений ИМТ, иТМТ, относительного содержания ТМТ, ОП, ОМП, толщины КЖСТ, лабораторного исследования абсолютного числа лимфоцитов крови. В процессе анкетирования выяснялись следующие вопросы: потеря веса за последние 6 месяцев, количественные и качественные изменения питания, наличие гастроинтестинальных симптомов, изменение функциональных возможностей, активность заболевания. По результатам комплексной оценки морфометрических и лабораторных показателей среди пациентов ХОБЛ была выделена группа с недостаточностью питания, состоя-

щая из 34 человек, включая 20 пациентов с легкой степенью, 13 - со средней и 1-е тяжелой степенью БЭН.

Содержание цитокинов и адипокинов, а также ММР-9 в комплексе с TIMP-1 в сыворотке крови производили методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе Multiscan (Финляндия): ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-10 - с помощью специфических реактивов ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург), лептина, адипонектина и комплекса MMP-9/TIMP-1 - с применением реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США) согласно прилагаемой инструкции. Взятие материала проводили дважды при обострении ХОБЛ, на 1-ые и 14-ые сутки госпитализации, и однократно при ремиссии болезни. Лабораторные исследования проводились в лаборатории химии неинфекционного иммунитета Тихоокеанского института биоорганической химии под руководством д.х.н. П.А. Лукьянова, которому авторы выражают глубокую благодарность.

Результаты оценивали с помощью программы STATISTICA 6.0. При сравнении двух независимых групп использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, анализ взаимосвязей проводили непараметрическим методом корреляционного анализа Спирмена для ненормального распределения с вычислением ошибки коэффициента корреляции.

Результаты исследования и обсуждение

Согласно полученным результатам, при обострении ХОБЛ наблюдается дисбаланс в состоянии про- и противовоспалительных цитокинов в сторону повышения активности первых и снижения последних (табл. 1). Отмечено увеличение уровня ИЛ-6 и снижение ИЛ-10 в сыворотке крови в начальный период обострения ХОБЛ. В процессе лечения к 14 суткам госпитализации установлено снижение содержания ФНО-а и повышение концентрации противовоспалительного ИЛ-10, очевидно, вследствие усиления его синтеза и подавления конкурентной продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а.

Таблица 1

Содержание ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-10 и ММР-9/Т1МР-1 в сыворотке крови при обострении и ремиссии ХОБЛ

Содержание цитокинов в сыворотке крови Обострение Ремиссия Контрольные показатели

1-ые сутки госпитализации 14-е сутки госпитализации

ФНО-а, пг/мл 1,30±0,14 1,01±0,15* 1,74±0,46*° 1,35±0,25

ИЛ-6, пг/мл 43,00±13,05* 8,93±1,70*" 23,85±12,27 25,43±2,42

ИЛ-10, пг/мл 2,17±0,26* 4,65±0,96" 1,55±0,30*° 4,64±0,71

ММР-9/Т1МР-1, нг/мл 8,23±0,74 6,12±1,16 7,24±1,02 7,56±0,66

Примечание: * разница с контролем достоверна при р<0,05; разница с показателями в 1-ые сутки госпитализации достоверна при р=0,04; ° разница с показателями на 14 сутки госпитализации достоверна при р<0,05.

Однако наблюдаемое в процессе лечения угасание проявлений системного воспаления все же сохраняет определенную степень активности. Так, содержание ИЛ-6 в периоды ремиссии и обострения ХОБЛ достоверно не отличается, а уровень ФНО-а в ремиссию даже превышает показатели спустя 2 недели госпитализации и группы здоровых людей. В то же время концентрация ИЛ-10 .во время ремиссии ХОБЛ достоверно снижается по сравнению с данными на 14 сутки терапии обострения и контрольным значением.

Анализ содержания цитокинов в зависимости от степени тяжести ХОБЛ показал повышенное содержание ИЛ-6 при обострении II стадии болезни, тогда как при обострении Ш стадии концентрация ИЛ-6 достоверно снижается (табл. 2). Уровень ИЛ-10 в сыворотке крови в 1-ые сутки госпитализации пациентов обострением ХОБЛ снижен относительно контрольного показателя, независимо от стадии болезни. Данный факт можно объяснить снижением синтеза цитокинов вследствие истощения белково-энергетических ресурсов при более тяжелом течении заболевания.

Таблица 2

Содержание ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 и ММР-9/Т1МР-1 в сыворотке крови при II и III стадии ХОБЛ на 1-ые и 14-ые сутки госпитализации

Содержание цитокинов на 1- и 14-ые сутки госпитализации II стадия ХОБЛ III стадия ХОБЛ Контрольная группа

ФНО-а, пг/мл 1-ые сутки 1,34±0,17 1,45±0,22 1,35±0,25

14-ые сутки 0,89±0,18° 1,35±0,26*

ИЛ-6, пг/мл 1-ые сутки 46,72±13,92* 13,69±3,28* 25,43±2,42

14-ые сутки 9,84±2,23* 6,39±1,4б*

ИЛ-10, пг/мл 1-ые сутки 2,01±0,24* 2,42±0,60* 4,64±0,71

14-ые сутки 3,34±0,76 8,60±2,88

ММР-9/Т1МР-1, нг/мл 1-ые сутки 7,82±0,90 9,14±1,31 7,56±0,66

14-ые сутки 3,34±0,73°** 8,89±1,52 *

Примечание: * разница с контролем достоверна при р<0,05; разница между группами пациентов достоверна при р<0,05; ° разница с показателями в 1-ые сутки терапии достоверна, р<0,05.

При исследовании динамики цитокинового статуса в зависимости от стадии ХОБЛ отмечено достоверное снижение концентраций ФНО-а и комплекса ММР-9 к 14 дню госпитализации при II стадии заболевания, как по отношению к показателю в 1-ые сутки госпитализации, так и в сравнении с III стадией ХОБЛ. В процессе терапии обострения болезни содержание ИЛ-6 снижается, а ИЛ-10 - повышается в обеих группах относительно контрольных показателей.

Установленные особенности динамики цитокинового статуса свидетельствуют о более выраженных и длительных нарушениях системного воспалительного ответа при III стадии ХОБЛ. В процессе стандартной терапии обострения заболевания происходит угасание системного воспаления в виде снижения уровня ФНО-а и активации синтеза противовоспалительного цитокина ИЛ-10. В ремиссию ХОБЛ, несмотря на назначение базисной терапии, дисбаланс

про- и противовоспалительных систем вновь смещается в сторону усиления активности системного воспаления.

При анализе взаимоотношений исследуемых цитокинов в различные периоды течения ХОБЛ наиболее значимые положительные корреляционные связи в фазу обострения болезни отмечены между содержанием ИЛ-6, ФНО-а и комплекса ММР-9/ПМР-1, которые могут быть обусловлены сходной иммунобиологической активностью и общими источниками происхождения воспалительных медиаторов (рис. 1).

Рисунок 1. Результаты корреляционного анализа между содержанием ИЛ-6,

ФНО-а и MMP-9/TIMP-1 в сыворотке крови при обострении ХОБЛ

В период ремиссии ХОБЛ сохраняется статистически значимая прямая взаимосвязь между содержанием провоспалительных медиаторов ИЛ-6 и ФНО-а (R=0,49±0,09, р=0,0025). Наличие тесной прямой корреляционной связи между концентрациями комплекса металлопротеиназы-9 и ИЛ-10 в сыворотке крови при стабилизации ХОБЛ (R=0,83±0,06, р=0,0007) можно объяснить их совместным участием в процессах ремоделирования дыхательных путей [J.J. Atkinson, 2003].

Для изучения метаболических изменений при ХОБЛ мы исследовали содержание лептина и адипонектина в сыворотке крови. По результатам нашей работы плазменные уровни лептина и адипонектина в общей группе пациентов

R=0,5 5 ±0,09, р<0,000005

R=0,61±0,08, р=0,0004"

ИЛ-6 и ФНО-а

ИЛ-6 и MMP-9/TIMP-1

ХОБЛ не отличаются от показателя группы контроля. Однако с нарастанием тяжести заболевания концентрация лептина в сыворотке крови снижается, а адипонектина - возрастает (рис. 2).

20 1 16,16±1,41* „

5 "Содержание

о - , РТ , гНИ , г~пИ1 , —™а,

и I I 1 МКГ/МЛ

Общая группа II стадия ХОБЛ III стадия ХОБЛ Контрольная пациентов ХОБЛ группа

Примечание: * разница с контролем достоверна при р<0,05; # разница между группами пациентов II и III стадии ХОБЛ достоверна при р<0,05.

Рисунок 2. Содержание лептина и адипонектина в сыворотке крови при ХОБЛ

При III стадии ХОБЛ уровень адипонектина превышает контрольное значение даже к 14 суткам госпитализации (15,75±0,93 мкг/мл, р<0,05). Поскольку адипонектин участвует в глюконеогенезе, захвате и окислении свободных жирных кислот, катаболизме жиров, мы предполагаем, что повышение его уровня при увеличении тяжести ХОБЛ связано с необходимостью в большем количестве энергии.

Исследование тендерных особенностей проявлений ХОБЛ показало более высокое содержание лептина в сыворотке крови женщин (3,88±0,39 нг/мл) по сравнению с мужчинами (2,29±0,33 нг/мл, р=0,006), независимо от стадии заболевания. Данный факт связан с большим количеством жировой ткани в составе тела у женщин. В то же время содержание адипонектина при ХОБЛ у мужчин и женщин не отличается (14,67±0,86 мкг/мл, 12,44±0,67 мкг/мл, р=0,057).

Для решения вопроса о возможном участии гормонов жировой ткани в реализации процессов системного воспаления при ХОБЛ мы оценили взаимоотношения содержания маркеров его активности, лептина и адипонектина в

различные периоды течения болезни. При корреляционном анализе установлена обратная взаимосвязь между снижением концентрации лептина и повышением содержания адипонектина в фазу обострения ХОБЛ (R=-0,46±0,09, р=0,0004), очевидно, вследствие совместного разнонаправленного метаболического действия гормонов [L.E. Robinson, 2004].

Наиболее значимые достоверные обратные корреляционные связи содержания лептина отмечены с концентрациями ИЛ-6 (R=-0,44±0,09, р=0,0007) и комплекса MMP-9/TIMP-1 (R=-0,42±0,09, р=0,027) при обострении заболевания и концентрациями ФНО-а (R=-0,5±0,09, р=0,008) и ИЛ-6 (R=-0,57±0,09, р=0,002) в период ремиссии ХОБЛ. Полагают, что воспалительные медиаторы способны регулировать синтез и активность лептина [P. Sarraf, 1997; Е. Creutz-berg, 2003].

При оценке состояния нутритивного статуса в ходе опроса установлено снижение веса у половины пациентов ХОБЛ в среднем на 7,77±0,96 кг. Анализ различных антропометрических параметров нутритивного статуса, а именно, ИМТ, иТМТ, ОП, ОМП и КЖСТ, показал, что их значения при ХОБЛ не отличаются от контрольных и не зависят от стадии заболевания (р>0,05). В то же время исследование показателя ТМТ, связанного с состоянием мышечного компонента организма [А.М. Schols, 1993], показало его снижение у 71,3±4,7% пациентов ХОБЛ. Установлено уменьшение иТМТ у 60±11% больных III стадией и 32±6% больных II стадией ХОБЛ, снижение ОП у 43,6±4,8% пациентов, КЖСТ - у 25,5±4,5% и ОМП - у 46,8±5,1% обследованных. Лимфоцитопения, отражающая состояние висцерального пула белка и иммунной системы организма, отмечена у 22,3±6,8% пациентов ХОБЛ. С увеличением ИКЧ наблюдается увеличение содержания ТМТ (R=0,5±0,09, р<0,0005) за счет уменьшения толщины КЖСТ (R=-0,31±0,l, р=0,003). По результатам комплексной оценки антропометрических и лабораторных показателей нутритивного статуса питательная недостаточность установлена у трети пациентов II стадией (31,9±5,5%) и больше, чем у половины пациентов III стадией ХОБЛ (55,0±11,1%).

Исследование состояния маркеров системного воспаления у пациентов ХОБЛ с различным нутритивным статусом показало уменьшение содержания ИЛ-б при нормальном статусе питания и увеличение его концентрации в сыворотке крови у пациентов с питательной недостаточностью II степени (табл. 3).

Таблица 3

Содержание маркеров воспаления и гормонов жировой ткани в сыворотке кро-

ви у пациентов ХОБЛ с различным нутритивным статусом

Содержание ци-токинов и гормонов жировой ткани Пациенты ХОБЛ Контрольная группа

С нормальным нутритивным статусом СБЭН1 степени С БЭНII степени

ИЛ-6, пг/мл 18,39±3,87* 30,37±15,02 140,71 ±61,97" 25,43±2,42

ФНО-а, пг/мл 1,35±0,18 0,98±0,13 1,94±0,44 1,35±0,25

ИЛ-10, пг/мл 2,10±0,57* 1,76±0,31* 2,40±0,76* 4,64±0,71

ММР-9/Т1МР-1, нг/мл 7,96±0,90 8,83±1,62 9,14±2,69 7,56±0,66

Лептин, нг/мл 3,47±0,35* 2,36±0,55 1,63±0,47*" 2,27±0,34

Адипонектин, мкг/мл 12,62±0,66 14,95±1,23* 16,10±2,10* 11,88±0,86

Примечание: * разница с контролем достоверна при р<0,05; разница с группой с нормальным нутритивным статусом достоверна при р<0,05.

В то же время содержание ФНО-а, как наиболее изученного цитокина в патогенезе питательной недостаточности при ХОБЛ, и комплекса ММР-9 у пациентов с различным состоянием нутритивного статуса достоверно не отличаются. Отмечено двукратное снижение уровня ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов ХОБЛ всех групп относительно здоровых добровольцев. Указанные особенности состояния маркеров системного воспаления при питательной недостаточности могут быть объяснены недостатком белково-энергетических ресурсов и уменьшением активности противовоспалительного ответа.

Состояние нутритивного статуса при ХОБЛ тесно связано с активностью лептина и адипонектина в сыворотке крови. Согласно нашим данным, содержа-

ние лептина повышено у пациентов с нормальным нутритивным статусом и снижено при II степени питательной недостаточности вследствие уменьшения количества жировой ткани и недостатка белково-энергетических субстратов для его синтеза (табл. 3). В противоположность лептину, при ухудшении питательного статуса уровень адипонектина повышается. У пациентов с питательной недостаточностью его содержание остается выше контрольного даже спустя 2 недели терапии после купирования обострения (15,10±1,71 мкг/мл, р<0,05), что связано с участием гормона в энергообразующих процессах.

Анализ взаимоотношений состояния маркеров системного воспаления в различные периоды течения ХОБЛ и нутритивного статуса пациентов показал достоверные корреляционные связи между содержанием ИЛ-6 при обострении болезни и ухудшением практически всех показателей нутритивного статуса, особенно ОП и ОМП, которые исчезают в период стабилизации ХОБЛ (табл. 4).

Таблица 4

Результаты корреляционного анализа содержания цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а и

показателей БЭН при ХОБЛ

Показатели недостаточности питания Корреляционные связи с содержанием ИЛ-6 при обострении ХОБЛ Корреляционные связи с содержанием ФНО-а при ремиссии ХОБЛ

Я Р II Р

Похудание 0,26±0,1 0,02 0,35±0,1 0,01

ИМТ -0,3±0,1 0,004 -0,33±0,1 0,02

иТМТ -0,25±0,1 0,02 -0,14±0,1 0,3

тмт 0,23±0,1 0,03 0,49±0,1 0,0002

ОП -0,37±0,1 0,0006 -0,18±0,1 0,2

кжст -0,33±0,1 0,002 -0,33±0,1 0,02

ОМП -0,35±0,1 0,001 -0,13±0,1 0,4

Абсолютное число лимфоцитов крови -0,01±0,1 0,9 -0,31±0,1 0,04

Степень БЭН 0,26 0,015 0,2±0,1 0,2

При ремиссии болезни показатели питательной недостаточности, в большей степени снижение массы тела и ТМТ, достоверно взаимосвязаны с содержанием ФНО-а в сыворотке крови. Отмеченные нами особенности взаимоотношений концентраций ИЛ-6 и ФНО-а с основными параметрами нутритивно-го статуса, вероятно, обусловлены различиями в активности указанных маркеров системного воспаления в разные периоды течения ХОБЛ.

Поскольку содержание лептина и адипонекгина при ремиссии и обострении ХОБЛ достоверно не меняется, исследование взаимоотношений их содержания в сыворотке крови в различные периоды течения ХОБЛ с основным параметрами нутритивного статуса выраженных отличий не показало.

Отмечено наличие достоверных корреляционных связей содержания лептина с большинством показателей питательной недостаточности, наиболее значимые из которых обратные - со степенью потери веса, БЭН, ТМТ и прямые - с ИМТ, иТМТ, ОП и толщиной КЖСТ (табл. 5).

Таблица 5

Результаты корреляционного анализа содержания адипокинов в сыворотке крови при ХОБЛ и показателей БЭН

Показатели недостаточности питания Содержание лептина Содержание адипонекгина

Я Р Я Р

Степень потери веса -0,41±0,1 0,02 0,3±0,1 0,005

ИМТ 0,69±0,09 <0,00001 -0,39±0,09 0,02

иТМТ 0,56±0,1 0,0005 -0,34±0,1 0,04

ТМТ -0,45±0,1 0,008 0,43±0,1 0,01

ОП 0,41 ±0,1 0,02 -0,01±0,1 0,9

омп 0,27±0,1 0,1 0,06±0,1 0,7

КЖСТ 0,59±0,1 0,0002 -0,24±0,1 0,2

Абсолютное число лимфоцитов крови 0,32±0,1 0,02 -0,42±0,1 0,02

Степень БЭН -0,49±0,1 0,003 0,23±0,1 0,003

Установленные взаимосвязи между концентрацией лептина в сыворотке крови и состоянием нутритивного статуса при ХОБЛ можно объяснить снижением синтеза гормона вследствие недостатка белково-энергетических ресурсов при питательной недостаточности.

Определено, что корреляционные взаимосвязи между содержанием ади-понекгина и показателями нутритивного статуса при ХОБЛ имеют обратную направленность соответствующим связям лептина. Так, концентрация адипо-нектина в сыворотке крови прямо связана с содержанием ТМТ и обратно - с ИМТ и абсолютным числом лимфоцитов крови.

Исследование особенностей течения системного воспаления у пациентов ХОБЛ при наличии эмфиземы легких показало повышенное содержание ИЛ-6 и ИЛ-10 в начальный период обострения болезни (табл. 6).

Таблица 6

Содержание ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-10 и адипонектина в сыворотке крови на 1-ые и 14-ые сутки госпитализации при ХОБЛ в зависимости от наличия или отсут-

ствия эмфиземы легких

Содержание веществ на 1-ые и 14-ые сутки госпитализации Пациенты ХОБЛ Контрольная группа

с эмфиземой легких без признаков эмфиземы легких

ФНО-а, пг/мл 1-ые сутки 1,55±0,25 3,64±1,27 1,35±0,25

14-ые сутки 1,33±0,20* 2,94±1,94

ИЛ-6, пг/мл 1-ые сутки 133,01±47,87* 25,26±5,72 25,43±2,42

14-ые сутки 120,53±53,98* 8,77±2,17

ИЛ-10, пг/мл 1-ые сутки 7,03±2,93* 3,64±1,22* 4,64±0,71

14-ые сутки 11,21±3,69* 5,53±2,66*

Адипонек-тин, мкг/мл 1-ые сутки 16,7±1,07** 12,2±0,62 11,88±0,86

14-ые сутки 15,65±0,98* 12,96±1,20

Примечание: * разница с контролем достоверна при р<0,05; разница между группами пациентов достоверна при р<0,05.

При этом содержание ММР-9/Т7МР-1, как наиболее значимого протеоли-тического фермента в состоянии соединительнотканного метаболизма при различных легочных заболеваниях, в группах пациентов ХОБЛ с наличием и отсутствием эмфиземы легких достоверно не отличается.

К 14 суткам госпитализации концентрация ИЛ-10 возрастает в обеих группах и становится достоверно выше контрольного значения у пациентов ХОБЛ без признаков эмфиземы легких. В процессе терапии обострения в группе пациентов ХОБЛ с эмфиземой легких сохраняется высокое содержание ИЛ-6 при статистически значимом снижении уровня ФНО-а по сравнению с больными без признаков эмфиземы. Установленные особенности динамики цитокино-вого статуса связаны с большей активностью и длительностью системных проявлений при ХОБЛ с эмфиземой легких [А.М. БсЬоЬ, 2003], а также участием ИЛ-10 в процессе ремоделирования дыхательных путей [И. Рие1а, 2007].

По нашим данным, содержание адипонектина в сыворотке крови у пациентов ХОБЛ с эмфиземой легких повышено в начальный период обострения болезни и спустя 2 недели госпитализации (табл. 6), тогда как концентрация лептина не зависит от наличия или отсутствия эмфиземы легких (р>0,05). Согласно последним исследованиям, местное действие адипонектина в легких направлено на угнетение синтеза протеолитических ферментов, воспалительных веществ альвеолярными макрофагами [Б.Е.^/еП:, 2008] и торможение апопотоза клеток легочной паренхимы [Д. 8иттег, 2008]. Возможно, повышение уровня адипонектина в сыворотке крови при ХОБЛ с эмфиземой легких сопряжено со снижением его концентрации и активности в легочной ткани.

При оценке состояния нутритивного статуса у пациентов ХОБЛ с признаками эмфиземы легких установлены более выраженная потеря массы тела и достоверно худшие антропометрические и лабораторные показатели статуса питания, включая ИМТ, иТМТ, содержание ТМТ, толщину КЖСТ и абсолютное число лимфоцитов крови (табл. 7). Полагают, что развитие кахексии при ХОБЛ с легочной эмфиземой связано с различиях в полиморфизме генов вое-

палительных цитокинов [R. Broekhuizen, 2005] и высокой активностью ФНО-а, ИЛ-6 и адипонектина [S.E. Wert, 2008].

Таблица 7

Показатели белково-энергетической недостаточности при ХОБЛ в зависимости от наличия или отсутствия эмфиземы легких

Показатели недостаточности питания Пациенты ХОБЛ Контрольные показатели

с эмфиземой легких без признаков эмфиземы

Степень потери веса, кг 6,75±1,36** 2,3±0,54* 0

ИМТ, кг/м" 21,6±0,8* 25,1±0,7 23,8±3,1

иТМТ, кг/м2 14,8±0,4** 16,0±0,4 16,09±0,88

ТМТ,% 68,7±0,9*" 64,7±0,9* 72,6±2,22

ОП, см 26,2±1,0 28,0±0,7 28,2±2,1

ОМП, см 22,3±0,9 23,5±0,6 26,0±1,9

КЖСТ, мм 12,2±0,5* . 14,4±0,7 14,7±1,6

Абсолютное число лимфоцитов крови, х106/л 1916±128* 2597±132 2348±204

Примечание: * разница с контролем достоверна при р<0,05; разница между группами пациентов с эмфиземой легких и без признаков эмфиземы достоверна при р<0,05.

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают наличие взаимосвязей между маркерами системного воспаления, гормонами жировой ткани и состоянием нутритивного статуса пациентов ХОБЛ. Повышение активности воспалительного ответа, дисбаланс содержания адипокинов с повышением концентрации адипонектина и снижением лептина участвуют в формировании питательной недостаточности при ХОБЛ, ухудшая течение, прогноз заболевания и качество жизни пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Для ХОБЛ характерна активация процессов системного воспаления, наиболее информативным маркером которого при обострении болезни является повышение содержания интерлейкина-6, а в период ремиссии — повышение содержания фактора некроза опухоли-а. Независимо от фазы течения ХОБЛ в сыворотке крови установлена низкая концентрация интерлейкина-10. При обострении III стадии ХОБЛ, в отличие от II стадии, содержание интерлейкина-6 снижено относительно контроля.

2. Состояние комплекса металлопротеиназы-9 при ХОБЛ не отличается от контроля. Снижение концентрации комплекса металлопротеиназы-9 наблюдается только при II стадии ХОБЛ к окончанию периода госпитализации. При обострении ХОБЛ установлены прямые корреляционные взаимосвязи между содержанием основных маркеров системного воспаления интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а и комплекса металлопротеиназы-9.

3. Содержание лептина и адипонектина в сыворотке крови при ХОБЛ имеет разнонаправленный характер и зависит от стадии болезни. Так, с нарастанием тяжести ХОБЛ происходит снижение содержания лептина и повышение - адипонектина. При обострении ХОБЛ между концентрациями адипокинов наблюдается обратная корреляционная зависимость (R=-0,46±0,09, р=0,0004).

4. Существует зависимость между проявлениями системного воспаления при ХОБЛ и содержанием адипокинов в сыворотке крови. При обострении ХОБЛ наблюдаются обратные корреляционные связи между содержанием фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6, комплекса металлопротеиназы-9 и концентрацией лептина (R=-0,35±0,l, р=0,008; R=-0,44±0,09, р=0,0007; R=-0,42±0,09, р=0,027; соответственно). В ремиссию ХОБЛ установлены обратные корреляционные связи между содержанием фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и концентрацией лептина (R=-0,5±0,09, р=0,008; R=-0,57±0,09, р=0,002; соответственно) и прямая связь между уровнями фактора некроза опухоли-а и адипонектина (R=0,42±0,09, р=0,016).

5. Для ХОБЛ характерно развитие белково-энергетической недостаточности, которая наблюдается даже при нормальном индексе массы тела и особенно выражена при III стадии заболевания, когда увеличивается количество пациентов с недостатком питания и значительно возрастает степень потери массы тела. Типичным проявлением питательной недостаточности при ХОБЛ является потеря связанной с мышечным компонентом организма тощей массы тела.

6. Установлены тесные взаимоотношения между маркерами системного воспаления при ХОБЛ и показателями нутритивного статуса. В период обострения болезни ухудшение антропометрических параметров нутритивного статуса и увеличение степени питательной недостаточности положительно связаны с содержанием интерлейкина-6, а в период ремиссии - с содержанием фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови. Независимо от периода заболевания снижение содержания лептина напрямую связано с ухудшением антропометрических показателей нутритивного статуса и степенью питательной недостаточности. В то время как повышение содержания адипонектина положительно связано с относительным содержанием тощей массы тела и обратно - со снижением индекса массы тела и абсолютного числа лимфоцитов крови.

7. При наличии эмфиземы легких у пациентов ХОБЛ наблюдается большая степень проявлений системного воспаления и питательной недостаточности. Это выражается в более высоких концентрациях интерлейкина-6 и интерлейкина-10 к окончанию периода госпитализации, более значимом повышении содержания адипонектина и ухудшении показателей нутритивного статуса, а именно, снижении массы тела, тощей массы тела, кожно-жировой складки трицепса и абсолютного числа лимфоцитов крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки нарушений в состоянии нутритивного статуса пациентов ХОБЛ, помимо расчета индекса массы тела, необходимо исследование содержания тощей массы тела, толщины кожно-жировой складки трицепса и окружности мышц плеча. Признаками питательной недостаточности являются снижение индекса массы тела менее 19,0 кг/м2, тощей массы тела менее 70%, толщины кожно-жировой складки трицепса менее 9,5 мм для мужчин и 13,0 мм для женщин и окружности плеча менее 23 см для мужчин и 21 см для женщин.

2. Исследование содержание лептина и адипонектина в сыворотке крови может использоваться в качестве дополнительной оценки состояния нутритивного статуса при ХОБЛ. При этом для белково-энергетической недостаточности характерно снижение концентрации лептина менее 2,01±0,36 нг/мл и повышение адипонектина выше 15,36±1,07 мкг/мл.

3. В группу наибольшего риска по развитию питательной недостаточности при ХОБЛ следует отнести пациентов с эмфиземой легких, высоким ИКЧ (более 25 пачек/лет), повышенным содержанием ИЛ-6 (более 25,43±2,42 нг/мл) и адипонектина (более 11,88±0,83 мкг/мл) и сниженным содержанием ИЛ-10 (менее 4,64±0,71 нг/мл) и лептина (менее 2,27±0,34 нг/мл) в сыворотке крови.

4. С учетом полученных данных наиболее информативными маркерами активности системного воспаления в период обострения ХОБЛ является увеличение содержания ИЛ-6 более 43,00±13,05 пг/мл, а в период ремиссии - повышение концентрации ФНО-а более 1,74±0,46 пг/мл.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Nevzorova, V.A. Content of IL-6, IL-10 and TNF-а in blood of COPD patients depending on body mass index / V.A. Nevzorova, D.A. Barkhatova, E.A. Ko-chetkova // 16-th European Respiratory Society Annual Congress: abstracts. — Munich, 2006.-P.l 17.

2. Nevzorova, V.A. Content of IL-6 and IL-10 in sera of COPD patients depending on presence of left and right ventricular dysfunction / V.A. Nevzorova, D.A. Barkhatova, P.A. Lukyanov // 16-th European Respiratory Society Annual Congress: abstracts. - Munich, 2006. - P. 160.

3. Содержание ИЛ-6, -10, ФНО-а и лептина в сыворотке крови больных ХОБЛ с различным питательным статусом / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, П.А. Лукьянов, Е.А. Кочеткова // Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии: тезисы докл. II регионарной науч. конф. - Владивосток, 2006. - С. 103.

4. Роль процессов клеточной гибели в развитии воспаления при бронхиальной астме / С.А. Пазыч, В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, В.А. Кудрявцева // Ти-хоокеан. мед. журн. - 2006. - № 2. - С. 54-58.

5. Особенности течения обострения ХОБЛ в зависимости от характера возбудителя и активности системного воспаления / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, Т.Л. Пестрикова, Е.А. Кочеткова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2006. - Вып. 23 (Приложение). - С. 25-30.

6. Nevzorova, V.A. Content of IL-6, IL-10, TNF-a and leptin in blood of COPD patients depending on stage of disease / V.A. Nevzorova, D.A. Barkhatova, P.A. Lukyanov // 17-th European Respiratory Society Annual Congress: abstracts. -Stockholm, 2007. - P.769.

7. Barkhatova, D.A. Content of IL-6, IL-10, TNF-a and leptin in blood of COPD patients depending on body mass index / D.A. Barkhatova, V.A. Nevzorova, P.A. Lukyanov // 17-th European Respiratoiy Society Annual Congress: abstracts. -Stockholm, 2007. - P.770.

8. The main reasons of exacerbation and hospitalization of COPD patients / D.A. Barkhatova, T.L. Pestrikova, I.M. Martynenko, V.A. Nevzorova // 17-th European Respiratory Society Annual Congress: Abstracts. - Stockholm, 2007. -P.689.

9. Невзорова, B.A. Применение небиволола у больных ХОБЛ при сочетанной дисфункции правого и левого желудочка / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова,

Н.В. Захарчук // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2007. - С. 165.

10. Применение тимарина для коррекции нутритивной недостаточности и системного воспаления больных ХОБЛ / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, П.А. Лукьянов, Е.А. Кочеткова // XTV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса (тезисы докладов). — М.,

2007.-С. 165.

11. Nevzorova, V.A. Content of adiponectin in blood of COPD patients depending on stage of disease and presence of emphysema / V.A. Nevzorova, D.A. Barkha-tova // 18-th European Respiratory Society Annual Congress: abstracts. - Berlin,

2008.-P. 697.

12. Cytokines, extracellular matrix metalloproteinases and arterial stiffness in COPD / D.A. Barkhatova, V.A. Nevzorova, O.I. Shekunova, T.A. Brodskaya // 18-th European Respiratory Society Annual Congress: Abstracts. - Berlin, 2008. - P. 589.

13. Невзорова, B.A. Системное воспаление и состояние скелетной мускулатуры больных ХОБЛ / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова // Терапевт, арх.- 2008. - Т. 80, №3.-С. 85-90.

14. Невзорова, В.А. Содержание цитокинов в сыворотке крови и питательный статус пациентов ХОБЛ / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова // Сборник трудов XVIII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Екатеринбург, 2008. - С. 158.

15. Невзорова, В.А. Содержание адипокинов (лептина и адипонектина) в сыворотке крови при различном состоянии питательного статуса пациентов ХОБЛ / В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова // Сборник трудов XVIII национального конгресса по болезням органов дыхания. - Екатеринбург, 2008. -С. 284.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БЭН — белково-энергетическая недостаточность

ДН - дыхательная недостаточность

ЖМТ - жировая масса тела

ИКЧ - индекс курящего человека

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

иТМТ — индекс тощей массы тела

КЖСТ - кожно-жировая складка трицепса

ОМП - окружность мышц плеча

ОП - окружность плеча

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду ТМТ - тощая масса тела

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ФВ Д - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ММР- металлопротеиназа

TIMP - тканевой ингибитор металлопротеиназы

Научное издание )

БАРХАТОВА Дарья Аркадьевна

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И СОСТОЯНИЕ НУТРИТИВНОГО СТАТУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени . кандидата медицинских наук

Подписано к печати 22.04.2009 г. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1 Бумага тип. N 1. Тираж 100 экз. Заказ № 770.

Отпечатано в типографии ВГУЭС, 690600, Приморский край, Владивосток, ул. Державина, 57.

Оглавление диссертации Бархатова, Дарья Аркадьевна :: 2009 :: Владивосток

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ЕГО ВЛИЯНИЯ НА НУТРИТИВ

НЫЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОВ ХОБЛ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Системное воспаление в патогенезе ХОБ Л.

1.1.1 Оксидативныи стресс.

1.1.2 Медиаторы воспаления.

1.2 Определение нутритивного статуса и способы его оценки.

1.2.1 Состояние нутритивного статуса и причины его ухудшения при ХОБЛ.

1.2.2 Роль лептина и адипонектина в энергетическом обмене при ХОБЛ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика пациентов.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Методы исследования показателей системного воспаления в сыворотке крови.

2.2.2 Методы определения гормонов жировой ткани лептина и адипонектина в сыворотке крови.

2.2.3 Методы оценки состояния нутритивного статуса.

2.2.4 Статистический анализ результатов.

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ МАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ

ПРИ ХОБЛ.

3.1 Содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови при ХОБЛ.

3.2 Содержание протеазы ММР-9 в комплексе с ингибитором TIMP-1 в сыворотке крови при ХОБЛ.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ ПРИ ХОБЛ.

4.1 Содержание лептина в сыворотке крови больных ХОБЛ.

4.2 Содержание адипонектина в сыворотке крови при ХОБЛ.

глава 5. состояние нутритивного статуса при хобл и его связь с показателями системного воспаления и содержанием гормонов жировой ткани в сыворотке крови.:.

5.1 Состояние нутритивного статуса при ХОБЛ.

5.2 Взаимосвязь нутритивного статуса с показателями системного воспаления и гормонами жировой ткани в сыворотке крови при ХОБЛ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. выводы.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Бархатова, Дарья Аркадьевна, автореферат

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в России, по официальным данным докладов Министерства здравоохранения, занимает 4—5-е место среди всех причин смертности страны. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний» ХОБЛ, занимавшая по числу смертей в 1990 г. шестое место, к 2020 г. выйдет на третье место в связи с сохранением высокой приверженности к табакокурению и старением населения [5].

Неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ связан с особым вариантом воспаления, плохо поддающимся контролю с одной стороны и имеющему черты системного процесса - с другой. Результатом хронического системного воспаления при ХОБЛ является повышенный уровень катаболизма белка с потерей массы поперечно-полосатой мускулатуры, что значительно ухудшает течение заболевания, качество жизни и повышает смертность пациентов ХОБЛ.

К настоящему времени накоплен определённый научный материл, касающийся вопросов системного воспаления при ХОБЛ. Установлено повышение маркеров его активности в сыворотке крови, в частности провоспалитель-ных цитокинов, не только в период обострения, но и в ремиссию ХОБЛ [8, 65, 100, 179]. Выясняются взаимоотношения между процессами метаболизма жировой ткани и процессами воспаления при ХОБЛ. Замечены разнонаправленные тенденции в состоянии адипокинов лептина и адипонектина при ХОБЛ. Так, было установлено снижение содержания в сыворотке крови лептина и повышение содержания адипонектина, активность которых тесно связана с состоянием нутритивного статуса и процессами системного воспаления. В то же время вопросы, касающиеся участия системного воспаления в формировании питательной недостаточности и изменений нутритивного статуса при ХОБЛ изучены недостаточно. Исследование механизмов, участвующих в течении системного воспалительного ответа при ХОБЛ во взаимодействии с компонентами формирования белково-энергетической недостаточности, позволит уточнить вклад ведущих маркеров воспаления и адипокинов в ухудшение состояния нут-ритивного статуса пациентов и внести рекомендации для оптимизации лечебных и реабилитационных программ.

Цель исследования

Целью нашего исследования явилась характеристика состояния показателей системного воспаления, гормонов жировой ткани и их взаимоотношений с нутритивным статусом пациентов ХОБЛ.

Задачи исследования:

6. Выявить особенности течения системного воспаления, состояния нутритивного и гормонального статуса пациентов ХОБЛ при наличии или отсутствии эмфиземы легких.

Научная новизна

Практическая значимость

Расширены представления о патогенетических аспектах системных проявлений и формирования питательной недостаточности при ХОБЛ. Установлен вклад дисбаланса цитокинов и гормонов жировой ткани в формирование белко-во-энергетической недостаточности при ХОБЛ. Определена необходимость оценки состояния тощей массы тела в исследовании нутритивного статуса пациентов ХОБЛ, особенно при высоком ИКЧ, наличии эмфиземы легких и. высокой активности маркеров системного воспаления крови.

Результаты нашего исследования применимы в практической медицине, в программах обследования и лечения пациентов ХОБЛ с недостаточностью питания в учреждениях поликлиники и стационарах, а также в учебном процессе для студентов медицинских университетов, интернов, ординаторов, врачей терапевтов в качестве лекционного материала. С этой целью на основе результатов будут разработаны методические рекомендации по диагностике нутритивного статуса и системного воспаления больных ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту:

4. Наличие эмфиземы лёгких при ХОБЛ сопровождается большей активностью системного воспаления и развитием более выраженной белково-энергетической недостаточности по сравнению с пациентами ХОБЛ без эмфиземы легких.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них две статьи опубликованы в рецензируемых медицинских журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 129 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего в себя 204 источника (22 — отечественных авторов и 182 - зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 9 рисунками и 21 таблицей.

Заключение диссертационного исследования на тему "Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких"

выводы

1. Для ХОБЛ характерна активация процессов системного воспаления, наиболее информативным маркером которого при обострении болезни является повышение содержания интерлейкина-6, а в период ремиссии - повышение содержания фактора некроза опухоли-а. Независимо от фазы течения ХОБЛ установлена низкая концентрация интерлейкина-10 в сыворотке крови. При обострении III стадии ХОБЛ, в отличие от II стадии, содержание интерлейкина-6 снижено относительно контроля.

4. Существует зависимость между проявлениями системного воспаления при ХОБЛ и содержанием адипокинов в сыворотке крови. При обострении ХОБЛ наблюдаются обратные корреляционные связи между содержанием фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6, комплекса металлопротеиназы-9 и концентрацией лептина (R=-0,35±0,l, р=0,008; R=-0,44±0,09, р=0,0007; R=-0,42±0,09, р=0,027; соответственно). В ремиссию ХОБЛ установлены обратные корреляционные связи между содержанием фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и концентрацией лептина (R=-0,5±0,09, р=0,008; R=-0,57±0,09, р=0,002; соответственно) и прямая связь между уровнями фактора некроза опу-холи-а и адипонектина (R=0,42±0,09, р=0,016).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки нарушений в состоянии нутритивного статуса пациентов ХОБЛ, помимо расчета индекса массы тела, необходимо исследование содержания тощей массы тела, толщины кожно-жировой складки трицепса и окружности мышц плеча. Признаками питательной недостаточности являются снижение л индекса массы тела менее 19,0 кг/м , тощей массы тела менее 70%, толщины кожно-жировой складки трицепса менее 9,5 мм для мужчин и 13,0 мм для женщин и окружности плеча менее 23 см для мужчин и 21 см для женщин.

2. Исследование содержания лептина и адипонектина в сыворотке крови может использоваться в качестве дополнительной оценки состояния нутритивного статуса при ХОБЛ. При этом для белково-энергетической недостаточности характерно снижение концентрации лептина менее 2,01 ±0,36 нг/мл и повышение адипонектина выше 15,36±1,07 мкг/мл.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бархатова, Дарья Аркадьевна

1. Апоптоз нейтрофилов / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.И. Заславская и др. // Иммунология. 1999. - № 6. - С. 11-20.

2. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А. Ярилин, М.Ф. Никонова, А.А. Ярилина и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, № 1. - С.7-16.

3. Бакумов, П.А. Современные антиоксиданты в медицине: науч.-метод, рекомендации для врачей / П.А. Бакумов, О.В.Островский, С.Б. Уваров; Волгоград: Рос. мед. ассоц. Волгоградское регион, отделение: 2001. 56 с.

4. Берштейн, Л.М. Эндокринная функция жировой ткани, или Как Вас теперь называть, мистер Ж.? / Л.М. Берштейн // Природа. 2005. - №3. - С. 9-14.

5. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М.: «Атмосфера», 2007. - 96 с.

6. Дворецкий, Л.И. Анемии у людей пожилого возраста / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. журнал: РМЖ. 1997. - №19 - С. 1234-1242.

7. Доценко, В.А. Болезни избыточного и недостаточного питания: учеб. пособие / В.А.Доценко, Л.В. Мосейчук. М.: Фолиант, 2004. - 112 с.

8. Исследование индуцированной мокроты при заболеваниях органов дыхания: учеб.-метод, пособие / В.А. Невзорова, С.А. Пазыч, Е.Н.Коновалова, Г.И. Маслов. Владивосток: Медицина ДВ, 2003. - 116 с.

9. Казначеев, К.С. Механизмы развития цитокинининдуцированного апоптоза / К.С. Казначеев // Гематология и трансфузиология 1999. - № 1. - С. 40-43.

10. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков. М.: Наука. - 1996. - С. 276-280.

11. Помогалова, О.Г. Клинико-патогенетические особенности течения крупноочагового инфаркта миокарда при метаболическом синдроме: дис. . канд. мед. наук / Помогалова Ольга Гавриловна. Владивосток, 2008. - 109 с.

12. Романова, JI.K. Цитофизиология секреторных бронхиолярных клеток лёгкого источника «антимедиаторов» воспаления / JI.K. Романова, B.JI. Го-рячкина // Архив патологии. - 1999. - № 2. - С.20-27.

13. Рудмен, Д. Оценка состояния питания // Внутренние болезни: пер. с англ. -М.: Медицина, 1993. Т.2. - С. 377 - 385.

14. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Мар-келова, Е.В. Просекова, Е.А. Кочеткова // Терапевт, арх. 2002. - № 11. - С. 94-97.

15. Система цитокинов и болезни органов дыхания / под общ. ред. Б.И. Гельце-ра, Е.В. Просековой. Владивосток: Дальнаука, 2005. - 255 С.

16. Состояние функции эндотелия у больных ХОБЛ в стадии обострения и ремиссии / Е.В. Каленик, И.М. Мартынюк, М.В. Мокшина, В.А. Невзорова // Тезисы докладов 13-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб, 2003. - С. 56.

17. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. - 59 с.

18. Хронические обструктивные болезни легких / З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др.: федеральная программа // Рус. мед. журнал: РМЖ. — 2001.-Т. 9, № 1. С. 9-33.

19. Цитокиновый статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани / Е.А. Кочеткова, М.В. Волкова, Т.Н. Суровенко, Б.И. Гельцер // Терапевт, арх. -2004.-№3.-С.23-27.

20. Чубриева, С. Ю. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) / С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов, A.M. Зайчик // Вестник Санкт-Петербур. ун-та. 2008. - Сер. И, вып. 1. - С. 32-43.

21. Шмелёв, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь лёгких / Е.И. Шмелев // Терапевт, арх. 1999. - № 12. - С.74-78.

22. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD / V.M .Keatings, S.J. Cave, M.J. Henry et al. // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 971-975.

23. A protective effect of adiponectin against oxidative stress in Japanese Americans: the association between adiponectin or leptin and urinary isoprostane / S. Nakani-shi, K. Yamane, N. Kamei et al. // Metabolism. 2005. - Vol. 54. - P. 194-199.

24. Abboud, R.T. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema / R.T. Abboud, S. Vimalanathan // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2008. - Vol. 12, № 4. - P.361-367.

25. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels / J.A. Wedzicka, T.A.R. Seemungal, P.K. MacCallum et al. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol.84. - P. 210-215.

26. Acute moderate elevation of TNF-rv does not affect systemic and skeletal muscle protein turnover in healthy humans /А. M. Petersen, P. Plomgaard, C. P. Fischer et al. // J. Clinic. Endocrinol. Metabol. 2009. - Vol. 94, № 1. - P.294-299.

27. Adiponectin and metabolic syndrome / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S. Kihara, I. Shimomura // Arterioscleros. Thrombos. Vascul. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 2933.

28. Adiponectin and the systemic inflammatory response in weight-losing patients with non-small cell lung cancer / D.J.F. Brown, D.C. McMillan, A.M. Wallace, N.B. Jamieson // Cytokine. 2004. - Vol. 27, № 2/3. - P. 90-92.

29. Adiponectin expression from human adipose tissue relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor- expression / P.A. Kern, G.B. Di Gregorio, Lu Tong et al. // Diabetes. 2003. - Vol.52. - P. 1779-1785.

30. Adiponectin induces TNF-alpha and IL-6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other pro-inflammatory stimuli / C. Tsatsanis, V. Zacharioudaki, A. Androulidaki et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 335, № 4. -P. 1254-1263.

31. Aliprantis, A.O. Toll-like receptor-2 transduces signals for NF-kappaB activation, apoptosis, and reactive oxygen species production / A.O. Aliprantis, D.S. Weiss, A. Zychlinsky // J. Endotoxin. Res. 2001. - № 7. - P. 287-291.

32. Alveolar macrophage activation and an emphysema-like phenotype in adiponec-tin-deficient mice / R. Summer, F.F. Little, N. Ouchi et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. - Vol. 294, №6. - P. 1035-1042.

33. An increase of soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, associated with progression of COPD / N. Yasuda, K. Gotoh, S. Minatoguchi et al. // Respir. Med. -1998. Vol.92. - P. 993-999.

34. Anorexia nervosa is characterized by increased adiponectin plasma levels and reduced nonoxidative glucose metabolism / N. Pannacciulli, R. Vettor, G. Milan et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.88. - P. 1748-1752.

35. Aoshiba, K. Role of alveolar cell apoptosis in COPD / K. Aoshiba // Nippon Rin-sho. 2007. - Vol. 65, № 4. - P. 629-632.

36. Apoptosis and activation of peripheral blood neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, E. Sala, S. Batle et al. // Eur. Respir. J. 2001. -№16. -P. 74.

37. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women / S. Engeli, M. Feldpausch, K. Gorzelniak, F. Hartwig, U. Heintze et al. // Eur. J. Endocrin., Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P.942-947.

38. Association of low interleukin-10 levels with the metabolic syndrome in obese women / K. Esposito, A. Pontillo, F. Giugliano et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88. - P.1055-1058.

39. Atkinson, J.J. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling / J.J. Atkinson, R.M. Senior // Am. J; Respir. Cell Mol. Biol. 2003. - Vol. 28. - P. 12-24.

40. Berry, J.K. Reversal of chronic obstructive pulmonary disease-associated weight loss. Are there pharmacological treatment options? / J.K. Berry, C.Baum // Drugs -2004.-Vol.64, № 10. P.1041-1052.

41. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric oxide and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics / S. Komakula, S. Khatri, J. Mermis et al. // Respir. Res. 2007. - Vol. 8, № 1. - P. 32.

42. Bona, C. Textbook of immunology (second Ed.) / C. Bona, F. Bonilla. Amsterdam: Harword Acod. Publ., 1996. - 406 p.

43. Campfield, L.A. The OB protein (leptin) pathway-a link between adipose tissue mass and central neural networks / L.A. Campfield, F.J. Smith, P.Burn // Horm. Metab. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 619-632.

44. Casaburi, R. Rationale for anabolic therapy to facilitate rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi // Baillieres clin. endocrinol. metab. -1998.-Vol. 12.-P. 407-418.

45. Catabolic/anabolic balance and muscle wasting in patients with COPD / R. De-bigare, K. Marquis, C.H. Cote et al. // Chest 2003. - Vol. 124. - P. 83-89.

46. Cherniaev, A. L. Pathology of respiratory muscles in COPD patients: an autopsy study / A.L. Cherniaev, S.N. Avdeev, M.V. Samsonova // Eur. Respir. J. 2005. -Vol.26. - Suppl.49.-P. 516.

47. Circulating leptin in patients with chronic obstructive pulmonary disease / N. Takabatake, H. Nakamura, S. Abe et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol.159 -P.1215-1219.

48. Cleland, J. Living with COPD: patients' unmet needs / J. Cleland, S. Hall // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. -P.515.

49. Corrigan, C.J. The role of inflammatory cells in the pathogenesis of asthma and chronic obstructive pulmonary disease / C.J. Corrigan, A.B. Kay // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143. - P.l 165-1168.

50. Corticosteroids exaggerate the effect of cigarette smoke exposure on body weight and skeletal muscle mass in mice / M.J. Hansen, R.C. Gualano, S. Bozi-novski et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P. 717.

51. Creatine supplementation and physical training in patients with COPD: A doubl blind, placebo-controlled study / G. Faager, K. Soderlund, C.M. Skold et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Disease. 2006. - Vol. 1, № 4. - P. 445-453.

52. Creutzberg, E. Anabolic steroids in acute and chronic disease / E. Creutzberg // J. nutrit. metabol. in chronic respir. disease 2003. - Vol. 24. - P. 163-180.

53. Creutzberg, E. Leptin in relation to systemic inflammation and regulation of the energy balance / E. Creutzberg // J. nutrit. metabol. in chronic respir. disease -2003.-Vol.24.-P. 56-67.

54. Cytokine profile in quadriceps muscles of patients with severe COPD / E. Barrei-ro, A.M.W.J. Schols, M.I. Polkey et al. // Thorax. 2008. - Vol. 63. - P. 100-107.

55. Cytokine profiles in alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia / T.Welte, O.Wiesner, D.Reinhold et al. // Eur. Respirat. J. 1998. -Vol. 12, №28.-P. 2088.

56. Debigare, R. Peripheral muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and mechanisms / R. Debigare, C.H. Cote, F. Maltais // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.164. -P.1712-1717.

57. Degree of knowledge of COPD patients about their own disease and effect of an informative leaflet / J.A. Lloret, Y. Chicon, N. Rodriguez et al. // Eur. Respir. J. -2005. Vol.26. - Suppl. 49. - P.516.

58. Depression cases in COPD patients related to increase of severity of airway obstruction / N.D. Voogd, J. Wempe, G. Koeter et al. // Eur. Respir. J. 2005. -Vol.26 - Suppl. 49.-P.718.

59. Detsky, A.S. What is Subjective Global Assesment of Nutritional Status? / A.S. Detsky, J.R. McLaughlin, J.P. Baker//J. PEN. 1987. - V.ll. - P.8-13.

60. Diagnostic and therapeutic value of short-term corticosteroid therapy in exacerbation of mustard gas-induced chronic bronchitis / M. Ghanei, A.R. Khalili, M.J. Arab et al. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol. 97. - P. 302-305.

61. Different patterns of chronic tissue wasting among patients with chronic obstructive pulmonary disease / M.P. Engelen, A.M. Schols, R.J. Lamers, E.F. Wouters // Clin. Nutr. 1999. - Vol.18. - P. 275-280.

62. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity / M.F. Saad, M.G. Riad-Gabriel, A. Khan et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. -1998.-Vol. 83.-P. 453-459.

63. Does leptin play a cytokine-like role within the airways of COPD patients? / A. Bruno, P. Chanez, G. Chiappara et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26, № 3. -P. 398-405.

64. Effect of oral N-acetylcysteine treatment on systemic inflammatory status in COPD patients / C. Koechlin, J. P. Cristol, M. Hayot, C. Prefaut // Eur. Respir. J. -2005.- Vol.26. Suppl. 49. - P. 716.

65. Effect of systemic steroid treatment on serum leptin levels in patients with COPD exacerbation / A. Ilvan, E. Kunter, E. Demirer et al.// Eur. Respir. J. -2005.- Vol.26. Suppl. 49. -P.462.

66. Effects of exercise on amino acid metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M.P. Engelen, E.F. Wouters, N.E. Deutz, J.D. Does, A.M. Schols // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - P. 859-864.

67. Effect of corticosteroids on hemostasis and pulmonary arterial pressure during chronic obstructive pulmonary disease exacerbation / E. Kunter, A. Ilvan, N. Oz-men, E. Demirer et al. // Respiration. 2008. - Vol. 75, № 2. - P. 145-154.

68. Elevated TNF-a production by peripheral blood monocytes of weight-losing COPD patients /1. De Godoy, M. Donahoe, W.J. Calhoun, J. Mancino, R.M. Rogers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol.153. - P.633-637.

69. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters / C. Grunfeld, C. Zhao, J. Fuller et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97.-P. 2152-2157.

70. Energy balance in COPD / A.M.W.J. Schols, P. B. Soeters, R. Mostert, W.H.M. Saris, E.F.M. Wouters // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143. P. 1248-1252.

71. Engelen, M.P.K.J. Protein metabolism in chronic respiratory disease / M.P. Engelen // J. nutrit. metabol. chron. respir. disease 2003 - Vol. 24. - P. 23-33.

72. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease / A. Noguera, S. Batle, C. Miralles et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56. - P.432-437.

73. Evaluation of apoptosis eosinophils, macrophages, and T lymphocytes in mucosal biopsy specimens of patients with asthma and chronic bronchitis / A.M.Vignola, P.Chanes, G.Chiaparra et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. -Vol. 1103, № 4. - P.563-573.

74. Fatigue and quality of life among patients with COPD / K. Theander, P. Jacobs-son, O. Torstensson, M. Unosson // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. -P.513.

75. Ferreira I. M. Chronic obstructive pulmonary disease and malnutrition: why are we not winning this battle? /1. M. Ferreira.// J. Pneumol. 2003. - Vol. 29, № 2. -P.107-115.

76. Franssen, F. The influence of comorbid factors on muscle function, morphology and metabolism in COPD / F. Franssen // J. nutrit. metabol. chron. respir. disease 2003. - Vol. 24. - P. 99-112.

77. Functional significance of apoptosis in chronic obstructive pulmonary disease / J.W. Park, S.W. Ryter, A.M. Choi // COPD. 2007. - Vol. 4, № 4. - P. 347-353.

78. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.D Aaron., J.B. Angel, M. Lunau et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163 - P. 349-355.

79. Gross, N.J. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease / N.J. Gross // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. - № 7. - P.84-92.

80. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD / C. Cote, M. D. Zilberberg, S. H. Mody et al. // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. - P. 923-929.

81. Hattori, S. Hypoadiponectinemia is caused by chronic blockade of nitric oxide synthesis in rats / S. Hattori, Y. Hattori, K. Kasai // Metabolism. 2005. - Vol. 54.-P. 482-487.

82. Hugli, O. Alterations in metabolism and body composition in chronic respiratory diseases / O. Hugli, J.W. Fitting // J. nutrit. metabol. Chron. Respirat. disease -2003. -№24.-P. 11-22.

83. Increased fctivity of matrix metalloproteinase-8 and matrix metalloproteinase-9 in induced sputum from patients with COPD / J.H.J. Vernooy, J.H.N. Lindeman, J. A. Jacobs et al. // Chest. 2004. - Vol. 126. - P. 1802-1810.

84. Increased concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of COPD patients / B. Brajer, B. Kuznar-Kaminska, A. Nowicka et al. // Eur. Respir. J. 2005. -Vol. 26. - Suppl. 49. - P. 54.

85. Increased serum concentrations of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in COPD patients / Y. Higashimoto, Y. Yamagata, T. Iwata et al. // Eur. Respir. J. -2005. Vol. 25. - P. 885-890.

86. Increased Toll-like receptor 4 expression in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis / A. Gagro, M. Tominac, V. Krsulovic-Hrecic et al. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 135. - P. 267-272.

87. Indicators of oxidative stress in COPD / J. Lalic, V. B. Djordjevic, I. Djordjevic, et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26. - Suppl. 49. - P. 512.

88. Inducible nitric oxide synthase (NOS2) expressed in septic patients is nitrated on selective tyrosine residues: implications in enzymatic activity / S. Lanone, P. Manivet, J. Callebert et al. // Biochem. J. 2002. - Vol. 366. - Pt 2. - P. 399^104.

89. Induction of apoptosis by Toll-like receptor-7 agonist in tissue cultures / T. Meyer, I. Nindl, S. Tchmook, C. Ulrich, W. Sterry, E. Stockfleth // Brit. J. Dermatol. 2003. - Vol.149. - Suppl. 66. - P. 9-13.

90. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Pesci, B. Balbi, M. Majori et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - P. 380-386.

91. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning elderly subjects / S. Yende, G.W. Waterer, E.A. Tolley et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61, № 1. - P. 10-16.

92. Inflammatory markers in skeletal muscle of low and normal weight COPD patients / M.C. MontesdeOca, S.H. Torres, D. J.B. Sanctis et al. // Eur. Respir. J. -2005. Vol.26. - Suppl. 49. - P. 659.

93. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Eid, A.A. Ionescu, L.S. Nixon et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 1414-1418.

94. Interleukin-10 regulates transforming growth factor-beta signaling in cultured human bronchial epithelial cells / N. Fueki, H. Sagara, K. Akimoto et al. // Respiration. 2007. - Vol. 74, № 4. - P. 454-459.

95. Interrelation risk factors and spirography data with humoral immunity parameters during COPD exacerbation / G.V. Ashyrov, J.A. Mikryukova, G.L. Ignatova, E.V. Sheklanova // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26 - Suppl. 49. - P. 586.

96. Is there any relationship between plasma antioxidant capacity and lung function in smokers and in patients with chronic obstructive disease? / I. Rahman, E. Swarska, M. Henry et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55 - P. 189-193.

97. Janeway, Ch. A. Immunobiology / Ch. A. Janeway, P. Travers. London: Current Biology Ltd, 1994. - 480 p.

98. Kanazawa, T. Increased production of endogenous nitric oxide in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease / T. Kanazawa, S. Shoji, J. Yoshikawa // Clin. Exp. Allerg. 1998. - Vol. 28, №10. - P. 1244-1250.

99. Keatings, V.M. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects / V.M. Keatings, P.J. Barnes // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. P. 449-453.

100. Kershaw, E.E. Adipose tissue as an endocrine organ / E.E. Kershaw, J.S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2004. - Vol. 89. - P.2548-2556.

101. Kostianev, S. Multidimensional system for assessment of COPD patients. Comparison with BODE index / S. Kostianev, V. Hodgev, D. Iluchev // Folia Med. (Plovdiv) 2008. - Vol. 50, № 4. - P. 29-38.

102. Kutsuzawa, T. Dietary and nutrient intake profile in Japanese COPD patients / T. Kutsuzawa, Y. Anzai, S. Shioya // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26. - Suppl. 49. - P. 1949.

103. Langen, R. Effects of inflammation on skeletal muscle / R. Langen // J. nutrit. metabol. chron. respirat. disease. 2003. - № 24 - P.68-85.

104. Lawler, J.M. Specificity of antioxidant enzyme inhibition in skeletal muscle to reactive nitrogen species donors / J.M. Lawler, W. Song // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 294, № 5. - P. 1093-1000.

105. Leptin and TNF-alpha levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional parameters / M. Calikoglu, G. Sahin, A. Unlu, C. Ozturk et al. // Respiration. 2004. - Vol. 71, № 1. - P. 45-50.

106. Leptin inhibits stress-induced apoptosis of T lymphocytes / Y. Fujita, M. Murakami, Y. Ogawa et al. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 128. - P. 21-26.

107. Leptin levels in induced sputum from patients with COPD are sensitive to smoking status / I. Alessi, S. Reitano, P. Mirofita, A. Bonanno, R.Di Giorgi et al. // Eur. Respir. J. 2005 - Vol. 26 - Suppl. 49. - P.660.

108. Levels of immunoglobulins of classes A and G in a saliva at patients with COPD / L.A. Stepanishcheva, S.N. Teplova, E.A. Chuhareva et al. // Eur. Respir. J. -2005. Vol. 26. - Suppl. 49. - P. 586.

109. Lewis, M.I. Nutrition and chronic obstructive disease: a clinical overview / M.I. Lewis // Bach JR. Pulmon. Rehabilitate the obstructive and paralytic condition. -Philadelphia. - Henley & Belfus/Mosby, 1996. - P.157- 171.

110. Matrix metalloproteinase 9 and vascular endothelial growth factor are essential for osteoclast recruitment into developing long bones / M. T. Engsig, Q. J. Chen, Т. H. Vu et al. // J. Cell Biol. 2000. - Vol.151. - P.879-890.

111. Matsubara, M. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women / M. Matsubara, S. Maruoka, S. Katayose // Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol. 147. - P.173-180.

112. Matsuzawa, Y. Adipocytokines and metabolic syndrome / Y. Matsuzawa // Se-min. Vase. Med. 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 34-39.

113. Mercer, P.F. The role of matrix metalloproteinase-9 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / P.F. Mercer // Dissertat. Abstracts Int.: Proquest, 2003. Vol. 63, № 3. - P.437.

114. Metabolism and aerobic capacity of skeletal muscle in chronic respiratory failure related to chronic obstructive pulmonary disease / B. Wuyam, J.F. Payen, P. Levy et al. // Eur. Respir. J. 1992. - № 5. - P. 157-162.

115. Mitch, W.E. Mechanisms of muscle wasting. The role of the ubiquitin-proteasome pathway / W.E. Mitch, A.L. Goldberg // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 335 - P.1897-1905.

116. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia / P. Sarraf, R.C. Frederich, E.M. Turner et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 185, № 1. - P.171-175.

117. Muscle metabolic status in patients with severe COPD with and without long-term prednisolone / E.M. Pouw, E. Koerts-de Lange, H.R. Gosker et al. // Eur. Resp. J. 2000. - Vol.16. - P.247-252.

118. Muscular metabolism during oxygen supplementation in patients with chronic hypoxemia / J.F. Payen, B. Wuyam, P. Levy et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1993. Vol.147. - P.592-598.

119. Musil, J. Does oxidative stress diminish after recovery from COPD exacerbation? / J. Musil, J. Chladek // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P. 282.

120. Neither IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, nor TNF-alpha polymorphisms are associated with susceptibility to COPD / T. Ishii, T. Matsuse, S. Teramoto et al.-// Respir. Med. 2000. - Vol. 94. - P.847-851.

121. NF-kB-induced loss of MyoD messenger RNA: possible role in muscle decay and cachexia / D.C. Guttridge, M.W. Mayo, L.V. Madrid et al. // Science. 2000. -Vol.289.-P. 2363-2366.

122. Nitric oxide and its role in apoptosis / B. BruE ne, A. Von Knethen, K.B. San-dau//Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 351. -P. 261-272.

123. Nutritional and systemic inflamatory parameters in patients with COPD exacerbation: relation with functional parameters / N. Kokturk, S. Demirtas, O. Gulbahar et al/ // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P.297.

124. Nutritional depletion in relation to respiratory and peripheral skeletal muscle function in out-patients with COPD / M.P.K.J. Engelen, A.M.W.J. Schols, W.C. Baken, G.J. Wesseling, E.F.M. Wouters // Eur. Respir. J. 1994. - Vol. 7. - P. 1793-1797.

125. O'Neill, L.A.J. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense / L.A.J. O'Neill, C.A. Dinarello // Immunol. today. 2000. - №5. - P. 206-209.

126. Oudijk, E.J. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / E.J. Oudijk, J.W. Lammers, L. Koenderman // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. -Vol. 46.-P. 5-13.

127. Outcome of COPD exacerbations treated with and without oral steroids in relation to airway and systemic inflammation / W. R. Perera, J. R. Hurst, Т. M. A. Wilkinson, G. C. Donaldson, J. A. Wedzicha // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. -Suppl. 49.-P.283.

128. Oxidative stress in patients with COPD and pulmonary hypertension / P. Joppa, D. Petrasova, B. Stancak et al. // Wien. Klin. Wochenschr. 2007. - Vol. 119, № 13-14.-P. 428-434.

129. Palange, P. Effects of nutritional depletion on exercise tolerance / P. Palange // J. nutrit. metabol. chron. respirat. disease 2003. - № 24. - P. 123-131.

130. Pertseva, Т. O. Effects of N-acetylcystein on oxidant-antioxidant activity in smokers with chronic obstructive pulmonary disease / Т.О. Pertseva, O.B. Pavlen-ko, O.A. Lykolat // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P. 467.

131. Pittas, A.G. Adipocytokines and insulin resistance / A.G. Pittas, N.A. Joseph // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 447-452.

132. Plasma adiponectin and leptin levels, body composition, and glucose utilization in adult women with wide ranges of age and obesity // A.S. Ryan, D.M. Berman, B.J. Nicklas et al. // Diabet. Care 2003. - Vol. 26. - P. 2383-2388.

133. Plasma amino acid levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease / A.M.WJ. Schols, N.E.P. Deutz, R. Mostert, E.F.M. Wouters // Monaldi Arch. Chest Dis. 1993. - Vol. 48. - P. 546-548.

134. Plasma leptin concentrations in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / F. Deveci, N. lhan, E. fiukrii Erden, M. Hamdi Muz // Turkish Res-pirat. J. 2005. - Vol. 6, № 3. - P. 139-144.

135. Plasma leptin is related to proinflammatory status and dietary intake in patients with chronic obstructive pulmonary disease / A.M.W.J. Schols, E.C. Creutzberg, W.A. Buurman et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 1220-1226.

136. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study / D. Kelly, G. Cockerill, L. Ng. Leong et al. // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 28, № 6. - P. 711-718.

137. Predictors of COPD symptoms: does the sex of the patient matter? / L. Watson, J.P. Schouten, C-G. Lofdahl et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28. - P. 311318.

138. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation / A.M.W.J. Schols, P.B. Soeters, M.C.Dingemans et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol.147. - P. 1151-1156.

139. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease / C. Landbo, E. Prescott, P. Lange, J. Vestbo, T.P. Almdal // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.160. - P. 1856-1861.

140. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin ip -511 single nucleotide polymorphism / R. Broekhuizen, R.F. Grimble, W.M. Howell et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 82. - P.1059-1064.

141. Quality of life in patients with COPD. Results of EPIDEPOC study / P. Carrasco, J.de Miguel, M. Carballo et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. -Suppl. 49.-P.718.

142. Rahman, I. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstiuctive pulmonary disease / I. Rahman, E. Swarska, W. Macnee // Thorax. 1997. - Vol.52 - P.565-568.

143. Reactive oxygen in skeletal muscle. II. Extracellular release of free radicals / M.B. Reid, T. Shoji, M.R. Moody, M.L. Entman // J. Appl. Physiol. 1992. -Vol.73. -P.1805-1809.

144. Relation of body mass index with functional parameters and quality of life in COPD / A. Eren, B. Salepci, A. Fidan et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. -Suppl. 49. - P.510.

145. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations / A. Bhowmik, T.A. Seemungal, R.J. Sapsford, J.A. Wedzicha // Thorax. 2000. - № 55. - P. 114-120.

146. Relationships between C-reactive protein and disability in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / R. Garrod, J. Marshall, S. Fredericks et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P.659.

147. Relationships between IL6 and TNF-a and disability in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / R. Garrod, J. Marshall, S. Fredericks et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P.440.

148. Robinson, L.E. Metabolic syndrome, a cardiovascular disease risk factor: Role of adipocytokines and impact of diet and physical activity / L.E. Robinson, Т.Е. Graham // Can. J. Appl. Physiol. 2004. - Vol. 29, № 6. - P. 808-829.

149. Role of inhaled antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease / D. Anderson, M. McLaughlin, E. Drost, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26 -Suppl. 49.-P.717.

150. Role of N-acetylcystein in the management of COPD / A.M. Sadowska, J. Ver-braecken, K. Darquennes, W.A. De Backer // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Disease. 2006. - Vol. 1, № 4. - P. 445-453.

151. Ronti, T. The endocrine function of adipose tissue: an update / T. Ronti, G. Lu-pattelli, E. Mannarino // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. - Vol.64. - P. 355-365.

152. Sahebjami, H. Effects of nutritional depletion on lung parenchyma / H. Saheb-jami // J. nutrit. and metabol. chron. respirat. disease 2003. - № 24. - P. 113-122.

153. Salaeva, M. Correlation between life quality parameters and anthropometric data in the patients with chronic obstructive lung diseases / M. Salaeva // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P.515.

154. Salpeter, S.R. Use of P-blockers and P-agonists in COPD: A review of clinical outcomes / S.R. Salpeter, N.S. Buckley // Respirat. Med.: COPD Update. 2007. -Vol. 2, №4.-P. 133-139.

155. Schols, A.M.W.J. Efficacy of nutritional intervention in chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, J. Brug // J. nutrit. metabol. chron. respirat. disease 2003. - №24. - P. 142-162.

156. Serum and skeletal muscle leptin in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / S.H. Torres, M. C. MontesdeOca, J.B. De Sanctis et al. // Eur. Respir. J. -2005.- Vol.26. Suppl. 49.-P.660.

157. Serum immunoreactiveleptin concentrations in normal-weight and obese humans / R.V.Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman et al. // N. Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334. - P.292-295.

158. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in COPD / A.A.G.N. Agusto, J. Sau-leda, C. Miralles et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. - Vol.166. -P.485-489.

159. Skeletal muscle function during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease / R.M. Marrades, E. Sala, J. Roca et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P.913.

160. Skeletal muscle myocytes undergo protein loss and reactive oxygen-mediated NF-kB activation in response to tumor necrosis factor-a / Y.P. Li, R.J. Schwartz, I.D. Waddell, B.R. Holloway, M.B. Reid // FASEB J. 1998. - №12. - P. 871880.

161. Systemic cytokines, clinical and physiological changes in patients hospitalized for exacerbation of COPD / V.M. Pinto-Plata, G. Livnat, M. Girish et al. // Chest. -2007.-Vol. 131, № l.-P. 37-43.

162. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G.N. Agusto, A. Noguera, J. Sauleda et al. // Eur. Resp. J. 2003. - № 21. - P.347-360.

163. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / O. Malo, J. Sauleda, X. Busquets et al. // Arch. Bronconeumol. 2002. -Vol.38, № 4. -P.172-176.

164. Systemic inflammation in chronic respiratory disease / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda, X. Busquets // J. nutrit. metabol. chronic respir. disease 2003. - № 24. - P.46-55.

165. Tao, F. Reactive oxygen species in pulmonary inflammation by ambient particulates / F. Tao, G. Вonzalez-Flecha, L. Kobzic // Free Radical Biol. Med. 2003. -Vol. 35, №4.-P. 327-340.

166. Testosterone supplementation in men with COPD and muscle morphology / J. Svartberg, U. Aasebo, I. Toft et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. -P.659.

167. The involvenment of matrix metalloproteinase-9 in airway inflammation of patients with acute asthma / Y.C. Lee, H.B. Lee, Y.K. Rhee, C.H. Song // Clinic. Experim. Allergy. 2001. - Vol.31, №10. - P.1623-1630.

168. Nutritional enhancement of exercise performance in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial / M.C. Steiner, R.L. Barton, S.J. Singh, M.D.L. Morgan // Thorax. 2003. - Vol. 58, № 9. - P. 745-751.

169. The relation of body mass index to survival and respiratory function in COPD patients / P. Argyropoulou, N. D. Manolakoglou, E. L. Tsiata et al. // Eur. Respir. J. 2005 - Vol. 26 - Suppl. 49. - P.717.

170. The serpin alpha 1-proteinase inhibitor is a critical substrate for gelatinase B/MMP-9 in vivo / Z. Liu, X. Zhou, S. D. Shapiro et al. // Cell. 2000. - Vol.102. - P.647-655.

171. The value of C-reactive protein as a marker of systemic inflammation in stable chronic obstructive pulmonary disease / F. Karadag, S. Kirdar, A.B. Karul, E. Ceylan // Eur. J. Intern. Med. 2008. - Vol.19, № 2. - P. 104-108.

172. Time course of serum interleukin-6 during COPD exacerbations / W.R. Perera, J.R. Hurst, T.M.A. Wilkinson et al. // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24. - Suppl. 48.-P. 305.

173. Tobacco exposure and health-related quality of life in COPD / C. Santiveri, A.M. Arguedas, F.X. Diaz Carrasco et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. -Suppl. 49.-P.512.

174. Torben, C. Na-K Pump Regulation and Skeletal Muscle Contractility / C. Tor-ben // Physiol. Rev. 2003. - Vol. 83. - P. 1269-1324.

175. Trofimenko, I.N. The quality of life (QL) and clinical-functional parameters at COPD / I.N. Trofimenko, B.A. Chernyak // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26 -Suppl. 49.-P.513.

176. Tumor necrosis factor-a levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease / M. Di Francia, D. Barbier, J.L. Mege, J. Orehek // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. -Vol.150. - P.1453-1455.

177. Vastus lateralis muscle anabolic and inflammatory marker expression in patients with acute COPD exacerbations (AE) / T. Crul, M. A. Spruit, G. Gayan-Ramirez, et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol.26. - Suppl. 49. - P.660.

178. Ware, C.F. Apoptosis mediated by the TNF-related cytokine and receptor families / C.F. Ware, S. VanArsdale, T.L. VanArsdale // J. Cell. Biochem. 1996. -Vol.60. - P.47-55.

179. Watson, P.E. Total body water volumes for adult males and females estimated from simple antropometric measurments / P.E. Watson, I.D. Watson, R.D. Batt // Am. J. Clin. Nutr. 1980. - Vol.33, № 1. - P.27-39.

180. Weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Mechanisms and implications / A.G.N. Agusti, P.G. Gari, J. Sauleda, X. Busquets // Pulmon. Pharm. The-rapeut. 2002. - Vol.15. - Issue 5 . - P. 425-432.

181. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, J. Slangen, L. Volovics, E.F. Wouters // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 1791-1797.

182. Wert, S.E. Does adiponectin play a role in pulmonary emphysema? / S.E. Wert // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008. - Vol. 294, №6. -P.1032-1034.

183. Westerterp, K.R. Energy metabolism and body composition: general principles / K.R. Westerterp // J. nutrit. metabol. chron. respirat. disease 2003. - № 24. - P.l-10.

184. Witte, K.K.A. Nutritional abnormalities contributing to cachexia in chronic illness / K.K.A. Witte, A.L. Clark // Int. J. Cardiol. 2002. - Vol.85. - P.23-31.

185. Wouters, E.F. Nutrition and metabolism in COPD / E.F. Wouters // Chest. -2000. Vol.117. - P.274-280.

186. Yang, I.A. Toll-like receptor polymorphisms and allergic disease: interpreting the evidence from genetic studies / I.A. Yang, S.T. Holgate, J.W. Holloway // Clin. Exp. Allergy 2004. - Vol.34 - P.163-166.

187. Yoshiyuki, S. Atherosclerosis and matrix dystrophy / S. Yoshiyuki, W. Hiroshi // J. atheroscleros. thromb. 2004. - Vol.11, № 5. - P. 236-245.