Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, биологическая активность и установление количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду N-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез, биологическая активность и установление количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду N-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов
На правах рукописи
Долженко Анна Владимировна
СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И УСТАНОВЛЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ СООТНОШЕНИЙ «СТРУКТУРА - ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ» В РЯДУ ^АЦИЛ-5-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ И ИХ АМИДОВ
15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Пермь - 2004
Работа выполнена в Пермской государственной фармацевтической академии
Научный руководитель
доктор фармацевтических наук, профессор
Коркодинова Любовь Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Гейн Владимир Леонидович
кандидат фармацевтических наук
Махмудов Рамиз Рагибович
Ведущая организация
Башкирский государственный медицинский университет
Защита диссертационной работы состоится 24 февраля 2004 г. в 13 ч на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина 48.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.
Автореферат разослан «23» января 2004 г
Ученый секретарь диссертационного совета
Метелева Е.В.
Актуальность темы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых биологически активных соединений. Поскольку для производных антраниловой кислоты характерно наличие разнообразных биологических эффектов и, прежде всего, противовоспалительного и противомикробного, наш выбор остановился на этом классе соединений.
Установление количественной зависимости биологического действия от структуры химического соединения приобретает особую значимость на современном этапе развития фармацевтической химии, так как позволяет значительно снизить финансовые затраты на разработку новых лекарственных средств. Поэтому, установление количественных соотношений между квантово-химическими параметрами и противовоспалительной активностью ^ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов подчеркивает актуальность работы.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол №5 от 25 января 2001 г.
Цель работы. Целью исследования явился синтез и поиск новых биологически активных соединений с. противовоспалительным и противомикробным эффектом среди ^ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, а также установление количественных соотношений «структура - противовоспалительная активность».
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Получить ^ацил-5-галогенантраниловые кислоты и их амиды. Установить структуру соединений на основании спектральных данных.
2. Выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений на основании проведенных исследований противовоспалительной (ПВА) и противомикробной активности (ПМА).
3. Провести обоснованный выбор некоторых рассчитанных квантово-химических параметров для получения уравнений регрессии.
4. Рассчитать регрессионные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от выбранных предикторов и позволяющие прогнозировать противовоспалительное действие гипотетической молекулы.
Научная новизна исследования.
1. Синтезировано 71 соединение, из которых 54 новых неописанных в литературе N ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов. Структура полученных веществ установлена на основании спектральных данных.
2. Определены некоторые качественные характеристики зависимости противомикробного и противовоспалительного эффекта от структуры соединений.
3. Предложена гипотеза о роли атомных зарядов ключевых фрагментов молекул во взаимодействии с ответственными за противовоспалительный эффект структурами, что обусловило выбор квантово-химических параметров.
4. Установлены количественные соотношения между противовоспалительным эффектом и выбранными дескрипторами.
Практическая значимость работы. Синтезировано 71 соединение, в том числе 54 веществ ряда ^ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, неописанных ранее в литературе. Проведен скрининг противовоспалительной и антимикробной активности среди полученных
БИБЛИОТЕКА | СПетерЬгрг л/ { О» \
соединения проявили противовоспалительное и противомикробное действия, превышающие эффекты применяемых в медицине препаратов. Для доклинических испытаний в качестве потенциальных противовоспалительных средств предлагаются амид ^(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты и фениламид N-хлорацетил^-бромантраниловой кислоты, а ^(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота -как соединение, обладающее выраженным антибактериальным и противовоспалительным действием.
Определена количественная связь между противовоспалительной активностью синтезированных соединений и такими квантово-химическими параметрами как заряд на атоме кислорода карбонильной группы и атоме азота антраноильного фрагмента. Результаты работы могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном синтезе и поиске новых биологически активных соединений.
Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались и обсуждались на конференциях и конгрессах различного уровня: научно-практических конференциях Пермской государственной фармацевтической академии 2001-2003 гг.; областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2002»; IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), на котором в рамках конкурса научных работ молодых ученых по специальности «Провизор» получен диплом за второе место; III Международной научно-практической конференции молодых ученых "Санкт-Петербургский научный форум -2003" - диплом за второе место.
Публикации. Материалы диссертации отражены в 3 статьях и 12 тезисах. По результатам работы подана заявка на патент (№2003114552 от 15.05.2003).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех, глав, посвященных описанию результатов собственных исследований: синтезу, установлению структуры соединений, изучению фармакологической активности полученных веществ, и расчету уравнений регрессии, связующих противовоспалительную активность и квантово-химические параметры исследуемых молекул, выводов, рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 22 схемами, 23 таблицами, 3 рисунками и 7 регрессионными уравнениями. Список литературы включает 194 работы отечественных и зарубежных авторов.
На защиту выносятся:
1. Синтез ]Ч-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, ]Н ЯМР спектроскопии.
2. Выявление качественной связи фармакологического действия со структурой полученных веществ на основании результатов исследования противовоспалительной и противомикробной активности соединений.
3. Гипотеза о роли зарядов на атомах ключевых фрагментов молекул во взаимодействии с ответственными за противовоспалительный эффект структурами.
4. Установление количественных зависимостей противовоспалительного эффекта от квантово-химических параметров соединений.
Основное содержание диссертации.
Синтез ^ацил-5-галогенантраниловых кислот.
С целью поиска биологически активных соединений в качестве исходных веществ получали 5-галогенантраниловые кислоты. Их синтез основывался на галогенировании антраниловой кислоты соответствующими галогенами по известным методикам.
^Ацил-5-галогенантраниловые кислоты получали взаимодействием 5-галогенантраниловых кислот с различными ацилирующими агентами. Так, синтез соединений 1а и 2а,б осуществляли взаимодействием 5-галогенантраниловых кислот с циклическими ангидридами мягких условиях (в этилацетате при температуре 20-25°С) (схема 1).
^Ацетил-5-йодантраниловую кислоту (2в) синтезировали, используя в качестве ацилирующего агента уксусный ангидрид (схема 1). Реакцию проводили в среде ледяной уксусной кислоты при интенсивном перемешивании в течение 30 мин.
Взаимодействием 5-галогенантраниловых кислот с хлорангидридами соответствующих кислот получали ^ацильные производные 1б-и и 2г-о (схема 1). Реакцию проводили в бензоле при нагревании на водяной бане в течение 30-40 мин. Структуру полученных соединений подтверждали данными ИК- и 'Н ЯМР-спектрального анализа.
Синтез ^ацил- 5-галогенантраниламидов.
Галогенирование изатина соответствующими галогенами с дальнейшим окислением приводило к получению 6-галогенизатовых ангидридов. Их аммонолизом по известным в литературе методикам синтезировали амиды 5-хлор(бром)антраниловой кислоты, которые в дальнейшем ацилировали.
Схема 2
О
ь
о '
у*
о
мн он
о
О' А—А" О
(СН30)20
- СН3СООН >
_0_^ X
-НС1
Л
О'-" "СНз О
X = С1 (За-д); Вг (4а-у)
гг сог п
А—А = Ч>(За); ¿1 (36); -СН2СН2- (4а); -СН=СН- (46); ЧЛ (4в); Я = СбН5 (Зв); 4-С1СЛ (Зг); 4-СН3 С6Н4 (Зд); СН3 (4д); СН2С1 (4е); СН2СН3 (4ё); СН2СН2С1 (4ж); СН2СН2СН3 (4з); СН2СН2СН2С1 (4и); СН2СН(СН3)2 (4й); С(СН3)=СН2 (4к); СЛ (4л); 2-ОСН3 СЛ (4м); 3-Ш2 СЛ (4н); 4-СН3 СЛ (4о); 4-С1 СЛ (4п); 4-Вг С6Н4 (4р); СН2С6Н5 (4с); СН(СЛЫ4т); 2-фурил (4у).
Ацилированием амидов 5-галогенантраниловой кислоты ангидридами дикарбоновых кислот в этилацетате (схема 2) при температуре 20-25°С синтезировали соединения За,б и 4а-г.
Соединение 4д получали ацилированием уксусным ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты (схема 2) при перемешивании в течение 30 мин.
Нагревание на водяной бане в бензоле амидов 5-хлор(бром)антраниловой кислоты и хлорангидридов карболовых кислот (схема 2) приводило к получению соответствующих ]Ч-ацил-5-бромантраниламидов Зв-д и 4е-у. Структура полученных соединений подтверждена данными ИК- и 'НЯМР-спектрального анализа.
Синтез арил(бензил)амидов ^ацил-5-галогенантраниловых кислот.
Для получения арил(бензил)амидов 5-галогенантраниловых кислот использовался димагнезиламинный метод, разработанный профессорами Петюниным П.А. и Кожевниковым Ю.В.
Схема 3
О
НС1
Соединение
X II
С1 СН3
С1 4-С1С6Н4
С1 4-СНз СбН4
С1 4-Ш2 С6Н4
С1 4-С1С6Н4
Вг 2-СООН С6Н5
Вг СН2С1
Вг с6н5
Вг 4-СНз СбН4
Вг 4-Ы02С6Н4
Вг 4-С1С6Н4
Вг СНгСбНв
Я
5а 56 5в 5г 5д 5е 5ё 5ж 5з 5 и 5й 5к
2-СНз С5Н4 2-СНз С6Н4 СН2С6Н5 СН2СбН5 СН2С6Н5
С6н5 С«н5 С6Н5
С6Н5
СбН5 С6Нз
С6н3
Ацетилирование 2-толиламида 5-хлорантраниловой кислоты уксусным ангидридом использовалось для получения продукта 5а. Реакция протекала в среде ледяной уксусной кислоты при интенсивном перемешивании (схема 3).
Реакцией фениламида 5-бромантраниловой кислоты с фталевым ангидридом (схема 3) в мягких условиях синтезировали фениламид К-фталил-5-бромантраниловой кислоты (5е).
При взаимодействии арил(бензил)амидов 5-хлор(бром)антраниловой кислоты с соответствующими хлорангидридами (схема 3) получали арил(бензил)амиды К-ацил-5-галогенантраниловых кислот (5б-д,ё-к). Реакцию ацилирования проводили в среде бензола при нагревании на водяной бане. Структура» полученных соединений подтверждена данными ИК-, НЯМР -спектрального анализа.
Биологическая активность производных ^ацил-5-галогенантраниловых
кислот.
Противовоспалительное действие. Исследование противовоспалительного эффекта соединений, а также анальгетического действия и токсичности одного из наиболее активных вещества проведено, на кафедре фармакологии Пермской государственной медицинской академии под руководством профессора Котегова В.П. На модели каррагенинового отека у белых нелинейных крыс изучено 43 соединения. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг Эффекты соединений сравнивали с действием противовоспалительного препарата диклофенака в дозе 25 мг/кг. Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием коэффициента Стьюдента.
В табл. 1-4 представлены результаты изучения противовоспалительного действия К-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот, амидов и фениламидов К-ацил-5-бромантраниловой кислоты, проявивших выраженную активность.
Таблица1
_Противовоспалительный эффект К-ацил-5-бромантраниловых кислот_
Соединение Прирост отека стопы по сравнению Торможение отека стопы по
с исходным объемом, %_сравнению с контролем, %
Через 3 ч Через 5 ч Через 3 ч Через 5 ч
1в 54,2±7,10** 5б,0±5,50ф* 40,1 38,0
Контроль 90,5±7,80 90,416,80 - -
1г 46,1±6,80** 4б,0±4,70** 49,0 49,1
Кошроль 90,5±7,80 90,4±6,80 - -
1д 46,9±6,50 48,7±5,80* 29,1 30,0
Контроль 66,1±6,30 69,6±4,60 - -
1ж 46,6±5,30* 46,6±5,30* 29,5 33,1
Контроль 66,1±6,30 69,6±4,60 - -
Диклофенак 27,7±5,00** 23,8±6,00*** 62,1 68,8
Контроль 73,0±10,60 ■ 7б,2±6,00 - -
** - р<0,01;
*** - р 5 0.001 по сравнению с соответствующим контролем.
Таблица 2
Противовоспалительный эффект Ы-ацил-5-йодантраниловых кислот_
Соединение Прирост отека стопы по Торможение отека стопы по
сравнению с исходным объемом, сравнению с контролем, % %
Через 3 ч Через 5 ч Через 3 ч Через 5 ч
2а 46,2±7,50 49,016,40* 30,1 29,6
Контроль 66,1±6,30 69,614,60 - -
2 ж 36,017,30* 36,313,80* 37,3 37,4
Контроль 57,4±4,00 58,0+5,40 - -
2и 25,2110,70* 28,819,10* 56,0 50,3
Контроль 57,4±4,00 58,015,40 - -
2л 61,3+6,60* 63,815,70* 32,2 29,4
Контроль 90,5+7,80 90,416,80 - -
2м 28,418,30* 28,314,50** 50,5 51,2
Контроль 57,416,30 58,014,60 - -
2н 62,516,50* 61,5+4,70** 30,9 32,0
Контроль 90,5+7,80 90,416,80 - -
Диклофенак 27,715,00** 23,816,00*** 62,1 68,8
Контроль 73,0110,60 76,216,00 - -
*- р < 0.05;
** -р<0,01;
*** - р < 0,001 по сравнению с соответствующим контролем.
Среди восьми протестированных ^ацил-5-бромантраниловых кислот (табл. 1) выраженный эффект наблюдался у четырех соединений (1в-д,ж). Максимальной активностью обладает ^(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота (1г).
Значимое противовоспалительное действие среди ^ацил-5-йодантраниловых кислот (табл. 2) проявили шесть (2а,ж,и,л-н) из одиннадцати исследованных соединений. Самыми активными явились соединения, содержащие N фенилацетильный (2м) и ^(З-нитробензоильный) фрагмент (2и).
Среди шестнадцати изученных амидов ^ацил-5-бромантраниловых кислот (табл. 3) достоверный выраженный противовоспалительный эффект обнаружен у тринадцати соединений 4в-ж,и,к-п. Действие наиболее, активных соединений (4в,г,ё,п) сопоставимо с эффектами диклофенака.
Таблица 3
Противовоспалительный эффект амидов Ы-ацил-5-бромантраниловой кислоты Соединение Прирост отека стопы по сравнению с Торможение отека стопы по _исходным объемом, %_сравнению с контролем, %
Через 3 ч Через 5 ч Через 3 ч Через 5 ч
4в 24,516,45*** 27,413,80*** 62,2 57,7
Контроль 64,8±2,30 64,812,00 - -
4г 24,9+6,90*** 29,315,30*** 61,5 54,8
Контроль 64,812,30 64,812,00 - -
4д 36,7± 16,90* 35,7114,20* • 52,8 54,0
Контроль 77,818,70 77,516,30 - -
4е 39,613,60* 42,512,20*** 45,7 44,2
Контроль 73,0110,60 76,216,00 - -
4ё 27,8110,40** 31,7110,40** 64,2 59,0
Контроль 77,818,70 77,516,30 - -
4ж 29,212,40* 30,012,2** 43,4 41,3
Контроль 51,616,87 51,614,61 - -
4и 31,6110,10 35,016,60 39,5 38,0
Контроль 52,215,40 56,412,70 - -
4к 37,714,60 33,212,80** 26,9 35,7
Контроль 51,616,87 51,614,61 - -
4л 45,216,17* 50,014,70** 42,0 35,5
Контроль 77,818,70 77,516,30 - -
4м 39,417,90* 40,715,96** 46,0 46,6
Контроль 73,0110,60 76,216,00 - -
4н 39,717,20* 40,617,20** 45,6 46,7
Контроль 73,0110,60 76,216,00 - -
4о 25,113,4** 24,612,8*** 51,4 52,3
Контроль 51,616,87 51,614,61 - -
4п 18,814,90** 18,412,30*** 64,0 67,3
Контроль 52,215,40 56,412,70 - -
Диклофенак 27,715,00** 23,816,00*** 62,1 68,8
Контроль 73,0110,60 76,216,00 - -
р £ 0,05;
:* - р<0,01;
*** - р < 0,001 по сравнению с соответствующим контролем.
Таблица 4
Противовоспалительный эффект фениламидов ЬГ-ацил-5-бромащраниловой кислоты Соединение Прирост отека стопы по сравнению с Торможение отека стопы по
исходным объемом, %_сравнению с контролем, %
Через 3 ч Через 5 ч Через 3 ч Через 5 ч
5е 44,8±6,90** 46,6±3,70*** 53,5 52,1
Контроль 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
5ё 30,6±8,10*** 28,3±7,00*** 68,2 71,0
Контроль 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
5ж 63,7±9,10* 62,0±6,70* 34,0 36,3
Контроль" 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
5з 57,5±12,00* 60,4± 10,50* 40,3 38,0
Контроль 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
5и 45,8+5,70** 44,7±4,30*** 52,5 54,1
Контроль 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
5й 44,0±8,80** 42,1±7,40*** 54,3 56,7
Контроль 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
5к 52,6± 11,90* 55,0±Ю,60* 45,4 43,5
Контроль 96,4±9,50 97,4±7,60 - -
Диклофенак 27,7±5,00** 23,8±6,00*** 62,1 68,8
Контроль 73,0±10,60 76,2±6,00 - -
*- р £ 0,051;
** - р < 0,01;
*** - р < 0,001 по сравнению с соответствующим контролем.
Все семь изученных фениламидов ^ацил-5-бромантраниловой кислоты (5е-к) обладают статистически значимым противовоспалительным действием. Максимальный эффект, проявляет фениламид ^хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты (5ё), который предложен для доклинических испытаний.
При сравнении противовоспалительной активности, проявляемой производными ^ацил-5-галогенантраниловых кислот, можно отметить, что эффект амидов и фениламидов значительно выше, действия соответствующих кислот.
Таким образом, из 43 изученных ^ацилзамещенных-5-галогенантраниловых кислот и их амидов 30 соединений обладает выраженной противовоспалительной активностью. Проведенные исследования подтверждают перспективность поиска высокоэффективных противовоспалительных средств среди производных ^ацил-5-галогенантраниловых кислот, в первую очередь амидов.
Рекомендуются для доклинических испытаний амид ^(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (4п) и фениламид ^хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты (5ё), проявившие противовоспалительное действие, превышающее препарат сравнения.
У одного из рекомендованных для доклинических испытаний соединений (4п) обнаружено анальгетическое действие в тесте уксусных корчей и определена острая токсичность (табл. 5). Условная широта фармакологического действия (УШФД) амида ^(4-хлорбензоил)-5-бромантраншювой кислоты по противовоспалительному эффекту превышает таковую для диклофенака, а по УШФД относительно анальгезии вещество 4п более чем в 2 раза превосходит препарат сравнения.
Таблица 5
Сравнительная острая токсичность, противовоспалительное и анальгетическое действие амида ^(^-хлорбензоил^-бромантраниловой кислоты (4п) и диклофенака
Торможение отека Угнетение уксусных
Соединение ЛД50, стопы по сравнению с УШФД корчей по УШФД
мг/кг контролем, % сравнению с
Через 3 ч Через 5 ч контролем, %
4п >1580 64,0* 67,3** >31,6 69,3* >31,6
Диклофенак 704 62,1** 68,8** 28,2 60,0* 14,1
*-р<0,01
** - р < 0,001 по сравнению с соответствующим контролем.
Таким образом, амид ^(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (4п) проявляет высокую противовоспалительную, анальгетическую активность и в 2,5 раза менее токсичен, чем диклофенак. Сочетание этих свойств у соединения 4п при низкой токсичности указывает на его высокую перспективность.
Противомикробная активность веществ изучена на кафедре микробиологии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством доцента Одеговой Т.Ф. Среди синтезированных производных ^ацил-5-галогенантраниловой кислоты 46 соединений были подвергнуты испытаниям на антимикробное действие. Бактериостатическую активность определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Для всех исследуемых соединений установили минимальные подавляющие концентрации (МПК) по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина.
В табл. 6 и 7 представлены результаты изучения противомикробного действия соединений с минимальной подавляющей концентрацией 250 мкг/мл и меньше.
Среди ^ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот максимальная активность в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки обнаружена у N-(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловой кислоты (1г). Её МПК составила 2,0 мкг/мл в отношении обоих штаммов, что превышает эффект препарата сравнения и дает основания предложить это соединение для доклинических исследований.
Таблица 6
Противомикробная активность К-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот _относительно используемых штаммов_
Соединение Противомикробная активность, МПК, мкг/мл
S aureus Е coh
1в 62 62
1г 2,0 2,0
1д 250 250
1ж 250 250
1и 125 250
2д 125 125
2е 250 250
2ж 62 125
2и 125 250
2й 15,6 15,6
2к 250 250
2л 62 62
2м 250 250
2о 250 500
Диоксидин 62,5-1000 3,9-62,5
Таблица 7
Противомикробная активность амидов М-ацил-5-галогенантраниловых кислот
относительно используемых штаммов
Соединение Противомикробная активность, МПК, мкг/мл
S aureus Е. coli
4г 15,6 15,6
4к 125 250
4т 15,6 31,0
4у 15,6 31,0
Диоксидин 62,5-1000 3,9-62,5
В результате исследования противомикробного действия среди амидов К-ацил-5-галогенантраниловых кислот обнаружено выраженное действие у четырех веществ. Самым активным является соединение 4г.
У арил(бензил)амидов К-ацил-5-галогенантраниловых кислот наименьшая МПК составила 500 мкг/мл.
На основании скрининга противомикробной активности среди К-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов рекомендуется для доклинических испытаний К-(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота (1г), ее антибактериальный эффект превышает действие препарата сравнения в 30 раз относительно грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Кроме того, это соединение обладает выраженным противовоспалительным действием (49,0%).
Проведенные исследования говорят о перспективности поиска эффективных противовоспалительных и противомикробных средств среди К-ацил-5-
галогенантраниловых кислот и их амидов. Надо отметить, что в изученных группах амиды проявили противовоспалительное действие в большей степени, чем кислоты. Напротив, поиск соединений с противомикробным действием следует продолжить в ряду К-ацил-5-галогенантраниловых кислот, оказавшихся значительно активнее соответствующих амидов. Статистическую значимость различий между группами установили по методу Фишера (табл.8).
Таблица 8
Распределение активных соединений в ряду К-ацил-5-галогенантраниловых
__кислот и их амидов
Группа соединений ПВА* ПМА*
Ы-Ацил-5-галогенантраниловые кислоты 10/9 14/3
Амиды и фениламиды Ы-ацил-5-галогенантраниловых кислот 20/3 4/24
Статистическая значимость различий между группами, р 0,0122 < 0,0001
*В числителе количество активных соединений, в знаменателе
- количество неактивных веществ.
Выявленные1 зависимости противовоспалительной и противомикробной активности от структуры соединений могут быть использованы для направленного синтеза новых эффективных веществ с этими видами действия.
Количественные соотношения «структура-противовоспалительная активность».
Обращает на себя внимание тот факт, что многие известные нестероидные противовоспалительные средства имеют общие элементы структуры: бензольное кольцо с присоединенной к нему карбоксильной группой или ее производными (амидная, сложноэфирная группа), и фрагмент в орто-положении, содержащий мостиковый электроотрицательный атом - кислород либо азот.
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ САЛИЦИЛАМИД ДИФЛУНИСАЛ
КИСЛОТА
МЕФЕНАМОВ АЯ МЕКЛОФЕНАМАТ ФЛЮФЕНАМОВАЯ ЭТОФЕНАМАТ КИСЛОТА КИСЛОТА
Взяв за основу данную закономерность, мы предположили, что отмеченные фрагменты могут связываться с активными центрами компонента, ответственного за развитие воспалительного процесса, инактивируя его.
Проведены исследования по установлению количественных соотношений «структура - противовоспалительная активность». Объектом изучения явились синтезированные нами производные ^ацил-5-галогенантраниловых кислот. Исследованные соединения были разбиты на четыре группы:
1. ^Ацил-5-бромантраниловые кислоты
2. ^Ацил-5-йодантраниловые кислоты
3. Амиды ^ацил-5-бромантраниловой кислоты
4. Фениламиды ^ацил-5-бромантраниловой кислоты
Расчеты квантово-химических характеристик молекул синтезированных соединений выполнены методом РМ-3 (Paгametгison-3) с полной оптимизацией геометрии молекул на кафедре физики и математики Пермской государственной фармацевтической академии доцентом Вахриным М.И. и старшим преподавателем Даниловым Ю.Л. с использованием программы GAUSSIAN-94, предоставленной профессором Фешиным В.П. (Институт технической химии УрО РАН). В результате расчетов определены различные параметры молекулы.
Предполагая, что атом кислорода карбоксильной или амидной группы и атом азота аминогруппы в орто-положении бензольного кольца, вероятно, являются функционально активными группировками, участвующими в ингибировании компонента, ответственного за развитие воспаления, в качестве основных квантово-химических параметров были выбраны заряды на атоме кислорода карбонильной группы и атоме азота ацилированной аминогруппы антраноильного фрагмента синтезированных соединений.
Учитывая, что в зависимости от фармакокинетики вещества пик его действия может наблюдаться через неодинаковые для различных веществ интервалы времени, в расчетах использовалось среднее арифметическое активности для двух временных точек (3 ч и 5 ч после введения).
В каждом ряду соединений нами рассчитаны коэффициенты линейной корреляции Пирсона между противовоспалительной активностью и зарядами на атомах азота и кислорода. Для получения уравнений, дающих возможность прогнозировать уровень противовоспалительного действия, использован множественный регрессионный анализ. У рассчитанных уравнений вычислен коэффициент корреляции (г) и определен уровень их значимости (р)
При сравнении величин противовоспалительного эффекта, полученного экспериментально и рассчитанного по двухпараметровым регрессионным уравнениям, наблюдается очень небольшой разброс, что подтверждает значимость связи между параметрами и активностью. Уравнения, характеризующие связь активности и зарядов на выбранных атомах, отображены в табл. 9.
Таблица 9
Количественные соотношения «структура - противовоспалительная активность» в рядах производных ^ацил-5-галогенантраниловых кислот
Таким образом, выбранные квантово-химические параметры играют существенную роль во взаимодействии соединений данного ряда с компонентом, ответственным за развитие воспаления. Благодаря установленной зависимости ПВД от зарядов на атоме азота аминогруппы и карбонильном атоме кислорода выведены двухпараметровые уравнения регрессии, позволяющие с высокой степенью достоверности предсказывать выраженность противовоспалительной активности, опираясь на данные расчетов гипотетической молекулы.
ВЫВОДЫ
1. Проведен синтез ^ацил-5-бромантраннловых кислот, ^ацил-5-йодантраниловых кислот, амидов ^ацил-5-бромантраниловых кислот и арил(бензил)амидов ^ацил-5-галогенантраниловых кислот, в том числе 54 соединений, неописанных ранее в литературе.
2. При исследовании противовоспалительного эффекта 43 синтезированных соединений у 30 веществ обнаружена выраженная активность. Установлено, что амиды ^ацил-5-галогенантраниловых кислот значительно активнее соответствующих кислот. Изучено противомикробное действие 46 соединений. Этот вид биологической активности в большей степени характерен для N-ацил-5-галогенантраниловых кислот.
3. Предложена гипотеза, описывающая взаимодействие синтезированных производных ^ацил-5-галогенантраниловых кислот с элементом биологической системы, ответственной за воспалительную реакцию.
4. Установлены количественные соотношения «структура. -противовоспалительная активность» для производных ^ацил-5-галогенантраниловых кислот.
5. Получены уравнения регрессии, позволяющие прогнозировать противовоспалительный эффект соединений, близких по структуре с синтезированными производными.
РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди амидов ^ацил-5-галогенантраниловых кислот.
2. Для доклинического исследования в качестве потенциальных противовоспалительных средств рекомендуются амид ^(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты и фениламид ^хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты.
3. Для доклинического исследования рекомендуется ^(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота, проявившая наряду с выраженным противовоспалительным эффектом (49,0%) антибактериальное действие, в 30 раз превышающее активность диоксидина.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1. Подчезерпева А.В.. Шакирова А.Б., Коркодинова Л.М., Визгунова О.Л. Поиск биологически активных соединений в ряду амидов N-замещенных антраниловых, 5-бромантраниловых кислот и их производных // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: Труды межд. науч. конф. Перм. ун-т; ЕНИ при Перм. ун-те и др. - Пермь, 2001. - Т.1. - С.183-185.
2. Подчезерцева А. В. Синтез, изучение и прогнозирование противовоспалительной активности в ряду ацетильных производных антраниловых кислот // Вестник РГМУ. - 2002. - Т.22. - №1.- С.147.
3. Долженко-Подчезерцева А.В.. Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П. Синтез и противовоспалительная активность в ряду амидов N-замещенной-5-бромантраниловой кислоты // Хим.-фармац. журн. - 2002. - Т.36. - №12. - С.12-13. - Та же статья в переводе: Dolzhenko-Podchezertseva A.V.. Korkodinova L.M., Vasilyuk M.V., Kotegov V.P. Synthesis and antiinflammatory activity of N-acyl-5-
brom-anthranilic acid amides // Pharm. Chem. J. - 2002. - Vol.36. - №12. - P.647-648.
4. Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Визгунова О.Л., Новикова В.В. Синтез и противомикробная активность N-ацильных производных амидов 5-бромантраниловых кислот // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итога и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф., посвященной 85-летию высшего образования на Урале. -Пермь, 2001.-С.54.
5. Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Визгунова О.Л., Фешин В.П., Вахрин М.И. Синтез и противовоспалительная активность производных амидов N-замещенных 5-бромантраниловых кислот // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф., посвященной 85-летию высшего образования на Урале. - Пермь, 2001. - С.55.
6. Долженко-Подчезерцева А В.. Коркодинова Л.М., Новикова В.В., Визгунова О.Л. Синтез и противомикробная активность амидов и гидразидов 5-бромантраниловой кислоты // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф. "ВУЗы и регион".- Пермь, 2002. - С.20.
7. Долженко-Подчезерцева А. В., Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П. Синтез и противовоспалительная активность амидов N-ацил^-бромантраниловой кислоты // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф. "ВУЗы и регион".- Пермь, 2002. - С.21.
8. Долженко-Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И., Василюк М.В., Котегов В.П. Синтез, изучение зависимости структура -противовоспалительная активность в ряду амидов ^ацил-5-бромантраниловой кислоты // Молодежная наука Прикамья: Тез. докл. областной науч. конф. молодых ученых, студентов и аспирантов. - Пермь, 2002. - С.147.
9. Долженко-Подчезерцева А.В.. Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П. Противовоспалительная активность замещенных амидов N-apоил-5-бромантраниловой кислоты // Санкт-Петербургский научный форум - 2003: Материалы III международой науч.-практической конф. молодых ученых и студентов.-Санкт-Петербург, 2003. - Т.2. - С.40-42.
10. Dolzhenko-Podchezertseva A.V., Korkodinova L.M., Kotegov V.P., Vasiljuk M.V. Synthesis and antiinflammatory activity of the N-acylsubstituted 5-bromoanthranilamides // Ecology and life (science, education, culture): International J. - 2002. - №7. - P.28-29.
11. Новикова В.В., Долженко-Подчезерцева А.В., Одегова Т.Ф., Коркодинова Л.М. Противомикробная активность амидов ^ацил-5-бромантраниловой кислоты // Современные проблемы антимикробной химиотерапии: Материалы V Рос. конф. - Москва, 2003. - С.117.
12. Долженко-Подчезерцева А В., Коркодинова Л.М., Новикова В.В., Одегова Т.Ф. Синтез и противомикробная активность ^ацил-5-бромантраниловой кислоты // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф. "ВУЗы и регион".- Пермь, 2003. - С.32.
13. Долженко-Подчезерцева А.В.. Коркодинова Л.М., Новикова В.В., Одегова Т.Ф. Производные ^ацил-5-йодантраниловой кислоты, синтез и противомикробная активность // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф. "ВУЗы и регион".- Пермь, 2003. - С.ЗЗ.
14. Долженко-Подчезерцева А.В.. Коркодинова Л.М., Кожевников Ю.В., Котегов
B.П., Василюк М.В. Фениламиды ^ацил-5-бромантраниловой кислоты, синтез и противовоспалительная активность // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф. "ВУЗы и регион".- Пермь, 2003. -
C.34.
15. Долженко-Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Котегов В.П., Василюк М.В., Болотская Н.В. Синтез и противовоспалительная активность ^ацил-5-бром- и 5-йодантраниловых кислот // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: Итоги и перспективы: Материалы межвузовской науч.-практической конф. "ВУЗы и регион". - Пермь, 2003. - С.35.
»-22P?
РНБ Русский фонд
2004-4 27604
Оглавление диссертации Долженко, Анна Владимировна :: 2004 :: Пермь
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ
СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА - АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы).
1.1. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства.
1.2. Получение N-ацилзамещенных антраниловых кислот.
1.3. Получение N-ацилантраниламидов.
1.4. Биологическая активность производных N-ацилзамещенных антраниловых кислот.
1.5. Количественные соотношения «структура - активность» среди производных антраниловой кислоты.
Глава 2. СИНТЕЗ N-АЦИЛ-б-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ.
2.1. Синтез 5-галогенантраниловых кислот.
2.2. Получение N-ацил-б-бромантраниловых кислот.
2.3. Синтез N-ацил-б-йодантраниловых кислот.
Экспериментальная часть.
Глава 3. СИНТЕЗ N-АЦИЛ-б-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛАМИДОВ.
3.1. Синтез 5-галогенантранил амидов.
3.2. Получение N-ацил-б-хлорантраниламидов.
3.3. Синтез N-ацил-б-бромантраниламидов.
3.4.Получение арил(бензил) амидов М-ацил-5-галогенантраниловых кислот. 78 Экспериментальная часть.
Глава 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 1М-АЦИЛ-5
ГАЛОГЕНАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ.
4.1. Противовоспалительная активность производных М-ацил-5-галоген-антраниловых кислот.
4.2. Исследование анальгетической активности и острой токсичности амида
М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты.
4.3. Противомикробное действие производных М-ацил-5-галоген-антраниловых кислот.
Глава 5. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ «СТРУКТУРА
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ».
Квантово-химические расчеты и их использование в прогнозировании противовоспалительной активности.
ВЫВОДЫ.
РЕКОМЕНДАЦИИ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Долженко, Анна Владимировна, автореферат
Актуальность темы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых биологически активных соединений. Поскольку для производных антраниловой кислоты характерно наличие разнообразных биологических эффектов, прежде всего, противовоспалительного и противомикробного, наш выбор остановился на этом классе соединений.
Установление количественной зависимости биологического действия от структуры химического соединения приобретает особую значимость на современном этапе развития фармацевтической химии, так как позволяет значительно снизить финансовые затраты на разработку новых лекарственных средств. Поэтому, установление количественных соотношений между квантово-химическими параметрами и противовоспалительной активностью М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов подчеркивает актуальность работы.
Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол №5 от 25 января 2001 г.
Цель работы. Целью исследования явился синтез и поиск новых биологически активных соединений с противовоспалительным и противомикробным эффектом в ряду М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, установление количественных соотношений «структура - противовоспалительная активность».
Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Получить М-ацил-5-галогенантраниловые кислоты и их амиды. Установить структуру соединений на основании спектральных данных.
2. Выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений на основании проведенных исследований противовоспалительной и противомикробной активности.
3. Провести обоснованный выбор некоторых рассчитанных квантово-химических параметров для получения уравнений регрессии.
4. Рассчитать регрессионные уравнения, количественно описывающие зависимость противовоспалительного эффекта от выбранных предикторов и позволяющие прогнозировать противовоспалительное действие гипотетической молекулы. Научная новизна исследования.
1. Синтезировано 71 соединение, из которых 54 новых неописанных в литературе 1М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов. Структура полученных веществ установлена на основании спектральных данных.
2. Определены некоторые качественные характеристики зависимости противомикробного и противовоспалительного эффекта от структуры соединений.
3. Предложена гипотеза о роли атомных зарядов ключевых фрагментов молекул во взаимодействии с ответственными за противовоспалительное действие структурами, что обусловило выбор квантово-химических параметров.
4. Установлены количественные соотношения между противовоспалительной активностью и выбранными дескрипторами.
Практическая значимость работы. Синтезировано 71 соединение, в том числе 54 веществ ряда М-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов, неописанных ранее в литературе. Проведен скрининг противовоспалительной и антимикробной активности среди полученных соединений. Некоторые синтезированные вещества проявили противовоспалительное и противомикробное действия, превышающие эффекты применяемых в медицине препаратов. Для доклинических испытаний в качестве потенциальных противовоспалительных средств предлагаются амид М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты и фениламид М-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, М-(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота - как соединение, обладающее выраженным антибактериальным и противовоспалительным действием.
Установлена количественная связь между противовоспалительной активностью синтезированных соединений и такими квантово-химическими параметрами, как заряд на атоме кислорода карбонильной группы и атоме азота антраноильного фрагмента. Результаты работы могут быть использованы в дальнейшем целенаправленном синтезе и поиске новых биологически активных соединений.
Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались и обсуждались на конференциях и конгрессах различного уровня: научно-практических конференциях Пермской государственной фармацевтической академии 2001-2003гг.; областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2002»; IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на котором в рамках конкурса научных работ молодых ученых по специальности «Провизор» получен диплом за второе место; III Международной научно-практической конференции молодых ученых "Санкт-Петербургский научный форум - 2003" - диплом за второе место.
Публикации. Материалы диссертации отражены в 3 статьях, 12 тезисах. По результатам работы подана заявка на патент (№2003114552 от 15.05.2003).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 142 страницах, состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы (194 наименования), содержит 22 схемы синтеза, 23 таблицы, 3 рисунка и 7 регрессионных уравнений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, биологическая активность и установление количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду N-ацил-5-галогенантраниловых кислот и их амидов"
ВЫВОДЫ
1. Проведен синтез М-ацил-5-бромантраниловых кислот, N-ацил-б-йодантраниловых кислот, амидов N-ацил-б-бромантраниловых кислот и арил(бензил)амидов N-ацил-б-галогенантраниловых кислот, в том числе 54 соединений, неописанных ранее в литературе.
2. При исследовании противовоспалительного эффекта 43 синтезированных соединений у 30 веществ обнаружена выраженная активность. Установлено, что амиды М-ацил-5-галогенантраниловых кислот значительно активнее соответствующих кислот. Изучено противомикробное действие 46 соединений. Этот вид биологической активности характерен для N-ацил-б-галогенантраниловых кислот.
3. Предложена гипотеза, описывающая взаимодействие синтезированных производных N-ацил-б-галоген антраниловых кислот с элементом биологической системы, ответственного за воспалительную реакцию.
4. Установлены количественные соотношения «структура -противовоспалительная активность» для производных N-ацил-б-галогенантраниловых кислот.
5. Получены уравнения регрессии, позволяющие с высокой точностью прогнозировать противовоспалительный эффект соединений, близких по структуре с синтезированными производными.
РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди амидов М-ацил-5-галогенантраниловых кислот.
2. Для доклинических испытаний в качестве потенциальных противовоспалительных средств рекомендуются амид М-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты и фениламид 1М-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты.
3. Для доклинических исследований рекомендуется 1М-(2-метоксибензоил)-5-бромантраниловая кислота, проявившая наряду с выраженным противовоспалительным эффектом (49,0%) антибактериальное действие, в 30 раз превышающее активность диоксидина.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Долженко, Анна Владимировна
1. Авт. свид. СССР 1467052 (1987). Безуглый П. О., Трескач В. И., Украинец И. В. Способ получения этилового эфира М-(2-карбоксифенил) амида малоновой кислоты // №4255743/31-04; заявл. 02.08.87., опубл. 23.03.87. Бюл. №11. - РЖ Химия 1Н 34П.
2. Безуглый П. О., Украинец И. В., Трескач В. И. и др. Антраниловая кислота и ее ацильные производные, синтез свойства и химические превращения / Харьк. гос. фармац. ин-т Харьков, 1989. - 49 е.: ил. - Деп. в Укр ИНИТИ 21.09.89, №2066.
3. Безуглий П. О., Трюкач В. Й., УкраТнець I. В. и др. Пошук нейролептичних засоб|"в серед noxiflHix р-1\1-аренсульфопдразид1в 2-карбоксифентамиду малоновоТ кислот! // Фармацевтичний журнал. -1988. №2. - С.37-40.
4. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул // Москва. 1971. - Мир. -318с.
5. Беркенгейм А. М. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам II Москва. 1942. - Госхимиздат. - 164с.
6. Вейхман Г. А., Коркодинова Л. М., Загребина М. В. Количественные соотношения структура-активность в ряду производных антраниловой кислоты // Человек и лекарство: Тез. докл. V рос. нац. конгр., Москва, 21-25 апр. -1998 г.-М., 1998.-С.551-552.
7. Гайдукевич А. Н., Жукова Т. В., Свечникова Е. Н. Аналггчж можливост1 i шькгсш сшввщношения «структура-бюлопчна активнють» сулфамотьных похщних фентантрантовоТ кислоти // Вюн. Фармацм. -1996. №1-2. - С.61-65.
8. Гайдукевич А. Н., Свечникова Е. Н., Зупанец И. А., Сим Г. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот // Хим. фарм. журнал.- 1996,- Т.ЗО. - № 12.- С.43-45.
9. Гайдукевич А. Н., Свечникова Е. Н., Костина Т. А. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты II Хим. фарм. журнал.-1992. -Т.26. - № 1.- С.87-88.
10. Глориозова Т. А., Филимонов Д. А., Лагунин А. А., Поройков В. В. Тестирование компьютерной системы для предсказания биологической активности PASS на выборке новых химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 1998- Т.32. №12. - С.32-39.
11. Даниленко Г. И., Мохорт Н. А., Тринус Ф. П. Синтез и биологическая активность адамантана. II. М-(Адамантоил-1)антраниловые кислоты // Хим.-фарм. журнал. -1973. Т.7 - №10. - С.15-17.
12. Долженко-Подчезерцева А. В., Коркодинова Л. М., Василюк М. В., Котегов В. П. Синтез и противовоспалительная активность амидов N-ацилзамещенной 5бромантраниловой кислоты //Хим.-фарм. журнал. 2002. - Т.Зб. - №12. - С.12-13.
13. Долженко-Подчезерцевой А. В., Коркодиновой Л. М., Визгуновой О. Л., Котегова В. П., Василюк М. В. Новые М-ацил-5-бромантраниламиды, проявляющие противовоспалительную активность // Хим.-фарм. журнал. -2004. Т.38. - регистрационный №6603, в печати.
14. Долженко-Подчезерцева А. В., Новикова В. В., Коркодинова Л. М., Одегова Т. Ф. Противомикробная активность амидов N-ацил-б-бромантраниловой кислоты // Хим.-фарм. журнал. 2004. - Т.38. - регистрационный №10603, в печати.
15. Жунгиету Г. И., Рехтер М. А. под ред. к.х.н. Томчина А. Б. Изатин и его производные II Кишинев. 1977. - Штиница. - 228с.
16. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии // Москва. -1974.-Мир.-176с.
17. Завьялов С. И., Завозин А. Г., Ежова Г. И., Куликова Л. Б., Кравченко Н. Е. Синтез N-ациламинобензойных кислот и эфиров //Хим.-фарм. журнал. 1995. - Т.29. - № 5. - С.46-47.
18. Заявка Япония 61-221163 (1986). Сато Т., Мацумото М., Какэгава X. К. Производные антраниловой кислоты // № 60-61003; заявл. 27.03.85; опубл. 01.10.86. РЖ Химия - 30 38П. -1988.
19. Заявка Япония 62-96456 (1987). Сато Т., Мацумото М., Какэгава X. К. Способ получения производных антраниловой кислоты // № 60-46499; заявл. 11.03.85; опубл. 02.05.87. РЖ Химия - 80 42П. - 1988.
20. Заявка Япония 2304054 (1990). Йоситака У., Масандо Н., Хироси К. Новые анилиды и их получение II № 1-125972; заявл. 18.05.89; опубл. 17.12.90. РЖ Химия 20 22П-1993.
21. Заявка Япония 2264716 (1990). Ямамото Т., Сибасаки Я., Адзисава Ю. и др. Водные растворы траниласта // № 64-85521; заявл. 04.04.89; опубл. 29.10.90. -РЖ Химия 60 233П. 1992.
22. Заявка Япония 399045 (1991). Сатору М., Юкихиро И. Получение N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты // №1-236324; заявл. 12.09.89; опубл. 24.04.91. РЖ Химия 30 17П. - 1993.
23. Казицына Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и МАСС-спектроскопии в органической химии // Москва. 1979. - Моек ун-тет. - 240с.
24. Колямшин О. А., Васильева С. Ю., Кольцов Н. И. Синтез N-бутоксифениламидов // Журн. Орг. Хим. 2001. - Т.37. - №11. - С.1687-1988.
25. Коркодинова Л. М. Теоретическое и экспериментальное исследование зависимости между строением и биологической активностью производных антраниловой кислоты и хиназолина // Дис.докт. фармацевт, наук. / Перм. гос. фармацевт, акад. Москва, 1993. - 70с.
26. Коркодинова Л. М., Визгунова О. Л., Саттарова О. Е., Марданова Л. Г. Поиск новых противовоспалительных веществ в ряду производных антраниловой кислоты / Перм. гос. фармацевт, акад. Пермь, 1992. - 7с.: ил. - Деп. в ВИНИТИ 16.0392, №876-В92.
27. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel // Киев. 2000. -Морион. - 320с.
28. Машковский М. Д. Лекарственные средства: Практическое пособие в 2 т. Т.2.-14 изд., перераб., испр. и доп. // Москва. 2000. - Новая волна. - 608, 480с.
29. Падейская Е. Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции //Инф. и антимикроб, терап. 2001.-Т.З. - №5.- С.150-155.
30. Пат. Россия 2043621 (1994). Коркодинова Л. М., Марданова Л. Г. Способ отбора противовоспалительных средств // № от 18.07.94 г.,.
31. Пат. Россия 2170726 (1999). Коркодинова Л. М. Васильева М. Ю., Марданова Л. Г. М-Аллил(3-хлорбутен-2-ил)- антраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность // № 99126206/04; заявл. 14.12.99; опубл. 20.07.99. РЖ Химия 01.22 -190.56П.
32. Пат. Россия 99108789/14 (2001). Еити И., Икуо Т., Сусуми О., Татсуро С. Ингибитор субэпителиального помутнения роговицы // № 127839; заявл. 24.09.97; опубл. 27.02.01. РЖ Химия 01.14 - 190.71 П.
33. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Реакции магнезиламинов. I. Синтез и свойства арил(алкил)амидов антраниловой кислоты // Журн. общ. химии. -1960. №6. - С.2028-2030.
34. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Реакции магнезиламинов. III. Синтез и свойства ариламидов М-арил(алкил)- и N-ацил- замещенных антраниловых кислот // Журн. общ. хим. 1960. - №8. - С.2453-2457.
35. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Химия гетероциклов. ХХХЖСинтез 2-метил-3-(2-толил)хиназол-4-она и некоторых его галогенсодержащих производных // Биол. актив, соед. (АН СССР) 1965. - С. 152-155.
36. Петюнин П. А., Кожевников Ю. В. Химия гетероциклов. XLII. Ариламиды N-хлорацетилантраниловой кислоты и их превращения в хиназолоновые соединения // Хим. гетероцикл. соед., сб. 1: Азотсодержащие гетероциклы. -1967. С.415-418.
37. Прозоровский В. Б., Прозоровская М. П., Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки II Фармакол. токсикол. -1978. Т.41. - №4. - С.497-502.
38. Регистр лекарственных средств России 2001, сс.549, 884, 1066.
39. Регистр лекарственных средств России 2003, С.441.
40. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Москва. -2000. Бионт. - сс.238, 264-273, 375376.
41. Свечникова Е. Н., Гайдукевич А. Н., Микитенко Е. Е. Исследование липофильных свойств производных 5-нитроантраниловой кислоты и 4-хлор-5-нитрофенилантраниловой кислоты II Хим.-фарм. журнал. 1994. - Т.28. - № 6.- С.59-60.
42. Сернов Л. Н., Гацура В. В. Элементы экспериментальной фармакологии // Москва. 2000. - Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. - сс.311-312.
43. Сигидин Я. А., Шварц Г. Я., Арзамасцев А. П., Либерман С. С.-М. Лекарственная терапия воспалительного процесса // Москва. 1988. -Медицина - 240с.
44. Ткач А. А., Исаев С. Г., Сальникова Е. Н. Синтез, строение, N-ацильных производных 3,5-дихлорантраниловых кислот, изучение их химических и биологических свойств // BicH. Фармаци. 1998. - №1. - С.22-23.
45. Ткач А. А., Исаев С. Г., Зупанец И. А., Минько Л. Н. Синтез, строение, свойства и биологическая активность солей и металлокомплексов Ы-(К-бензоил)-3,5-дихлорантраниловых кислот//Фармаком. -1998. №5. - С.58-61.
46. Тринус Ф. П., Клебанов Б. М., Кондратюк В. И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ II Москва. 1971. -Минздрав СССР. -С.16.
47. Тюрина А. А., Кадыров Ч. Ш., Симонов В. Д. II Итоги науки и техники ВИНИТИ.- 1989. -Т.18. С.1-156.
48. Хенч К. Об использовании количественных соотношений структура -активность (КССА) при конструировании // Хим.-фарм. Журнал. 1980. - Т. 14.- №4.-С. 15-30.
49. Черних В. П., Вошко Т. В., Серпенко О. М. и др. Синтез, ф'13ико-х1м'1Чн'| властивостиЬ д1уретична та антиппоксична активнють aMifliB 2-карбоксифумарантово1 кислоти // BicH. Фармаци. 2000. - №3. - С.4-6.
50. Шакирова А. Б., Подчезерцева А. В., Коркодинова Л. М. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активности некоторых ариламидов N-замещенных антраниловых кислот II Хим.-фарм. журнал. 2001. - Т.35. -№4.-С. 17-19.
51. Шиппо Худа, Эль-Аллали Закария, Вейхман Г. А., Коркодинова Л. М. Изучение взаимосвязи «структура-активность» в ряду амидов N-ацилантраниловых кислот // Актуальные проблемы медицины и фармации: Сб. науч. тр./ Курск.: КГМУ, 1997. -С.261.
52. Abdel-Hafez А. А. Ал efficient, convenient synthesis of novel medium-sized 13h-dibenzod,h.[1,3,7]oxadiazecine-8,14-dione macrolides as anticipated antineoplastic agents // Bioorg. Med. Chem. 2002. - No.10. - P.2297-2302.
53. Abdel-Hamide S. G. Synthesis and chemistry of some novel 3-heteroaryl-quinazolin-4-one derivatives and their antimicrobial effects // J. Indian Chem. Soc. -1997. Vol.74. -№8. - P.619-623.
54. Adams R. and Snyder H. R. Stereochemistry of. biphenyls. XLIII. The effect of substituents in the 4-position of 2-nitro-6-carboxy-2'-methoxybiphenyl II J. Amer. Chem. Soc. -1938. Vol.60. - No.6. - P.1411-1415.
55. Al-Khalil S., Amneh M., Shtaywy A. et al. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix // J. Natur. Prod. 1995. - No.58. - P.760-763.
56. Amine M. A., Osman A. N., Aziza M. A., El-Hakim A. E. Reaction of 6-bromo-2-cyanomethyl-3,1-benzoxazin-4-one with amines // Egypt. J. Chem. 1995. - Vol.38. . №4. - P.427-434.
57. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B. Discrimination between drugs and nondrugs by prediction of activity spectra for substances (PASS) // J. Med. Chem. 2001. -Vol.44. - No. 15. - P.2432-2437.
58. Atta-Ur-Rahman, Choudhary M. I., Majeed A. et al. A succinylanthranilic acid ester and other bioactive constituents of Jolyna laminarioides // Phytochemistry. 1997. -Vol.46.-N0.7.-P.1215-1218.
59. Azuma H., Banno K., Yoshimura T. Pharmacological properties of N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid (N-5')f a new anti-atopic agent II Br. J. Pharmacol. -1976. No.4. - P.483-488.
60. Balasubramaniyan V., Argade N.P. Reactions of cyclic anhydrides XVI. A novel approach to angular oxygenated pyrrolobenzoxazines // Tetrahedron. 1989. -Vol.45. - No. 3. - P.835-842.
61. Balasubramaniyan V., Argade N. P. Ring closure reactions of carboxymaleanilic acids. Revision of structural assignment // J. Prakt. Chem. 1988. - Vol.330. -№4.- P.626-628.
62. Ban M., Taguchi H., Katsushima T. et al. Novell antiallergic and antiinflammatory agents. Part I: Synthesis and pharmacology of glycolic amide derivatives // Bioorg. Med. Chem. -1998. Vol.6. - No.7. - P. 1069-1076.
63. Bauer K., Garbe D., Surburg H. Common fragrance and flavor materials / 2nd Edn. VCH Verlagsges. Weinheim, Germany, 1990.
64. Biabani M. A., Baake M., Lovisetto B. et al. Anthranylamides: new antimicroalgal active substances from a marine Streptomyces sp. // J. Antibiot. (Tokyo). 1998 -Vol.51. -№3. - P.333-340.
65. Bieganowska M. L. Relationships between biological activity of N-phenylamides of benzoylacetic acid and their capacity ratios in reversed-phase systems // J. Liquid Chromatography. 1982. - Vol.5. - No.1. - P.39-48.
66. Bratt K., Sunnerheim K., Bryngelsson S. et al. Avenanthramides in oats (Avena sativa L.) and structure-antioxidant activity relationships // J. Agric. Food Chem. -2003. Vol.51. - No.3. - P.594-600.
67. Burkartsmaier A., Mutschler E. Potential analgesics. Part 8 // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). -1978. Vol.311. - No.2. - P. 161-170.
68. Burkartsmaier A., Mutschler E. Potential analgesics. Part 9. Synthesis and pharmacological test of derivatives of N-(piperidine-4-yl)anthranilic acid // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). -1978. Vol.311. - No.10. - P.843-848.
69. Chou Y. L., Davey D. D., Eagen K. A. et al. Structure-Activity relationships of substituted benzothiophene-anthranilamide factor Xa inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol.13. - No.3. - P.507-511.
70. Church M. K. and Gradidge C. F. The activity of sodium cromoglycate analogs in human lung in vitro: a comparison with rat passive cutaneous anaphylaxis and clinical efficacy// British J. Pharmacology. -1980. Vol.70. - No.2. - P.307-311.
71. Cramer R. D., Patterson D. E., Bunce J. D. //J. Am. Chem. Soc. 1988. - No.110.- P.5959-5967.
72. Dearden J. C. and Duffy J. C. QSAR study of anti-inflammatory activity of series of N-arylanthranilic acids // J. Pharm. Pharmacol. 1993. - Vol.45. - No.2. - P.1142-1146.
73. Desai D. R., Patel V. S., Patel S. R. Reactivity of aryl substituted 4H-3.1-benzoxazones. I. Synthesis of 2-methyl- and 2-phenyl-6 (and 7)-chloro-4-oxoquinazolines //J. Indian Chem. Soc. 1966. - Vol.43. - №5. - P.351-355.
74. Duffy J. C., Dearden J. C., Rostron C. A. QSAR study of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids II J. Pharm. Pharmacol. -1996. Vol.48. - No.9. - P.883-886.
75. El-Naser O. A. R., El-Sayed B. S. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 3-(p-sulfamoylphenyl)-4(3H)-quinazolinones //Arzneimittel-Forschung. 1994. -Vol.44.-№8.-P.915-919.
76. El-Sherbeny M. A. Adamantane derivatives, part II: Synthesis DNA binding and antitumor evaluation // Med. Chem. Res. 2002. - Vol. 11. - No.2. - P.74-86.
77. Felix A. M., Cryzewski L. В., Winter D. P., Fryer R. I. The syntheses and diuretic properties of some N-alkylaminocarbonyl- and N-pyrrolylcarbonylanthranilic acid derivatives // J. Med. Chem. -1969. Vol.12. - No.3. - P.384-387.
78. Gaberc-Porekar V, Didek-Brumec M, Socic H. Accumulation of anthranilic acid by claviceps purpurea recombinant strains // Acta Pharm. 1993. - Vol.43. - No.2. -P.91-98.
79. Giuliani E., Lembo S., Sasso V. et al. Synthesis, biological data and correlation analysis in a set of analgesic drugs // Farmaco (Ed. Sci). -1983. Vol.38. - No. 11. -P.847-864.
80. Golbraikh A., Bernard P., Chretien J. R. Validation of protein-based alignment in 3D quantitative structure-activity relationships with CoMFA models II Eur. Med. Chem. 2000. - Vol.35. - No.1. - P.123-136.
81. Hansch С., Maloney P. P., Fujita Т., Muir R. M. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients // Nature. 1962. - Vol.194. - P. 178-180.
82. Hansch C. Drug research or the luck of the draw II J. Chem. Educ. 1974. - 51. -№6. - P.360-365.
83. Hansch C., Leo A., Ungers H. "Aromatic" substituent constants for structure activity correlations//J. Med. Chem. -1973. Vol.16. - № 11. - P.1207-1216.
84. Hartleb I. and Seifert K. A novel anthranilic acid derivatives from Isatis tinctoria // Planta Med. 1994. - Vol.60. - No.6. - P.578-579.
85. Hasegawa M.p Takenouchi K., Takahashi K., et al. Novel naphthalene derivatives as inhibitors of human immunoglobuline antibody production // J. Medicinal Chem. -1997. Vol40. - No.4. - P.395-407.
86. Hayao S., Havera H. J., Strycker W. G. Hypotensive, antiadrenergic and antihistaminic 3-substituted 2-methyl- (or 2-phenyl-) 4(3H)-quinazolones // J. Med. Chem. 1969. - No.5. - P.236-238
87. Heindel N. D., Fives W. P., Lemke T. F., Carrano R. A. Synthesis and selected pharmacology of anthranilamides // J. Pharm. Sci. -1971. Vol.60. - No.5. - P.703-707.
88. Ishihara A., Ohtsua Y., Iwamuraa H. Biosynthesis of oat avenanthramide phytoalexins // Phytochemistry. 1999. - Vol.50. - No.4. - P.237-242.
89. Ismail M. F., Moemon A., El-Khamry A. et al. The role of steric and electronic factors on the mode of reaction of amines with 2-substituted 6,8-dibromo-3,1-benzoxazin-4-ones // Egypt. J. Chem. -1991. No.6. - P.651-660.
90. Kaltenbron J. S., Scherrer R. A., Short F. W. et al. Structure-activity relationships in a series of anti-inflammatory N-arylanthranilic acids //Arzneim. Forsch. 1983(4a). -Vol.33. -P.621-627.
91. Kaplan G. Potential of thalidomide and thalidomide analogues as immunomodulatory drugs in leprosy and leprosy reactions // Lepr. Rev. 2000. -Vol.71.-N0.12.-S.117-20.
92. Klaubert D. H., Sellstedt J. H., Guinosso C. J. et al.5-Tetrazolecarboxamides and their salts: New orally active antiallergy agents II J. Med. Chem. 1981. - No.6. -P.748-752.
93. Klemme C. J. and Hunter J. H. Synthesis of iodohippuric acids. I. 2,5-, 3,5- and 3,4-diiodohippuric acids / J. Org. Chem. 1940. - Vol.5. - No.1. - P.227-232.
94. Kotler-Brajtburg J., Swirska A., Raczka A. Studies on the chemistry of radiopaque compounds. V. On N,N'-adipylbis(aminobenzoic) acids // Roczniki Chem. 1962. -No.36. - P.763-766.
95. Laszlo T. QSAR study of a class of N-arylanthranilic acids // Rev. Chem. 1999. -No. 12. - P.864-874.
96. Leo A., Tov P. V., Silipo C., Hansch C. Calculations of hydrophobic constant (log) form and constant//J. Med. Chem. 1975. - Vol.18. - №19. - P.865-868.
97. Li W. Y. and Lien E. J. Quantitative structure-activity relationship in x-ray contrast media: iodinated acylaminobenzoic acids II Acta Pharmaceutica Jugoslavia. -1983. Vol33. - No.1. - P.1-6.
98. Luckner M. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals II 3rd Edn. Springer-Verlag, Fisher, Jena, Germany, 563p. 1990. - P.341-342, 340-341.
99. Maarse H., Visscher C. A., Willemsens L. C. et al. Volatile compounds in food // 6th Edn, Suppl. 5. TNO, Zeist, The Netherlands, 1994
100. Marshall G. R. in: 3D QSAR in drug design // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. -1993.-80-116pp.
101. Milton J., Slater M. J., Bird A. J. et al Biaryl acids: novel non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase types 1 and 2 // Bioorg. Med. Chem. Let. 1998. - No. 19. - P.2623-2628.
102. Mistry P., Stewart A.J., Dangerfield W. et al. In vitro and in vivo reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by a novel potent modulator, XR 9576 II Cancer Res. - 2001. - Vol.61. - No.2. - P.749-758.
103. Moreira A. L., Friedlander D. R„ Shif В., Kaplan G., Zagzag D. Thalidomide and a thalidomide analogue inhibit endothelial cell proliferation in vitro // J. Neurooncol. -1999. Vol.43. - No.2. - S.109-114.
104. NCI Working group. Bioassay of anthranilic acid for possible carcinogenicity // TA:National Cancer Institute Carcinogenesis Technical Report Series. 1978. -Vol.36. - RISKLINE/1986090009.
105. Niemann G. J„ Liem J., Van K.-V.H.A., Nissen W. M. Phytoalexins, benzoxazinones, N-aroylanthranilates and N-aroylanilines, from Fusariuminfected carnation stems II Phytochemistry. 1992. - Vol.31. - No.11. - P.3761-3767.
106. Niemann G. J. The anthranilamide phytoalexins of the caryophyllaceae and related compounds // Phytochemistry. 1993. - Vol.34. - No.2. - P.319-328.
107. Nyunt P., Hiroshi Y., Takako H. et al. NP-101A, antifungal antibiotic from Streptomyces aurantiogriseus NPO-101 II J. Antibiot. 1996. - Vol.49. - No.7. -P.703-705.
108. Ogita H., Isobe Y., Takaku H. et al Syntheses and structure-activity relationship of diarylamide derivatives as selective inhibitors of proliferation of human coronary artery smooth muscle cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - №4. - P.549-551.
109. Onuki H., Miyashige H., Hasegawa H., Yamashita S. NI15501A, a novel anthranilamide derivative from a marine fungus Penicillium sp. // J. Antibiot. 1998. -Vol.51. - №4.-P.442-444.
110. Parada F., Krajewski D., Duque C. et al. 1-O-p-D-glucopyranosyl anthranilate from Pinuela (Bromelia plumieri) fruit. II Phytochemistry. 1996. - No.42.-P.871-873.
111. Patel D. R., Satpanthi P. S., Trivedi J. J. Studies in bisquinazolinones. Part II. Synthesis of 2,2,-dialkyl-3,3'-arylenebis-4(3H)-quinazolinones//J. Institution Chem. (fnd.). 1979. - Vol.51. - №5. - P.184-185.
112. Pat. EP 64878 (1982). Tominaga M., Yang Y. H., Ogawa H., Nakagawa K. Aniline derivatives and cardiotonic compositions containing them // № 82-302381; Appl. 10.05.98; Prior. 17.11.82. Chem. Absrt. 98:143457.
113. Pat. EP 1193246 (2002). Wada H., Asanuma H„ Takayama T. et al. Aminobenzoic acid derivatives II № 009409277; Appl. 03.07.00; Publ. 03.04.02. РЖ Химия 02.15-190.44П.
114. Pat. FR 1575562 (1969). Robert A. Composes N-Salicylantraniliques II Appl. 25.01.68; Prior. 16.06.69. РЖ Химия - 18H 357П -1970.
115. Pat. FR 2763334 (1998). Moinet G., Batton G., Paterau G. et al. Derives anthraniliques II № 9705849; Appl. 13.05.97; Publ. 20.11.98. РЖ Химия 230 109П.- 1999.
116. Pat. JP 6310777 (1988). Ito J., Kato H., Etsuche E., Ogawa N. Yoshida T. Preparation of piperazineacetamide derivatives for the treatment of pollakiuria // № 86/152653; Appl. 01.07.86; Publ. 18.01.88. Chem. Absrt. 110:23895z.
117. Pat JP 55076852 (1980). Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Anthranilic acid derivatives // № 78-149200; Appl. 01.12.78; Prior. 10.06.80. Chem. Absrt. 94:174666.
118. Pat. JP 2218654 (1990). Fukushima D. A., Okuyama S. H., Miyamoto T. S. Preparation of (acylamino)benzoic acid derivatives as reverse transcriptase inhibitors // №88/256668; Appl. 12.10.88; Prior. 31.09.90. Chem. Absrt. 114:81259р.
119. Pat. JP 04224549 (1992). Sato T. Acylation of anthranilic acids II № 90/412984; Appl. 25.12.90; Prior. 13.08.92. Chem. Absrt. 118:6743w.
120. Pat. JP 05140585 (1993). Kawanobe T.Preparation of N-substituted anthranilic acid derivatives as flavoring substances and perfumes // № 91/331566; Appl. 21.11.91; Publ. 08.06.93. Chem. Absrt. 119:225693d.
121. Pat. JP 07144470 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. Thermal recordin materials providing durable image II № 93/295503; Appl. 25.11.93; Publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242090e.
122. Pat. JP 5356620 (1997). Yamamoto Т., Ajisawa Y., Yamamoto R., Kinishita Y. Pharmaceutical composition containing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid // № 680786; Appl. 04.04.89; Prior. 03.04.91; Publ. 18.10.97. РЖ Химия 10 195П. -1996.
123. Pat. JP 10259129 (1998). Harada H., Isaji M., Kusama H. et al Inhibitors of blood vessel development// № 98-39508; Appl. 14.01.98; Prior. 29.09.98. Chem. Absrt. 129:321163.
124. Pat. JP 07144469 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. Thermal recordin material II № 93/295504; Appl. 25.11.93; Publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242089m.
125. Pat. JP 07144470 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N. Saeki Y. Thermal recordin materials providing durable image // № 93/295503; Appl. 25.11.93; Publ. 06.06.95. Chem. Absrt. 123:242090.
126. Pat. JP 07144471 (1995). Kawakami H., Yanaginihara N. Saeki Y. Thermal recordin materials providing durable image II № 93/295504; Appl. 25.11.93; Publ. 08.06.95. Chem. Absrt. 123:242091f.
127. Pat. JP 07205544 (1995). Kawakami H., Saeki Y. Thermal recordin materials containing N-substituted anthranilic acid derivatives and UV adsorber II № 94/909; Appl. 10.01.94; Publ. 08.08.95. Chem. Absrt. 123:325797s.
128. Pat. JP 10306024 (1998). Harada H., Kusama H., Nonaka Y., Kamata K., Fotei Y. Acylaminobenzamide derivatives for prevention and treatment of glomerular diseases // № 98-96567; Appl. 05.03.98; Prior. 17.11.98. Chem. Absrt. 130:47477.
129. Pat. JP 10330254 (1998). Harada H., Isaji M., Miyata H. et al. Acylaminobenzamide derivatives for inhibiting cornea pterygium progress and preventing its relapse // № 19981215; Appl. 31.03.98; Prior. 15.12.98. Chem. Absrt. 130:105331.
130. Pat JP 11302291 (1999). Sakai Y., Miyata K., Kawamura K„ Tsuda Y., Inoue Y. Preparation of phosphonic acid diester derivatives for the treatment of diabetes II № 98-115536; Appl. 24.04.98; Prior. 02.11.99. Chem. Absrt. 131:310730.
131. Pat. HU 47078 (1989). Toth G., Szabo S. I., Moricz В. M. et al. Preparation of N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid as allergy inhibitor // № 3076; Appl. 08.06.87; Prior. 30.01.89. Chem. Absrt. 111:96857u.
132. Pat NL 01 N37/22 (1994). Blaakmeer A., van Веек T. A., de Groot A. et al. Preporetion of N-acelanthranilic acids as insecticides // № 9202078; Appl. 30.11.92; Prior. 16.06.94.-Chem. Absrt. 121:1512951.
133. Pat. UK 2305177 (1997). Moloney B. A., West P. J., Riodron P. D. Fungicidal amides // № 96244157; заявл. 13.09.96., опубл. 02.04.97. РЖ Химия 90 394П. -1998.
134. Pat. US 03636094 (1972). Yonan P., Grove M. Norbornanecarboxylic acid amides of anthranilic acid II № 845042; Appl. 25.07.69; Prior. 18.01.72.
135. Pat. US 3657436 (1972). Berger L„ Grunberg E., Stempel A., Sternhach L. H. Anthranilic acid derivatives for combating viral infections caused by Col-SK II № 7010037; Appl. 09.02.70; Publ. 18.04.72. Chem. Absrt. 77:52347.
136. Pat. US 3966965 (1977). Sellstedt J. H., Guinosso, Charles J.; Begany, Albert J. 1 H-Tetrazole-5-carboxamides // № 4044144; Appl. 23.03.76; Prior. 23.08.77. -Chem. Absrt. 87:168044.
137. Pat. US 4873232 (1989). Krants A., Young J. M. Novel use for carbamoyl benzoates II № 924246; Appl. 29.10.86; Publ. 10.10.89. РЖ Химия 60 15П. -1992.
138. Pat. US 5189210 (1993). Wright T. L., Orvik J. A. Process for the preparation of 3-and/or 5-substituted anthranilic acids // №92-876651; Appl. 30.04.92; Publ. 23.02.93. Chem. Abstr. 119:27831.
139. Pat. US 5200330 (1993). Gregory P. U., Mohamed F. J. Method for the preparation of methyl anhranilate II № 582829; Appl. 14.09.90; Publ. 06.04.93. РЖ Химия 17Н-57П.
140. Pat. US 5223639 (1993). Satou M. Process for producing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid II № 684936; Appl. 05.11.90; Prior. 29.06.93. -РЖ Химия 90 23П.-1995.
141. Pat. US 5399691 (1995). Коп K., Okada H., Ishihara S. Substituted benzoylurea derivatives of their salts II № 3-360431; Appl. 07.12.92; Publ. 21.03.95; Prior. 05.12.91. РЖ Химия 30 57П. -1997.
142. Pat US 6046239 (2000). Lennox J. R., Antane S. A., Butera J. A. Anthranilic acid analogs II № 09/128493; Appl. 03.08.98; Publ. 04.04.00. РЖ Химия 01.07190.94 П.
143. Pat. US 6096770 (2000). Lennox J. R„ Antane S. A., Butera J. A. Anthranilic acid analogs // №09/128492; Appl. 03.08.98; Publ. 01.08.00. РЖ Химия 01.18-190.55 П.
144. Pat. WO 9719910 (1997). Hasegawa M., Takeyasu Т., Tsuchiya N. et al. Preparation and formulation of phenylacetamidobenzoic acid derivatives as inhibitors of IgE production II № 96-JP3456; Appl. 11.26.96; Prior. 05.06.97. -Chem. Absrt. 127:81253.
145. Pat. WO 9964407 (1999). Moinet G., Batton G., Paterau G. et al. Preparation of a-(l-piperazinyl)acetamido arenecarboxylic acid derivatives as antidiabetic agents II № 98-EP3431; Appl. 08.06.98; Publ. 16.12.99. Chem. Absrt. 132:35719.
146. Pat. WO 0055144 (2000). Cai S.X., Wang Y., Weber E. et al. Preparation of substituted 2-aminobenzamides as caspase inhibitors // № 15886; Appl. 12.10.99; Prior. 21.09.00. Chem. Absrt. 133:238327b.
147. Pat. WO 0102344 (2001). Wada H., Asanuma H., Takayama T. et al. Preparation of aminobenzoic acid derivatives as VEGF receptor antagonists // № 188272; Appl. 01.07.99; Publ. 11.01.01.-Chem. Absrt. 134:100643r.
148. Pat. WO 0170671 (2001). Lahm G. P., Myers B. J., Selby T. P., Stevenson Т. M. Preparation of insecticidal anthranilamides // № 9338; Appl. 20.03.01. Prior. 27.09.01. Chem. Absrt. 135:272754.
149. Pat. WO 0315519 (2003). Lahm G. P., Selby T. P., Stevenson Т. M. Arthropodical anthranilamides II Prior. 27.02.03. Chem. Absrt. 138:200332q.
150. Pat. WO 0315518 (2003). Lahm G. P., McCann S. F., Patel К. M., Selby T. P., Stevenson Т. M. Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds // Prior. 27.02.03. Chem. Absrt. 138:200331р.
151. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? II SAR and QSAR in environmental research. -2001. Vol.12. - No.4. - P.327-344.
152. Piccirilli R. M. and Popp F. D. The reaction of isatin with cycloalkylaminanes II J. Heteroc. Chem. 1973. - Vol.10. - No.4. - P.671-673.
153. Randad R. S., Lubkowska L., Eissenstat M. A. et al. Unsymmetric nonpepdidic HIV protease inhibitors containing anthranilamide as a P2' ligand // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - No.8. - P.3537-3542.
154. Roe M., Folkers A., Ashworth P., et al. Reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by novel anthranilamide derivatives II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - No.9. - P.595-600.
155. Rosenthale M. E., Begany A. J., Dervinis A. et al. Immunopharmacologic properties of WY-16,922, a new orally effective antiallergic agent // J. Pharm. Exp. Therapeutics. -1976. Vol.197. - No.1. - P. 153-162.
156. Rosenthale M.E., Begany A.J., Dervinis A. et al. Immunopharmacologic properties of WY-16,922, a new orally effective antiallergic agent // J. Pharm. Exp. Therapeutics. -1976. Vol.197. - No.3.- P.725-733.
157. Ryznerski Z., Gorczyca M., Krupinska J., Cebo B. Synthesis and antiinflammatory properties of N-(2-carboxyphenyl)phenoxyacetamides II Acta Polon. Pharm. -1979. Vol.36. - No.2. - P.161-166.
158. Staiger R. P., Wagner E. C. Isatoic anhydride. II. Reactions of isatoic anhydride with ammonia //J. Org. Chem. 1948. - Vol.13. - No.3. - P.347-352.
159. Staiger R. P., Wagner E. C. Isatoic anhydride. III. Reactions with primary and secondary amines // J. Org. Chem. 1953. - Vol.18. - No.10. - P.1427-1439.
160. Tan R. X., Kong L. D., Weit H. X. et al. Secoiridoid glycosides and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica II Phytochemistry. 1998. - Vol.47. -No.7.-P. 1223-1226.
161. Trujillo-Ferrara J., Santillan R., Beltran H. I. et al. 1H and 13C NMR spectra for a series of arylmaleamic acids, arylmaleimides, arylsuccinamic acids and arylsuccinimides II Magn. Reson. Chem. -1999. Vol.37. - No.3. - P 682-686.
162. Wermuth C. G. (ed.) Trends in QSAR and Molecular Modeling 92. Escom. Leiden. -1993. P.101-108.
163. Wheeler A. S. and Oats W. M. Bromination of anthranilic acid // J. Am. Chem. Soc. 1910. - No.32. - P.770-773.
164. Wold S., Johansson E., Cocci M. in: 3D QSAR in drug design / Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. -523-563pp.
165. Yee Y. K., Tebbe A. L., Linebarger J. H. et al.N2-Aroylanthranilamide inhibitors of human factor Xa //J. Med. Chem. -2000. Vol.43. - No. 12. - P.873-882.
166. Zoni G., Molinari M. L., Banfi S. Antiarthritic activity of some anthranilic acid derivatives and corresponding OH-indazoles // Farmaco Ed. Sci. -1971. Vol. 26. -No.3. - P.191-216.