Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны

Будзинская, Мария Викторовна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Будзинская, Мария Викторовна Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны

На правах рукописи

БУДЗИНСКАЯ Мария Викторовна

Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны.

14.01.07 - Глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

о .. ■ - -

и О ч. Г»| •

Москва 2011 г.

4839899

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН

Научный консультант:

Член-корреспондент Российской академии медицинских наук, профессор, доктор медицинских наук АВЕТИСОВ Сергей Эдуардович

Официальные оппоненты

профессор, доктор медицинских наук Луцевич Екатерина Эммануиловна профессор, доктор медицинских наук Егоров Евгений Алексеевич профессор, доктор медицинских наук Юрова Ольга Валентиновна

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита состоится «28 марта» 2011 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д.001.040.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института глазных болезней РАМН по адресу: 119021, Москва, ул. Россолимо, д.11, кор.Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ глазных болезней РАМН

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук М.Н. Иванов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с увеличением числа заболеваний, в основе которых лежит развитие новообразованных сосудов, в последние десятилетия возрос интерес к проблеме ангиогенеза органа зрения. Известно более 40 заболеваний глазного дна, которые приводят к развитию субретинальной неоваскуляризации (СНМ), из них наиболее частые: возрастная макулярная дегенерация (ВМД), осложнённая миопия (ОМ), ангиоидные полосы сетчатки (АПС) и хориоретинит [Gass JDM 1997, Lafaut 2000].

Большое значение в диагностике и выборе адекватной терапии СНМ имеют флюоресцентная ангиография глазного дна с различными красителями (флюоресцеин натрия и индоцианин зелёный) и оптическая когерентная томография. Несмотря на большое число опубликованных работ, до сих пор не определены количественные диагностические критерии степени активности заболевания и критерии оценки эффективности проводимого лечения [MPSG 1991].

Формирование СНМ происходит за счет роста новообразованных сосудов из слоя хориокапилляров через мембрану Бруха в субретинальное пространство. В основе прорастания сосудов из хорноидеи под нейроэпителий и/или ретинальный пигментный эпителий лежат сложные биохимические и иммунологические механизмы, природа которых до сих пор недостаточно расшифрована [Bressler SB 1992, 2001, D'Amore 1994].

Последние гистологические и иммуногистохимические исследования показали влияние многих факторов ангиогенеза на развитие СНМ. Наибольшее количество работ посвящено фактору роста эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF), трансформирующемуся фактору роста (transforming growth factor beta, TGFß), факторам роста фибробластов а и b (acidic fibroblast growth factor' aFGF and basic fibroblast growth factor, bFGF). В настоящее время продолжается поиск и разработка новых индукторов и ингибиторов интраокулярного ангиогенеза [Amin 1994, Kwak 2000, Schmidt-

Erfiirth U 2003, Wang X 2005]. Дискутабельным остаётся вопрос о степени влияния VEGF, интерлейкинов (IL) и интерферонов (IFN) на развитии СНМ при ОМ и после перенесенного хориоретинита.

Последние десятилетия XX века ознаменовались бурным развитием молекулярной генетики, обусловившим прогресс во многих областях медицинской науки, что позволило идентифицировать некоторые гены, мутации которых приводят к развитию наследственных болезней или увеличивают риск многофакторных заболеваний [Парфенова Е.В., 2000]. Среди генетических факторов риска возникновения СНМ при ВМД выделяются гены фактора роста эндотелия сосудов (ген-VEGF) [Hum Mol Genet, 2006] и HTRA1 [Science (2006) 314:989-992]. Изучение влияния этих генов на развитие СНМ при других заболеваниях специально не проводилось. Сведения о характере и аллельном (гетеро- или гомозиготном) состоянии мутаций могут быть полезными для определения методов лечения больных с СНМ и прогнозирования клинического течения заболевания.

Известно, что этапы формирования субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) являются звеньями сложных процессов приводящих к потере зрения. Природа этих процессов окончательно не выяснена. Необходимо дальнейшее детальное изучение причин и механизмов развития той или иной формы СНМ для разработки эффективных, патогенетически ориентированных методов лечения.

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открывает огромные возможности для разработки новых подходов к лечению больных с заболеваниями, в основе которых лежит неоангиогенез. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической и офтальмологической практике. Эти достижения имеют большое значение для разработки новых специфических препаратов для лечения больных с СНМ [Личиницер 2002, Burstein 2002].

противовоспалительные» цитокины требуют изучения не только их патогенетической значимости, но и возможностей их коррекции в зависимости от этиологии.

Сложные патогенетические механизмы делают актуальным изучение клинических, иммунологических и генетических факторов развития СНМ и поиск эффективных методов лечения, обладающих комбинированным воздействием.

Цель исследования: изучить значимость клинических и иммуно-генетических факторов в патогенезе субретинальной неоваскулярной мембраны различной этиологии и обосновать возможность и целесообразность использования современных диагностических подходов и комбинированных методов лечения.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические проявления субретинальной неоваскулярной мембраны различной этиологии на основании современных высокоинформативных методов диагностики: флуоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии.

2. Провести генетический анализ генов СБН, НТ11А1, 1Ь-8, УЕвР у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной различной этиологии.

3. Определить иммунологические характеристики СНМ на основании изучения показателей УЕОР-А , БвР р, ТСБ-Р!, ТСР-Р2, ЮТ-а , ШЫ-у, 1Ь-1р, 1Ь-2,1Ь-4,1Ь-6,1Ь-8 в сыворотке крови.

4. Изучить влияние уровней антител к ВПГ-1, ^С ВПГ-2, к токсоплазме, микобактерии туберкулеза, к вирусу Эпштейн-Барр в сыворотке крови на течение и развитие СНМ.

5. Исследовать механизмы воздействия фотодинамической терапии на новообразованные сосуды глаза в эксперименте.

6. Исследовать механизмы воздействия антиангиогенной терапии на новообразованные сосуды глаза в эксперименте.

7. Разработать схему комбинированного патогенетически обоснованного лечения при субретинальных неоваскулярных мембранах различной этиологии.

8. Оценить эффективность разработанной терапии субретинальных неоваскулярных мембран.

Положения, выносимые на защиту

1. Для определения клинической активности субретинальной неоваскулярной мембраны предложены диагностические критерии на основании данных флуоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) и оптической когерентной томографии (ОКТ). Диагноз «активная» СНМ можно поставить, если присутствуют 3 из 7 предложенных нами диагностических критериев:

1) субретинальные кровоизлияния;

2) наличие очага в области комплекса - РПЭ - мембрана Бруха -хориокапилляры;

по данным ОКТ:

3) увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне;

4) увеличение общего макулярного объема;

5) увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне;

6) контрастирование сети новообразованных сосудов (симптом «кружева») на ранних фазах ФАГД (хориоидальной и ранней артериальной) с последующим экстравазальным выходом флюоресцеина с увеличением ИФ СНМ над ИФ хориоидеи;

7) диффузная гиперфлюоресценция в зоне СНМ на поздних фазах ФАГД с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х) более, чем в 2 раза.

2. Клиническая картина пациентов с гомозиготным полиморфизмом по аллелю 402Н в гене фактора комплемента Н (CFH) отличается повышенной экссудативной реакцией в макулярной зоне. У пациентов с гомозиготной мутацией (-625)А промоторного участка гена (HTRA1) сериновой пептидазы развитие СНМ характеризуется быстрым течением (2-3 месяца от первых проявлений СНМ до формирования хорио-ретинального рубца), повышенным отложением пигмента и выраженным рубцеванием в зоне СНМ.

3. Доказано, что часто рецидивирующее течение субретинальной неоваскулярной мембраны связано с мутациями 402Н, (-625)А и (-251)А в обеих копиях генов CFH, IITRA1 и IL-8 соответственно.

4. Пациенты с частым рецивированием, выраженной «активностью» субретинальной неоваскулярной мембраны с последующим образованием обширного хорио-ретинального рубца и низкой остротой зрения (менее 0,05) имели повышенный уровень IL-4, TNF и значительное снижение IFNy на фоне нормальных или повышенных значений IL-2.

5. Выявлена ассоциация между увеличением титра AT к IgGBnr-2 и вируса Эпштейн-Барр и степенью выраженности экссудативных процессов на глазном дне.

6. Фотодинамическая терапия, как один из составных элементов комплексной терапии, является необходимым методом для развития окклюзии субретинальной неоваскуляризации.

7. Антиангиогенная (анти-VEGF) терапия в комплексном применении снижает экссудативные проявления, уменьшает риск рецидивирования, повышает остроту зрения и уменьшает количество необходимых курсов лечения у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной.

8. Выявлена эффективность комбинированной терапии, которая способна как вызывать окклюзию новообразованных сосудов любого

калибра, так и уменьшать экссудативные проявления, что позволяет существенно повысить качество жизни пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной.

Научная новизна.

Впервые на основании результатов флуоресцентной ангиографии глазного дна, оптической когерентной томографии разработаны клинические критерии выявления активности субретинальной неоваскулярной мембраны.

Проведен клинико-генетический анализ генов СРН, НТЛА1, 1Ь-8, УЕСР и у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной различной этиологии. Исследованы полиморфизмы гена СРН, увеличивающие (^1061170, ге514943 и гб380390) или уменьшающие (гз529825, ге7524776, ге1831281, ге2274700, гз1576340, гб12144939, гб7540032) риск развития СНМ, а так же влияющие на развитие тех или иных клинических проявлений (экссудация, рубцевание, рецидивирование).

Доказано, что наличие одной копии гена с аллелем риска А полиморфизма гб1 1200638 гена НТ11А1, Т полиморфизма ге 10490924 и с1е1443т54 гена АЯМ82 увеличивает риск развития СНМ у пациентов с ВМД.

Показана ассоциация полиморфизма -251Т>А гена 1Ь-8 в глазах с воспалительным фоном с развитием СНМ. Впервые были выявлены две новые мутации в промоторной области гена УЕОБ, существенно ухудшающие клиническое течение заболевания.

Выявлена патогенетическая значимость цитокинов (УЕОР-А, БвР, ТСР-Р1, ТОР-Р2, ЮТ-й , 1Р1Ч-у, 1Ь-1Р 1Ь-2, 1Ь-41Ь-6, 1Ь-8,). Определено их влияние на динамику активности патологического процесса у больных с субретинальной неоваскулярной мембраной различной этиологии. Разработан и внедрен в практику новый способ прогнозирования течения заболевания (патент на изобретение «Способ прогнозирования течения субретинальной неоваскулярной мембраны» ГШ2350274 С1).

Изучена и описана семиотика субретинальной неоваскуляризации и уточнен генез основных клинических проявлений, разработан комплекс

диагностических мероприятий, включающий клинико-лабораторное обследование, стандартизированную оценку клинических, ангиографических и томографических симптомов заболевания. Изучение вышеперечисленных показателей позволило получить целостное объективное представление о патологическом процессе, его выраженности, степени вовлеченности в него различных физиологических систем и анатомических структур глаза.

В эксперименте изучены механизмы влияния фотодинамической терапии, действия ингибиторов УЕвР и ангиостатина на новообразованные сосуды.

Разработано оборудование для проведения фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики глаз (патент на изобретение «Устройство и способ диагностики и фотодинамической терапии заболеваний глаз», 1Ш2258452).

Теоретически обоснован, экспериментально доказан, подтвержден клиническими исследованиями и внедрен в широкую практику новый метод фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики с применением отечественного препарата «Фотосенс» у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной (патент на изобретение «Способ лечения неоваскулярной мембраны» 1Ш 2290973).

С учетом выявленных патогенетических особенностей определены современные подходы к комплексной терапии субретинальной неоваскулярной мембраны различной этиологии (патент на изобретение «Способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны» 1Ш 2376957 от 27.12.09).

Практическая значимость работы.

В работе представлены данные проведенного комплексного клинического и иммуно-генетического изучения субретинальной неоваскуляризации как самостоятельной нозологической формы. Для клинической практики предложены диагностические критерии активности субретинальной неоваскулярной мембраны.

На основании клинических, иммунологических и генетических данных разработан новый способ прогнозирования течения субретинальной неоваскулярной мембраны.

Применение современных, высокоинформативных методов диагностики позволило определить основные параметры, требующие коррекции; наметились пути комплексной консервативной терапии, что значительно уменьшило частоту рецидивирования.

Обоснован и внедрен в широкую клиническую практику комбинированный метод лечения субретинальной неоваскулярной мембраны различной этиологии.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены и применяются в работе офтальмологических отделений: НИИ глазных болезней РАМН, офтальмологической клинической больнице г. Москвы, ГКБ № 61 г. Москвы. Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности НИИ глазных болезней РАМН.

Апробация работы.

Диссертационная работа представлена и обсуждена на заседании Ученого совета Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института глазных болезней РАМН.

Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены и обсуждены: на 10-th (Munich, 2005), 11-th (Shanghai, 2007) World Congress of the International Photodynamic Association; 16th World Congress of the International Society for Laser Surgery and Medicine. Japan. Tokyo, 2005, 5th International Conference on Photonics and Imaging in Biology and Medicine 2006. Wuhan, P.R.China, 6th (Kipr, 2006), 7th (Sun City, South Africa, 2008) International Congress of the World Association of Laser Therapy., 7th International Symposium. Photodynamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice - Brixen., Italy, 2008, 19th International

Congress on Photonics in Europe Munich, Germany 2009, 12th World Congress of the International Photodynamic Association (IPA) Seattle, USA, 2009, 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM), Wroclaw, Poland, 2009, на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2005 год, IV Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии, Екатеринбург, 2006 год, научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» Москва, 2007 год, на II (2007) и V (2010) Всероссийской научной конференции молодых учёных, Москва, IX Съезде офтальмологов России, Москва, 2010г. Публикации

Основные положения диссертационной работы отражены в 81 публикации из них 20 статей и 61 тезис, в том числе, в 13 научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 391 странице машинописного текста и включает в себя введение, 3 части (каждая из которых состоит из обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований), выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 56 таблицами и 161 рисунком. Список литературы содержит 447 источников, из них 85 отечественных и 362 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала и методов исследования.

Настоящее исследование было выполнено в 2005-2010 гг. на клинической базе Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института глазных болезней РАМН (директор -член-корреспондент РАМН профессор, д.м.н., Аветисов С.Э.). Клинические исследования выполнены у 750-ти человек, из них 280 больных с субретинальной неоваскулярной мембраной. Возраст пациентов колебался от 25 до 75 лет (средний возраст 49,02 ± 30,1 лет).

В зависимости от поставленных задач работа выполнялась в три этапа. В первой части работы (диагностической) был проведен клинический и иммуно-генетический скрининг пациентов с СНМ.

Все пациенты были разделены на следующие группы: 1 - пациенты с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) - 120 человек (240 глаз) и классической СНМ.

1к. - пациенты с возрастной макулопатией (перераспределение ретинального пигментного эпителия, единичные «сухие друзы», без СНМ) -50 человек (100 глаз).

2.- пациенты с осложнённой миопией (ОМ) и классической СНМ - 120 человек (240 глаз).

2к.-пациенты с миопией без патологических изменений на глазном дне

- 50 человек (100 глаз).

3- пациенты с ангиоидными полосами сетчатки (АПС) и классической СНМ - 20 человек (40 глаз).

4 - пациенты после перенесённого хориоретинита и классической СНМ

- 20 человек (40 глаз).

5 - контрольная группа - 370 здоровых человек, жителей г. Москвы, без очаговой патологии на глазном дне и остротой зрения не ниже 0,9 (проходивших профилактическое медицинское обследование).

В дальнейшем, для проведения иммуно-генетического скрининга все пациенты были обследованы терапевтом, отоларингологом, стоматологом на предмет наличия соматической патологии. Для «чистоты» исследуемой выборки пациенты с хроническими заболеваниями (бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматологические заболевания, гипертоническая болезнь) и онкологическими заболеваниями в генетическое, иммунологическое и биохимическое обследование включены не были. Также, данному исследованию не подвергались пациенты 3 группы, поскольку в большинстве случаев АПС развиваются на фоне общих заболеваний.

В соответствии с основным заболеванием все пациенты с СНМ для иммуно-генетического скрининга были разделены на следующие группы:

Скрининг Группы Генетический Иммунологический

Возрастная макулярная дегенерация 69 человек 80 человек

Осложненная миопия 40 человек 65 человек

После перенесенного хориоретинита 17 человек 30 человек

Контроль 370 человек (случайные жители г. Москвы без СНМ) 30 человек без СПМ

В ходе проведения работы использовали традиционные офтальмологические методы обследования: визометрию, рефрактометрию, тонометрию, периметрию, метод фокального бокового освещения, биомикроскопию по методике Н.Б. Шульпиной, офтальмоскопию в условиях максимального мидриаза с 3-х зеркальной линзой Гольдмана. Флуоресцентную ангиографию глазного дна (ФАГД) проводили стандартным методом на фундус-камере «Карл Цейс» (Германия) с встроенной цифровой камерой. В качестве контрастного вещества применяли 10% флуоресцеин натрия производства фирмы «Новартис». Для исследования интенсивности флюоресценции на базе Московского института радиотехники, электроники и автоматики под руководством профессора Г.Л. Киселева для обработки ангиографических изображений была разработана программа «РкапаКз».

Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили на томографе Stratus «Карл Цейс»(Германия) совместно с к.м.н. Э.Э. Казарян, к.м.н. Н.С. Галоян.

Оценивали: характер поражения - одно или двухстороннее развитие СНМ; тип течения - без обострений, нечастые обострения (не более 2-х в год), частые обострения (3 и более в год), тяжелый тип течения (отсутствие ремиссии на протяжении 2-х лет); характер экссудации - невыраженная (толщина средняя сетчатки (ТСС) в фовеальной области не более 230 мкм), слабо выраженная (ТСС в фовеальной области не более 300 мкм), выраженная (ТСС в фовеальной области не более 400 мкм), бурная (ТСС в фовеальной области более 400 мкм); характер рубцевания - легкая степень рубцевания, выраженное рубцевание, гиперрубцевание.

Генетические исследования проводили на базе Научно-исследовательского института физико-химической медицины совместно с к.б.н. Т.В. Погодой и д.б.н. Э.В. Генерозовым. Изучали гены HTRA (ген сериновой пепетидазы), CFH (ген фактора комплимента Н), ген IL-8 (ген интерлейкина-8) и ген VEGFA (ген фактора роста эндотелия сосудов).

Выделение ДНК производили из 5 мл венозной крови с помощью набора «Wizard® Genomic DNA Purification Kit» (фирма «Промега», США) согласно инструкции. Генотипирование полиморфизмов проводили с помощью MALDI-TOF минисеквенирования. Для ПЦР-амплификации фрагментов ДНК, содержащих искомые полиморфизмы, с помощью программных пакетов Vector NTI 9 и Primer Express 2.0 были подобраны и синтезированы пары праймеров. Для записи, обработки и анализа масс-спектров использовали программное обеспечение фирмы Bruker Daltonics (Германия): flexControl 2.4 (Build 38) и flexAnalysis 2.4 (Build 11).

Иммунологические исследования проводили на базе ГУП «МНКЦ Интермедбиофизхим» совместно с к.б.н. Н.В Балацкой, к.б.н. К.А. Парсунковай, H.A. Гольдиной. Определение содержания факторов роста TGF-ßl, TGF-ß2 (трансформирующих факторов роста), VEGF-A (фактора

роста эндотелия сосудов) в образцах сыворотки крови проводили методом твердофазного ИФА диагностикумами «Bender Med Systems» (Австрия), «Chemicon» (Канада) на спектрофотометре StatFax-2100 (США). Определение уровней цитокинов клеточного и гуморального типов иммунного ответа IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 IFN-y (интерферон), TNF (фактор некроза опухолей), FGFb (фактор роста фибробластов) сыворотке крови выполняли методом твердофазного ИФА наборами «Biosource» (Бельгия), «Bender Med System» (Австрия) на спектрофотометре StatFax-2100 (США). В сыворотке крови методом твердофазного

иммуноферментного анализа с использованием диагностических тест-систем «Вектор-Бест» (Россия), «Эколаб» (Россия-Германия) на фотометре иммуноферментном планшетном «ЭФОС 93-05» (Россия, ОАО Московский завод «Сапфир») определяли: IgG антитела к вирусу простого герпеса 1 (IgGBnr-1), IgG антитела к вирусу простого герпеса 2 (IgGBIir-2), антитела к IgG к токсоплазме, антитела к микобактерии туберкулеза (иммуноферментный анализ) , антитела к IgG Вирус Эпштейн-Барр: капсидный белок (G+M) и IgM Вирус Эпштейн-Барр .

Во второй части работы проведено экспериментальное исследование фотодинамического и антиангиогенного воздействия проводимой терапии на новообразованные сосуды глаза, в частности на эндотелий новообразованных сосудов. Экспериментальная работа была выполнена на 90 кроликах породы Шиншилла (самцы, массой 2-3 кг, 180 глаз). На первом этапе 70 животных (140 глаз) изучали влияние фотодинамической терапии с применением отечественного фотосенсибилизатора «Фотосенс» производства ФГУП «ГНУ НИОПИК» (регистрационное удостоверение Р № 000199/02 - 2001 от 25.07.2001) и антиангиогенной терапии с использованием ангиостатина - крингл 4,5 в дозе 1,8 мг., и «Авастина» в дозе 1,25 мг - 0,05 мл ( регистрационный номер: JIC-000533 от 15.07.2005) и комбинированного воздействия на эндотелий новообразованных сосудов глаза. На втором этапе (20 животных (40 глаз))

изучали распределение препарата «Авастин» при эндовитреальном введении. Для изучения морфологической картины мы использовали биологическую модель индуцированной неоваскуляризации роговицы кролика. Данная модель позволяет более достоверно изучить архитектонику сосудистого русла, клеточный состав стенки новообразованных сосудов и оценить влияние проводимых воздействий на эндотелиальные клетки новообразованного сосудистого русла.

Морфологические исследования проводились на базе НИИ ГБ РАМН к.м.н. A.A. Федоровым и Т.М. Воеводиной. Парафиновые срезы толщиной 57 мкм, которые окрашивали гематоксилином-эозином и заключали в канадский бальзам. Полученные гистологичекие препараты исследовали и фотографировали на «Фотомикроскопе III» (фирма «Opton», Германия).

Иммуногистохимический анализ проводили на криосрезах глаз кроликов (толщиной 10 мкм) с использованием флуоресцентномеченых антител Goat anti Human IgG (H+L) Alexa 546 (Molecular Probes) в разведении 1:800. Исследования проводили на базе института биологии гена РАН совместно с профессором C.JI. Киселёвым и к.б.н. М.А. Лагарьковой.

Третья часть работы - клиническая, посвящена разработке и оценке эффективности методики лечения СНМ. На первом этапе 145 пациентов с СНМ были распределены на пять групп.

В первой группе, состоящей из 10 пациентов (10 глаз) с длительно (более 5 лет) существующей СНМ различного генеза, были проведены сеансы ФД и ФДТ и изучена фармакокинетика тканевого распределения «Фотосенса» с целью разработки методик и уточнения режимов ФД и ФДТ.

В дальнейшем проводили апробацию разработанной методики ФДТ на фоне медикаментозного лечения в комбинации с анти-VEGF терапией и исследование эффективности данного метода по сравнению с курсом консервативной терапии или монотерапией ФДТ.

Оставшиеся 135 пациентов с СНМ различного генеза были разделены на следующие группы:

2а. 14 пациентов (14 глаз)-пациенты с СНМ и ВМД, получавшие курс медикаментозной терапии;

26. 18 пациентов (18 глаз) - пациенты с СНМ и ВМД, получавшие курс медикаментозной терапии и ФДТ;

2в. 20 пациентов (20 глаз) - пациенты с СНМ и ВМД, получавшие курс медикаментозной терапии, ФДТ и Анти-VEGF терапии; За. 21 пациент (28 глаз) - пациенты с ОМ и СНМ, получавшие курс медикаментозной терапии;

36. 20 пациентов (24 глаза) - пациенты с ОМ и СНМ, получавшие курс медикаментозной терапии и ФДТ;

Зв. 24 пациента (30 глаз) - пациенты с ОМ и СНМ, получавшие курс медикаментозной терапии, ФДТ и Анти-VEGF терапии;

4. 18 пациентов (16 глаз) - пациенты с ангиоидными полосами сетчатки и СНМ, получавшие анти -VEGF терапию;

5. 10 пациентов (10 глаз) - пациенты с СНМ после перенесенного хориоретинита, получавшие этиотропную, антиангиогенную терапию.

Все клинические исследования проводили с разрешения Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества, Комитета по этике НИИ ГБ РАМН, Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Министерства здравоохранения и социального развития РФ, согласно утверждённым протоколам, разработанным в соответствии с международными требованиями качественной клинической практики (Good Clinical Practice/GCP) и Хельсинкской декларации в адаптации к российскому законодательству.

1. Проспективное контролируемое открытое исследование эффективности фотодинамической терапии препаратом «Фотосенс» субретинальной неоваскулярной мембраны.

2. Проспективное контролируемое открытое исследование эффективности комбинированной фотодинамической терапии препаратом «Фотосенс» и антиангиогенной терапии с препаратом

«Авастин» субретинальной неоваскулярной мембраны.

3. Проспективное контролируемое открытое исследование эффективности комбинированной фотодинамической терапии препаратом «Фотосенс» и антиангиогенной терапии с препаратом «Луцентис» субретинальной неоваскулярной мембраны.

Анализ функциональных результатов эффективности ФДТ проводили по градиенту изменения остроты зрения, который рассчитывали по формуле: AV=Vi-V2, где: AV - градиент изменения остроты зрения, V,- острота зрения после лечения, V2- острота зрения до лечения.

Стандартную оценку флуоресценции «Фотосенса» в тканях глаза осуществляли методом локальной флюоресцентной спектроскопии на флюоресцентной диагностической установке для флюоресцентной диагностики и контроля за фотодинамической терапией ЛЭСА-01-«Биоспек» ГОСТ Р 50460-92 (Регистрационное удостоверение МЗ РФ № 29/05020400/0617-00 от 27.07.2000). Регистрировали спектры флюоресценции ФС на коже руки, веке, коньюнктиве и склере глазного яблока пациента в динамике в течение часа, в течение первых суток, ежедневно на протяжении двух недель, через 1, 2, 3, 6, 12 месяцев после введения препарата. Концентрацию препарата в тканях определяли, ориентируясь на стандартные тест-образцы:

Ci=l,5 х 10"3 мг/мл (концентрация «Фотосенса» в эталонном образце Ci).

Сг=4,0 х 10"4 мг/мл (концентрация «Фотосенса» в эталонном образце с2)

Сз= 2,0 х 10"5 мг/мл (концентрация «Фотосенса» в эталонном образце с3).

Анализ спектров проводили с помощью компьютерной программы последнего поколения «LESA-Soft '9» для MS Windows '98-2000, разработанной для этой цели.

Визуальную оценку флюоресценции «Фотосенса» на глазном дне, в области СНМ, проводили с использованием флюоресцентной установки, разработанной для этих целей сотрудниками лаборатории лазерной биоспектроскопии ЦЕНИ ИОФРАН (зав. лаб. проф. В.Б.Лощёнов,

разработчик канд. физ.-мат. наук С.А. Шевчик, патент на изобретение № RU2258452).

Для проведения фотодинамической терапии СНМ использовали лазерную установку для фотодинамической терапии ЛФТ-630/675-01 «Биоспек» ГОСТ Р 50460-92 (Регистрационное удостоверение № 29/05020400/0616-00 от 27.07.2000).

Условия облучения: сеансы проводили на 3-7 сутки после введения препарата согласно пику накопления и максимальному градиенту концентрации лазером с длиной волны 675 им. Количество сеансов колебалось от 3 до 5 в неделю в зависимости от данных спектроскопического контроля и особенностей СНМ. Суммарная световая доза была в пределах 500 Дж/см2.

Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследований данных проводилась с использованием стандартных пакетов программ (Excel; SPSS 11.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В первой части работы (диагностической), с использованием программы «Picanalis», были проанализированы ангиограммы 280 пациентов с СНМ различной степени «активности». Относительные величины флюоресценции варьировались в широких пределах (от 5 до 400 у.е), поэтому более информативной являлась оценка графика интенсивности флюоресценции (ИФ) СНМ (таблица 1).

Таблица № 1.Изменение интенсивности флюоресценции СНМ в

зависимости от активности процесса

Фазы ФАГД «Активная» СНМ «Неактивная» СНМ

Артерио-венозная ИФ(х) = ИФ(снм) ИФ(х) =ИФ(снм)

Ранняя венозная ИФ(х) <ИФ(снм) ИФ(х) >ИФ(снм)

Средняя венозная ИФ(х) <х2 ИФ(снм) ИФ(х)< ИФ(снм)

Поздняя венозная ИФ(х) <х4 ИФ(снм) ИФ(х) <ИФ(снм)

Сокращения в таблице: ИФ(х) - интенсивность флюоресценции хориоидеи;

ИФ(снм) -интенсивность флюоресценции СНМ; х2 - в два раза

Таким образом, в работе показаны критерии активности процесса по

данным ФАГД.

В ходе работы при сопоставлении клинической картины, данных ФАГД и ОКТ выделены наиболее значимые признаки: наличие очага в области комплекса - РПЭ - мембрана Бруха -хориокапилляры, средняя толщина сетчатки в фовеальной зоне, общий макулярный объем, объем сетчатки в фовеальной зоне. Диагноз «активная» СНМ можно поставить, если присутствуют 3 из 7 диагностических критериев:

1. Субретинальные кровоизлияния.

2. Наличие очага в области комплекса - РПЭ - мембрана Бруха -хориокапилляры по данным ОКТ.

3. Увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне по данным ОКТ.

4. Увеличение общего макулярного объема по данным ОКТ.

5. Увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне по данным ОКТ.

6. Контрастирование сети новообразованных сосудов (симптом «кружева») на ранних фазах ФАГД (хориоидальной и ранней артериальной) с последующим экстравазальным выходом флюоресцеина с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х).

7. Диффузная гиперфлюоресценция в зоне СНМ на поздних фазах ФАГД с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х) более, чем в 2 раза.

В результате генетического исследования выявлена статистически достоверная ассоциация полиморфизмов гена CFH с увеличением (rs 1061170, rs514943 и rs380390) или уменьшением (rs529825, rs7524776, rsl831281, rs2274700, rsl576340, rsl2144939, rs7540032) риска развития СНМ. Можно предположить, что rs529825 С - rs 1061170 С - «плохой» -гаплотип гена CFH кодирует вариант, обладающий недостаточной способностью адекватно ингибировать активацию системы комплимента, что будет приводить к высокой концентрации активированных факторов системы 20

комплимента и вследствие этого к повреждению собственных клеток и тканей. Причем, чем сильнее происходит активация системы, тем сильнее выражена недостаточность ингибирования «плохими» вариантами СРН. У больных с СНМ после перенесенного хореоретинита происходит сильная активация системы комплимента, при которой наличие уже одной копии «плохого» варианта определяет недостаточное ингибирование активированных факторов комплимента. В отличие от этой группы больных, у больных с ВМД заболевание развивается на протяжении десятков лет бессимптомно, видимо, вследствие недостаточного ингибирования большого числа случаев активирования системы комплимента. В таких условиях недостаточность ингибирования проявляется у обладателей двух «плохих» вариантов гена СРН. Клиническая картина пациентов с ВМД и ОМ, гомозиготных по мутации 402Н, характеризовалась наличием выраженной экссудативной реакции и преобладанием двухстороннего поражения.

Мутация гена 1Ь-8 достоверно (р = 0,008) чаще встречалась в группе после перенесенного хориоретинита. По всей видимости, наличие полиморфизма -251Т>А у пациентов с хориоретинитом увеличивает риск развития СНМ, способствуя увеличению проангиогенных стимулов в глазах с воспалительным фоном. У пациентов с ВМД и ОМ и мутацией (-251)А промоторного участка гена 1Ь-8 в двух хромосомах клиническая картина имела выраженное сходство с СНМ пациентов с хориоретинитами. Отличительными признаками можно назвать фокальный характер поражения, отсутствие друз и отслоек пигментного эпителия, в основном классический характер СНМ (без присутствия оккультного компонента), хорошо развитую сеть новообразованных сосудов.

В дальнейшем было определено, что наличие одной копии гена с аллелем риска А полиморфизма гб 11200638 гена НТ11А1, Т полиморфизма ге 10490924 и (1е1443т54 гена А1ШБ2 увеличивает риск развития СНМ у пациентов с ВМД. Отличительной чертой клинической картины всех пациентов с СНМ и мутацией (-625)А промоторного участка гена НТ11А1 в

двух хромосомах было молниеносное течение заболевания от экссудативных проявлений до процессов выраженного рубцевания с формированием фиброзной ткани не только суб-, но и интра- и преретинально.

Генетический скрининг показал, что комбинация исследуемых мутаций (402Н, (-625)А и (-251)А в обеих копиях генов СБН, НТЫА1 и 1Ь-8) приводит к развитию самой тяжелой и быстропрогрессирующей форме заболевания.

Впервые были выявлены две новые мутации в промоторной области гена УЕвР: замена в на А в позиции (-72) нуклеотида от начала транскрипции гена и замена Б на А в 5'-нетранслируемой части первого экзона гена в позиции (+31) нуклеотида от начала транскрипции гена. В первом случае именно этот участок определяет как фоновую экспрессию гена УЕвРА, так и индуцированную под действием различных факторов, что обуславливает потерю негативной регуляции экспрессии гена УБвРА. Во втором случае в результате мутации происходит изменение эффективности трансляции, что может быть связано либо с появлением дополнительных сайтов инициации трансляции, либо с изменением вторичной структуры (конформации) мРНК; в дальнейшем происходит нарушение её связывания с рибосомальными белками и/или трансляционными факторами. Обнаруженные мутации приводят к изменению концентрации кодируемого белка. В нашем исследовании концентрация \ТЮР у пациентов была статистически достоверно (р < 0,001) повышена не только по отношению к контролю, но и по сравнению с другими пациентами, а заболевание носило быстропрогрессирующий характер и плохо под давалось терапии.

Иммунологическое исследование можно разделить на два этапа: анализ цитокиноеого статуса и изучение иммунологического ответа на инфицирование вирусами и микроорганизмами. У пациентов с СНМ во всех группах наблюдали тенденцию к повышению или определяли нормальный уровень 1Ь-2. Учитывая, что 1Ь-2 стимулирует клеточное деление и функциональную активацию Т лимфоцитов киллеров и хелперов,

продукцию и активность NK-клеток, можно утверждать, что такой иммунологический фон может способствовать увеличению уровня провоспалительных цитокинов. Несмотря на большой разброс и непараметрический характер выборки, при исследовании уровня IFNy отмечено статистически достоверное различие не только между исследуемой группой и контролем, но и между другими группами с СНМ, что заставляет задуматься об истощении резервных возможностей NK-клеток. Таким образом, снижение IFNy можно связывать либо с истощением клеток, либо с повышенным его потреблением в процессе нерезко выраженного «иммунного» воспаления, что приводит в дальнейшем к частым воспалительным процессам, переходу в хроническую форму, и служит благоприятным фоном для развития ангиогенеза.

Повышенный уровень IL-4 и TNFa и низкий уровень IFNy были характерны для пациентов с тяжелым течением заболевания, без периодов ремиссии с постоянно прогрессирующей экссудацией и геморрагиями во всех группах с СНМ. Наибольшее количество пациентов с ВМД и ОМ с частыми обострениями и плохим типом течения имели повышение уровня IL-8 и VEGF. У пациентов с миопией на фоне повышения уровня IL-8 двухстороннее поражение встречалось чаще (статистически достоверное различие было между группой с двухсторонним поражением и контролем (р<0,001)), и имелась тенденция к увеличению частоты обострений. В дальнейшем была выявлена разница между уровнем VEGF у пациентов с выраженной степенью экссудации и контрольной группой (р<0,001), выраженной и невыраженной степенями экссудации (р<0,005). Коэффициент корреляции Спирмена составил 0,551, что свидетельствует об умеренной связи между степенью экссудации и уровнем VEGF (корреляция значима на уровне 0,05 (с двух сторон). На фоне постоянно повышенного в плазме уровня VEGF экссудативные процессы на глазном дне, особенно у пациентов с ОМ, имеют более выраженный характер и затяжное течение. Статистический анализ показал умеренную связь между увеличением

степени экссудации и характером поражения (коэф. корреляции Спирмена 0,360, корреляция значима на уровне 0.01 (двусторонняя)), типом течения и неоваскуляризацией (коэф. корреляции Спирмена 0,438, корреляция значима на уровне 0.01 (двусторонняя)), и высокую связь между типом течения и степенью экссудации (коэф. корреляции Спирмена 0,703, корреляция значима на уровне 0.01 (двусторонняя)). Таким образом, можно сказать, что двусторонняя СНМ у пациентов с ВМД чаще протекает с выраженной экссудацией и характеризуется частыми обострениями. В свою очередь, у пациентов с миопией можно отметить только умеренную связь между типом течения и степенью экссудации (коэф. корреляции Спирмена 0,676 корреляция значима на уровне 0.01 (двусторонняя)).

Пациенты с тяжелым течением заболевания и гиперрубцеванием после перенесенного хориоретинита показали статистически достоверное повышение уровня РОР в плазме. Вирус Эпштейн-Барра, как и многие другие вирусы, а возможно и инфекционные агенты, способны повышать уровень БОР. Он служит мощным модулятором клеточной дифференцировки, пролиферации и выживаемости. В плане пролиферативного эффекта, кроме активации фибробластов клетками-мишенями, БвР являются эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов и др. При этом БОБ может проявлять более выраженное митогенное действие, чем УЕСБ. Кроме того, РвР может стимулировать продукцию УЕвР посредством паракринных и аутокринных механизмов. Повышение уровня 1Ь-8 и УЕОР в данной группе не только не утяжеляло характер течения заболевания, но в некоторых случаях имело обратную зависимость. На первый план у данной категории пациентов выходили цитокины семейства трансформирующего фактора роста фибробластов: ТОР1 и ТОР2. Повышение уровня ТСР1 приводило к ухудшению течения заболевания (частым обострениям, быстрому формированию фиброзной ткани,), но не к увеличению частоты его развития (нет разницы между исследуемой и контрольной группами без СНМ), или к увеличению экссудативных реакций.

Уменьшение уровня TGF2, как противовоспалительного цитокина, подавляющего только пролиферацию эндотелиальных клеток и стимулирующего фиброз, приводит к ухудшению течения заболевания, так как удлиняет стадию «активной» СНМ и снижает скорость образования и состоятельность хорио-ретинального рубца. В дополнение было отмечено, что у пациентов процессы гиперрубцевания происходили на фоне увеличения уровня TGF1 и снижение TGF2.

Во всех группах провели исследование влияния уровней IgG ВПГ-1, IgG ВПГ-2, IgG к токсоплазме, антител к микобактерии туберкулеза, IgG антител к вирусу Эпштейн-Барр в сыворотке крови на течение и развитие СНМ. Инфицированность токсоплазмой чаще (р<0,05) встречается у пациентов с СНМ при ВМД и ОМ, чем в контроле, что может служить фактором, влияющим на развитие заболевания у данной категории пациентов.

В работе показано, что наибольшее влияние инфицированность, перечисленными выше агентами, оказывает на самую «пожилую» группу пациентов (старше 65 лет) - с возрастной макулярной дегенерацией. У данной категории пациентов увеличение титра AT к IgGBnr-2 (р=0,033) и вирусу Эпштейн-Барр (р=0,039) достоверно чаще встречается у пациентов с более выраженными экссудативными процессами. Вирус Эпштейна—Барра кодирует аналог ILIO, который ингибирует синтез IFNy , что мы и наблюдали при оценке цитокинового статуса. Известно, что большинство персистентных вирусных инфекций характеризуется нарушением функционирования цитокиновой сети. В основе патогенеза длительного пребывания патогенов в организме лежат выраженные нарушения равновесия Thl- и ТЬ2-путей иммунного ответа и, следовательно, дизрегуляция продукции и взаимодействия секретируемых иммуноцитами цитокинов. В группе с ОМ иммунологические сдвиги, в ответ на инфицированность, были полностью противоположны группе с ВМД. Можно предположить, что у более молодых пациентов с миопией присутствует более «бурная» иммунная

реакция на возбудитель, но в то же время она способна защитить организм от перехода заболевания в более тяжелую, хроническую форму.

Таким образом, генетическая предрасположенность, экзогенные факторы и дисбаланс иммунной системы (как врожденный, так и приобретенный), которые приводят к разрушению биологических мембран, увеличению секреции проангиогенных факторов, снижению или изменению защитных механизмов организма, а также повышенная экспрессия УЕвБ (на местном уровне) способствуют развитию субретинальной неоваскуляризации.

Учитывая полученные данные, во второй части работы (экспериментальной), на основе экспериментальных исследований, проводили разработку и изучение механизмов действия возможных методов лечения СНМ.

После субконьюнктивальной инъекции анти-УЕвР препарата «Авастин» кроликам (с сформированной неоваскуляризацией роговицы) регистрировали снижение плотности мелких новообразованных сосудов, преимущественно капилляров, в центральной зоне роговицы. При проведении ФАГД выявили существенное снижение экстравазального выхода флуоресцеина на поздних фазах, что свидетельствует о снижении проницаемости стенки новообразованных сосудов. Так же отмечалось снижение плотности сети сосудистого русла по сравнению с контрольными группами. При гистологическом исследовании на 7 сутки на фоне распространенного стаза крови и «выключения» капиллярного кровотока обнаружили частичную редукцию капиллярного русла с образованием бесклеточных структур, резко суженных или спавшихся рудиментарных сосудов. При этом кровоток в магистральных сосудах сохранялся. Через 14 дней практически все микрососуды находились в спавшемся состоянии и представляли собой линейно расположенные изолированные эндотелиоциты в стадии частичного распада, существенно уменьшались диаметр и количество проходимых магистральных сосудов. Таким образом, после

введения «Авастина» на экспериментальной модели, отмечается уменьшение калибра и запустевание мелких новообразованных сосудов, снижение экстравазации и выявляются признаки внутрисосудистого тромбоза мелких артериол. Магистральные сосуды существенно уменьшаются в диаметре лишь к 14 суткам. По данным иммуногистохшшческого исследования максимальное накопление препарата «Авастин» в хориокапиллярах и ретинальном пигментном эпителии глаз кроликов происходило через 48 часов после эндовитреального введения.

После проведения ФДТ ангиографически отмечали облитерацию новообразованных сосудов роговицы кролика. При морфологическом исследовании было показано, что в центральных отделах поверхностных слоев стромы роговицы большинство новообразованных сосудов находились в спавшемся состоянии без форменных элементов крови в просвете. У части из них наблюдалась отшнуровка интрамуральных перицитов в окружающую строму с последующей трансформацией в фибробласты. В некоторых случаях в эти же сроки в периферических отделах роговицы обращало на себя внимание близкое расположение как функционирующих новообразованных сосудов, так и облитерированных в результате тромбоза «облученных» сосудов. Причем у последних, в ряде случаев, наблюдалось муфтоподобное разрастание базальной мембраны с включениями из эндотелиоцитов, образующих щелевидные пространства.

Подобные морфологические изменения, на наш взгляд, свидетельствовали о недостаточном терапевтическом эффекте фотодинамической терапии, что привело к частичной реканализации «облученных» новообразованных сосудов роговицы кролика.

В группе с применением ангиостатина клиническая и гистологическая картина были сходны с аналогичными данными контрольной группой. Новообразованные сосуды образовывали плотную,

хорошо сформированную сеть. Никакого терапевтического воздействия на структуры сосудистой стенки отмечено не было.

Комбинированное использование ФДТ с препаратом «Фотосенс» и препарата «Авастин» новообразованных сосудов роговицы кролика позволило добиться оптимального терапевтического эффекта. Происходило запустевание новообразованных сосудов крупного калибра, запустевание и частичная редукция капилляров, снижение экстравазального выхода форменных элементов крови и плазмы через порозную сосудистую стенку. Данные изменения происходят за счет суммирования и совместного воздействия двух вышеперечисленных методов лечения, поскольку ФДТ, в основном, вызывает тромбоз (как крупных, так и мелких сосудов), а «Авастин» снижает экстравазацию и вызывает окклюзию сосудов микроциркуляторного русла, что в дальнейшем приводит к снижению возможности реканализации новообразованных сосудов.

В третьей части работы (клинической) разрабатывали методику и оценивали эффективность терапии СНМ.

В начале работы была разработана методика ФДТ СНМ. По данным исследования необходимая концентрация препарата, достаточная для инициации фотодинамического эффекта, достигается у пациентов на 3-4 сутки после введения препарата.

С учетом большего диаметра СНМ у человека, чем у кролика, определены оптимальное время лазерного воздействия на нейроэпителий глаза человека - не более 100 секунд и возможность дробного облучения (в связи с длительным временем циркуляции препарата). В исследовании отрабатывались две световые дозы: 120 и 200 Дж/смг. С использованием разработанной методики была выполнена ФДТ и оценены её результаты в двух подгруппах больных.

В ходе работы определены оптимальные параметры облучения: световая доза 120 Дж/см1, экспозиция 100 минут и дробный характер облучения. Проведение ФДТ может быть рекомендовано на 3, 5 и 7 сутки

после введения препарата. На 10 сутки, после повторных сеансов облучения, как в зоне СНМ, так и в прилегающих здоровых тканях, флюоресценция не регистрируется.

Учитывая фармакодинамику препарата «Фотосенс», введённого в дозе 0,05 мг/кг, всем пациентам было рекомендовано соблюдать световой режим в течение трёх месяцев.

В работе показано, что высокие дозы светового облучения приводят к развитию выраженного фиброза, что неприемлемо при рубцово-гипертрофической форме СНМ и при наличии перифокальной разреженности и атрофии РПЭ. Бесперспективным является проведение ФДТ при массивных субретинальных кровоизлияниях, выраженных экссудативно-геморрагических изменениях в центральной зоне глазного дна, при Рубцовых стадиях ВМД, а также для лечения СНМ, существующих более 5 лет. Тщательный отбор пациентов обеспечивает избирательность эффектов ФДТ и высокую клиническую эффективность.

В дальнейшем проводили апробацию разработанной методики ФДТ на фоне медикаментозного лечения в комбинации с анти- УЕСГ терапией СНМ и изучение эффективности данного метода по сравнению с курсом консервативной терапии или монотерапией ФДТ.

Курс консервативной терапии у пациентов с СНМ был комплексным, с использованием препаратов различной патогенетической направленности и предусматривал применение лекарственных средств, обладающих противоотечным, цитостатическим, антиоксидантным действием, а также улучшающих метаболизм. Согласно исследованиям, проведенным в части I, всем пациентом со сниженным уровнем №N7 и нормальным или повышенным содержанием 1Ь-2 назначался препарат полудан, если содержание 1Ь-2 было значительно снижено, рекомендовали консультацию иммунолога. Пациентам после перенесенного хориоретинита на фоне выраженного повышения БОР, увеличения уровня ТвР1 и снижения ТСР2 назначали пульс-терапию с использованием метипреда.

В группе пациентов с ВМД в течение первого месяца наблюдения в группе 2а стабилизация остроты зрения регистрировалась в 85,7% (12 глаз), повышения остроты зрения не наблюдалось. На фоне ФДТ в группе 26 повышение остроты зрения и уменьшение «активности» СНМ отмечено в 50% случаев (9 глаз), стабилизация происходила в 50% (9 глаз), а снижения остроты зрения не наблюдалось ни у одного пациента. Группа 2в имела наибольший процент улучшения зрительных функций - 60% (12 глаз), стабилизация - 40% (8глаз), ухудшения не наблюдалось. В более поздние сроки в группе 2 а острота зрения увеличилась в 42,9% (6 глаз) к 3-му месяцу, 14,3% (2 глаза) к 12-му месяцу и в 28,6% (4 глаза) к 24-му месяцу. Однако процент снижения остроты зрения в группе оставался достаточно высоким: 28,6%(4 глаза) к 3-му месяцу, 71,4% (10 глаз) к 12-му месяцу и в 50% (7 глаз) к 24-му месяцу. В группе 26 уменьшения остроты зрения практически не было: 5,6% (1глаз) - к 3-му месяцу, и 11,1% (2 глаза) к 12-му и 24-му месяцу. Но и процент увеличения остроты зрения был не столь высок к 3-му месяцу - 66,7% (12 глаз), к 12-му месяцу - 55,6% (10 глаз), к 24-му месяцу - 44,4% (8 глаз). Наибольший процент повышения зрительных функций можно отметить во 2в группе 50% (10 глаз) к концу 3-го месяца, 75% (15 глаз) через 12 месяцев, 90% (18 глаз) через 24 месяца.

Оценка функциональных результатов эффективности проведения лечения у пациентов с ВМД с СНМ проводили с учетом анализа градиента изменения остроты зрения.

Было установлено, что в течение первого месяца статистически достоверных различий градиента остроты зрения между группами не наблюдалось (р=0.096), однако к 3 и 12 месяцам различия в группах стали более существенными и наглядно демонстрировали улучшение остроты зрения в группе 26 и 2в. Так же необходимо отметить, что на протяжении всего года средние значения градиента изменения остроты зрения в группе 2а имели отрицательные значения. Через 24 месяца тенденция к снижению остроты зрения в группе 2а сохранилась. У пациентов после ФДТ отмечалось

снижение остроты зрения, но она была выше первоначальной. В группе 2в регистрировали незначительное повышение остроты зрения. Можно отметить снижение среднего количества повторных курсов терапии в группе 2в по отношению к группе2б 3,7 к 4,6 соответственно.

У пациентов с ОМ в течение первого месяца наблюдения в группе За повышение остроты зрения регистрировали в 28,6% (8 глаз), у остальных 20-ти (71,4%) пациентов отмечали стабилизацию остроты зрения. В группе 36 в 91,7 % (22 глаза) было отмечено повышение остроты зрения, у остальных 2 человек зрительные функции были стабильными. В группе Зв все пациенты отметили улучшение зрительных функций. В более поздние сроки динамика остроты зрения несколько изменилась. В группе 3 а через 3 месяца повышение зрения регистрировали только в 7% (2 человека), стабилизацию -в 42,9% (12 человек). В дальнейшем данная группа имела достаточно низкие показатели динамики остроты зрения. Через 12 и 24 месяца повышение остроты зрения зарегистрировали в 14,3% (4 глаза), снижение - в 42,9% (12 человек). В группе 36 динамика остроты зрения была следующей: через 3 месяца повышение остроты зрения отмечено в 75% (18 глаз) - этот показатель оставался неизменным весь срок наблюдения (24 месяца), снижение - в 16,7% (4 глаза), через 12 и 14 месяца - в 12,5% (3 глаза). В последней группе Зв через 3 месяца повышение остроты зрения было в 83,3% (25 глаз), уменьшения не было. Через 12 месяцев регистрировали повышение в 90% (27 глаз), стабилизацию в 10% (3 глаза). К концу срока наблюдения улучшение зрительных функций отмечено в 83,3% (25 глаз), стабилизация в 13,3% (4 глаза), ухудшение - в 3,3% (1 глаз).

При мониторировании остроты зрения также исследован градиент остроты зрения. Вследствие большой разницы в исходной остроте зрения (от 0,02 до 0,5) как внутри каждой группы, так и между группами (в группе За -0.15±0.12, 36 - 0,24±0.18, Зв-0,19±0.09), наибольшее внимание в оценке изменения зрения следует уделять не абсолютным цифровым значениям, а

изменению градиента остроты зрения, который показывает, на сколько изменится острота зрения в определённый промежуток времени.

Градиент изменения остроты зрения в группах 36 и Зв достоверно превышал таковой в группе За на протяжении 1 и 3 месяцев наблюдения, хотя последний имел положительные значения. В свою очередь, в группе Зв градиент остроты зрения существенно превышал аналогичный в группе 36. К концу года градиент изменения остроты зрения в группе Зв был положительным и достигал наиболее высоких значений (0,31 ±0,06), при этом он с высокой достоверностью отличался от аналогичного показателя в группах За (р<0,000) и Зб(р<0,005). Среднее количество повторных курсов терапии в группе Зв было 3,9 , что ниже, чем в группе 36 - 4,4.

Анализ ФАГД и ОКТ показал, что у всех пациентов после проведения комплексной ФДТ и анти-VEGF терапии регистрируется наиболее выраженное снижение «активности» СНМ.

Как видно из проведенной работы, ФДТ на фоне медикаментозной терапии способствует стабилизации процесса, ФДТ+анти-VEGF терапия повышает остроту зрения и способствует снижению количества повторных вмешательств, в большем проценте случаев активнее, чем курсы консервативной терапии или монотерапия ФДТ.

Для повышения эффективности комбинированного метода лечения в алгоритм обязательного обследования пациентов с СНМ на фоне различных заболеваний помимо высокотехнологических офтальмологических методов (ФАГД, ОКТ) должны входить такие методы обследования как: генетический анализ; исследование цитокинового профиля (IFNy, TNF, FGF, IL-4, IL-8, VEGF); исследование инфицированности вирусами группы герпеса.

Именно комплексный анализ дает возможность прогнозировать течение заболевания, а подбор индивидуальной схемы комбинированной терапии позволяет повысить качество жизни пациента.

Результаты проведённого исследования свидетельствуют о перспективности применения комбинированной ФДТ и анти-VEGF терапии

в офтальмологии. Простота выполнения, низкая травматичность и хорошая переносимость больными разработанных методик делают целесообразным их широкое применение в клинической практике.

Комбинация с анти-VEGF терапией и коррекцией иммунологического статуса позволяет существенно повысить остроту зрения, снизить количество проводимых процедур и предотвратить рецидивирование.

Перспективы дальнейшего развития и совершенствования методов лечения неоваскуляризации связаны, в первую очередь, с разработкой и синтезом новых, генетически и иммунологически ориентированных препаратов, а также с развитием профилактических мер.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа данных исследования 280 пациентов (560 глаз) с субретинальной неоваскулярной мембраной определены критерии ее «активности». Диагноз «активная» СНМ можно поставить, при наличии 3 из 7 диагностических критериев: субретинальные кровоизлияния; по данным ОКТ: наличие очага в области комплекса - РПЭ — мембрана Бруха -хориокапилляры, увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне, увеличение общего макулярного объема, увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне; контрастирование сети новообразованных сосудов (симптом «кружева») на ранних фазах ФАГД (хориоидальной и ранней артериальной) с последующим экстравазальным выходом флюоресцеина с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х), диффузная гиперфлюоресценция в зоне СНМ на поздних фазах ФАГД с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х) более, чем в 2 раза.

2. Статистический анализ генетических параметров продемонстрировал ассоциацию полиморфизмов гена CFH с увеличением (rs 1061170, rs514943 и rs380390) или уменьшением (rs529825, rs7524776, rsl831281, rs2274700, rs 1576340, rsl2144939, rs7540032) риска развития СНМ, а так же их

влияние на развитие тех или иных клинических проявлений (экссудация, рубцевание, рецидивирование). Анализ полиморфных вариантов генов показал, что наличие одной копии гена с аллелем риска А полиморфизма rsl 1200638 гена HTRA1, Т полиморфизма rsl0490924 и del443in54 гена ARMS2 увеличивает риск развития СНМ у пациентов с ВМД. Установлена ассоциация полиморфизма -251Т>А гена IL-8 в глазах с воспалительным фоном с развитием СНМ. Впервые были выявлены две новые мутации в промоторной области гена VEGF: замена G на А в позиции (-72) нуклеотида от начала транскрипции гена и замена G на А в 5'-нетранслируемой части первого экзона гена в позиции (+31) нуклеотида от начала транскрипции гена, существенно ухудшающие клиническое течение заболевания.

3. Установлено, что частое рецивирование, «активность» субретинальной неоваскулярной мембраны с последующим образованием выраженного хорио-ретинального рубца и низкой остротой зрения (менее 0,05) статистически достоверно чаще регистрируется на фоне значительных иммунологических сдвигов: повышения уровня IL-4, TNF и выраженного снижения IFNy на фоне нормальных или повышенных значений IL-2 в плазме. Выявлена умеренная связь (коэффициент корреляции Спирмена 0,551, р<0,05) между степенью экссудации и уровнем VEGF. На фоне постоянно повышенного в плазме уровня VEGF экссудативные процессы на глазном дне, особенно у пациентов с ОМ, имеют более выраженный характер и затяжное течение. У пациентов с СНМ после перенесенного хориоретинита определяется статистически достоверное повышение уровня FGF в плазме, а ухудшение течения заболевания и развитие гиперрубцевания происходят на фоне увеличения уровня TGF1 и снижения TGF2.

4. Выявлено, что инфицированность токсоплазмой чаще встречается у пациентов с СНМ при ВМД и ОМ, чем в контроле (р<0,05). Наибольшее влияние инфицированность вирусами группы герпеса оказывает на группу пациентов после 70 лет - с возрастной макулярной дегенерацией, в которой увеличение титра AT к IgGBnT-2 (р=0,033) и вирусу Эпштейн-Барр

(р=0,039) достоверно чаще встречается у пациентов с более выраженными экссудативными процессами.

5. Показано, что основным действием фотодинамической терапии на новообразованные сосуды глаза в эксперименте (на модели неоваскуляризации роговицы) является развитие избирательного фототромбоза новообразованных сосудов различного калибра.

6. По данным иммуногистохимического исследования глаз кроликов максимальное накопление препарата «Авастин» в хориокапиллярах и ретинальном пигментном эпителии происходит через 48 часов после эндовитреального введения. Основным действием данного препарата на неоваскуляризацию роговицы является снижение экстравазального выхода плазмы и окклюзия сосудов микроциркуляторного русла.

7. Определено, что комбинированная фотодинамическая и анти-УБвР терапия приводит к окклюзии новообразованных сосудов любого калибра и уменьшению экссудативных проявлений. С учетом динамики накопления в тканях глаза препаратов «Фотосенс» и «Авастин» обоснован алгоритм проведения комплексной терапии. Оптимальными параметрами лазерного облучения для проведения фотодинамической терапии субретинальных неоваскулярных мембран являются световая доза 120Дж/см2, экспозиция 100 секунд. Оптимальные сроки проведения облучения - 3, 5 и 7 сутки после введения препарата.

8. Эффективность разработанной нами комбинированной терапии пациентов с субретинальными неоваскулярными мембранами различного генеза подтверждена результатами функциональных исследований, критериями которых явились:

- стабилизация или повышение остроты зрения;

выявление офтальмоскопических признаков стабилизации или регресса заболевания;

- стабилизация или уменьшение выраженности ангиографических признаков «активности» субретинальной неоваскулярной мембраны;

- отсутствие рецидивов заболевания. 9. На основании проведенных исследований сформулированы основные принципы практического применения комбинированной фотодинамической и анти-VEGF терапии в комплексном лечении субретинальных неоваскулярных мембран.

Практические рекомендации.

1. Диагноз «активная» СНМ можно поставить, если присутствуют 3 из 7 предложенных нами диагностических критериев:

по данным ОКТ:

1) субретинальные кровоизлияния;

2) наличие очага в области комплекса - РПЭ - мембрана Бруха -хориокапилляры;

3) увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне;

4) увеличение общего макулярного объема;

5) увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне; по данным ФАГД:

2. Для ориентировочного прогноза течения заболевания и определения тактики ведения пациентов с СНМ необходимо учитывать следующие генетические факторы:

1) Наличие полиморфизмов гена CFH rs529825, rs7524776, rsl831281, rs2274700, rsl576340, rsl2144939, rs7540032 , благоприятно влияют на развитие СНМ, в то время как полиморфизмы rs!061170, rs514943 и rs380390 оказывают отрицательное воздействие.

2) У пациентов с СНМ после перенесенного хореоретинита наличие в геноме хотя бы 1-ой копии гаплотипа «rs529825 С - rs 1061170 С» гена CFH или присутствие полиморфизма -251 Т>А гена IL-8 значительно увеличивает риск развития СНМ.

3) Для пациентов с СНМ гомозиготных по мутации 402Н гена CFH характерна клиническая картина с наличием выраженной экссудативной реакции с большим количеством липидов, и преобладанием двухстороннего поражения.

4) Мутация (-251)А промоторного участка гена IL-8 в двух хромосомах, приводит к развитию СНМ в основном классического характера (без присутствия оккультного компонента), с отсутствием сливных друз и отслоек пигментного эпителия у пациентов с ВМД.

5) Мутация (-625)А промоторного участка гена HTRA1 в двух хромосомах у пациентов с СНМ приводит к молниеносному течению заболевания (2-3 месяца) от экссудативных проявлений до процессов выраженного рубцевания с формированием фиброзной ткани не только суб- но и интра-, и преретинально.

6) Мутации 402Н, (-625)А и (-251)А в обеих копиях генов CFH, HTRA1 и IL-8 соответственно приводят к двустороннему развитию СНМ, быстрому течению, с выраженным снижением остроты зрения (до 0,01-0,02 за 10-15 месяцев).

7) Мутации в промоторной области гена VEGF: замена G на А в позиции (72) нуклеотида от начала транскрипции гена и замена G на А в 5'-нетранслируемой части первого экзона гена в позиции (+31) нуклеотида от начала транскрипции гена приводят к повышению VEGF в плазме, быстрому развитию СНМ ригидной к проводимой терапии.

3. При подборе схем лечения следует учитывать данные цитокинового статуса. Так увеличение уровня FGF, TNF, IL-2 и уменьшение INFy приводит к повышенному риску развития СНМ у пациентов с ВМД, ОМ и после перенесенных хориоретинитов.

4. С целью повышения эффективности пациентов с СНМ рекомендовано использовать комбинированную терапию включающую в себя: комплексную медикаментозную терапию (антиоксиданты, противоотечные, противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты), фотодинамическую терапию с препаратом «Фотосенс» и анти-VEGF терапию (эндовитреальное введение препарата «Луцентис»),

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Лихванцева. В.Г. Фотодинамическая терапия и перспективы ее применения в офтальмологии.// Вестник офтальмологии - 2005. - №5. - С. 3.

2. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Лихванцева В.Г., Гурова И.В., Лощенов

B.Б., Шевчик С.А, Кузьмин С.Г.,. Ворожцов Г.Н. Результаты П-а фазы клинических исследований фотодинамической терапии с препаратом «Фотосенс» субретинальных неовскулярных мембран.// Вестник офтальмологии. - 2005. - №5. - С 6.

3. Шевчик С.А., Лощенов М.В., Меерович Г.А., Будзинская М.В., Ермакова H.A., Харнас С.С., Лощенов В.Б. Устройство для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии заболеваний глаз с использованием препарата «Фотосенс». //Вестник офтальмологии - 2005. -№5.- С. 26.

4. Будзинская М.В,. Благодатских Д.П., Киселев Г.Л., Лихванцева В.Г. Нормирование цветных изображений картины глазного дна.// Вестник офтальмологии. -2006.-№2.-С. 11.

5. Будзинская М.В., Гурова И.В.. Субретинальная неоваскулярная мембрана при возрастной макулярной дегенерации.// Вестник офтальмологии,- 2006. - №4 - С. 49-54.

6. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Казарян Э.Э., Гурова И.В. Диагностическое значение прижизненной морфометрии сетчатки у пациентов с субретинальной неоваскуляризацией.// Вестник офтальмологии. - 2007 - №1 - С.3-7.

7. Будзинская М.В., Благодатских Д.П., Киселев Г.Л., Лихванцева В.Г., Прививкова Е.А.. Колориметрическое послойное сканирование цветного изображения глазного дна в анализе ангиоархитектоники хориоидеи.// Вестник офтальмологии. - 2006 .№5,- С.7-9.

8. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселёва Т. Н., Казарян Э.Э., Гурова И.В., Смирнова Т.В., Щёголева И.В., Лощенов В.Б., Шевчик С.А., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Результаты фотодинамической терапии субретинальных неоваскулярных мембран. Сообщение 1: Возрастная макулярная дегенерация. // Вестник офтальмологии. - 2007. -№6. - С.3-8.

9. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселёва Т. Н., Казарян Э.Э., Гурова И.В., Смирнова Т.В., Щёголева И.В., Прививкова Е.А., Лощенов В.Б., Шевчик С.А., Кузьмин

C.Г., Ворожцов Г.Н.. Результаты фотодинамической терапии субретинальных неоваскулярных мембран. Сообщение 2: Осложнённая миопия.// Вестник офтальмологии.- 2007.- №6. - С. 8-11.

10. Будзинская М.В., Шевчик С.А, Киселева Т.Н., Лощёнов В.Б., Гурова И.В., Щеголева И.В., Кузьмин С.Г, Ворожцов Г.Н. Роль флуоресцентной диагностики с использованием «Фотосенса» у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной. // Вестник офтальмологии - 2007. - №6. - С. 11-17.

11. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселева Т.Н., Казарян Э.Э., Гурова И.В., Лощенов В.Б., Шевчик С.А., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.Фотодинамическая терапия в лечении субретинальной неоваскуляризации.// Вестник РАМН. - 2007. - №8. - С.45-48

12. Сафарли H. H., Щёголева И.В., Будзинская М.В, Киселёва Т.Н., Киселев Г.Л.. Метод количественной оценки интенсивности флюоресценции в определении активности хориоидальной неоваскуляризации.// Успехи современного ествествознания,-2007.-№ 6 - С.101-102.

13. Балацкая Н.В., Фролков В.К., Будзинская М.В, Киселева Т.Н., Краснова Л.Б., Гандурина И.А., Гольдина Н.А.. Состояние системы антиоксидантной защиты у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации при проведении фотодинамической терапии. // Вестник восстановительной медицины. - 2008 - № 6. - С. 92 -95.

14. Балацкая Н.В., Фролков В.К., Будзинская М.В., Киселева Т.Н., Краснова Л.Б., Гандурина И.А., Гольдина Н.А. Состояние системы антиоксидантной защиты у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации при проведении фотодинамической терапии .// Вестник восстановительной медицины. - 2008 - № 6. - С. 92 -95.

15. Budzinskaya M., Likhvantseva V., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G «Treatment of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with photodynamic therapy». // 10 th World Congress of the International Photodynamic Association. Munich, 22-25 June 2005. - P. 127.

16. Budzinskaya M., Likhvantseva V., Gurova I., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy for the treatment of choroidal neovascularisation. // 16th World Congres of the International Society for Laser Surgery and Medicine. Japan. Tokyo. 7-10 September, 2005. P.43.

17. Shevchik S.A., Budzinskaya M.V., Meerovich G.A., Kuzmin S.G., Loschenov V.B. Device for fluorescent control and photodynamic therapy of age-related macular degeneration. // The 5th International Conference on Photonics and Imaging in Biology and Medicine. September 2-3, 2006. Wuhan, P.R. China. P.63.

18. Avetisov S., Budzinskaya M., Kasarian E., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy effectiveness in the treatment of Age-related macular degeneration. // The 6th International Congres of the World Association of Laser Therapy. Kipr 2006. P.130.

19. Budzinskaya M ., Kiseleva T., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy using Photosens for the treatment of choroidal neovascularization. // Joint Congress of SOA./AAO Vienna, Austria. 9-12 June 2007.P.63.

20. Avetisov S., Budzinskaya M., Kiseleva T., Balatskaya N., Gurova I., Loschenov V., Shevchik S., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy for treatment subretinal neovascularization. // Therapeutic Laser Applications and Laser-Tissue Interactions III663212. Proceedings of SPIE.-2007.-Vol.6632.- N3,- P. 169.

21. Avetisov S., Kiseleva T., Budzinskaya M ., Kravchuk E.A., Loschenov V., Shevchik S., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Modern Ultrasound methods for patients with choroidal neovascularization after photodynamic therapy// Therapeutic Laser Applications and Laser-Tissue Interactions III663212. Proceedings of SPIE.-2007.-Vol.6632. - N3 -P.170.

22. Budzinskaya M ., Kiseleva T., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy using Photosens for the treatment of choroidal neovascularization. // 11th World Congress of the International Photodynamic Association. March 28-31,2007 Shanghai, China S13-P6,

P. 169.

23. Kiseleva T., Budzinskaya M., Kravchuk E., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Modern ultrasound methods for patients with choroidal neovascularization after photodynamic therapy. // The 11th World Congress of the International Photodynamic Association. March 28-31,2007 Shanghai, China S13-P8 P. 170.

24. Avetisov S., Budzinskaya M., Stolyarenko G., Schegoleva I., Gurova I.,. Kazarian E, Kuzmin S., Vorozhtsov G. Combination Therapy for Choroidal Neovascularisation 7th

International Symposium. // Photodynamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice -October 7-11,2008. Brixen., Italy. P 158.

25. Kiseleva T. N., Budzinskaya M.V., Kravchuk E. A . Ultrasound 3-dimentional criterias in the predictions of central choroidal neovascularisation development.// The 7th International Symposium.Photodynamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice -October 7-11, Brixen., Italy. 2008 P16.

26. Kiseleva T. N., Budzinskaya M.V., Kravchuk E. Changes in Ultrasound Doppler Blood Flow in Central Choroidal Neovascularization Treatment. // The 7th International Congress of the World Association for laser therapy, 19-22 October 2008, Sun City, South Africa P39/173.

27. Avetisov S., Budzinskaya M ., Stolyarenko G., Schegoleva I., Gurova I., Kazarian E., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in combination with Photosens photodynamic therapy for choroidal neovascularization. // The 7th International Congress of the World Association for laser therapy, 19-22 October 2008, Sun City, South Africa, P46/100.

28. Avetisov S., Budzinskaya M., Kiseleva T., Shevchik S., Loschenov V., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy with Photosens for classic subfoveal choroidal neovascularization. // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy N1 (5), 2008, P. 75.

29. Kiseleva T., Budzinskaya M., Kravchuk E., Shevchik S., Kuzmin S. The effectiveness of photodynamic therapy in the treatment of exudative age-related macular degeneration.// Photodiagnosis and Photodynamic Therapy N1 (5), 2008, P.76.

30. Kiseleva T., Budzinskaya M., Kravchuk E., Krasnova L., Balatskaya N., Kuzmin S., Loschenov V. Immunologic and ultrasound criteria in exudative form of age-related macular degeneration.// Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. N1 (5), 2008, P76.

31. Avetisov S., Budzinskaya M., Schegoleva I., Kiseleva T., Shevchik S., Loschenov V., KuzminS., Vorozhtsov G. Photodynamic therapy and choroidal neovascularization in Russia.// Book of Abstacts Fifth International Conference on Porphyrins and Phtalocyanines (ICPP-5), July 6-11 2008, Moscow, Russia, P.222.

32. Budzinskaya M Gurova I., Schegoleva I., Kazarian E., Privivkova E., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Therapeutic effect of Intravitreal bevacizumab (Avastin) in combination with Photosens photodynamic therapy in the treatment of choroidal neovascularization.// The 19th International Congress on Photonics in Europe, June 14-18 2009, Munich, Germany.P.73.

33. Kuzmin S., Budzinskaya M., Voevodina T., Fedorov A., Vorozhtsov G . Bevacizumab (Avastin) in combination with photosens photodynamic therapy for experimental corneal neovascularization. // The 12th World Congress of the International Photodynamic Association (IPA) Seattle, USA, 11-15 June 2009.Paper 7380-134, P.46.

34. Mamikonian V.R., Budzinskaya M.V., Balayan M., Fedorov A.A., VoevodinaT., Kuznecov A. Kuzmin S., Vorozhtsov G. Photosens photodynamic therapy in combination with Bevacizumab for experimental corneal neovascularization. // The 13th Congress of the European Society for Photobiology n conjunction with the 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM), Wroclaw, Poland, September 5/10,2009 OC604 P.123-124.

35. Budzinskaya M ., Gurova I., Schegoleva I., Kazarian E., Privivkova E., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Therapeutic effect of Intravitreal Lucentis in combination with Photosens photodynamic therapy in the treatment of choroidal neovascularization.// The 13th Congress of the European Society for Photobiology n conjunction with the 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM), Wroclaw, Poland, September 5/10, 2009 poster748, PI 50.

36. Budzinskaya M., Gurova I., Schegoleva I., Kazarian E., Kuzmin S., Vorozhtsov G. Two-years results for Photosens photodynamic therapy in combination with Bevacizumab for choroidal neovascularization. // The 8th International Symposium on Photodynamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice. Italy. Brixen/Bressanone. October 6-9,2010. P. 132.

37. Ворожцов Г.Н., Кузьмин С.Г., Ермакова H.A., Будзинская М.В., Лощёнов В.Б., Шевчик С.А. Использование Фотосенса и лазерно-спектроскопического комшхекса для диагностики и фотодинамической терапии субретинальных мембран.// VIII Съезд офтальмологов России, - Москва. - 2005. - С.384.

38. Аветисов С.Э, Лихваицева В.Г, Будзинская М.В., Гурова И.В., Крупное Р.Н., Шевчик С.А., Лощёнов В.Б., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Первый клинический опыт применения фотодинамической терапии с применением отечественного фотосенсибилизатора Фотосенс в лечении субретинальных неоваскулярных мембран.// IV всероссийская научно-практическая конференция «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва 16-18 марта 2005 год. Российский биотерапевтический журнал 2005г. -№ 1.-С.31.

39. Аветисов С.Э. Будзинская М.В., Лихванцева В.Г., Шевчик С.А, Лощёнов В.Б.,. Кузьмин С.Г, Ворожцов Г.Н. Фотодинамическая терапия с препаратом «Фотосенс» в лечении субретиналыюй неоваскулярной мембраны у пациентов с миопией.// Научно-практическая конференция с международным участием посвященная 130- лет со дня рождения академика В.П. Филатова. Г. Одесса 13 мая, 2005 года, С. 152.

40. Будзинская М.В., Киселёва Т.Н., Гурова И. В., Шевчик С.А. Лощёнов В.Б., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Значение флюоресцентной ангиографии в оценке эффективности фотодинамической терапии. // Материалы IV Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии. Екатеринбург 25-27 апреля 2006 г. С. 192.

41. Киселёва Т.Н., Будзинская М.В., Кравчук Е.А.. Современные ультразвуковые исследования в оценке патологических изменений центральной зоны сетчатки.// Материалы IV Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии. Екатеринбург 25-27 апреля 2006 г. стр. 196.

42. Балацкая Н.В. Краснова Л.Б. Парсункова К.А. Гандурина И.А. Гольдина H.A. Будзинская М.В. Кузьмин С.Г. Ворожцов Г.Н. Динамика уровня цитокинов и антиоксидантного статуса в сыворотке крови пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной в процессе фотодинамической терапии с препаратом «Фотосенс». // Материалы всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века» Москва 23-26 мая 2006 года. С. 20.

43. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселёва Т.Н., Гурова И. В., Шевчик С.А, Лощёнов В.Б., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Возможности фотодинамической терапии в лечении хориоидальной неоваскуляризации различной этиологии.// Материалы всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века» Москва 23-26 мая 2006 года. Стр.36.

44. Будзинская М.В. Шевчик С.А. Фотодинамическая терапия в лечении хориоидальной неоваскуляризации.// Всероссийская научная конференция молодых учёных «Актуальные проблемы офтальмологии» Москва 2006. 1 июня. Стр. 341.

45. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселёва Т.Н., Кравчук Е. А., Гурова И. В., Шевчик С.А, Лощёнов В.Б., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Роль современных ультразвуковых методов исследования в оценке эффективности фотодинамической терапии субретинальной неоваскуляризации. // Сб.научн. трудов, посвещённый 80-летию Уфимского НИИ глазных болезней «Проблемы современной офтальмологии». - Уфа, 2006. с.112-113.

46. Харлап С.И. Лихванцева В.Г. Маркосян А.Г. Будзинская М.В. Филоненко И.В. Ручко Т.А. Щеголева И.В. Методика пространственного ультразвукового анализа изменений центральной области глазного дна. // II Всероссийский семинар."МАКУЛА 2006" Ростов-на-Дону. Стр. 66-70.

47. Будзинская М. В., Казарян Э.Э., Гурова И.В. Роль ретинального анализатора толщины сетчатки в оценке изменения нейроэпителия при фотодинамической терапии субретинальной неоваскуляризации. // II Всероссийский семинар. "МАКУЛА 2006" Ростов-на-Дону. Стр 300-301.

48. Киселева Т.Н. Будзинская М.В. Кравчук Е.А. Новые возможности ультразвука в оценке состояния центральной зоны сетчатки при субретинальных неоваскулярных мембранах.// II Всероссийский семинар. "МАКУЛА 2006" Ростов-на-Дону. Стр 332-333.

49. Будзинская М.В., Киселёва Т. Н., Казарян Э.Э., Гурова И.В., Щёголева И.В.,. Лощенов В.Б, Шевчик С.А., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Фотодинамическая терапия и перспективы её применения в лечении хориоидальной неоваскуляризации. // Сборник тезисов по материалам научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». Москва, 2006. с.14-17.

50. Будзинская М.В., Балацкая Н.В., Киселева Т.Н., Краснова Л.Б., Сафарли H.H., Гурова И.В. Влияние фактора роста эндотелия сосудов и трансформирующего фактора роста на развитие субретинальной неоваскулярной мембраны. // Вопросы офтальмологии выпуск пятый. Материалы научно-практической конференции Омск 2007 с. 66-67.

51. Будзинская М.В., Балацкая Н.В., Киселева Т.Н., Краснова Л.Б., Сафарли H.H., Гурова И.В. Роль основных ангиогенных факторов в развитии субретинальной неоваскуляризации. // Актуальные проблемы офтальмологии II Всероссийская научная конференция молодых учёных. 2007. Москва. Стр249-251.

52. Балацкая Н.В., Будзинская М.В., Краснова Л.Б., Гандурина И.А., Гольдина H.A., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г. Состояние антиоксидантного статуса, спектра цитокинов и факторов роста при оценке эффективности фотодинамической терапии препаратом «Фотосенс» у больных с субретинальной неоваскулярной мембраной.// Российский биотерапевтический журнал Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва 2007. 24-26 марта. С. 9.Будзинская М.В., Воробьева М.В., Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Полунин Г.С. Современные подходы к лечению и профилактике возрастной макулярной дегенерации. Русский медицинский журнал 2007 г, том 8, № 2 стр 78-83.

54. Будзинская М.В, Балацкая Н.В, Киселева Т.Н., Краснова Л.Б, Сафарли Н.Н, Халаим A.B. Роль фактора роста эндотелия в развитии субретинальной неоваскуляризации различного генеза. Материалы научно-практической конференции «офтальмоиммунология» Москва 22-23 ноября 2007г. Стр 70-73.

55. Будзинская М.В, Балацкая Н.В, Киселева Т.Н., Краснова Л.Б, Сафарли Н.Н, Изменение трансформирующего фактора роста у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной. Материалы научно-практической конференции «офтальмоиммунология» Москва 22-23 ноября 2007г. Стр 74-76.

56. Будзинская М.В., Киселева Т.Н., Гурова И.В., Шевчик С.А., Лощенов В.Б., Кузьмин С.Г.,Ворожцов Г.Н. Роль флюоресцентной ангиографии в оценке эффективности фотодинамической терапии субретинальной неоваскуляризации//Труды Всероссийской конференции, посвященной 105-летию со дня рождения Т.И.Ерошевского «Брошевские чтения»/ Под ред. Г.П.Котельникова, Г.И.Гусаровой, В.М.Малова. - Самара, 2007. -С.316-318.

57. Балацкая Н.В., Будзинская М.В., Киселева Т.Н., Краснова Л.Б., Гандурина И.А., Гольдина H.A., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Окислительный гомеостаз у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной на фоне фотодинамической терапии// Труды конф. «АСВОМЕД-2007». - Москва,2007. - С.30-31.

58. Будзинская М.В., Киселева Т.Н.., Балацкая Н.В., Краснова Л.Б., Гурова И.В. Роль основных ангиогенных факторов в развитии субретинальной неоваскуляризации// Сб.трудов II Всероссийской научной конференции молодых учёных «Актуальные проблемы офтальмологии»,- Москва,2007 - С.249-251.

59. Киселева Т.Н., Полунин Г.С., Будзинская М.В. Возрастная макулярная дегенерация// «Для тех, кто лечит»/ Приложение к журналу «Здоровье». - №3,июнь 2007. -С.34-63.

60. Будзинская М.В., Воробьева М.В., Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Полунин Г.С.Современные подходы к лечению и профилактике возрастной макулярной дегенерации// Клиническая офтальмология. - 2007. - Т.8,№2. - С.78-82.

61. Н.В. Балацкая, Л.Б. Краснова, М.В. Будзинская, Т.Н. Киселева, И.А. Гандурина, H.A. Гольдина, С.Г. Кузьмин, Г.Н. Ворожцов (Москва) Влияние фотодинамической терапии (ФДТ) препаратом фотосенс на состояние системы внутриклеточных ферментов антиоксидантной защиты у больных с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД).// Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва 17-18 марта. Российский биотерапевтический журнал №1(7) 2008 г. стр.11-12.

62. Колягина H.A., Шевчик С.А., Меерович Г.А, Линьков К.Г., Кузьмин С.Г., Будзинская М.В., Лощенов В.Б.. Аппаратура для проведения фотодинамической терапии заболеваний органа зрения.// Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» Москва 17-18 марта Российский биотерапевтический журнал №1(7) 2008 г. стр. 17.

63. Саакян A.B., Аветисов С.Э., Столяренко Г.Е., Федоров A.A., Будзинская М.В. Изучение влияния препарата бевацизумаб на внутриглазные структуры при интравитреальном введении в эксперименте.// Сборник научных статей по материалам научно-практической конференции « Современные технологии лечения витреоретинальной патологии». Москва. 20-21 марта 2008 года стр.158-160.

64. Болыиунов A.B., Мирзабекова К.А., Будзинская М.В.. Первый опыт сочетанного применения фотодинамической терапии с препаратом «фотосенс» и транспупиллярной термотерапии в лечении экссудативной стадии возрастной макулярной дистрофии.// III Всероссийский семинар — «МАКУЛА-2008» 15-18 мая 2008 года г. Ростов-на-Дону стр 349.

65. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Столяренко Г.Е., Щеголева И.В., Гурова И.В., Саакян A.B. Кузмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Первые результаты проспективного контролируемого открытого исследования эффективности комбинированной фотодинамической терапии препаратом «Фотосенс» и антиангиогенной терапии с препаратом «Авастин» субретинальных неоваскулярных мембран. //III Всероссийский семинар — «МАКУЛА-2008» 15-18 мая 2008 года г. Ростов-на-Дону стр.337.

66. Киселева Т.Н., Будзинская М.В., Кравчук Е.А.Современные диагностические возможности оценки состояния центральной зоны сетчатки при экссудативных формах возрастной макулярной дегенерации // Материалы Международной научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» 7-8 февраля 2008. - Казань, 2008. - С.120-123

67. Балацкая Н.В., Фролков В.К., Киселева Т.Н., Краснова Л.Б., Будзинская М.В., Гандурина И.А., Гольдина H.A., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Биохимические эффекты фотодинамической терапии субретинальной неоваскуляризации у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией // Всероссийский научный форум по восстановительной медицине, лечебной физкультуре, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии «РеаСпоМед»: Тезисы докладов. - М., 2008. - С. 19-20.

68. Балацкая Н.В., Фролков В.К., Будзинская М.В., Киселева Т.Н., Краснова Л.Б.,. Гандурина И.А, Гольдина H.A., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Влияние фотодинамической терапии (ФДТ) на активность антиоксидантной системы (АОС) и процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) больных неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД) // X Международная конференция АСВОМЕД«Современные технологии восстановительной медицины: Тезисы докладов. - Сочи, 2008. - С. 39-41.

69. Мамиконян В.Р., Будзинская М.В., Воеводина Т.М., Федоров A.A., Труфанов С. В., Балаян М.Л., Кузнецов A.B., Кузмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Результаты

фотодинамического и антиангиогениого воздействий на новообразованные сосуды роговицы в эксперименте. // Научно-практическая конференция «Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра» Москва 24-25 сентября 2009 года, стр 380-382.

70. Будзинская М.В., Гурова И.В., Щеголева И.В., Кузмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Первые результаты комбинированной фотодинамической терапии препаратом «Фотосенс» и антиангиогенной терапии с препаратом «Луцентис» субретинальных неоваскулярных мембран.// Научно-практическая конференция «Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра» Москва 24-25 сентября 2009 года, стр 159-160.

71. Мамиконян В.Р., Будзинская М.В., Воеводина Т.М., Федоров A.A., Труфанов C.B., Балаян М.Л., Кузнецов A.B., Кузмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Эффект сочетанного фотодинамического и медикаментозного антиангиогениого воздействия на васкуляризацию роговицы в эксперименте. // II Всероссийская научная конференция с международным участием "Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике" 16-17 октября 2009 года. Санкт-Петербург стр. 131-133.

72. Мамиконян В.Р., Будзинская М.В., Воеводина Т.М., Федоров A.A., Труфанов C.B., Балаян М.Л., Кузнецов A.B., Кузмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Влияние антиангиогеной терапи на новобразованные сосуды роговицы в эксперименте. // Саратовский научно-медицинский журнал. Материалы Всероссийского VI съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. 2010. Том 6. l.c.214.

73. Мамиконян В.Р., Будзинская М.В., Воеводина Т.М., Федоров A.A., Труфанов C.B., Балаян М.Л., Кузнецов A.B., Кузмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Фотодинамический тромбоз новообразованых сосудов роговицы в эксперименте. // Саратовский научно-медицинский журнал. Материалы Всероссийского VI съезда анатомов, гистологов и эмбриологов. 2010. Том 6. l.c.214

74. Воеводина Т.М., Мамиконян В.Р., Фёдоров A.A., Будзинская М.В., Балаян М.Л., Кузнецов A.B., Саакян A.B., Киселёв С.Л., Лагарькова М.А. Иммуногистохимическое исследование фармакодинамики "Авастина" при субконъюнктивальном и эндовитреальном введении. //Актуальные проблемы офтальмологии: V Всерос. науч. конф. молодых ученых: Сб. науч. Работ / Под ред. Х.П.Тахчиди. - М.: Изд-во "Офтальмология", 2010. - с. 53-54.

75. Чикун Е.А., Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозов Э.В., Щеголева И.В. Изучение мутаций генов CFH, HTRA и IL-8 у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной. // Актуальные проблемы офтальмологии: V Всерос. науч. конф. молодых ученых: Сб. науч. Работ / Под ред. Х.П.Тахчиди. - М.: Изд-во "Офтальмология", 2010. - с. 228-229.

76. Будзинская М.В. Гурова И.В. Сдобникова C.B. Сургуч В.К. Троицкая H.A. Щеголева И.В. Антиангиогенная терапия в комплексном лечении неоваскулярных и экссудативных состояний заднего отдела глаза . // IX Съезд офтальмологов России.Москва 16-18 июня 2010г. Стр 259.

77. Балаян М.Л. Будзинская М.В. Кузнецов A.B., Федоров A.A., Воеводина Т.М. Антиангиогенное и фотодинамическое воздействие на новообразованные сосуды при патологии переднего отрезка глаза.// IX Съезд офтальмологов России.Москва 16-18 июня 2010г. Стр 518.

78. Будзинская М.В., Ворожцов Г.Н. Ермакова H.A., Кузьмин С.Г., Лощёнов В.Б., Лужков Ю.М., Шевчик С.А. Патент на изобретение «Устройство и способ диагностики и фотодинамической терапии заболеваний глаз». RU2258452. Бюллетень «Изобретения, полезные модели» 2006. - №23.- С.429.

79. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Ворожцов Г.Н., Кузьмин С.Г., Лихванцева В.Г., Лощенов В.Б., Лужков Ю.М., Шевчик С.А., Гурова И.В. Патент на изобретение «Способ лечения неоваскулярной мембраны.» RU 2290973. // Бюллетень «Изобретения, полезные модели». - 2007. -№1- С. 197.

80. Краснова Л.Б., Балацкая Н.Л., Будзинская М.В.,Киселева Т.Н., Кравчук Е.А.,Сафарин H.H., Кузмин С.Г. Патент на изобретение «Способ прогнозирования течения субретинальной неоваскуляриой мембраны» RU2350274 С1.// Бюллетень «Изобретения, полезные модели». - 2009. - №9 -С..679.

81. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Столяренко Г.Е.,,Гурова И.В..,Щеголева И.В..,Саакян A.B.,Балацкая Н.В.,Кузьмин С.Г.., Ворожцов Г.Н Патент на изобретение «Способ лечения субретинальной неоваскуляриой мембраны». RU 2376957.// Бюллетень «Изобретения, полезные модели». - 2009. - .№36. - С.827.

Список сокращений

А аденин ФС- фотосенсибилизатор

АПС ангиоидные полосы сетчатки X хориоидея

AT антитела ген CFH ген фактора комплимента Н

ВМД возрастная макулярная reuHTRAl ген сериновой пептидазы

дегенерация С цитозин

ВПГ вирус простого герпеса DNA (ДНК)

Г гуанин дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФ интенсивность флюоресценции FGF фактор роста фибробластов

ИФА иммуноферментный анализ IFN интерферон

ОКТ оптическая когерентная IgG иммуноглобулин в

томография IL интерлейкин

ОМ осложненная миопия NK натуральные (нормальные)

ПЦР полимеразная цепная реакция киллеры

РПЭ ретинальный пигментный TGF трансформирующийся фактор

эпителий роста

СНМ субретинальная Th Т-хелперы

неоваскулярная мембрана ТЫ-путь клеточный путь

т тимин ТЪ2-путь гуморальный путь

ТСС толщина средняя сетчатки TNF фактор некроза опухолей

У урацил VEGF фактор роста эндотелия сосудов

ФД- флюоресцентная диагностика

ФДТ- фотодинамическая терапия

ФАГД- флюоресцентная ангиография

Подготовлено в печать и изготовлено ООО «Доби энд К» ИНН 7716676089 Почтовый адрес: 129337 Москва, Ярославское ш., д.26, кор.6, www.doby.rn Заказ № 8/02. Подписано в печать 10 февраля 2011 г. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Будзинская, Мария Викторовна :: 2011 :: Москва

Введение

Часть I Клинические и иммуногенетические аспекты диагностики субретинальных неоваскулярных мембран.

Глава 1.1. Обзор литературы

1.1.1 Современные представления о факторах риска развития субретинальной неоваскулярной мембраны.

1.1.2 Роль цитокинов в развитии субретинальной неоваскулярной мембраны.

1.1.3 Морфологические и иммуногистохимические аспекты развития

1.2.2. Методы офтальмологического обследования пациентов с 58 субретинальной неоваскулярной мембраной

1.2.3. Методы генетических исследований пациентов с 63 субретинальной неоваскулярной мембраной

1.2.3.Методы исследования цитокинов у пациентов с субретинальной 67 неоваскулярной мембраной

1.2.4.Методы исследования антител к вирусам группы герпеса, 68 токсоплазме и микобактерии туберкулеза у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной.

1.2.5. Математическая и статистическая обработка.

Глава 1.3. Результаты исследования

1.3.1 .Результаты клинических исследований пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной. субретинальной неваскулярной мембраны.

Глава 1.2. Материал и методы исследования 1.2.1. Характеристика клинического материала.

1.3.2. Результаты генетического анализа пациентов с 85 субретинальной неоваскулярной мембраной.

1.3.3. Результаты анализа цитокинового статуса у пациентов с 110 субретинальной неоваскулярной мембраной.

1.3.4. Результаты исследований влияния инфицированности на 137 течение субретинальной неоваскулярной мембраны.

1.3.5. Результаты клинико-иммунологического скрининга пациентов 154 с ангиоидными полосами сетчатки и субретинальной неоваскулярной мембраной.

Часть II Экспериментальное исследование.

Морфологические аспекты воздействия комбинированной фотодинамической и антиангиогенной терапии на эндотелий новообразованных сосудов в эксперименте.

Глава 2.1. Обзор литературы

2.1.1. Механизмы действия фотодинамической терапии.

2.1.2. Механизмы действия препаратов влияющих на фактор роста 163 эндотелия сосудов.

2.1.3. Механизмы действия ангиостатина.

Глава 2.2. Материал и методы исследования

2.2.1. Разработка экспериментальной модели новообразованных 172 сосудов роговицы кролика.

2.2.2 Офтальмологические методы обследования кроликов.

2.2.3. Проведение фотодинамической терапии с использованием 176 фотосенсибилизатора «Фотосенс».

2.2.4. Проведение антиангиогенной терапии у кроликов.

2.2.5.Гистоморфологические методы исследования глаз кроликов.

Глава 2.3. Результаты исследования.

2.3.1. Влияние фото динамической, антиангиогенной и 184 комбинированной терапии на эндотелий новообразованных сосудов глаза кроликов.

2.3.2. Экспериментальное изучение распределения препарата 203 Авастин при эндовитреальном введении.

Часть III. Результаты лечения.

Изучение эффективности комплексной терапии больных с субретинальными неоваскулярными мембранами.

Глава 3.1. Обзор литературы

3.1.1. Современные аспекты лечения субретинальной 208 неоваскулярной мембраны.

Глава 3.2 Материал и методы исследования

3.2.1 Общая характеристика материала

3.2.2. Особенности офтальмологического обследования

3.2.3. Проведение флюоресцентной диагностики и 223 фотодинамической терапии.

3.2.4. Проведение антиангиогенной (анти VEGF) терапии

Глава 3.3. Результаты исследования.

3.3.1 Отработка методики ФДТ и результаты ее применения в клинической практике.

3.3.2. Результаты лечения больных с субретинальной неоваскулярной мембраной различного генеза

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Будзинская, Мария Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы

В связи с увеличением числа заболеваний, в основе которых лежит развитие новообразованных сосудов, в последние десятилетия возрос интерес к проблеме ангиогенеза органа зрения. Известно более 40 заболеваний глазного дна, которые приводят к развитию субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ), из них наиболее частые: возрастная макулярная дегенерация (ВМД), осложнённая миопия (ОМ), ангиоидные полосы сетчатки (АПС) и хориоретинит [174-177, 273].

Формирование СНМ происходит за счет роста новообразованных сосудов из слоя хориокапилляров через мембрану Бруха в субретинальное пространство. В основе прорастания сосудов из хориоидеи под нейроэпителий и/или ретинальный пигментный эпителий лежат сложные биохимические и иммунологические механизмы, природа которых до сих пор недостаточно расшифрована [115,117,138].

Последние гистологические и иммуногистохимические исследования показали влияние многих факторов ангиогенеза на развитие СНМ. Наибольшее количество работ посвящено фактору роста эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF), трансформирующемуся фактору роста (transforming growth factor beta, TGFß), факторам роста фибробластов а и b (fibroblast growth factor' aFGF, bFGF). В настоящее время продолжается поиск и разработка новых индукторов и ингибиторов 9 интраокулярного ангиогенеза [92,270,371-372,418-419]. Дискутабельным остаётся вопрос о степени влияния УЕОБ, интерлейкинов (ТЬ) и интерферонов (ТРИ) на развитие СНМ при ОМ и после перенесенного хориоретинита.

Последние десятилетия XX века ознаменовались бурным развитием молекулярной генетики, обусловившим прогресс во многих областях медицинской науки, что позволило идентифицировать некоторые гены, мутации которых приводят к развитию наследственных болезней или увеличивают риск многофакторных заболеваний [58]. Среди генетических факторов риска возникновения СНМ при ВМД выделяются гены фактора роста эндотелия сосудов (ген-VБОБ) и НТКА1. Изучение влияния этих генов на развитие СНМ при других заболеваниях специально не проводилось. Сведения о характере и аллельном (гетеро- или гомозиготном) состоянии мутаций могут быть полезными для определения методов лечения больных с СНМ и прогнозирования клинического течения заболевания.

Известно, что этапы формирования субретинальной неоваскулярной мембраны являются звеньями сложных процессов, приводящих к потере зрения. Природа этих процессов окончательно не выяснена. Необходимо дальнейшее детальное изучение причин и механизмов развития той или иной формы СНМ для разработки эффективных, патогенетически ориентированных методов лечения.

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открывает огромные возможности для разработки новых подходов к лечению больных с заболеваниями, в основе которых лежит неоангиогенез. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител позволили создать новые, перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической и офтальмологической практике. Эти достижения имеют большое значение для разработки новых специфических препаратов для лечения больных с СНМ [45, 119].

Таким образом, в развитии субретинальных неоваскулярных мембран наряду со специфическими факторами, принимают участие общебиологические механизмы развития заболеваний, прежде всего, тесно связанные друг с другом иммуноопосредованные процессы ангиогенеза. Изменения в системе «провоспалительные-противовоспалительные» цитокины требуют изучения не только их патогенетической значимости, но и возможностей их коррекции в зависимости от этиологии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические проявления субретинальной неоваскулярной мембраны различной этиологии на основании современных высокоинформативных методов диагностики: флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии.

2. Провести генетический анализ генов СБН, НТЯАІ, ІЬ-8, УЕОР у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной различной этиологии.

3. Определить иммунологические характеристики СНМ на основании изучения показателей УЕОБ-А , БСР р, ТОБ-рІ, ТОР-|32, Т№-а , ШК-у, ІЬ-1р, ІЬ-2, ІЬ-4, ІЬ-6, ІЬ-8 в сыворотке крови.

4. Изучить влияние уровней антител к 1^0 ВПГ-1, ВПГ-2, к токсоплазме, микобактерии туберкулеза, к вирусу Эпштейн-Барр в сыворотке крови на течение и развитие СНМ.

5. Исследовать механизмы воздействия фото динамической терапии на новообразованные сосуды глаза в эксперименте.

7. Разработать схему комбинированного, патогенетически обоснованного лечения при субретинальных неоваскулярных мембранах различной этиологии.

8. Оценить эффективность разработанной терапии субретинальных неоваскулярных мембран.

Положения, выносимые на защиту

1. Для определения клинической активности субретинальной неоваскулярной мембраны предложены диагностические критерии на основании данных флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) и оптической когерентной томографии (ОКТ). Диагноз «активная» СНМ можно поставить, если присутствуют 3 из 7 предложенных нами диагностических критериев:

1) субретинальные кровоизлияния;

2) наличие очага в области комплекса - ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) - мембрана Бруха -хориокапилляры; по данным ОКТ:

3) увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне;

4) увеличение общего макулярного объема;

5) увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне;

7) диффузная гиперфлюоресценция в зоне СНМ на поздних фазах ФАГД с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х) более чем в 2 раза.

2. Клиническая картина у пациентов с гомозиготным полиморфизмом по аллелю 402Н в гене фактора комплемента Н (CFH) отличается повышенной экссудативной реакцией в макулярной зоне. У пациентов с гомозиготной мутацией (-625)А промоторного участка гена (HTRA1) сериновой пептидазы развитие СНМ характеризуется быстрым течением (2—3 месяца от первых проявлений СНМ до формирования хориоретинального рубца), повышенным отложением пигмента и выраженным рубцеванием в зоне СНМ.

3. Доказано, что часто рецидивирующее течение субретинальной неоваскулярной мембраны связано с мутациями 402Н, (-625)А и (-251)А в обеих копиях генов CFH, HTRA1 и IL-8 соответственно.

4. Пациенты с частым рецидивированием, выраженной «активностью» субретинальной неоваскулярной мембраны с последующим образованием обширного хориоретинального рубца и низкой остротой зрения (менее 0,05) имели повышенный уровень IL-4, TNF и значительное снижение IFNy на фоне нормальных или повышенных значений IL-2.

5. Выявлена ассоциация между увеличением титра AT к IgGBnT-2 и вируса Эпштейн-Барр и степенью выраженности экссудативных процессов на глазном дне.

6. Фото динамическая терапия, как один из составных элементов комплексной терапии, является необходимым методом для развития окклюзии субретинальной неоваскуляризации.

7. Антиангиогенная (анти-УЕОР) терапия в комплексном применении снижает экссудативные проявления, уменьшает риск рецидивирования, повышает остроту зрения и уменьшает количество необходимых курсов лечения у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной.

8. Выявлена эффективность комбинированной терапии, которая способна как вызывать окклюзию новообразованных сосудов любого калибра, так и уменьшать экссудативные проявления, что позволяет существенно повысить качество жизни пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной.

Научная новизна

Впервые на основании результатов флюоресцентной ангиографии глазного дна, оптической когерентной томографии разработаны клинические критерии выявления активности субретинальной неоваскулярной мембраны.

Проведен клинико-генетический анализ генов СЕН, НТКА1, 1Ь-8, УЕвЕ и у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной различной этиологии. Исследованы полиморфизмы гена СБН, увеличивающие (гз1061170, гэ514943 и ^380390) или уменьшающие (гз529825, гв7524776, гв1831281, ге2274700, гз1576340, гз12144939, гэ7540032) риск развития СНМ, а так же влияющие на развитие тех или иных клинических проявлений (экссудация, рубцевание, рецидивирование).

Доказано, что наличие одной копии гена с аллелем риска А полиморфизма гз11200638 гена НТКА1, Т полиморфизма гб10490924 и с!е1443т54 гена АЯМ82 увеличивает риск развития СНМ у пациентов с ВМД.

Показана ассоциация полиморфизма -251Т>А гена 1Ь-8 в глазах с воспалительным фоном с развитием СНМ. Впервые были выявлены две новые мутации в промоторной области гена УЕвР, существенно ухудшающие клиническое течение заболевания.

Выявлена патогенетическая значимость цитокинов (УЕОР-А, БОБ, ТОР-Р1, ТОР-|32, ТЫР-а , ШЧГ-у, 1Ь-1|3 1Ь-2,1Ь-41Ь-6,1Ь-8). Определено их влияние на динамику активности патологического процесса у больных с субретинальной неоваскулярной мембраной различной этиологии. Разработан и внедрен в практику новый способ прогнозирования течения заболевания (патент на изобретение «Способ прогнозирования течения субретинальной неоваскулярной мембраны» 1Ш23 50274 С1).

Изучена и описана семиотика субретинальной неоваскуляризации и уточнен генез основных клинических проявлений, разработан комплекс диагностических мероприятий, включающий клинико-лабораторное обследование, стандартизированную оценку клинических, ангиографических и томографических симптомов заболевания. Изучение выше перечисленных показателей позволило получить целостное объективное представление о патологическом процессе, его выраженности, степени вовлеченности в него различных физиологических систем и анатомических структур глаза.

В эксперименте изучены механизмы влияния фотодинамической терапии, действия ингибиторов УЕОБ и ангиостатина на новообразованные сосуды.

Разработано оборудование для проведения фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики глаз (патент на изобретение «Устройство и способ диагностики и фотодинамической терапии заболеваний глаз», 1Ш2258452).

Теоретически обоснован, экспериментально доказан, подтвержден клиническими исследованиями и внедрен в широкую практику новый метод фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики с применением отечественного препарата «Фотосенс» у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной (патент на изобретение «Способ лечения неоваскулярной мембраны» 1Ш 2290973).

Практическая значимость работы

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены и применяются в работе офтальмологических отделений: НИИ глазных болезней РАМН, офтальмологической клинической больницы г. Москвы, ГКБ № 67 г. Москвы. Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности НИИ глазных болезней РАМН.

Апробация работы.

Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены и обсуждены: на 10th (Munich, 2005), 11th

Shanghai , 2007) World Congress of the International Photodynamic

Association; 16th World Congress of the International Society for Laser Surgery and Medicine. Japan. Tokyo, 2005, 5th International Conference on Photonics and Imaging in Biology and Medicine 2006; Wuhan, P.R.China, 6th (Kipr,

2006), 7th (Sun City, South Africa, 2008) International Congress of the World

Association of Laser Therapy., 7th International Symposium. Photodynamic

Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice — Brixen., Italy, 2008, 19th

International Congress on Photonics in Europe Munich, Germany 2009, 12th

World Congress of the International Photodynamic Association (IPA) Seattle,

USA, 2009, 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM), Wroclaw, Poland, 2009; научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2005 год; IV Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии, Екатеринбург, 2006 год; научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» Москва, 2007 год; II (2007) и V (2010) Всероссийской научной конференции молодых учёных, Москва, IX Съезде офтальмологов России, Москва, 2010 год.

Публикации

Основные положения диссертационной работы отражены в 81 публикации из них 20 статей и 61 тезис, в том числе в 13 научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 391 странице машинописного текста и включает в себя введение, 3 части (каждая из которых состоит из обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований), выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 161 рисунком. Список литературы содержит 447 источников, из них 85 отечественных и 362 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны"

Выводы

1. На основании анализа данных исследования 280 пациентов (560 глаз) с субретинальной неоваскулярной мембраной определены критерии ее «активности». Диагноз «активная» СНМ можно поставить, при наличии 3 из 7 диагностических критериев: субретинальные кровоизлияния; по данным ОКТ: наличие очага в области комплекса - РПЭ - мембрана Бруха -хориокапилляры, увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне, увеличение общего макулярного объема, увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне; контрастирование сети новообразованных сосудов (симптом «кружева») на ранних фазах ФАГД (хориоидальной и ранней артериальной) с последующим экстравазальным выходом флюоресцеина с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х), диффузная гиперфлюоресценция в зоне СНМ на поздних фазах ФАГД с увеличением ИФ(снм) над ИФ(х) более, чем в 2 раза.

2. Статистический анализ генетических параметров продемонстрировал ассоциацию полиморфизмов гена СБН с увеличением (гз1061170, ^514943 и гз380390) или уменьшением

529825, ге7524776, ^1831281, гб2274700, ^1576340, ге12144939, гз7540032) риска развития СНМ, а так же их влияние на развитие тех или иных клинических проявлений (экссудация, рубцевание, рецидивирование). Анализ полиморфных вариантов генов показал, что наличие одной копии гена с аллелем риска А полиморфизма гб1 1200638 гена НТБ1А1, Т полиморфизма гб10490924 и ёе1443ш54 гена АКМБ2 увеличивает риск развития СНМ у пациентов с ВМД.

Установлена ассоциация полиморфизма -251 Т>А гена 1Ь-8 в глазах с воспалительным фоном с развитием СНМ. Впервые были выявлены две новые мутации в промоторной области гена УЕОБ: замена О на А в позиции (-72) нуклеотида от начала транскрипции

331 гена и замена G на А в 5'-нетранслируемой части первого экзона гена в позиции (+31) нуклеотида от начала транскрипции гена, существенно ухудшающие клиническое течение заболевания.

4. Выявлено, что инфицированность токсоплазмой чаще встречается у пациентов с СНМ при ВМД и ОМ, чем в контроле (р<0,05). Наибольшее влияние инфицированность вирусами группы герпеса оказывает на группу пациентов после 70 лет — с возрастной макулярной дегенерацией, в которой увеличение титра AT к IgGBIir-2 (р=0,033) и вирусу Эпштейн-Барр (р=0,039) достоверно чаще встречается у пациентов с более выраженными экссудативными процессами.

7. Определено, что комбинированная фотодинамическая и анти-УЕОР терапия приводит к окклюзии новообразованных сосудов любого калибра и уменьшению экссудативных проявлений. С учетом динамики накопления в тканях глаза препаратов «Фотосенс» и «Авастин» обоснован алгоритм проведения комплексной терапии. Оптимальными параметрами лазерного облучения для проведения фотодинамической терапии субретинальных неоваскулярных мембран являются световая доза 120Дж/см , экспозиция 100 секунд. Оптимальные сроки проведения облучения - 3, 5 и 7 сутки после введения препарата.

- стабилизация или повышение остроты зрения; выявление офтальмоскопических признаков стабилизации или регресса заболевания; стабилизация или уменьшение выраженности ангиографических признаков «активности» субретинальной неоваскулярной мембраны;

- отсутствие рецидивов заболевания.

333

9. На основании проведенных исследований сформулированы основные принципы практического применения комбинированной фотодинамической и анти-УЕСБ терапии в комплексном лечении субретинальных неоваскулярных мембран.

Практические рекомендации

1. Диагноз «активная» СНМ можно поставить, если присутствуют 3 из 7 предложенных нами диагностических критериев: по данным ОКТ:

1) субретинальные кровоизлияния;

2) наличие очага в области комплекса - РПЭ - мембрана Бруха -хориокапилляры;

3) увеличение средней толщины сетчатки в фовеальной зоне;

4) увеличение общего макулярного объема;

5) увеличение объема сетчатки в фовеальной зоне; по данным ФАГД:

1) Наличие полиморфизмов гена СБН гз529825, гэ7524776, гз1831281, гэ2274700, гб1576340, ГБ12144939, ^7540032 , благоприятно влияют на развитие СНМ, в то время как полиморфизмы гб 1061170, гб5 14943 и гбЗ80390 оказывают отрицательное воздействие.

2) У пациентов с СНМ после перенесенного хореоретинита наличие в геноме хотя бы 1-ой копии гаплотипа «гэ529825 С - гэ! 061170 С» гена

CFH или присутствие полиморфизма -251Т>А гена IL-8 значительно увеличивает риск развития СНМ.

4) Мутация (-251 )А промоторного участка гена IL-8 в двух хромосомах, приводит к развитию СНМ в основном классического характера (без присутствия оккультного компонента), с отсутствием сливных друз и отслоек пигментного эпителия у пациентов с ВМД.

7) Мутации в промоторной области гена VEGF: замена G на А в позиции (-72) нуклеотида от начала транскрипции гена и замена G на А в 5'-нетранслируемой части первого экзона гена в позиции (+31) нуклеотида от начала транскрипции гена приводят к повышению VEGF в плазме, быстрому развитию СНМ ригидной к проводимой терапии.

4. С целью повышения эффективности пациентов с СНМ рекомендовано использовать комбинированную терапию включающую в себя: комплексную медикаментозную терапию (антиоксиданты, противоотечные, противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты), фотодинамическую терапию с препаратом «Фотосенс» и анти-УЕОР терапию (эндовитреальное введение препарата «Луцентис»).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Будзинская, Мария Викторовна

1. Абдуллаева Э.А. Патогенетическое лечение центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа. - 2002. - 21 с.

2. Абрамов М.В., Егоров Е.А. Зависимость эффективности низкоинтенсивной лазерной терапии инволюционной центральной хориоретинальной дистрофии от применяемой длины волны. // Вестн. офтальмол. 2004.-Том 120, №6. - с. 3 - 8.

3. Аветисов Э.С. Близорукость 2е издание.- Москва.- Медицина.-2002. - 288с.

4. Афендулова И.С. Клиническая оценка эффективности хирургического лечения больных с сенильными макулодистрофиями.: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ростов-на-Дону. 2000. - 25 с.

5. Балашевич Л.И., Измайлов A.C., Лавочкин А.Г. Диагностические возможности цифровой флюоресцентной ангиографии. // Офтальмохирургия. 1998. - №1- с. 38 - 46.

6. Баллюка Ф.В., Морозова С.И., Самойлова К.А. Медицинская лазерология.// Санкт-Петербург,- НПО «Мир и семья-95».- ООО «Интерлайн». 2000. — 166с

7. Басинский С.Н., Красногорская В.Н., Ленис Ю.А. Патогенетически ориентированное лечение центральных хориоретинальных дистрофий с использованием препарата

8. Пикамилон". // Вестн. офтальмол.- 2001.- Том 117, N 2.- с. 42 44.

9. Белоусов Ю.Б. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств.- Москва.- Медицина.- 2000.579 с.

10. Богословский А.И. Клиническая электрофизиология зрительной системы в практике офтальмологии. // Вестн. офтальмол. -1982. № 6.-С.56- 63.

11. Бойко Э.В., Шишкин М.М., Березин Ю.Д. Диодный лазер в офтальмологической операционной // Методические рекомендации. -СПб.- Воен.-мед. акад. 2000. - 30 с.

12. Вакуловская Е.Г., Летягин В.П., Погодина Е.М. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы. // РБЖ. 2003. - Том 2, №4.- с. 57 - 60.

13. Васильев В.В. Клинические проявления острого токсоплазмоза у иммунокомпетентных лиц. Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней. // Материалы науч. Конф. Спб.-1999. - С. 45-46.

14. Васильев В.В., Лобзин Ю.В., Васильева И.С. Медиаторы типов иммунного ответа и концентрации специфический антител у больных токсоплазмозом// Медицинская иммунология. 2000. - Т.З, № 2. - С.214-215.

15. Васильев В.В. Прогностическое значение IFN-^y и IL-4 у больных хроническим токсоплазмозом. // Воспаление и цитокины. —2002. — Т.1, № 2. — С. 108.

16. Воробьева O.K., Полунин Г.С. Современные подходы к комплексному лечению хориоретинитов различной этиологии. // Руссский медицинский журнал. 2002 г. -том 3, № 1.- стр. 16.

17. Глинчук Я.И., Киселев A.B. Результаты удаления субретинальных неоваскулярных мембран. // Актуальные вопросы офтальмологии: Сборник научных трудов. Ч. 1. - Моск. глазн. Больница. - «170 лет».- М.- 1996.- с. 163- 164.

18. Гурова И.В. Эффективность фотодинамической терапии в комплексном лечении больных с субретинальными неовасклярными мембранами: Дис. . канд. мед. наук. М. - 2007.- 163 с.

19. Егоров Е.А., Прокофьева М.И., Егоров А.Е. и др. Применение фотодинамической терапии в лечении заболеваний переднего и заднего отрезка глаза. // Вестн. офтальмол. 2003. - Том 119, №2.-С.13 - 15.

20. Егоров Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии. М. Литтера. - 2004. - 953 с.

21. Елисеева Э.Г. Биоофтальмоскопические критерии диагностики возрастной макулодистрофии в начальной стадии. // Тезисы докладов VIII съезда офтальмологов России.- М. 2005. - с. 391

22. Елисеева Э.Г., Астафьева Н.В., Воробьева O.K. Результатылечения Солкосерилом центральных хориоретинальных дистрофий.

23. Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы юбилейной

24. Всероссийской научно практической конференции, посвященной337100.летию городской глазной больницы В. А. и А. А. Алексеевых -МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. М. - 2000. - 4.1. - с. 241 -242.

25. Ермакова H.A. классификация и клиническое развитие увеитов // Русский медицинский журнал.- 2003 г.- том 4, № 4.- стр. 146 -149

26. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.-Медицина.- 1996.- 240 с.

27. Жибурт Е. Б.,Серебряная Н. Б., Ионова А. И. и др. Методы диагностики инфекции вирусом Эпштейн-Барр // Вопр. Вирусологии. -1996.-№ 4. -С.185—187.

28. Зуева М.В., Цапенко И.В. Электро-физиологическая характеристика глиально-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии. // Сенсорные системы. 1992 . - №3. - с. 58 -63.

29. Иванишко Ю.А. Лазерные методы лечения заболеваний макулярной области сетчатки: Дис. . д-ра мед. наук.- Ростов-на-Дону.- 1992.-е. 374-411.

30. Измайлов A.C., Балашевич Л.И. Хориоидальная неоваскуляризация //Методические рекомендации. СПб,-СПбМАПО.- 2001.- 35 с.

31. Каплан М.А., Капинус В.М., Романко Ю.С. и др. Фотодитазин -эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии. // РБЖ.-2004. Том 3, №2. - с.51.

32. Кацнельсон JI.А., Агранович М.С.,Иванова Л.И. и др. Вопросы этиологии и патогенеза центральных хориоретинальных дисковидных дистрофий. // Вестн. офтальмол. 1982. - №1. - с. 19 -21.

33. Кацнельсон Л.А., Лысенко B.C., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна М.- ГЭОТАР Медицина. - 1999. - 151 с.

34. Кацнельсон Л. А, Форофонова Т.И., Бунин А .Я. Сосудистые заболевания глаза. М.-Медицина.- 1990. - 179с.

35. Кетлинский С А, Калинина НМ. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета.// Иммунология.-1995.- (3):30-44.

36. Кетлинский СА, Симбирцев АС, Воробьев АА. Эндогенные иммуномодуляторы.- Спб.- Гиппократ.- 1992.- 256 сс.

37. Киселев Г.Л., Лощенов В.Б. Распределение лазерного излучения в биологической ткани при фотодинамической терапии и диагностике. // Российский химический журнал. 1998. - Т. XLII. - с. 53 - 64.

38. Киселева Т.Н., Полунин Г.С., Елисеева Э.Г. и др. Современные аспекты патогенеза и клиники возрастной макулярной дегенерации. // Офтальмология. 2005. -Том 2, №1. - с. 18 - 24.

39. Коган Е.А.,. Невольских А.А,. Жаркова Н.Н, Лощенов В.Б. // Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фото динамической терапии. Архив патологии . 1993. -N. 6

40. Копаева В.Г., Андреев Ю.В, Пономарев Г.В. и др. Первый опыт лечения неоваскуляризации роговичного трансплантата методом фотохимической деструкции сосудов. // Актуальные проблемы офтальмологии: Сборник научных трудов.- Уфа. 1996. - с. 40 - 43.

41. Краснов М.Л., Шулышна Н.Б. Терапевтическая офтальмология. М.-Медицина.-1985. - с. 333 - 343.

42. Курченко А.И., Дранник Г.Н.Иммунофенотипическая картина и цитокиновый профиль периферической крови больных в острой и хронической стадии развития атопического дерматита. -Дерматология.-2006.-№2.- стр9-12.

43. Личиницер М.Р., Степанова Е.В. Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител.// Российский медицинский журнал. Том 10 .- № 14.- 2002

44. Лобзин Ю.В., Буланьков Ю.И., Казанцев А.П., Васильев В.В. Хронический токсоплазмоз: рациональная терапия // Российские медицинские вести. Научно-практический журнал для клиницистов. -1997. -Т. 2, № 2. С. 67-69.

45. Лощёнов В.Б., Стратонников A.A., Волкова А.И. и др. Портативная спектроскопическая система для флюоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией. // Российский химический журнал. 1998. - Т. XII., №5. - с.50 - 53.

46. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии. // Российский химический журнал. 1995. - Т. XLII., N.5. -с. 9 -16

47. Лысенко B.C. Разработка патогенетически ориентированных комплексных методов лечения инволюционных центральных хориоретинальных дистрофий : Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М. 1991,- с. 25.

48. Мазунин И.Ю. Новые методы лечения заболеваний сосудистой оболочки и сетчатки с использованием субпороговой мощностидиодного инфракрасного лазерного излучения. // Вестн. офтальмол. -2005. Том 121,№ 1.- с. 49 - 54.

49. Максимов И.Б., Анисимова Г.В. Инволюционные центральные хориоретинальные дистрофии: применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении. СПб.-ИКФ "Фолиант". -2001.-с. 87

50. Марченко JI.H. Патогенез и лечение центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии: Обзор. // Мед. новости. -2001. -N 2. с. 3-11.

51. Мертвецов Н.П., Стефанович JI.E., Ангиогенин и механизм ангиогенеза. Новосибирск.: Наука. -Сиб. предприятие РАН.- 1997. -78 с.

52. Мештер Е., Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений. // Итоги науки и техники. Совр.пробл.лаз.физ. М.: ВИНИТИ. 1990. - Т.З. - С.224

53. Мизгирева А.П., Дементьева JI.B., Левченко Г.В. и др. К вопросу консервативной терапии влажных форм макулодистрофии. // Сборник научно-практических работ научно-практической конференции поликлиники.- МИД России. М. - 1999. - с. 126.

54. Пасечникова Н.В., Тесленко A.C. Транспупиллярная термотерапия классических хориоретинальных неоваскулярных мембран // Вестн. офтальмол. -2002. Том 118, №5. - с. 30 - 32.

55. Пивоваров H.H. Диагностическое значение зрительных сенсорных феноменов в патологии оптического и нервного аппарата глаз: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. - 1982.- 352 с.

56. Покровский В. И., О. К. Поздеев. Медицинская микробиология.-М.: ГОЭТАР.- 1999.-С.752—753.

57. Родин A.C., Болынунов A.B. Результаты фотодинамической терапии при субретинальных неоваскулярных мембранах по данным флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии. // Вестн. офтальмол. 2003. - №2. — с.11-13

58. Родин A.C. Возможности новых сканирующих приборов (ОСТ и RTA) в диагностике заболеваний центральной зоны сетчатки. // Офтальмология. 2004. -Том 1, №3. - с. 34 - 37.

59. Родин А.С.Диагностические возможности оптической когерентнойVтомографии при возрастной дегенерации макулы.// Офтальмология,-2005.-Том2,№1.-с. 31 -36.

60. Ройдер Й Молекулярные основы aHTHVEGF-Teparara ВМД.// III Всероссийский семинар — «МАКУЛА-2008».- 15-18 мая 2008 года.-г. Ростов-на-Дону. С59-65.

61. Сапрыкин П. И. Лазеры в офтальмологии. // Под ред. П. И. Сапрыкина. Саратов: Изд-во Саратовского университета. - 1982. -С.206

62. Северин Е.С. Родина A.B. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии. // Успехи биологической химии.-2006г.- т.46.- стр.43-64

63. Семеновская E.H. Электрическая чувствительность и лабильность в органе зрения. / Семеновская E.H. // Руководство по глазным болезням под ред. В.Н.Архангельского.- М.: Медгиз. 1962. -том I. книга I. - с.442 - 451.

64. Соболев A.C., Розенкрац., Ахлынина Т.В. Направленный внутриклеточный транспорт фотосенсибилизаторов. // Российский химический Журн. 1998.- T.XLII. - С.84-88

65. Соляник. Г.И. Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы. // Онкология.- т.8.№2.- 2006 год.- стр206-208.

66. Столяренко Г.Е. Первый опыт трансвитреальной хирургии центральной хориоретинальной дистрофии, осложненной экссудативной отслойкой сенсорной сетчатки и пигментного эпителия. // Вестн. офтальмол. 1989. - Том 105, № 4. - с. 6 - 9.

67. Странадко Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии. // Фотодинамическая терапия: Материалы 111 всероссийского симпозиума. 1999. - С.3-15

68. Тарутта Е.П. Маркосян Г.А. Вассерман H.H. Терская С.М., Пантелеева O.A., Поляков A.B. Генетика миопии. Современные аспекты проблемы. Вопросы офтальмогенетики.// Материалы научно-практической конференции.- 16.ноября 2005г.-Москва. -стр.152-157.

69. Тонких H.A., Панова И.Е., Теплова С.Н. и др. Изменения популяционного спектра лимфоцитов при хориоидальной неоваскуляризации. // Актуальные проблемы офтальмологии: Материалы конференции.- Ижевск. 2003. - с.306-307.

70. Удилова Е. В. Клиника, иммунокорригирующая терапия и функциональное состояние т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета при инфекционном мононуклеозе у детей: Автореферат соискание ученой степени к.м.н.- Екатеринбург.- 2007.

71. Федоров A.A., Столяренко Г.Е. Патогистологическое исследование субпигментно-эпителиальной новообразованной ткани у больных с сенильной макулярной дистрофией. // Вестн. офтальмол. 1998.-Том 114, №5.- с. 51 - 55

72. Фельдман Н.Б. Разработка противоопухолевых препаратов направленного действия на основе пептидных векторов и антиангиогеннх агентов.: Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук.- Москва 2007.- 50 стр

73. Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии.: Дис. . д-ра мед. наук.- М. -2006. 235с

74. Шамшинова А.М. Электроретинография в клинике глазных болезней. // Сборник работ научной конференции, посвятц. 100-летию со дня рождения С.В.Кравкова и 90-летию со дня рождения

75. А.И.Богословского. М. - 1995- с. 55 - 80.i

76. Шамшинова AM., Волков В.В. Функциональные методы • исследования в офтальмологии. М.- «Медицина».- 2004. - с. 147203.

77. Шпак Н.И., Нарицына Н.И., Коновалова Н.В. Тауфон и эмоксипин в комплексном лечении склеротических макулодистрофий. // Офтальмол. журнал.- 1989.- № 8.- с. 463 465.

78. Шубина Н.В. О соотношении мелькающей ЭРГ в красном свете и феномена Гайдингера. // Электрофизиология органа зрения в практике офтальмологии.- М. 1974.- с. 204 - 207.

79. Яворский А.В. Лечение дистрофических изменений макулярной области с использованием гелий-неонового лазера. // Применение лазеров в клинической медицине: Сборник научных трудов.- Харьк. мед. институт. 1988. - с. 32 — 34.

80. Abdelsalam, A. Drusen in age-related macular degeneration: pathogenesis, natural course, and laser photo-coagulation-induced regression. / A. Abdelsalam, L. Del Prior, M.A. Zarbin. // Surv. Ophthalmol. 1999. - Vol. 44. - P. 1-29.

81. Adamis, A.P. Synthesis and secretion of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor by human retinal pigment epithelial cells. / A.P. Adamis, D.T. Shima, K.T. Yeo, et al. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. - P. 193; 631-638.

82. Aisenbrey S., Bart A. Lafaut, Szurman P., et al. Macular Translocation with 360° retinotomy for exudative age-related macular degeneration. // Arch. Ophthalmol.- 2002. Vol. 120. - P.451-459.

83. Alexander, J.P. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitor by human retinal pigment epithelium./ J.P. Alexander, J.M. Bradley, J.D. Gabourel et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1990. Vol. 31. - P. 2520-2528.

84. Ambati, J. Transscleral delivery of bioactive protein to the choroid and retina./ J. Ambati, E.S. Gragoudas, J.W. Miller, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. Vol. 41. - P. 1186-1191.

85. Amin, R. Growth factor localization in choroidal neovascular membranes of age-related macular degeneration./ R. Amin, J.E. Puklin, R.N. Frank // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - Vol. 35. - P. 31783188.

86. Anderson, D.H. A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye / D.H. Anderson, R.F. Mullins, G.S. Hageman, L.V. Johnson //. Am. J. Ophthalmol. 2002. -Vol. 134. -P. 411-431.

87. Agui, T. Stimulation of interleukin-6 production by endothelin in rat bone marrow-derived stromal cells. / T. Agui // Blood. 1994. Vol. 84. -P. 2531.

88. Arroyo, J.G. Choroidal neovascular membranes treated with photodynamic therapy. / J.G. Arroyo, N. Michaud, F.A. Jakobiec // Arch. Ophthalmol. 2003. -Vol. 121. - P. 898-903.

89. Avila, M.P. Natural history of choroidal neovascularization in degenerative myopia. / M.P Avila, J.J. Weiter, A.E. J alkh, et al. // Ophthalmology. 1984. - Vol. 91. - P. 1573-1581.

90. Baumal, C.R. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization with tin ethyl etiopurpurin./ C.R. Baumal, C.A. Puliafito, L. Pieroth, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996.-Vol. 37.-P. 122

91. Beatty, S. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration. / S. Beatty, H. Koh, M. Phil, D. Henson, M. Boulton // Surv. Ophthalmol. 2000. - Vol. 45. -P. 115-134.

92. Bellhom, R.W. Retinal vessel abnormalities of phototoxic retinopathy in rats./ R.W. Bellhorn, M.S. Bums, J.V. Benjamin // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1980. - Vol. 19. - P. 584-595

93. Bellmann C., Jork J., Spital G., et al. Symmetry of bilateral lesions in geographic atrophy in patients with age- related macular degeneration./ C. Bellmann, J. Jork, G. Spital, et al. // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. - P. 579-584

94. Bergen, A.A. Pflugers Archiv. / A.A. Bergen, A.S. Plomp, X. Hu, P.T. de Jong, T.G. Gorgels //European Journal of Physiology. 2007. -Vol. 453, N5.-P. 685-691

95. Binder S., Krebs I., Hilgers R.D., et al. Outcome of transplantation of autologous retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration: a prospective trial. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2004. -Vol. 45, N 11. P.4151-4160.

96. Biron, A. Interferon a and b as Immune Regulators a new look. / A.Biron // Immunity. - 2001. - Vol. 14. - P. 662-664.

97. Blumenkranz, M.S. Lutetium texa-phyrin: a potential new agent for ocular fundus angiography and photodynamic therapy. / M.S. Blumenkranz, K.W. Woodburn, F. Qing, et al. // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 129. - P. 353-362

98. Bochaton-Piallat, M.L. TGF-M, TGF-3 receptor II and ED-Afibronectin expression in myofibroblast of vitreoretinopathy. / M.L.347

99. Bochaton-Piallat, A.D. Kapetanios, G. Donati, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. Vol. 41. - P. 2336-2342.

100. Bone, R.A. Analysis of the macular pigment by HPLC: retinal distribution and age study. / R.A. Bone, J.T. Landrum, I. Fernandez, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1988. - Vol. 29. - P. 850-855.

101. Bottoni, F.G. Clinical application of digital indocyanine green videoangiography in senile macular degeneration. / F.G. Bottoni, A.L. Aandekerk, A.F. Deutman // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -1994. Vol. 232, N 8. - P. 458-68.

102. Bouck, N. PEDF: anti-angiogenic guardian of ocular function Trends. / N. Bouck // Mol. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 330-334

103. Brown, D.M. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration./ D.M. Brown, P.K. Kaiser, M. Michels, et al. //New Engl. J.Med. -2006.-Vol. 355.-P. 1432-1444.

104. Bressler, S.B. Natural course of choroidal neovascular membranes within the avascular zone in senile macular degeneration. / S.B. Bressler, N.M. Bressler, S.L. Fine, et al. // Am. J. Ophthalmol. 1982. - Vol. 93. -P. 157-163.

105. Bressler, N.M. Clinical characteristics of choroidal neovascular membranes. / N.M. Bressler, S.B. Bressler, F.S. Gragoudas // Arch. Ophthalmol. 1987. -Vol. 105, N 2. - P. 209-213.

106. Bressler, N.M. Age-related macular degeneration. / N.M. Bressler, S.B. Bressler, S.L. Fine // Surv. Ophthalmol. 1988. - Vol. 32. - P. 375413.

107. Bressler, S.B. Clinicopathologic correlation of occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. / S.B. Bressler, J.C. Silva, N.M. Bressler, et al. // Arch. Ophthalmol. 1992. - Vol. 110. -P. 827-832.

108. Bressler, S.B. Clinicopathologic correlation of occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. /S.B. Bressler, J.C. Silva, N.M. Bressler, et al. // Arch. Ophthalmol. 1992. - Vol. 110. — P. 827-832.

109. Buettner, G. The apparent production of superoxide and hydroxyl radicals by hematoporphyrin and light as seen by spin-trapping. / G. Buettner, L. Oberly // Fed. Biol. Sci. Letts. 1980. - Vol. 121. - P. 161164.

110. Burstein, Phase II trial of the anti-VEGF antibody bevacizumab in combination with vinorelbine for refractory advanced breast cancer. / Burstein, L.M. Parker, J. Savoie, et al. // Breast Cancer Res. Treat. — 2002.-Vol. 76.-P. 115.

111. Cao, Y. Kringle 5 of plasminogen is a novel inhibitor of endothelial cell growth. / Y. Cao, A. Chen, S.S.A. An, R.W. Ji, D. Davidson, Y. Cao, M. Llinas // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 36. - P. 22924-22928.

112. Castellani, A. Photodynamic effect of hematoporphyrin on blood microcirculation. / A. Castellani, G.P. Pace, M. Concioli // J. Pathol. Bacteriol. 1963. - Vol. 86. - P. 99-102.

113. Campochiaro, P. A. The pathogenesis of choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration. / P.A. Campochiaro, P. Soloway, S J. Ryan, et al. // Mol. Vis. 1999. - Vol. 5. - P. 34.

114. Chatterjee, S. Pal Role of 5- and 3-untranslated regions of mRNAs in human diseases. / S. Chatterjee, J.K. // Biol. Cell. 2009. -Vol. 101.-P. 251-262.

115. Chen, L.J. Association of complement factor H polymorphisms with exudative age-related macular degeneration. / L.J. Chen, D.T. Liu, P.O. Tam, et al.//Mol. Vis. -2006. -Vol. 12.-P. 1536-1542.

116. Chow, Y.C. Refractive errors in Singapore medical students. / Y.C. Chow, B. Dhillon, P.T. Chew, S.J. Chew // Singapore Med. J. 1990. -Vol. 31.-P. 472-473.

117. Chen Helen, X. Clinical Development of Bevacizumab The Oncologist. / X. Chen Helen // 2004. -Vol. 9. - P. 27-35.

118. Cordeiro, M. Transforming growth factor beta-1 in cultured human Tenon's capsule fibroblasts. / M. Cordeiro, M. Reichel, J. Gay, et al. // Eur. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 10. - P. 110-115.

119. Curcio, C.A. Photoreceptor loss in age-related macular degeneration. / C.A. Curcio, N.E. Medeiros, C.L. Millican // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - Vol. 37. - P. 1236 -1249.

120. D'Amore, P. A. Mechanisms of retinal and choroidal neovascularization. / P.A. D'Amore // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1994. Vol. 35. - P. 3974-3979.

121. Daisuke, W. Expression of connective yissue growth factor and its potential role in choroidal neovascularization. / W. Daisuke, T. Hitoshi, M. Kiyoshis // Retina. 2005. - Vol. 25, N 7. - P. 911-918.

122. Das, A. Ultrastructural immunocytochemistry of subretinal neovascular membranes in age-related macular degeneration. / A. Das, J.E. Puklin, R.N Frank, N.L. Zhang // Ophthalmology. 1992. - Vol. 99. -P. 1368-1376.

123. Dawson, D.W. Pigment epithelium-derived factor: a potent inhibitor of angiogenesis. / D.W. Dawson, O.V. Volpert, P. Gillis, et al. // Science. 1999. -Vol. 285. - P. 245 - 248.

124. De Jong, P.T. Age-related maculopathy: its genetic basis. / P.T. De Jong, A.A. Bergen, C.C. Klaver, et al. // Eye. 2001. - Vol. 15. - P. 396 -400.

125. De Rosa, M.C. Photosensitized singlet oxygen and its applications. / M.C. De Rosa, R.J. Crutchley // Coord. Chem. Rev. -2002. Vol. 233-234.-P. 351-371.

126. Destero, M. Indocyanin green videoangiography of choroidal neovascularization./ M. Destero, C.A. Puliafito // Ophthalmology. 1989. -Vol.-96.-P. 846-853.

127. Dewito, W. Prolactin induced expression of interleukin-1 alpha, tumor necrosis factor-alpha, and transforming growth factor alpha in cultured astrocytes. / W. Dewito // J. Cell. Biochem. 1995. - Vol. 57. -P. 290.

128. Doirion, D.R. In Porphyrin Localization and Treatment of Tumors. / D.R. Doirion, C.J Gomer, C.S. Foote // Eds. New York. 1984. - P. 318

129. Dougherty, TJ. Photosensitization of malignant tumors. / T.J. Dougherty// Semin. Surg. Oncol. 1986. - Vol. 2. - P. 24-37.

130. Dougherty, T.J. Photodynamic therapy. / T.J. Dougherty // Photochem. Photobiol. 1993. - Vol. 58. - P. 895-900.

131. Doyle, W.J. Histopathology of an active lesion of ocular histoplasmosis. / W.J. Doyle, F.H. Davidorf, T.A. Makley, et al. // Ophthalmic. Forum. 1984. - Vol. 2. - P. 105-111.

132. Duh, E.J. Pigment epithelium-derived factor suppresses ischemia-induced retinal neovascularization and VEGF-induced migration and growth. / E.J. Duh, H.S. Yang, I. Suzuma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 821-829.

133. Eagle, R.C. Mechanisms of maculopathy. / R.C. Eagle // Ophthalmology. 1984. - Vol. 91. - P. 613-625.

134. Eliassi-Rad, B. Histopathologic study of presumed parafoveal telangiectasis. / B. Eliassi-Rad, W.R. Green // Retina. 1999. - Vol. 19. -P. 332-335.

135. Enzmann, V. Immunosuppression by IL-10-transfected human retinal pigment epithelial cells in vitro. / V. Enzmann, M. Hollborn, K. Poschinger, P. Wiedemann, L. Kohen // Curr. Eye Res. 2001. - Vol. 23, N2.-P. 98-105.

136. Evans, J.R. Risk factors for age-related macular degeneration. / J.R. Evans // Prog. Retin. Eye Res. 2001. - Vol. 20. - P. 227-253.

137. Farrukh Ali, Morphometric analysis of angiograms of exudative lesions in age-related macular degeneration. / Farrukh Ali, C. Wing, Chan, M.R. Stevenson, et al. // Arch. Ophthalmol. 2004. - Vol. 122. - P. 710-715.

138. Ferrantini, M. Gene therapy of cancer with interferon: lessons from tumor models and perspectives for clinical applications. / M. Ferrantini, F. Belardelli // Semin. Cancer Biol. 2000. - Vol. 10. - P. 145-1571.

139. Ferrara, N. The vascular endothelial growth factor family of polypeptides. / N. Ferrara, K.A. Houck, L.B. Jakeman, J. Winer, D.W. Leung // J. Cell Biochem. 1991. - Vol. 47, N 3. - P. 211-218.

140. Ferrara, N. The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor. / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocrine Reviews. 1997. - Vol. 18, N 1. -P. 4-25.

141. Ferris, F.L. Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy. / F.L. Ferris, S.L. Fine, L.A. Hyman // Arch. Ophthal. 1984. - Vol. 102. - P. 1640-1642.

142. Fine, A.M. Earliest symptoms caused by neovascular membranes inthe macula. / A.M. Fine, M.J. Elman, J.E. Ebert, et al. // Arch.$

143. Ophthalmol. 1986. -Vol. 104. - P. 513-514.

144. Flavell, R.A. Licona-Limon P.The polarization of immune cells in the tumour environment by TGFbeta. / R.A. Flavell, S. Sanjabi, S.H. Wrzesinski, P. Licona-Limon // Nat. Rev. Immunol. 2010. - Vol. 10, N 8.-P. 554-567.

145. Frank, J. M. Microcirculation research, angiogenesis, and microsurgery. / J.M. Frank, S. Kaneko, C. Joels, G.R. Tobin, J.C. Banis, J.H. Barker // Microsurgery. 1994. - Vol. 15. - P. 399-404.

146. Fritsche, L.G. Agerelated macular degeneration is associated with an unstable ARMS2 (LOC387715) mRNA. / L.G. Fritsche, T. Loenhardt, A. Janssen, S.A. Fisher, A. Rivera, C.N. Keilhauer, B.H.F. Weber // Nat. Genet. 2008. - Vol. 40. - P. 892-896.

147. Fujikado, T. Visual function after foveal translocation with scleral shortening in patients with myopic neovascular maculopathy. / T.

148. Fujikado, M. Ohji, Y. Saito, et al // Am. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 125. - P. 647-656.

149. Futoshi, Y. Role of matrix metalloproteinase-7 in angiogenesis associated with age-related macular degeneration. / Y. Futoshi, K. Kazuaki, I. Norihiko, et al. // Journal of Electron Microscopy. 2002. -Vol. 51.-P. 127-131.

150. Gale, C. R. Lutein and Zeaxanthin status and risk of age-related macular degeneration. / C.R. Gale, N.F. Hall, D.I. Phillips, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 2461-2465.

151. Gass, J.D. Pathogenesis of disciform detachment of the neuroepithelium. / J.D. Gass // Am. J. Ophthalmol. 1967. - Vol. 63. - P. 573-711.

152. Gass, J.D.M. Idiopathic juxtafoveolar retinal telangiectasis. Update of classification and follow-up study. / J.D.M. Gass, B.A. Blodi // Ophthalmology. 1993. - Vol. 100. - P. 1536-1546.

153. Gass, J.D.M. Biomicroscopic and histopathologic considerations regarding the feasibility of surgical excision of subfoveal neovascular membranes. / / J.D.M. Gass // Am. J. Ophthalmol. 1994. - 118. - P. 285-298.

154. Gass, J.D.M. Stereoscopic atlas of macular diseases. / J.D.M. Gass // 4th ed. St Louis: Mosby. 1997. - Vol. 84. - P. 26-32.

155. Gillies, M.C., Simpson J.M., Billson F.A., et al. Safety of an intravitreal injection of triamcinolone: results from a randomized clinical trial. // Arch. Ophthalmol. 2004. - Vol. 122, N 3. - P. 336-340.

156. Girotti, A.W. Photodynamic lipid peroxidation in biological systems. / A.W. Girotti // Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 51, N 4. -P. 497-509

157. Gollnick, S.O. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy. / S.O. Gollnick, L. Vaughan, B.W. Henderson //

158. Cancer Res. 2002. - Vol. 62. - P. 1604-1608.356

159. Goetzl, E.J. Matrix metalloproteinases in immunity. / E.J. Goetzl, M.J. Banda, D. Leppert // J. Immunol. 1996. -Vol. 156. - P. 1- 4.

160. Gorin, M.B. Angioid streaks associated with abetalipoproteinemia. Ophthalmic Genetics. / M.B. Gorin, T.O. Paul, DJ. Rader // 1994. -Vol. 15, N3-4.-P. 151-159.

161. Gragoudas, E.S. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. / E.S. Gragoudas, A.P. Adamis, E.T. Cunningham, et al. // The New England journal of medicine. 2004. - Vol. 351, N 27. - P. 2805 -2816.

162. Graham, K. Digital angiography using lutetium texaphyrin in a monkey model of choroidal neovascularization. / K. Graham, J. Arbour, E. Connolly, et al. // Invest. Ophthal. Vis. Sei. 1999. - Vol. 40. - P. 5402.

163. Granville, D.J. Bcl-2 overexpression blocks caspase activation and downstream apoptotic events instigated by photodynamic therapy. / D.J. Granville, H. Jiang, M.T. An, J.G. Levy, B.M. McManus, D.W. Hunt II Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 79. - P. 95-100.

164. Granville, D.J. Nuclear factor-kappaB activation by the photochemotherapeutic agent verteporfin. / D.J. Granville, C.M. Carthy, H. Jiang, et al. // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 256-262.

165. Green, W.R. Age-related macular degeneration histopathologic studies: The 1992 Lorenz E. Zimmerman Lecture. / W.R. Green, C. Enger // Ophthalmology. 1993. - Vol. 100. - P. 1519-1535.

166. Green, W.R. Senile disciform degeneration of the macula; retinal arterialization of the fibrous plaque demonstrated clinically and histopathologically. / W.R. Green, S.D.M. Gass // Arch. Ophthalmol. -1971.-Vol. 86.-P. 487-494.

167. Green, W.R. Senile macular degeneration: a histopathologic study. / W.R. Green, S.N. Key // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1977. - Vol. 75. -P. 180 -254.

168. Green, W.R. Pathologic features of senile macular degeneration. / W.R. Green, P.H. McDonnel, J.H. Yeo // Ophthalmology. 1985. - Vol. 92.-P. 615-627.

169. Green, W.R. Age-related macular degeneration histopathologic studies. The 1992 Lorenz E. Zimmerman Lecture. / W.R. Green, C. Enger // Ophthalmology. 1993. - Vol. 100. - P. 1519-1535.

170. Grisanti, S. Transdifferentiation of retinal pigment epithelial cells from epithelial to mesenchymal phenotype. / S. Grisanti, C. Guidry // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. - Vol. 36. - P. 391-405.

171. Grossniklaus, H.E. Clinicopathologic features of surgically excised choroidal neovascular membranes. / H.E. Grossniklaus, A.K. Hutchinson, A. Capone, J. Woolfson, H.M. Lambert // Ophthalmology. 1994. - Vol. 101.-P. 1099-1111.

172. Grossniklaus, H.E. Histopathologic and ultrastructural findings of surgically excised choroidal neovascularization. / H.E. Grossniklaus, W.R. Green, // Submacular Surgery Trials Research Group Arch. Ophthalmol. 1998. - Vol. 116. - P. 745-749.

173. Grossniklaus, H.E. Choroidal neovascularization. H.E. Grossniklaus, W.R. Green, // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 137. - P. 496-503.

174. Gu Xiaorong, Carboxyethylpyrrole protein adducts andautoantibodies, biomarkers for age-related macular degeneration. // Biol.

175. Chem. -2003. Vol. 278, N 43. -P. 42027-42035.358

176. Guerrin, M. Vasculotropin/vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor for human retinal pigment epithelial cells cultured in vitro. / M. Guerrin, H. Moukadiri, P. Chollet, et al. // J. Cell. Physiol. -1995. Vol.164. - P. 385-394.

177. Guidry, C. Phenotypic variation of retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration. / C. Guidry, N.E. Medeiros, C.A. Curciol // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 267-273.

178. Guggenheim, J.A. Form-deprivation myopia induces activation of scleral matrix metalloproteinase-2 in tree shrew. / J.A. Guggenheim, N.A. McBrien // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - Vol. 37. - P. 13801395.

179. Guo K, Vi Gokhale, Hurley LH, et al. Intramolecularly folded G-quadruplex and i-motif structures in the proximal promoter of the vascular endothelial growth factor gene.// Nucleic Acids Research. 2008. - Vol. 36.-P. 4598^1608.

180. Hageman, G.S. Vitronectin is a constituent of ocular drusen and the vitronectin gene is expressed in human retinal pigmented epithelial cells. / G.S. Hageman, R.F. Mullins, S.R. Russell, et al. // FASEB J. 1999. - Vol. 13.-P. 477-484.

181. Haines, J.L. Functional candidate genes in age-related maculardegeneration: significant association with VEGF, VLDLR, and LRP6. /359

182. J.L Haines, N. Schnetz-Boutaud, S. Schmidt, W.K. Scott, A. Agarwal, E.A. Postel, L. Olson, S.J. Kenealy, M. Hauser, J.R. Gilbert, M.A. Pericak-Vance // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - Vol. 47. - P. 329-335.

183. Hart, P.M. Visual outcomes in the subfoveal radiotherapy Study A Randomized Controlled Trial of teletherapy for age-related macular degeneration. / P.M. Hart, U. Chakravarthy, G. Mackenzie, et al. // Arch .Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. - P. 1029-1038.

184. Hartnett, M.E. Classification of retinal pigment epithelial detachments associated with drusen. / M.E. Hartnett, J.J. Weiter, A. Garsd, et al. // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1992. - Vol. 230. -P. 11-19.

185. Hartnett, M.E. Deep retinal vascular anomalous complexes in advanced age-related macular degeneration. / M.E. Hartnett, J.J. Weiter, G. Staurenghi, et al. // Ophthalmology. 1996. - Vol. 103. - P. 20422053.

186. Hayashi, K. Indocyanin green fluorescent angiography of neovascular membranes. / K. Hayashi, J.J. DeLaey // Ophthalmologica. -1985.-Vol. 190.-P. 30-39.

187. Hayashi, K. Value indocyanin green fluorescent angiography in the diagnosis of occult choroidal neovascular membrane. / K. Hayashi, Y. Hasegawa, T. Tokoro, et al. // Jpn. J. Ophthalmol. 1988. - Vol. 42. - P. 827 - 829.

188. Hayashi, K. Clinical application of indocyanin green angiography to choroidal neovascularization. / K. Hayashi, Y. Hasegawa, T. Tokoro, etal. // Jpn. J. Ophthalmol. 1989. - Vol. 33. - P. 57 - 68.360

189. Hee, M.R. Optical coherence tomography of age-related macular degeneration and choroidal neovascularization. / M.R. Hee, C.R. Baumal, C.A. Puliafito, et al. // Ophthalmology. -1996. Vol. 103. - P. 1260 -1270.

190. Heier, J.S. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration /J.S. Heier, D.S. Boyer, T.A. Ciulla, et al. // Arch. Ophthalmol. 2006. - Vol. 124. - P. 1532-1542.

191. Helboe L. Immunohistochemical localization of somatostatin receptor subtypes sstl and sst2 in the rat retina. / L. Helboe, M. Moller // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1999. - Vol. 40. - P. 2376-2382.

192. Henderson, B.W. Release of proslaglandin E2 from cells by photodynamic treatment. / B.W. Henderson, J.M. Donovan // Cancer. Res. 1989. - Vol. 49. - P. 6896-6790.

193. Hinton, D.R. Apoptosis in surgically excised choroidal neovascular membranes in age-related macular degeneration. / D.R. Hinton, S. He, P.F. Lopez // Arch. Ophthalmol. 1998. - Vol. 116. - P. 203-209.

194. Hinton, D.R. Novel growth factors involved in the pathogenesis of proliferative vitreoretinopathy. / D.R. Hinton, S. He, M.L. Jin, et al. // Eye. 2002. - Vol. 16. - P. 422-428.

195. Hjelmeland, L.M. Senescence of the retinal pigment epithelium. / L.M. Hjelmeland, V.J. Cristofolo, W. Funk, et al. // Mol. Vis. 1999. -Vol. 5.-P. 33.

196. Hogan, M.J. Role of the retinal pigment epithelium in macular disease. / M.J. Hogan // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. -1972.-Vol. 76.-P. 64-80.

197. Honda, S. Retinal control on the axial length mediated by transforming growth factor-beta in chick eye. / S. Honda, S. Fujii, Y. Sekiya, M. Yamamoto // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - Vol. 37. -P. 2519-2526.

198. Hotchkiss, M.L. Pathologic myopia and choroidal neovascularization. / M.L. Hotchkiss, S.L. Fine // Am. J. Ophthalmol. -1981.-Vol. 91.-P. 177-183.

199. Hopley, C. Cost utility of photodynamic therapy for predominantly classic neovascular age-related macular degeneration. / C. Hopley, G. Salkeld, P. Mitchell // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 88. - P. 982 -987.

200. Hu, D.N. TGF-&2 inhibits growth of uveal melanocytes at physiological concentrations. / D.N. Hu, S.A. McCormick, A.Y. Lin, et al. // Exp. Eye. Res. 1998. - Vol. 67. - P. 143-150.

201. Hu, Guo-fu. Neomycin inhibits angiogenin-induced angiogenesis. / Guo-fu Hu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 97919795.

202. Hutchings, H. Pigment epithelium derived factor exerts opposite effects on endothelial cells of different phenotypes. / H. Hutchings, M. Maitre-Boube, J. Tombran-Tink, J. Plouet // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 294. - P. 764-769.

203. Hyman, L.G. Senile macular degeneration: an epidemiologic case control study (doctoral dissertation). / L.G. Hyman // Baltimore. The Johns Hopkins University. 1981.

204. Jampel, H.D.Transforming growth factor-£ in human aqueous humor. / H.D. Jampel, N. Roche, W.J. Stark, et al. // Curr. Eye. Res. — 1990. Vol. 9. - P. 963-969.

205. Jimenez, B. Mechanistic insights inhibition of tumor angiogenesis. /

206. B. Jimenez, O.V. Volpert // J. Mol. Med. 2001. - Vol. 78.363

207. Johnson, J. Expression of the somatostatin subtype 2A receptor in the rabbit retina. / J. Johnson, H. Wong, J.H. Walsh, N.C. Brecha // J. Comp. Neurol. 1998. - Vol. 393. - P. 93-101.

208. Johnson, L.V. Age-related macular degeneration and the extracellular matrix. / L.V. Johnson, H. Don Anderson // The New England Journal of Medicine. 2004. - Vol. 351. - P. 320 - 322.

209. Jonas Jost, B. Intravitreal reinjection of triamcinolone for exudative age-related macular degeneration. / B. Jost Jonas, I. Akkoyun, W.M. Budde, I. Kreissig, et al. // Arch. Ophthalmol. 2004. - Vol. 122. - P. 218222.

210. Kaiser Peter, K. Combination therapy with verteporfm and anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: where do we stand? / K. Peter Kaiser // Br. J. Ophthalmol. 2010. - Vol. 94. - P. 143-145.

211. Kanno, S. Roles of two VEGF receptors, Flt-1 and KDR, in the signal transduction of VEGF effects in human vascular endothelial cells. / S. Kanno, N. Oda, M. Abe, et al. // Oncogene. 2000. - Vol. 19. - P. 2138-2146.

212. Kaplan, H.J. Fas ligand (CD95 ligand) controls angiogenesis beneath the retina. / H.J Kaplan, M.A. Leibole, T. Tezel, et al. // Nat. Med. 1999. - Vol. 5. - P. 292 - 297.

213. Keck, P.J. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF. / P.J. Keck, S.D. Hauser, G. Krivi, K. Sanzo, T. Warren, J. Feder, D.T. Connolly // Science. 1989. - Vol. 246, N 4935. - P. 1309-1312.

214. Kerbel, R. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. / R. Kerbel, J. Folkman // Nature Reviews Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 727739.

215. Kerbel Robert, S. Antiangiogenic Therapy: A Universal Chemosensitization Strategy for Cancer? / S. Robert Kerbel // Science. -2006.-Vol. 132.-P. 1171-1175.

216. Kertes, P. J. Verteporfin therapy of subfoveal minimally classic choroidal neovascularizaion in age- related macular degeneration: 2- year results of a randomized, clinical trial. / P.J. Kertes // Ophthalmology. -2006. -Vol. 7, N 1. P. 42-44.

217. Kessel, D. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis. / D. Kessel, Y. Luo // J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 1998. -Vol. 42.-P. 89- 95.

218. Kilickap, S. Bevacizumab, bleeding, thrombosis, and warfarin (letter). / S. Kilickap, H. Abali, I. Celik // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21.-P. 3542.

219. Killingsworth, M.C. Macrophages related to Bruch's membrane inage-related macular degeneration. / M.C. Killingsworth, J.P. Sarks, S.H.

220. Sarks // Eye. 1990. - Vol. 4. - P. 613-621.365

221. Kim, K.J. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. / K.J. Kim, B. Li, J. Winer, et al. // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 841-844.

222. Kim, R.Y. Digital angiography of experimental choroidal melanomas using benzoporphyrin derivative. / R.Y. Kim, L.K. Hu, T.J. Flotte, et al. // Am. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 123. - P. 810-816.

223. Kim, I.Y. Transforming growth factor-beta: biology and clinical relevance. / I.Y. Kim, M.M. Kim, S.J. Kim // J. Biochem. Mol. Biol. -2005. r Vol. 38.-P. 1-8.

224. Kim, S.H., Hypoxia-inducible Vascular Endothelial Growth Factor-engineered Mesenchymal Stem Cells Prevent Myocardial Ischemic Injury / Kim SH, Moon HH, Kim HA, Hwang KC, Lee M, Choi D. // Mol Ther. 2011. - Vol. 18. - P. doi:10.1038/mt.2010.301

225. Klaver C.C. Genetic association of apolipoprotein E with age-related macular degeneration. / C.C. Klaver, M. Kliffen, C.M. Van Duijn, et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 200 - 206.

226. Klein, R. The five-year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. / R. Klein, B.E. Klein, S.C. Jensen, et al. // Ophthalmology. 1997. - Vol. 104. - P. 7 - 21.

227. Kliffen, M. Increased expression of angiogenic growth factors in age-related maculopathy. / M. Kliffen, H.S. Sharma, C.M. Mooy, et al. // Br. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 81. - P. 154 - 162.

228. Koblizek, T.I. Angiopoietin-1 induces sprouting angiogenesis in vitro. / T.I. Koblizek, C. Weiss, G.D. Yancopoulos, U. Deutsch, W. Risau // Curr. Biol. 1998. - Vol. 8. - P. 529-532.

229. Kokawa, N. High total TGF-ß2 levels in normal human tears. / N. Kokawa, C. Sotozono, K. Nishida, et al. // Curr. Eye Res. — 1996. — Vol. 15.-P. 341-343.

230. Kreimer-Birnbaum, M. Modified porphyrins, chlorins, phthalo-cyanines and purpurins: second generation photosensitizers for photodynamic therapy. / M. Kreimer-Birnbaum // Semin. Hematol. -1989.-Vol. 26.-P. 157- 173.

231. Kreimer-Birnbaum, M. Modified porphyrins, chlorins, phthalo-cyanines and purpurins: second generation photosensitizers for photodynamic therapy. / M. Kreimer-Birnbaum // Semin. Hematol. -1989.-Vol. 26.-P. 157- 173.

232. Kychenthal A., Stanga P.E., Fitzke F.W., et al. Retinal pigment epithelium translocation after choroidal neovascular membrane removal in age-related macular degeneration. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. -1999.-Vol.40.-P. 207.

233. Kuhn, D. Imaging of chorioretinal anastomoses in vascularized retinal pigment epithelial detachments. / D. Kuhn, I. Meunier, G. Soubrane, et al. // Arch. Ophthalmol. 1995. - Vol. 113. -P. 1392-1398.

234. Kvanta, A. Expression and regulation of vascular endothelial growth factor in choroidal fibroblasts. / A. Kvanta // Curr. Eye Res. -1995.-Vol. 14.-P. 1015-1020.

235. Kvanta, A. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor. / A. Kvanta, P.V. Algvere, L. Berglin, S. Seregard // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - Vol. 37. - P. 1929-1934.

236. Kwak, N. VEGF is major stimulator in model of choroidal neovascularization. / N. Kwak, N. Okamoto, J. Wood, P. Campochiaro // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 3158-3164.

237. Lafauta, B.A. Clinicopathological correlation of deep retinal vascular anomalous complex in age related macular degeneration. / B.A. Lafauta, S. Aisenbreya, C. Vanden Broeckec, K.U. Bartz // Br. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 84. - P. 1269-1274.

238. Lafaut, B.A. Clinicopathological correlation in exudative agerelated macular degeneration: histological differentiation between classicand occult choroidal neovascularisation. / B.A. Lafaut, K.U. Bartz368

239. Schmidt, C. Vanden Broecke, et al. // Br. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 84. -P. 239-243.

240. Langmuir, V.K. Successful long-term therapy with bevacizumab (Avastin) in solid tumors. / V.K. Langmuir, M.A. Cobleigh, R.S. Herbst, et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 21. - P. 9a.

241. Leask, A. TGF-ß signaling and the fibrotic response. / A. Leask, D.J. Abraham // FASEB. J. 2004. - Vol. 18. - P. 816-827.

242. Leask, A. Potential therapeutic targets for cardiac fibrosis: TGFbeta, angiotensin, endothelin, CCN2, and PDGF, partners in fibroblast activation. / A. Leask // Circ. Res. 2010. - Vol. 106, N 11. -P. 1675-1680.

243. Lee, B.L. Bilateral subretinal neovascular membrane in idiopathic juxtafoveolar telangiectasis. / B.L. Lee // Retina. 1996. - Vol. 16. - P. 344-346.

244. Lee, C.G. Anti- vascular endothelial growth factor treatmentaugments tumor radiation response under normoxic or hypoxic369conditions. / C.G. Lee, M. Heijn, E. di Tomaso, et al. // Cancer Res. -2000. Vol. 60. - P. 5565-5570.

245. Lee, S.J. LOC3 87715/HTRA1 polymorphisms, smoking and combined effects on exudative age-related macular degeneration in a Korean population. / S.J. Lee, N.R. Kim, H.S. Chin // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2010.

246. Li, J.Modulation of pre-mRNA splicing and protein production of fibronectin by TGF-b2 in porcine trabecular cells. / J. Li, B. Tripathi, R. Tripathi // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 2000. - Vol. 41. - P. 22292238.

247. Lim, J.I. Selective use of indocyanine green angiography for occult choroidal neovascularization. / J.I. Lim, P.Jr. Sternberg, AJr. Capone, et al. // Am. J: Ophthalmol. 1995. - Vol. 120, N 1. - P. 75 - 82.

248. Lin H., TGF(31 gene codon 10 polymorphism contributes to the genetic predisposition to high myopia. / H. Lin, L. Wan, Y. Tsai, Y. Tsai, S. Fan, C. Tsai, F. Tsai // Molecular Vision. 2006. - Vol. 12. - P. 698703.

249. Lingen, M.W. Role of leukocytes and endothelial cells in the development of angiogenesis in inflammation and wound healing. / M.W. Lingen // Arch. Pathol. Lab. Med. 2001. - Vol. 125. - P. 67-71.

250. Machemer, R. Retinal separation, retinotomy, and macular relocation: II. A surgical approach for age-related macular degeneration? / R. Machemer, U.H. Steinhorst // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -1993.-Vol. 231.-P. 635 -641.

251. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation of neovascular lesion of ARMD: result of randomized clinical trial. / Macular Photocoagulation Study Group // Arch. Ophthalmol. 1982. - Vol. 100. - P. 912 - 918.

252. Macular Photocoagulation Study Group . Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy: five- year result from randomized clinical trial. / Macular Photocoagulation Study Group // Arch. Ophthalmol. 1991. - Vol. 109. - P. 1109-1114.

253. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveolar neovascular lesion in ARMD: result of randomized clinical trial. / Macular Photocoagulation Study Group // Arch. Ophthalmol. -1991.-Vol. 109.-P. 1220-1231.

254. Macular Photocoagulation Study Group. Subfoveal neocular lesions in age-related macular degeneration:results of randomized clinical trial. / Macular Photocoagulation Study Group // Arch. Ophthalmol. 1991. -Vol. 109.-P. 1232- 1241.

255. Maisonpierre, P.C. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. / P.C. Maisonpierre, C. Suri, P.F. Jones, et al. // Science. 1997. - Vol. 277. - P. 55-60.

256. Mallet, B. Stabilization of severe proliferative diabetic retinopathy by long-term treatment with SMS. / B. Mallet, B. Vialettes, S. Haroche, et al. // Diabetes Metab. 1992. - Vol. 18. - P. 438-444.

257. Massague, J. How Cells Read TGF-|3 signals. / J. Massague // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2000. - Vol. 1. - P. 169-178.

258. Meyer-Betz, F. Untersuchengen uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatopophyrins und anderer Derivative des

259. Blut-und Gallenfarbstoffs. / F. Meyer-Betz // Dtsch. Arch. Klin. Med. -1913.-Vol. 112.-P. 476-503.

260. Miller, H. Photodynamic therapy of subretinal neovascularization in the monkey eye. / H. Miller, B. Miller // Arch. Ophthalmol. 1993. -Vol. 111.-P. 855 - 860.

261. Miller, J.W. Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization using lipoprotein-delivered benzoporphyrin. / J.W. Miller, A.W. Walsh, M. Kramer, et al. // Arch. Ophthalmol. 1995. -Vol. 113.-P. 810-818.

262. Montero, J. A. Verteporfln photodynamic therapy in highly myopic subfoveal choroidal neovascularisation. / J.A. Montero, J.M. Ruiz-Moreno // Br. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 173 - 176.

263. Moor, A. Invited review: signaling pathways in cell death and survival after photodynamic therapy. / A. Moor // Photochem. Photobiol. B. Biol. -2000. Vol. 57. - P. 1-13.

264. Mori, K. Pigment-epithelium-derived factor inhibits retinal and choroidal neovascularization. / K. Mori, E. Duh, P. Gehlbach // J. Cell. Physiol. 2001. - Vol. 188. - P. 253-263.

265. Mori, K. AAV-mediated gene transfer of pigment epithelium-derived factor inhibits choroidal neovascularization. / K. Mori, P. Gehlbach, S. Yamamoto, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. -Vol. 43.-P. 1994-2000.

266. Mori, M. In vitro plasma protein binding and cellular uptake of ATX-SIO (Na), a hydrophilic chlorine photosensitizer. / M. Mori, T. Kuroda, A. Obana, et al. // Jpn. J. Cancer Res. 2000. - Vol. 91. - P. 845 -852.

267. Moor, A. Invited review: signaling pathways in cell death and survival after photodynamic therapy. / A. Moor // Photochem. Photobiol. B. Biol. 2000. -Vol. 57. - P. 1-13.

268. Moustakas, A. Mechanisms of TGF-& signaling in regulation of cell growth and differentiation. / A. Moustakas, K. Pardali,. A. Gaal, et al. // Immunol. Lett. 2002. - Vol. 82. - P. 85-91.

269. Mukaida, N. Genomic structure of the human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor IL-8. / N. Mukaida, M. Shiroo, K. Matsushima//J. Immunol. 1989.-Vol. 143.-P. 1366-1371.

270. Mutti, D.O. Myopia: an epidemic of possibilities? / D.O. Mutti, M.A. Bullimore // Optom. Vis Sci. 1999. - Vol. 76. - P. 257 - 258.

271. Nanda, S. A new method of vas cular occlusion. / S. Nanda, D. Hatchell, J. Tiedeman, et al. // Arch. Ophthalmol. 1987. - Vol. 105. - P. 1121-1124.

272. Nelson, J.S. Mechanism of tumor destruction following photodynamic therapy with hematoporphyrin derivative, chlorin and phthalocyanine. / J.S. Nelson, L.H. Liaw, A. Orenstein // J. Nad. Cancer Inst. 1988.-Vol. 80.-P. 1599-1605.

273. Netti, P.A. Enhancement of fluid filtration across tumor vessels: implication for delivery of macromolecules. / P.A. Netti, L.M. Hamberg, J.W. Babich, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 3137-3142.

274. Nussenblatt, R.B. Fundamental and Clinical Practice. / R.B. Nussenblatt, A.G. Palestine, Uveitis // Year book medical publishers, inc. 1989.-P. 443.

275. O'Reilly, M.S. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma (see comments). / M.S. O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shring, et al. // Cell. -1994.-Vol. 79.-P. 7315-1328.

276. O'Reilly, M.S. Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice. / M.S. O'Reilly, L. Holmgren, C. Chen, J. Folkman // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 689-692.

277. Obata, H. Expression of transforming growth factor-beta superfamily receptors in rat eyes. / H. Obata, Y. Kaji, H. Yamada, M. Kato, T. // Acta Ophthalmol Scand. 1999. - Vol. 77(2). - P. 151 -6

278. Obata, H. Expression of TGF-beta type I and type II receptors in rat eyes. / H. Obata, T. Kaburaki, M. Kato, H. Yamashita // Current Eye Research. 1996. - Vol.15, N 3. - P. 335-340.

279. Oh, H. The potential angiogenic role of macrophages in the formation of choroidal neovascular membranes. / H. Oh, H. Takagi, C.- Takagi, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 1891 -1898.

280. Okubo, A. The relationships of age changes in retinal pigmentepithelium and Bruch's membrane. I A. Okubo, R.H. Jr. Rosa, C.V.375

281. Bunce, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 443449.

282. Olsen T.W. Submacular surgery for age-related macular degeneration.// Sem. Ophthalmol. 1997. - Vol. 12. - P. 34 - 44.

283. Otani, A. Expressions of Angiopoietins and Tie2 in Human Choroidal Neovascular Membranes. / A. Otani, H. Takagi, H. Oh, S. Koyama, M. Matsumura, Y. Honda // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 1999. - Vol. 40. - P. 1912-1920.

284. Paiuru, O. New locus for autosomal dominant high myopia maps to the long arm of chromosome 17. / O. Paiuru, S.M. Ronan, E. Heon, M. Devoto, S.C. Widenberg // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44950.-P. 1830-1836.

285. Pass, H.I. Photodynamic Therapy in Oncology. Mechanism and Clinical Use. / H.I. Pass // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - Vol.85, N 6. - P. 443-456.

286. Pauleikhoff, D. A Fluorescein and Indocyanine green angiographic study of choriocapillaris in age-related macular disease. / D. Pauleikhoff, G. Spital, M. Radermacher, et al. // Arch. Ophthalmol. 1999. - Vol. 117. -P. 1353 - 1358.

287. Pe'er, J. Hypoxia-induced expression of vascular endothelial growth factor by retinal cells is a common factor in neovascularizing ocular diseases. / J. Pe'er, D. Shweiki, A. Itin, et al. // Lab. Invest. 1995. -Vol. 72.-P. 638-645.

288. Peng, Q. Subcellular localization,redistribution and photobleaching of sulfonated aluminumphthalocyanines in a human melanoma cell line. / Q. Peng, G.W.376

289. Farrants, K. Madslien, et al. // Int. J. Cancer. 1991.-Vol. 49.-P. 290-295.

290. Pepper, M.S. Transforming growth factor-beta.: vasculogenesis, angiogenesis and vessel wall integrity. / M.S. Pepper // Cytokine Growth Factor Rev. 1997. - Vol. 8. - P. 21-43.

291. Potter, M.J. A randomised trial of bevacizumab and reduced light dose photodynamic therapy in age-related macular degeneration: the VIA study. / M.J. Potter, C.C. Claudio, S.M. Szabo // Br. J. Ophthalmol. -2010.-Vol. 94.-P. 174-179.

292. Qin, Y. Hurley structures, folding patterns, and functions of intramolecular DNA G-quadruplexes found in eukaryotic promoter regions. / Y. Qin, L.H. // Biochimie. 2008. - Vol. 90, N 8. - P. 11491171.

293. Rabb, C. Uber die wirkung Fluroeszierenden stoffe auf infusoria. / C. Rabb // Z. Biol. 1900. - Vol. 39. - P. 524 - 526.

294. Rapp L. M., Maple S.S., Choi Jung H. Lutein and Zeaxanthin concentrations in rod outer segment membranes from perifoveal and peripheral human retina. // Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 1200 - 1209

295. Renno, R.Z. Photosensitizer delivery for photodynamic therapy of choroidal neovascularization. / R.Z. Renno, J.W. Miller // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2001. - Vol. 52. - P. 63-78.

296. Roberts, A.B. Smad3: a key player in pathogenetic mechanisms dependent on TGF-P. / A.B. Roberts, A. Russo, A. Felici, et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2003. Vol. 995. - P. 1-10.

297. Rohrer, B. Basic fibroblast growth factor (bFGF) and transforming growth factor beta (TGF-beta) act as stop and go signals to modulate postnatal ocular growth in the chick. / B. Rohrer, W.K. Stell // Exp. Eye. Res. 1994.-Vol. 58.-P. 553-561.

298. Rosenfeld, P.J. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. / P.J. Rosenfeld, D.M. Brown, J.S. Heier, D.S. Boyer, P.K. Kaiser, C.Y. Chung, R.Y. Kim, MARINA Study Group. // New Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P. 1419-1431.

299. Ross, C. IFN-a Antibodies in Patients with Age-Related Macular Degeneration Treated with Recombinant Human IFN-a2a. / C. Ross, S.B.

300. Engler, B. Sander, K. Bendtzen // Journal of Interferon & Cytokine Research. 2002. - Vol. 22, N 4. - P. 421-426.'

301. Presta, L.G. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. / L.G. Presta, H. Chen, S.J. O'Connor, et al. // Cancer Res. -1997. Vol. 57. - P. 4593-4599.

302. Rubbia-Brandt, L. Locally applied GM-CSF induces the accumulation of a-smooth muscle actin containing myofibroblasts. / L. Rubbia-Brandt, A.P. Sappino, G. Gabbiani // Virchows Arch. B. Cell. Pathol. 1991. - Vol. 60. - P. 73-82.

303. Ryan S., Retina. Mosby, St.Louis 2001 p.2597

304. Saika, S. Immunolocalization of TGF-Pl, -32, and -33, and TGF-i* receptors in human lens capsules with lens implants. / S. Saika, T. Miyamoto, Y. Kawashima, et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2000. - Vol. 23 8. - P. 283-293.

305. Saika, S. TGF$ pathobiology in the eye. / S. Saika // Laboratory Investigation. 2006. - Vol. 86. - P. 106-115.

306. Sakurai, E. Macrophage depletion inhibits experimental choroidal neovascularization. / E. Sakurai, A. Anand, B.K. Ambati, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 3578 - 3585.

307. Sakurai, E. Targeted Disruption of the CD 18 or ICAM-1 gene inhibits choroidal neovascularization. / E. Sakurai, H. Taguchi, A. Anand, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 2743-2749.

308. Sarks, S.H. New vessel formation beneath the retinal pigment epithelium in senile eyes. / S.H. Sarks // Br. J. Ophthalmol. 1973. - Vol. 57.-P. 951 -965.

309. Sarks, J.P. Evolution of soft drusenin age-related macular degeneration. / J.P. Sarks, S.H. Sarks, M.C. Killingsworth // Eye. 1994. -Vol. 8.-P.269-283.

310. Sarks, J.P. Morphology of early choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: correlation with activity. / J.P. Sarks, S.H. Sarks, M.C. Killingsworth // Eye. 1997. - Vol. 11. - P. 515-522.

311. Sato T.N., Tozawa Y., Deutsch, U, et al (1995) Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation Nature 376,70-74

312. Saw, S.M. Incidence and progression of myopia in Singaporean school children. / S.M. Saw, L. Tong, W.H. Chua, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46. - P. 51 - 57.

313. Schatz, H. Retinal pigment epithelial folds associated with retinal pigment epithelial detachment in macular degeneration. / H. Schatz, H.R. McDonald, R.N. Johnson// Ophthalmology. 1990. -Vol. 97. - P. 658-665.

314. Schaumberg, D.A. A prospective assessment of the Y402H variant in complement factor H, genetic variants in C-reactive protein, and risk of age-related macular degeneration. / D.A. Schaumberg, W.G. Christen, P.

315. Kozlowski, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - Vol. 47. - P. 2336-2340.

316. Schiller, M. TGF-Д-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing. / M. Schiller, D. Javelaud, A. Mauviel // J. Dermatol. Sci. 2004. - Vol. 35.-P. 83-92.

317. Schnurrbusch, U.E.K. Complications after photodynamic therapy. / U.E.K. Schnurrbusch, C. Jochmann, W. Einbock, et al. // Arch. Ophthalmol. 2005. - Vol. 123, N 10. - P. 1347-1350.

318. Schuitmaker, J. Bacteriochlorin a, a new photosensitizer in photodynamic therapy. / J. Schuitmaker, J. van Best, J. van Delft, et al. //Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1990. - Vol. 31. P. 1444-1450.

319. Secretan, M. Long-term visual outcome of choroidal neovascularization in pathologic myopia: natural history and laser treatment. / M. Secretan, D. Kuhn, G. Soubrane, et al. // Eur. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 7. - P. 307-316.

320. Seko, Y. Influence of bFGF as a potent growth stimulator and TGFbeta as a growth regulator on scleral chondrocytes and scleral fibroblasts381in vitro. / Y. Seko, Y. Tanaka, T. Tokoro // Ophthalmic. Res. 1995. -Vol. 27.-P. 144-152.

321. Sen, G.C. Interferon-induced antiviral actions and their regulation. / G.C. Sen, R.M. Ransohoff// Adv. Virus. Res. 1993. - Vol. 42. - P. 57102.

322. Shah, M. Neutralisation of TGF-beta 1 and TGF-beta 2 or exogenous addition of TGF-beta 3 to cutaneous rat wounds reduces scarring. / M. Shah, D.M. Foreman, M.W. Ferguson // J. Cell. Sei. 1995. -Vol. 108.-P. 985-1002.

323. Shahidi, M. Retinal topography and thickness mapping in atrophic age related macular degeneration. / M. Shahidi, N.P. Blair, M. Mori, et al. // Br. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 86. - P. 623 - 626.

324. Shiraga, F. Feeder vessel photocoagulation of subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. / F. Shiraga, Y. Ojima, T. Matsuo, et al. // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105.-P. 662-669.

325. Simonelli, F. Polymorphism p. 402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. / F. Simonelli, G. Frisso, F. Testa, et al. // Br. J. Ophthalmol. -2006. Vol. 90. - P. 1142-1145.

326. Smallman, D.S. Angiographic criteria predictive of improved visual outcomes in Photodynamic Therapy for age related macular degeneration. /D.S. Smallman, H. Chew, J.D. Dickinson, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2002. - Vol. 43. - P. 594.

327. Souied, E.H. Y402H complement factor H polymorphism associated with exudative age-related macular degeneration in the French population. / E.H. Souied, N. Leveziel, F. Richard, et al. // Mol. Vis. -2005.-Vol. 11.-P. 1135-1140.

328. Spaide, R. Intravitreal bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. / R. Spaide, K. Laud, H. Fine, at all. // Retina. 2006. - Vol. 26, N 4. - P. 383-390.

329. Sperduto R.D. Prevalence of myopia in the United States. / R.D. Sperduto, D. Seigel, J. Roberts, et al. // Arch. Ophthalmol. 1983. - Vol. 101.-P. 405-407.

330. Spikes, J. New trends in photobiology (invited review) chlorins as photosensitizers in biology and medicine. / J. Spikes // Photochem. Photobiol. B. Biology. 1990. - Vol. 6. - P. 259-274.

331. Spikes, J. New trends in photobiology (invited review) chlorins as photosensitizers in biology and medicine. / J. Spikes // Photochem. Photobiol. B. Biology. 1990. - Vol. 6. - P. 259-274.

332. Spikes, J. Historical review. Photodynamic action: from Paramecium to photochemotherapy. / J. Spikes // Photochem. Photobiol. 1997. - Vol. 65. -P. 142S-147S.

333. Spraul, C.W. Morphometric analysis of the choroid, Bruch's membrane, and retinal pigment epithelium in eyes with age-related macular degeneration. / C.W. Spraul, G.E. Lang // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1996. - Vol. 37. - P. 2724-2735.

334. Sprugel, K. H. Effects of growth factors in vivo I. Cell ingrowth into porous subcutaneous chambers. / K.H. Sprugel, J.M. McPherson, A.W. Clowes, R. Ross // Am. J. Pathol. 1987. - Vol. 129. - P. 601-613.

335. Starita, C. Localization of the site of major resistance to fluid transport in Bruch's membrane. / C. Starita, A.A. Hussain, A. Patmore, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - Vol. 38. - P. 762-767.

336. Steen, B. Matrix metalloproteinases and metalloproteinase inhibitors in choroidal neovascular membranes. / B. Steen, S. Sejersen, L. Berglin, S. Seregard, A. Kvanta // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1998. -Vol. 39.-P. 2194-2200.

337. Stokely, M. Effects of endothelin-1 on components of anterograd axonal transport in optic nerve. / M. Stokely, S. Brady, T. Yorio // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 3223-3230.

338. Sujak, A. Lutein and zeaxanthin as protectors of lipid membranes against oxidative damage: the structural aspects. / A. Sujak, J. Gabrielska, W. Grudzinski, et al. // Arch .Biochem. Biophys. 1999. - Vol. 371. - P. 301-307.

339. Sunness, J.S. Enlargement of atrophy and visual acuity loss in the geographic atrophy form of age-related macular degeneration. / J.S.

340. Sunness, J. Gonzalez-Baron, C.A. Applegate, et al. // Ophthalmology. -1999. Vol. 106. - P. 1768-1779.

341. Tabandeh, H. Visual acuity outcomes of patients 50 years of age and older with high myopia and untreated choroidal neovascularization. / H. Tabandeh, H.W. Flynn, I.U. Scott, et al. // Ophthalmology. 1999. -Vol. 106.-P. 2063-2067.

342. Thach A. B., Sipperley J. O., Dugel P. U, et al. Large-spot size transpupillary thermotherapy for the treatment of occult choroidal neovascularization associated with age-related macular degeneration. // Arch.Ophthalmol. 2003.-Vol. 121 - P.817 - 820.

343. Tano Y. Pathologic myopia: where are we now? / Y. Tano // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 134. - P. 645-660.

344. Tappeiner, H. Uber die Wirkung der photodynamischen Stoffe auf Protozoen und Enzyme. / H. Tappeiner, A. Jodlbauer // Deutsches Arch. Klin. Med. 1904. - Vol. 39. - P. 427-487.

345. The eye diseases Prevalence Research Group. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in the United States. / The Eye Diseases Prevalence Research Group // Arch. Ophthalmol. 2004. - Vol. 122. - P. 564-572.

346. Tripathi, R. Trabecular cells express the TGF-b2 gene and secrete this cytokine. / R. Tripathi, N. Borisuth, B. Tripathi // Exp. Eye. Res. -1994.-Vol. 58.-P. 523-528.

347. Tripathi, R. Aqueous humor in glaucomatous eyes contains increased amounts of TGF —b. / R. Tripathi // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1994.-Vol.35, N4.-P. 2741-2758.

348. VanGeel, I.P. Changes in perfusion of mouse tumours after photodynamic therapy. / LP. VanGeel, H. Oppelaar, Y.G. Oussoren, F.A. Stewart // Int. J. Cancer. 1994. - Vol. 56. - P. 224—228

349. Verma, A. Photodynamic tumor therapy: mitochondrial benzodiazepine receptors as a therapeutic target. / A. Verma, S.L. Facchina, D.J. Hirsch, et al. // Mol. Med. 1998. - Vol. 4. - P. 40-45.

350. Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. // Am J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 131. - P. 541-560.

351. Walsh, D.A. Angiogenesis in the pathogenesis of inflammatory joint and lung diseases. / D.A. Walsh, C.L. Pearson // Arthritis. Res. -2001.-Vol.3.-P. 147-153

352. Wallentin, N. Effect of cataract surgery on aqueous TGF-P and lens epithelial cell proliferation. / N. Wallentin, K. Wickstrom, C. Lundberg // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. - Vol. 39. - P. 1410-1418.

353. Wang, Y. VEGF overexpression induces post-ischaemic neuroprotection, but facilitates haemodynamic steal phenomena. / Y. Wang, E. Kilic, U. Kilic, et al. // Brain. 2005. - Vol. 28. - P. 52-63.

354. Waterman P., Overhaus M., Heckenkamp, J. (2002) Mechanisms of reduced human vascular cell migration after photodynamic therapy Photochem Photobiol 75,46-50

355. Weger, M. Association of the HTRA1 -625G>A promoter genepolymorphism with exudative age-related macular degeneration in a387

356. Central European population. / M. Weger, W. Renner, I. Steinbrugger, K. Kiffer, A. Wedrich, A. Groselj-Strele, Y. El-Shabrawi, O. Schmut, A. Haas // Molecular. Vision. 2007. - Vol. 13. - P. 1274-1279.

357. Wegscheider, B.J. Association of complement factor H Y402H gene polymorphism with different subtypes of exudative age-related macular degeneration. / B.J. Wegscheider, M. Weger, W. Renner, et al. I I Ophthalmology. 2007. - Vol. 114. - P. 738-742.

358. Weishaupt, K. Identification of singlet oxygen as the cytotoxic agent in photo-inactivation of murine tumor. / K. Weishaupt, C. Gomer, T. Dougherty // Cancer Res. 1976. - Vol. 36. - P. 2326-2329.

359. Weiter, J.J. Relationship of senile macular degeneration to ocular pigmentation: / J.J. Weiter, F.C. Delori, G.L. Wing, et al. // Am. J. Ophthalmol. 1985. - Vol. 99. - P. 185-187.

360. Willam, C. Increases in oxygen tension stimulate expression of ICAM-1 and VCAM-1 on human endothelial cells. / C. Willam, R. Schindler, U. Frei, K.U. Eckardt // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. -P. H2044-H2052.

361. Witmer, A.N. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. / A.N. Witmer, G.F. Vrensen, C.J. Van Noorden, R.O. Schlingemann // Prog. Retin. Eye. Res. 2003. - Vol. 22. - P. 1-29.

362. Woon, W.H. Confocal imaging of the fundus using a scanning laser ophthalmoscope. / W.H. Woon, F.W. Fitzke, A.C. Bird, et al. // Br. J. Ophthalmol. 1992. - Vol. 76. - P. 470^174.

363. World Health Organization. Fact sheet No. 144. Blindness and visual disability. Part III of VII: other leading causes worldwide. www.who.int/inf-fs/en/factl44html (accessed Dec 2002).

364. Wyllie, A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. / A.H. Wyllie // Nature. 1980. - Vol. 284. - P. 555-556.

365. Yang, L. TGF-beta and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression. / L. Yang, Y. Pang, H.L. Moses // Trends. Immunol. 2010. - Vol. 31, N 6. - P. 220-227.

366. Yannuzzi, L.A. Digital indocyanine green videoangiography and choroidal neovascularization. / L.A. Yannuzzi, J.S. Slakter, J.A. Sorenson, et al. // Retina. 1993 - Vol. 13, N 3. - P. 266-269.

367. Yong, T.L. Identification of genes expressed in a human scleral cDNA library. / T.L. Yong, X. Guo, R.A. King, J.M. Jonson, J.A. Rada // Mol. Vis.-2003.-Vol. 9.-P. 508-514.

368. Yoshida, S. What can we learn from molecular genetic analyses of inherited eye diseases? / S. Yoshida // Nippon Ganka Gakkai Zasshi -Acta Societatis Ophthalmologicae Japonicae. 2006. - Vol. 110, N 11.— P. 898-913.

369. Young, S. Lutetium texaphyrin (PCI-0123): a near-infrared water-soluble photosensitizer. / S. Young, K. Woodburn, M. Wright, et al. // Photochem. Photobiol. 1996. - Vol. 63. - P. 892-897.

370. Yoshida, T. Myopic choroidal neovascularization: a 10-year follow-up. / T. Yoshida, K. Ohno-Matsui, K. Yasuzumi, et al. // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. - P. 1297-1305.

371. Young, S. Lutetium texaphyrin (PCI-0123): a near-infrared water-soluble photosensitizer. / S. Young, K. Woodburn, M. Wright, et al. // Photochem. Photobiol. 1996. - Vol. 63. - P. 892-897.

372. Zarbin, M.A. Age-related macular degeneration: review of pathogenesis. / M.A. Zarbin // Eur. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 8. - P. 199-206.

373. Zetter, B.R. Angiogenesis and tumor metastasis. / B.R. Zetter // Annu. Rev. Med. 1998.-Vol. 49. - P. 407-424.

374. Zhao, S. Elevated TGFbeta signaling inhibits ocular vascular development. / S. Zhao, P.A. Overbeek // Developmental Biology. -2001.-Vol. 237, N 1.-P. 45-53.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны

Автореферат диссертации по медицине на тему Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны

Оглавление диссертации Будзинская, Мария Викторовна :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Будзинская, Мария Викторовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Система новых подходов к диагностике и лечению субретинальной неоваскулярной мембраны"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Будзинская, Мария Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций