Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

Прусакова, Анна Сергеевна

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Прусакова, Анна Сергеевна Пермь 2011 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

На правах рукописи бй//

Прусакова Анна Сергеевна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 3-АРИЛ-2,4-ДИАЦИЛ-5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛЦИКЛОГЕСАНОНОВ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 2 МАЙ 2011

Пермь 2011

4845202

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Гейн Владимир Леонидович

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Сыропятов Борис Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Коркодинова Любовь Михайловна, ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

доктор химических наук, профессор Шкляев Юрий Владимирович, Пермский институт технической химии УрО РАН РФ

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертационной работы состоится 17 мая 2011 г в 13.00 ч на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ГГГФА http: // www.pfa.ru «_» апреля 2011 г.

Автореферат разослан «_» апреля 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.068.01, кандидат фармацевтических наук,

доцент ^г И.А. Липатникова

Актуальность темы. Химия [)-ц иклокстолов привлекает внимание исследователей, как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Замещенные циклогексанолоны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открывают перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологическл активных и малотоксичных.

В настоящее время ведутся обширные исследования замещенных циклокетолов в области стереохимии, таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидантная, антифаговая активности, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действия, интермедиа™ в синтезе антигельминтных препаратов). Однако неизученными оставались реакции поликарбоиилзамещенных циклогексанолонов с участием таких биогенных алифатических аминов, как фенилэтиламии, гомовератриламин, триптамин. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию замещенных циклокетолов с бинуклеофильными реагентами (гидразингидратом, тозилгидразидом, фенилгидразидом, тиосемикарбазидом, гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти новые соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Цель работы. Синтез нового класса соединений ряда Р-циклокетолов, установление их строения, изучение взаимодействия с азотсодержащими нуклеофильными реагентами и исследование биологической активности.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов реакцией бензоилацетона с ароматическими альдегидами.

2. Осуществить синтез 2,4-диацил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-мстшщиклогексанонов реакцией ацетилацетона и эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами.

3. Изучить взаимодействие полученных соединений с моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими и алифатическими аминами).

4. Провести анализ результатов биологической активности синтезированных соединений, дать рекомендации по углубленному исследованию активных соединений.

Научная новизна работы. Осуществлен синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, определены оптимальные условия их получения.

Установлено, что при взаимодействии диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-треяг-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, феиетиламином, гомовератриламином и М,К-диалкил-1,3-пропандиамином образуются соответствующие диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты.

Показано, что диэтоксикарбонилзамещенные циклогексаноны реагируют с гидразингидратом с образованием тетрагидроиндазолов - этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-мегил-4,5,6,7-тетрагадро-2Н-индазол-5-карбоксилатов.

При взаимодействии циклокетолов с фенилгидразином образуются соответствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноиминоцикло-гексан-1,3-дикарбоксилаты и фенилгидразоны 2,4-диацетнл (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Впервые получены диалкил 2-арил-6-гидрокси-б-метил-4-(п-толилсульфонил-аминоимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты взаимодействием р-циклокетолов с тозилгидразидом.

Установлено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом салициловой кислоты протекает с образованием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(2'-гидроксибензоиламиноимино)-циклогсксан-1,3-дикарбоксияатов.

Обнаружено, что взаимодействие диметил (ди-/ирет-бутил)-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом изоникотиновой кислоты протекает с образованием диметил (ди-тре/и-бутил)-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридижарбониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Установлено, что при взаимодействии диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом образуется спиросистема диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспи-ро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты.

Осуществлен синтез 105 соединений. На основании ИК, ЯМР'Н и масс-спектров установлена структура полученных соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в которых освещены положения диссертационной работы, в том числе 2 статьи в изданиях,

рекомендованных ВАК, одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской конференции (Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов: материалы региональной научной конференции» (Пермь, 2008).

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 150 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, содержит 33 таблицы. Список литературы включает 96 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синтез 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2. Изучение химических свойств 2,4-диацилциклогексанонов по отношению к моно- и бинуклеофильным реагентам.

3. Установление структуры полученных соединешш на основании данных ИК,

ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии.

4. Биологическая активность полученных соединений.

Основное содержание диссертации

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность 2,4-днзаме1ценныхЗ-арил-5-гидрокси-5-метилциклогесанонов.

В главе приводятся обобщенные литературные данные по способам синтеза, строению и химическим превращениям 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (Р-циклокетолов).

Глава 2. Синтез, строение и свойства 3-арил-2,4-днацетил (днбензоил)-5-гндрокси-5-метилциклогексанонов и дналкил 2-арил-6-г11дрокси-6-метил-4-оксоцнкло-гексан-1,3-дикарбоксилатов.

В главе представлены результаты собственных исследований по методам синтеза, строению и взаимодействию с нуклеофильными реагентами 3-арил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

2.1 Смит« и строение 3-арил-2,4-Д"ацстил (дибс1Поил)-5-г11дрокс11-5-мст11Лцикло-гсксамоноп и диялкил 2-ар11л-6-гидроксн-6-мет»л-4-оксоцнклогскса1|-1,3-дикарбоксилатоп.

2.1.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

Синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (I а-д) проводился реакцией бензоилацетона с ароматическими альдегидами в мольном соотношении 2:1 в условиях основного катализа (пиперидин) в спирте при нагревании. Реакция, по-видимому, протекает по следующей схеме:

R| = Н (1 a), 4-CI (I в), 4-CHi (I б), 4-ОС2Н5 (I г), 3-N02(I д)

В ИК спектрах кристаллов циклокетолов (I а-д) присутствуют полосы валентных колебаний в области 1650-1715(СО), 1688-1731 и 1720-1738 (СОО), 3390-3565 (ОН)

см"1.

В спектрах ЯМР'Н соединений (I а-д) присутствуют синглет группы СНз в положении 5 алицикла в области 1.31-1.42 м.д., синглет протона гидроксильной группы в области 5.81-5.96 м.д., дублеты двух протонов групп СН в положениях 2 и 4 цикла в областях 4.10-4.20 и 5.59-5.74 м.д. с J 12 Гц, триплет протона группы СН в положении 3 цикла в области 4.36-4.52 м.д., два дублета двух протонов группы СН2 в виде АВ системы в областях 2.42-2.48 и 3.61-3.71 м.д. с J 14 Гц.

2.1.2 Синтез и строение 2,4-диацетил (диалкоксикарбопил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Реакцией ацетилацетона и эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа нами были получены 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (IIa-д, IIIa-ж, IVa-в, Va-e, VIa-в, VIIa-д, Vllla-в).

I (а-д)

.СИ

(Па-д, Ша-ж, lVa-в, Va-e, VIa-в, Vlla-д, Vllla-в)

N Н

R = OCH, (II а-д), ОС(СНз)з (III а-ж), ОСН2СН=СН2 (IV а-в), ОС2Н5 (V а-е), СИ, (VI а-в), ОСН(СН3)2 (VII а-д), ОСН2СН(СН3)2 (VIII а-в); R, = Н (II a, III а, IV а, V г, VI а, VII а), 4- ОСН, (II б, III в, VI б), 3-N02 (II в, III г, IV в), 4-N02 (II г, III д, VII б), 3,4-(СН30)2 (II д), 4-Cl (III б, IV б, V в), 4- C2H5(III е, VII г, VIII в), 4-ОН.З-ЕЮ (III ж, VII д, VIII а), 4-СН3 (V a), 4-N(CH,)2 (V б), 4-F (V д), 4-ОН,3-ОСН, (V е), 4-СН(СН3)2(VI в), 4-С(СН,), (VII в, VIII б).

В ИК спектрах кристаллов циклокетолов (На-д, Ша-ж, IVa-в, Va-e, Vlla-д, Vllla-в и VIa-в) присутствуют полосы валентных колебаний в области 1690-1715 (СО), 17101737 и 1725-1745 (СОО), 3430-3532 (ОН), см"1.

В спектрах ЯМР'Н соединений (IIa-д, Ша-ж, IVa-в, Va-e, VIIa-д, Vllla-в) присутствуют сигналы протонов аналогичные таковым для известных соединений.

С целью введения в положение 2 и 4 метоксалильного остатка нами была изучена

реакция метилового эфира ацетилпировииоградной кислоты с бензальдегидом в условиях основного катализа. Как показали проведенные исследования, эта реакция не приводит к образованию циклокетола, а протекает с образованием соли 4-ацетил-З-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-она с пиперидином (VIHr).

о о

о—

О О

( NH

о о

VIHr

Такое протекание реакции объясняется, по-видимому, тем, что на 1 стадии образуется промежуточное соединение (А), которое претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием соли 4-ацетил-3-гидрокси-5-фегшл-2,5-дигидрофуран-2-онас пиперидином (УШг).

2.2 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидроксн-6-метил-4-оксоцнклогексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофнльными реагентами.

Реакция диметокси- (На,б,г), диизопропокси- (УИб), диаллилокси- (1\'а-в), ди-трет-бутоксп- (Ша,б,д) и диэтоксикарбонилзамещенных (V а,б) циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином и гомовератриламином успешно протекает при кратковременном кипячении в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты и приводит к соответствующим диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатам (1Ха-е, Ха, Х1а-ж, ХПа-г, ХШа,б)

В случае диметил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов реакция успешно протекает и в отсутствие катализатора. Однако в обоих случаях, независимо от присутствия уксусной кислоты в реакционной среде, гидроксильная функция в положении 6 цикла сохраняется.

X = Ph (IXa-в, Ха, Х1а,б), PhCH2 (1Хд,е, Х1в,е,ж, ХИв,г), 3,4-(Cfi,0)2C6HjCH, (IXr, Х1г,д, ХНа,б, ХШа,б); R = СН, (На,б,г, IXa-e), (СН,)2СН (V1I6, Ха), (СН3)3С (IIIa-д, Х1а-ж), СН2=СНСН2 (IVa-B, XIIa-г), С2Н5 (Va,б, ХШа,б); R1 = H (Па, Illa, IVa, 1Ха,г,д, Х1а,г, ХПа), 4-СН30 (116, Шв, 1X6,е, Х1ж), 4-N02 (Иг, Шд, V116,1Хв, Ха, XI6), 3-N02 (Illr, IVb, Xle, ХПг), 4-С1 (III6, IV6, Х1в,д, ХНб,в), 4-N(CH3)2 (V6, ХШа), 4-СН, (Va, ХШб).

В ИК спектрах кристаллов циклогексенов (IXa-е, Ха, Х1а-ж, XIIa-г, XlIIa,б) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3490-3565 (ОН), 3240-3285 (NH), 1644-1660 (С=С) см"1.

О О

НО'

II а,б,г III а-д, IVa-в, Va,б, VII б

IXa-е, Ха, Х1а-ж, XIIa-г, ХШа,б

В спектрах ЯМР 'Н соединений (1Ха-е, Ха, Х1а-ж, ХПа-г, ХП1а,б) присутствуют синглст протона гидроксильной группы в области 4.12-4.65 м.д., дублеты двух протонов групп СН в положениях / и 2 цикла в областях 3.85-4.25 и 2.09-2.58 м.д. с J 10Гц, два дублета группы СГЬ с I 17Гц при 2.40-2.59 и 2.44-2.70 м.д., триплет протона группы >1Н в области 8.80-9.30 м.д.

Данные спектров свидетельствуют о существовании соединений (1Ха-е, Ха, Х1а-ж, ХИа-г, ХШа,б) в енаминной форме, по-видимому, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью типа N-11 "' 0=С.

2.2.1 Взаимодействие ди-ю/>т/-буп|л 2-ари.т-6-гнлроксн-6-метнл-4-оксоциклогексаи-1,3-дикарбокснлатов с ¡У,1Ч-диалкил-1,3-пропаид11амш10м

Взаимодействием ди-трет-бутл 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (Шб,в) с Ы,Ы-диметил (диэтил)-1,3-пропандиамином при нагревании в этаноле получены ди-трет-бутиловые эфиры 2-(4-хлор(метоксифенил)-4-(3'-диалкиламинопропиламино)-б-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоновых кислот (Х1Уа,б)

Я, = 4-С1 (Шб, Х1Уа), 4-ОСНз (Шв, ХГУб), Я2 = СН, (1П6, Х1Уа), С2Н5 (Шв, Х1У6).

Данные ЯМР'Н спектров свидетельствуют о существовании соединешш (Х1Уа,б) преимущественно в енаминной форме.

2.3 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метнл-4-оксоцнкло-гексаи-1,3-дикарбоксилатов и 3-алкил-2,4-диацетил (дибе113оил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бииуклеофильными реагентами.

р-Циклокетолы содержат 1,3-дикарбонильную систему, что благоприятствует гетероциклизации в реакциях с бииуклеофильными реагентами. Нами было изучено взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбок-силатов и 3-аликл-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с

Шб,в

Х1Уа,б

гидразингидратом, фенилгидразином, тозилгидразидом, гидразидом салициловой кислоты, гидразидом изоиикотиповой кислоты, тиосемикарбазидом.

2.3.1 Взаимодействие с гидразином.

Взаимодействие соединений (Уа,б,г,д,е) и гидразингидрата, взятых в соотношении 1:1, при кипячении в этаноле в течение 3 часов протекает с образованием тетрагидроиндазолов - этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов (ХУа-д). Образование индазолов, по-видимому, идет через промежуточно образующиеся гидразоны.

R, = Н (Vr, XVa), 4-СН, (Va, XVb), 4-Me2N (V6, XVr), 4-0H-3-CH30 (Ve, XVa), 4-F (Уд, XV6)

В ЯМР'Н спектрах соединений (XV а-д) присутствуют уширенные сигналы NH и ОН протонов в области 9,5-10,5 м.д., сигнал протона третичной ОН группы при 4.304.37 м.д., дублеты двух протонов СН групп в положении 4 и 5 цикла при 2.54-2.56 и 3.95-3.98 м.д. соответственно ЛОГц, два дублета протонов в положении 7 цикла при 2.65-2.75 м.д. hJ 16 Гц.

В ИК спектрах соединений наблюдается полоса поглощения сложноэфирной группы в области 1708 - 1744 см"', гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области 3328-3648 см"1, а также полоса поглощения группы NH и ОН групп в области 3206-3488 см"1.

На основании данных спектроскопии ЯМР 'Н, ИК и качественной реакции можно предположить, что полученные соединения (XV а-д) в кристаллическом состоянии и в растворе существуют в енольной форме (А), что соответствует данным для близких по структуре иидазолов, строение которых подтверждено РСА.

О О

НО'

Уа,б,г,д,е

XV а-д

2.3.2 Взаимодействие с фенилгидразииом При взаимодействии циклокстолов (1а,На,в,Ша,б,в,Va,б,Via) с фенилгидразииом при кипячении в этаноле в течение 3 часов в отсутствие катализатора независимо от времени нагревания образуются соответствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-мстил-4-фсниламшюиминоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (XVI а-г) и фспилгидразоны 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексапонов (XVI д,е).

Возможная гетероциклизация при этом не происходит, что, вероятно, связано с более низкой нуклеофильностью атома азота в остатке фенилгидразина по сравнению с атомом азота в гидразингидрате.

1а, Нв, Шб.УаД Via

XVI а-е

R = ОСН, (Пв XVIa), OC(CH3)j (Шб, XVI6), ОС2Н5 (Va,6, ХУ1в,г), СН, (Via, XVIe), Ph (la, XVta), R| = H (la, Via, ХУ1д,е), 3-NOj (Ив, XVIa), 4-C1 (III6, XVI6), 4-CH3(Va, XVIb), 4-N(CH,)2 (V6, XVIr).

Данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений (XVI а-е) преимущественно в гидразотюй форме.

В случае реакции 2,4-диацетил-5-гидрокси-3-(4/-изопропилфенил)-5-метил- цикло-гексанона (VIb) с фенилгидразииом, нуклеофилыюй атаке, по-видимому, подвергается более реакционноспособная карбонильная группа ацетильного заместителя в положении 2 с последующей циклизацией в 5-ацетил-6-гидрокси-6-метил-4-(4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол (ХУ1ж).

о О

+ NH,NHPh-

VIb

XVta

При проведении реакции 2,4-дибензоил-5-гидрокси-3-(4-этоксифенил)-5-метил-циклогексанона (1г) с фенилгидразином при кипячении в этаноле в течение трех часов нами был выделен 5-бензоил-6-гидрокси-6-метил-2,3-дифенил-4-(4'-этоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол (ХУ1з).

О О

+ NH,NHPh

1г ХУЬ

В спектрах ЯМР'Н данных соединений отсутствует сигнал N11 протона, что подтверждает циклическую структуру соединений ХУ1ж и ХУ1з.

2.3.3 Взаимодействие с тозилгидразидом Взаимодействием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (На,б,в,Ша-г,1Уа,б,Уо-у,УПа) и 2,4-диацетил-3-(п-изопропилфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона (У1в) с тозилгидразидом при нагревании в этаноле получены диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламиноимино)-циклогексан-1,3-дикарбоксилаты (XVII а-о, р-с) и 2,4-диацстил-3-(п-изопропилфенил) тозилгидразон 5-гидрокси-5-метилциклогексанона (ХУИп).

IIa,6,b,IIIa-r,IVa,6,Va-e,vlb,VIIa XVII а-с

R = ОСНз (На,б,в, XVIIa-в), ОСН(СН3)2 (Vila, XVIIr); ОС2Н5 (Va-e, ХУПд-к); ОС(СН,)з (Ша-г, ХУИл-о), CHj (У1в, XVIIn), ОСН2СН=СН2 (IVa,6, XVIIp,c).

R, = H (Ila,lIIa,IVa>Vr,Vlla, ХУНб,г,ж,л,с); 4-OCH, (ПбДИв, XVlIa,o); 4-С1 (11I6,IV6,Vb, XVIIk,m,p); 4-СНз (Va, XVIIh); 3-N02 (11в,Шг, XVHb.h); 4-CH(CH,)2 (VIb, XVIIn); 4-011,3-OCH3 (Ve, XVllfl); 4-F (Уд, XVlIe); 4-N(CH3)2 (V6, XVIh).

В ИК-спекрах соединений (XVII a-c) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3416 - 35S2 (ОН), 3202 - 3312 (NH), 1720 - 1744 (СОО) см"1 (табл. 12).

В спектрах ЯМР'Н соединений (XVII а-с) присутствуют дублеты двух протонов групп СН в положениях 1 и 3 цикла в областях 2.92-3.08 и 3.45-3.73 м.д. соответственно с J 12 Гц, триплет СН протона в положении 2 цикла в области 3.51-3.84 м.д., синглет протона группы ОН в области 4.30-4.53 м.д. и синглет протона группы NH в области 10.2 -10.3 м.д.

2.3,4 Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты

Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (IIa,6,B,IIIa,6,Va,r) с гидразидом салициловой кислоты протекает по карбонильной группе в положении 4 алицикла при кипячении в этаноле с образованием диалкил 2-арил-6-гидрокС11-4-(2'-гидроксибензоиламиноимино)-6-метилциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (XVIII а-ж).

II а,б,в, Illa,б, Va,г XVIII а-ж

R = ОСН3 (II а,б,в, XVIIIa-в); ОС(СН3)3 (Ша, Шб, XVII г, ХУШд), ОС2Н5 (Va, Vr, XVIIIe, XVIII»); Ri = 4-ОСНз (II б, XVIIIa); Н (Ша, На, Vr, XVIII б, ХУШд, ХУШж), 3-N02 (И в, XVIII в); 4-С1 (Шб, XVIII г), 4-СН3 (Va, XVIIIe)

В ИК спектрах соединений (XVIIIa-ж) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями группы гидразидного остатка в области 1715-1725 см"1, двух сложноэфирных групп в области 1735-1740 и 1740-1750 см"1, NH группы в области 3300-3310 см"1, гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области 3425-3505 см"1 и фенольного гидроксила в области 3590-3650 см"1.

Данные ЯМР'Н спектров свидетельствуют о существовании соединений (XVlUa-ж)

преимущественно в гидразониой форме.

2.3.5 Взаимодействие с гидразидом изоникотиповой кислоты При кипячении в этаноле соединении На, Шб с гидразидом изоникотиповой кислоты, в соотношении 1:1, в течение трех часов в отсутствие кислотного катализатора образуются диметил (ди-т/?еяг-бутил)-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбониламиноимиио)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты (Х1Ха,б).

R = ОС(СН,), (1116, Х1Ха), ОСИ, (Па, XIX6); R, = 4-CI (Шб, XlXa), Н (На, XIX6).

В ИК спектрах соединений (Х1Ха,б) присутствуют полосы, обусловленные

группы в области при 3256-3336 см"1, гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области при 3512-3536 см"1.

Данные ЯМР'Н спектров свидетельствуют о существовании соединений (Х1Ха,б) преимущественно в гидразонной форме.

2.3.6 Взаимодействие с тиосемикарбазидом

Взаимодействием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (Ila,B,llla,lV6,V6,Vlla) при нагревании в этаноле с тиосемикарбазидом нами были получены диалкиловые эфиры 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты (XX а-е).

На, Шб

Х1Ха,б

валентными колебаниями двух сложноэфирных групп в области 1724-1792 см"1, NH

НО

О О

+ NH2-NH-SC-NH

НС

Па,в, Illa, 1V6, V6, УПа

XX а-е

R = ОСИ, (Па,в, XX а,б), ОС(СН,)., (Ша, XX в), ОС2Н5 (V6, XX г), ОСН(СН,)2 (Vila, XX д), CH2=CHCH2(1V6, ХХе) Ri = Н (Па, Ша, Vila, XX а,в,д); 3-N02(1Ib, XX б), 4-N(CH3)2(V6, XX г); 4-CI (1V6, ХХе).

В ИК спектрах соединений (XX а-е) наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями сложноэфирных групп в области 1730 - 1748 см"' полосы валентных колебаний NH группы в области 3320-3325 и 3330 - 3340 и 3190-3280 см"1, гидроксильной группы в положении 6 алидикпа в области 3400 -3520см'1.

В спектрах ЯМР'Н соединений (XX а-е) присутствуют дублеты двух протонов групп СН в положениях 1 и 3 цикла в областях 2.2—3.12 и 3.77-4.25 м.д. соответственно, триплет протона СН группы в положении 2 цикла в области 3.56-3.71 м.д., сигналы двух NH групп в положениях 1 и 2 триазолыюго цикла в области 6.70 и 8.22-8.30 м.д. соответственно, а также синглет протона группы NH в положении 4 в области 10.35-10.45 м.д.

Глава 3. Экспериментальная часть.

В третьей главе приведены методики всех полученных соединений.

Глава 4. Биологическая активность полученных соединений.

Известно, что на сегодняшний день внимание исследователей все чаще привлекают производные ß-циклокетолов, благодаря тому, что они обладают различными видами биологической активности. Нами была поставлена задача, продолжить поиск биологически активных веществ в данном ряду соединений. Синтезированные вещества исследовались на противовоспалительную, противомикробную, анальгетическую и жаропонижающую виды активности.

Исследования проводились на кафедре физиологии и патологии под руководством зав. кафедрой, д.м.н., профессора Сыропятова Б.Я. и на кафедре микробиологии под руководством зав. кафедрой, д.ф.н., профессора Одеговой Т.Ф., всего фармакологическому скринингу было подвергнуто 68 соединений.

4.1. Противомикробная активность

Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: грамогрицательных бактерий - кишечной палочке (Е. coli) и грамположительных бактерий - золотистому стафилококку (St. aureus).

Противомикробная активность была исследована у 58 соединений.

Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидином (МПК составляет 62,5 - 1000 мкг/мл в отношении St. aureus и 3,9 - 62,5 мкг/мл - в отношении Е. coli.).

Данные результатов исследований показали, что соединения ряда производных ß-циклокетолов (ХХб,в,г, XlVa), их МПК составляет 250 мкг/мл в отношении St. aureus и Е. coli равноценны по силе противомикробного действия диоксидину в отношении золотистого стафилококка и уступают в отношении кишечной палочки.

Также выявлены вещества Х1д, ХШаД XIV6, XVa,6,B,r, ХУ1д, ХУНб,г,л,н,п, XVIlI6,r,e, XXах, минимальная ингибирующая концентрация которых составила 500 мкг/мл в отношении St. aureus.

4.2 Анальгетическая активность

На анальгетическую активность по методике «уксусные корчи» было проверено 19 соединений. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю.

В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на десяти животных. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента, эффект считали достоверным при Р<0,05.

В результате проведенного исследования выявлено 3 активных соединения. А именно, соединение XVHr превосходит по своему действию метамизол натрия и, соответственно, требует более углубленного исследования. Вещества XVIIn и XVIIIa показали активность, близкую к активности метамизола натрия (табл.1).

Таблица 1.

Исследование соединений на анальгетическую активность по методу «уксусные

корчи»

Соединение Количество корчей % уменьшения корчей к контролю

1X6 20,0 ± 1,92 16,0

Р > 0,05

XV а 19,3 ± 1,05 22,8

Р < 0,05

XV б 20,8 ± 1,96 16,8

Р > 0,05

XV в 16,8 ±2,21 32,8

Р<0,01

XVI д 12,8 ±2,69 Р<0,01 48,8

XVI ж 15,5 ±3,30 Р < 0,05 38,0

XVII в 14,8 ± 1,95 Р<0,01 40,8

XVII г 6,2 ±2,71 Р< 0,001 75,2

XVII д 17,8 ± 1,99 Р < 0,05 28,8

XVII ж 16,0 ±6,69 Р > 0,05 36,0

XVII з 14,8 ± 1,74 Р <0,01 40,8

XVII и 16,8 ± 1,49 Р < 0,02 32,8

XVII м 17,8 ± 1,56 Р < 0,05 28,8

XVII п 11,3 ±1,02 Р < 0,001 54,8

XVIII а 10,7 ± 5,16 Р < 0,05 57,2

XVIII б 15,7 ±4,16 Р > 0,05 37,2

XX а 23,3 ±2,23 Р > 0,05 6,8

XX в 23,0 ±1,86 Р > 0,05 8,0

ХХд 15,5 ±2,31 Р < 0,02 38,0

Мегамизол натрия 10,5 ± 1,41 Р <0,001 58,0

контроль 25,0 ± 2,29

Р - в сравнении с контролем

4.3 Жаропонижающая активность

На жаропонижающее действие было проверено 19 соединений. Исследуемые вещества вводили внугрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин, 1, 2 и 3 часа после введения исследуемого вещества. В качестве препарата сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении.

Выявлено 4 соединения (ХУИг, ХУШб, ХХд, ХХе), превышающих по активности эталон сравнения ацетилсалициловую кислоту, причем соединение ХУШб является наиболее активным.

На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что поиск соединений с жаропонижающим действием в ряду 2-гидроксобензоилгидразонов является перспективным, (табл.2).

Таблица 2.

Жаропонижающая активность синтезированных соединений

Соеди -нение Доза, мг/кг Исходная темпера-ТУР3 (С) Температура при лихорадочной реакции (°С) Изменение температуры (иС) под влиянием изучаемых веществ

0,5 ч 1 ч 2ч Зч

1X6 50 37,2±0,44 37,8±0,41 37,3+0,71 (-0,5) Р >0,05 37,5±0,77 (+0,2) Р >0,05 38,5±0,52 (+1,2) Р >0,05 39,0+0, (+1,7) Р<0,0

ХУа 50 36,6+0,60 37,4+0,15 37,2+0,56 (-0,2) Р >0,05 37,6±0,26 (+0,2) Р>0,05 38,1+0,60 (+0,7) Р >0,05 38,6+0, (+1,2) Р<0,0

ХУб 50 37,3±0,15 38,0+0,35 37,5+0,06 (-0,5) Р >0,05 37,6±0,1 (-0,4) Р >0,05 37,7+0,10 (-0,3) Р >0,05 38,0+0, (0) Р>0,0

ХУв 50 36,6+0,25 37,4+0,60 37,1±0,35 (-0,3) Р >0,05 37,2±0,35 (-0,2) Р >0,05 38,2+0,32 (+0,8) Р >0,05 38,4+0, (+1,0 Р>0,0

ХУ1д 50 36,9+0,70 37,5+0,60 37,0±0,10 (-0,5) Р >0,05 37,2±0,21 (-0,3) Р <0,05 37,7+0,05 (+0,2) Р >0,05 38,3+0, (+0,8 Р>0.0

ХУНб 50 37,1+0,06 37,6+0,19 37,2±0,20 (-0,4) Р <0,05 37,6+0,38 (0) Р <0,05 38,1+0,38 (+0,5) Р <0,05 38,6+0, (+1,0 Р>0,0

ХУПв 50 36,7+0,18 37,4+0,17 37,1±0,33 (-0,3) Р >0,05 37,9±0,33 (+0,5) Р >0,05 38,8+0,35 (+1,4) Р <0,05 38,7+0, (+1,3 РОД)

ХУИг 50 36,9+0,11 37,7+0,29 37,0±0,22 (-0,7) Р <0,05 37,4+0,16 (-0,3) Р <0,05 38,0+0,10 (+0,3) Р >0,05 38,4+0 (+0,7 Р<0,

ХУНе 50 37,7+0,3 38,1±0,56 37,9±0,25 (-0,2) Р <0,01 37,9+0,18 (-0,2) Р >0,05 37,7+0,26 (-0,4) Р >0,05 38,1+0 (0) Р>0,

ХУИз 50 36,5+0,38 37,5+0,40 37,9±0,15 (+0,4) Р >0,05 38,0+0,43 (+0,5) Р >0,05 38,4+0,38 (+0,9) Р >0,05 38,8+0 (+1, Р<0,

ХУПи 50 36,8+0,21 37,2±0,32 36,6*0,58 (-0,6) Р >0,05 36,7±0,70 (-0,5) Р >0,05 37,9+0,38 (+0,7) Р<0,01 38,2+0 (+1, Р<0,

ХУИк 50 37,6+0,35 38,1±0,17 37,8+0,21 (-0,3) Р >0,05 38,3+0,10 (+0,2) Р >0,05 38,2+0,21 (+0,1) Р >0,05 38,4+0 (+0, Р>0,

ХУПм 50 36,9+0,15 37,7+0,38 37,5±0,26 (-0,2) Р <0,05 38,2+0,35 (+0,5) Р >0,05 38,8+0,12 (+1,1) Р >0,05 38,9+0 (+1, Р>0,

ХУШб 50 37,9±0,06 38,2±0,1 37,0±0,20 (-1,2) Р <0,01 36,7±0,15 (-1,5) Р <0,01 36,9±0,10 (-1,3) Р <0,001 37,2±0,12 (-1,0) Р <0,05

ХУШв 50 37,4±0 38,4±0,8 37,7±0,30 (-0,7) Р >0,05 37,9±0,32 (-0,5) Р >0,05 38,2±0,21 (-0,2) Р >0,05 38,5±0,21 (+0,1) Р <0,01

ХХб 50 36,6±0,12 37,7±0,07 37,2±0,23 (-0,5) Р >0,05 37,6±0,00 (-0,1) Р >0,05 39,4±0,54 (+1,7) Р >0,05 38,3±0,12 (+0,6) Р >0,05

ХХг 50 36,7±0,29 37,4±0,09 36,8±0,06 (-0,6) Р <0,05 37,7±0,19 (+0,3) Р >0,05 37,9±0,26 (+0,5) Р >0,05 38,0±0,15 (+0,6) Р >0,05

ХХд 50 36,7±0,51 37,7±0,21 36,9±0,66 (-0,8) Р<0,01 37,1±0,49 (-0,6) Р <0,01 37,8±0,35 (+0,1) Р <0,05 38,2±0,10 (+1,3) Р<0,05

ХХе 50 37,1±0,50 37,8±0,40 36,7±0,30 (-0,2) Р <0,01 37,0±0,10 (-0,8) Р <0,05 37,7±0,10 (-0,1) Р <0,05 38,0±0,15 (+0,2) Р <0,05

Контроль 37,8±0,29 38,7±0,14 39,3±0,21 (+0,6) 39,4±0,19 (+0,7) 39,540,39 (+0,8) 39,4±0,32 (+0,7)

Ацетилсалициловая кислота 50 37,1±0,26 37,8±0,40 37,6±0,32 (-0,2) Р <0,01 37,7±0,57 (-0,1) Р >0,05 38.3±0,80 (+0,5) Р >0,05 38,6±0,15 (+0,8) Р >0,05

Противовоспалительная активность

На противовоспалительную активность было проверено 22 соединения. Исследуемые вещества вводили внугрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за 1 час до моделирования каррагенинового воспаления. О противовоспалительной активности соединения судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи растворителя.

В качестве эталонов сравнения использовали натриевую соль мефенамовой кислоты в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диклофенак в дозе 10 мг/кг внугрибрюшинно.

Активных соединений обнаружено 7. Наиболее активным является вещество 1X6, которое по активности превосходит эталоны сравнения - мефенамовую кислоту и диклофенак. Рекомендуем данное соединение для углубленного исследования (табл.3).

Таблица 3

Противовоспалительная актшшость синтезированных соединений

Соеди- Доза, прирост стопы, % торочоженис каррагенинового

нения мг/кг отека, %

1 час 3 часа 5 часов 1 час 3 часа 5 часов

1 2 3 4 5 6 7 8

IX а 50 34,1±4,18 74,0± 17,61 97,0±12,2 0±2,45 Р > 0,05 9,6±0,42 Р > 0,05 0±0,22 Р > 0,05

1X6 50 10,8±2,43 30,1±3,85 46,4±4,62 67,2 ±4,73 Р<0,01 58,9 ± 8,98 Р<0,01 48,3 ±6,13 Р> 0,05

IX д 50 19,0±2,37 40,4±2,37 45,2±2,40 36,7±2,65 Р > 0,05 6,9±0,72 Р > 0,05 22,5± 1,61 Р > 0,05

IX е 50 27,3±3,9 48,6±7,8 53,7±5,4 0±2,60 Р > 0,05 40,5±3,12 Р > 0,05 43,0±2,65 Р > 0,05

XI а 50 34,5±4,54 64,1± 18,52 68,2±20,54 0±2,40 Р > 0,05 21,7±0,92 Р > 0,05 27,6±1,25 Р > 0,05

XI б 50 42,5±4,15 58,3±4,80 63,1±2,50 0±4,08 Р > 0,05 28,7±9,25 Р > 0,05 33,0±8,12 Р > 0,05

XI в 50 42,9±4,9 64,2±7,16 91,Н4,85 0±1,93 Р > 0,05 21,5±1,61 Р > 0,05 3,3±0,П Р > 0,05

XI г 50 9,6±2,38 23,9±2,48 40,4± 1,26 68,0±4,92 Р<0,01 44,9±4,61 Р< 0,001 30,7±2,27 Р< 0.05

XI д 50 28,5±2,47 40,1±3,60 60,1 ±5,13 5,0±0,36 Р > 0,05 7,6±0,66 Р> 0,05 0±0,20 Р> 0,05

XII а 50 23,8±2,37 26,1±2,37 40,4±2,37 20,7±1,50 Р > 0,05 39,8±4,15 Р< 0,01 30,7±2,20 Р> 0,05

XII б 50 13,5=1=2,61 16,3±0,43 32,3±2,93 55,0±3,85 Р < 0,02 62,4±7,84 Р<0,01 44,6±3,12 Р< 0,05

XIII а 50 17,7±0,5 32,3±2,67 38,4±3,63 41,0±3,58 Р<0,05 25,6±2,55 Р< 0,05 34,1±2,31 Р< 0,05

XVII а 50 16,7±5,00 46,3±2,08 57,0± 1,79 65,6±6,09 Р < 0,01 47,0±6,10 Р <0,001 43,0±24,02 Р< 0,001

XVII б 50 19,6±8,65 27,4±9,18 59,3±1,30 0±2,45 Р > 0,05 32,8±2,65 Р > 0,05 14,2±0,42 Р > 0,05

XVII в 50 22,9±3,21 34,3±1,02 48,7±3,77 0±2,38 Р > 0,05 15,9±1,50 Р > 0,05 29,5±9,25 Р > 0,05

XVII г 50 19,5±2,86 42,5±9,82 33,7±6,09 8,9±0,72 Р > 0,05 0±2,34 Р > 0,05 0±2,26 Р > 0,05

XVII л 50 24,2±4,48 47,7±4,76 59,9±7,14 50,1±5,13 Р <0,01 45,3±4,97 Р < 0,001 40,1±5,62 Р < 0,001

XVII м 50 10,5±2,47 23,5±4,07 55,3±1,49 0±2,61 Р > 0,05 43,6±8,12 Р > 0,05 19,9±2,50 . Р > 0,05

XVII н 50 32,4±3,86 73,3±4,07 89,8±4,31 1,8±0,11 Р > 0,05 42,6±6,26 Р< 0,001 42,3±5,52 Р < 0,001

XVIII б 50 13,5±7,28 15,0±3,79 25,7±2,72 0±2,45 Р > 0,05 0±2,05 Р > 0,05 0±2,55 Р > 0,05

XVIII в 50 27,3±9,09 39,4±6,06 24,2±3,03 0±1,85 Р > 0,05 0±2,64 Р >0,05 18,5±1,25 Р > 0,05

XX д 50 20,3±4,87 28,7±7,18 8,5±4,51 5,1±0,36 Р > 0,05 18±!,61 Р > 0,05 71,4±6,09 Р > 0,05

Натри ееая соль мефеиа -моеой кислоты 50 14,7±2,64 23,6±2,93 31,6±4,77 42,8 ± 2,60 Р ^ 0,01 54,4 ±2,0 ]'<0,01 59,1 ±2,60 Р <0,001

Дикло-ф-пак 10 15,4±2,80 17,8±4,30 31,9±4,70 40,1 ± 7,40 Р < 0,05 65,6 ± 7,30 Р< 0,001 58,7 ±5,00 Р< 0,001

Контроль 50 21,4±6,73 35,0±9,77 29,7±2,46

4.5 Острая токсичность

Острую токсичность изучали по методике Прозоровского на белых беспородных мышах. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах и затем регистрировали клиническую картину и время гибели.

ЛД50 соединения 1X6 составляет более 10000 мг/кг, соединения ХУИг - более 5000 мг/кг, ХУШ6 - 4470мг/кг и соединения ХХд - 7080мг/кг. Все изученные соединения по классификации Сидорова К.К. относятся к 6 классу токсичности, то есть относительно безвредные вещества (табл.4).

Таблица 4.

Острая токсичность активных соединении и эталонов сравнения

Соединение ОЬ» внутрибрюшинно, мг/кг Класс токсичности по К.К. Сидорову Термин

1X6 > 10000 6 Относительно безвредно

ХУНг > 5000 6 Относительно безвредно

ХУШб 4470 (3700-5300) 6 Относительно безвредно

ХХд 7080 (5003-9251) 6 Относительно безвредно

диклофенак 74 (48,8-124,8) 3 Умеренно токсично

натриевая соль мефенамовой кислоты 258,0 (168,4-357,1) 4 Малотоксично

метамизои натрия 2900 (2160,0-3340,0) 5 Практически нетоксично

Ацетилсалициловая кислота 179,6 (109,1-295,5) 4 Малотоксично

_//_

На основании проведенных исследований по изучению биологической активности можно предположить, что анальгетическая активность в большей степени

присуща веществам, содержащим в своем составе тозилгидразонный заместитель. Жаропонижающее действие, по-видимому, обусловлено наличием в молекуле остатка салициловой кнелоты. Противовоспалительная активность наиболее выражена у соединений, имеющих в положении 2 арилзтиламинный заместитель.

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие бензоилацетона с ароматическими альдегидами в соотношении 2:1 в присутствии основного катализатора приводит к З-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метияциклогексанонам.

2. При использовании в трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов и эфи-ров ацетилуксусных кислот образуются диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцик-логексан- 1,3-дикарбоксилаты.

3. Установлено, что реакция диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-трет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином, гомовератриламином и К,М-диалкил-1,3-пропандиамином протекает с образованием соответствующих диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов.

4. Реакцией диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с гидразингидратом получены этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилаты.

5. Установлено, что реакция диалкоксикарбонилциклокетолов с фенилгидразином приводит к диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноиминоциклогексан-1,3-дикарбоксилатам. В случае замены сложноэфирной группы на ацетильную или бензоильную и присутствия электронодонорных заместителей в ароматическом радикале в пара-положении, образуются тетрагидроиндазолы.

6. Реакция диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-арил-2,4-диацетил(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексано-нов с тозилгидразидом, гидразидом салициловой кислоты, гидразидом изоникотиновой кислоты приводит к соответствующим гидразонам в положении 4 цикла.

7. Обнаружено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом в отличие от ранее изученных гидразидов протекает с образованием диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновых кислот.

8. Синтезирование) 86 новых веществ, структура которых подтверждена И К, ямр'н и масс-спектрами.

9. Анализ результатов изучения анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной активностей, а также острой токсичности свидетельствует о том, что исследования среди производных 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метициклогексанонов перспективны.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 .Соедиение диизопропил 2-фенил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламино-имиио)циклогексан-1,3-дикарбоксилат (XVIIr) рекомендуется для углубленных исследований с целью дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.

2. Соединение диметокси 2-фенил-6-гидрокси-4-(2/-гидроксибензоиламиноимино)-6-метилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (XVIII6) рекомендуется для углубленных исследований в качестве препарата, обладающего жаропонижающим действием.

3. Соединение диметокси 4-(2-фенилэтиламино)-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат (1X6), обладающее противовоспалительной активностью при низкой токсичности, рекомендуется для проведения углубленных исследований с целью создания нового препарата.

Основные результаты исследований отражены в работах:

1. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами / A.C. Прусакова [и др.] //Журн. общ. химии. - 2008. - Т. 78, № 12. - С. 2011 -2013.

2. Синтез и биологическая активность диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов / В.Л. Гейн, A.C. Прусакова, Н.В. Носова [и др.] // Хим.-фарм. журнал. -2010. - Т. 44, №8. - С. 25 - 27.

3. Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие / Прусакова A.C., Гейн B.JI., Носова Н.В. [и др.] // положительное решение о выдаче патента на изобретение Заявка №2009149126/04(072652) от 28.12.2009.

4. Взаимодействие циклокетолов с биогенными аминами / A.C. Прусакова, Н.В. Носова, B.JI. Гейн // Техническая химия. Достижения и перспективы: доклады всерос. конф., 5-9 июня 2006 г. - Пермь, 2006. - С. 172.

5. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразином / А.С. Прусакова [и др.] // 35 лет синтеза фурандионов : материалы регион, науч. конф. - Пермь, 2008. - С. 10.

6. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тозилгидразидом / А.С. Прусакова [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: метериалы рос. науч-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках 14-ой междунар. выставки «Медицина и здоровье», 13-15 нояб. 2008 г. - Пермь, 2008. - С. 339 - 341.

7. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тозилгидразидом / А.С. Прусакова [и др.] // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. - 2007. - № 2. - С. 178 - 180.

8. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дакарбоксипатов с гидразином и тозилгидразидом / А.С. Прусакова, Н.В. Носова, В .Л. Гейн // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. - 2008. -№4. С.155- 156.

9. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тозилгидразидом и гидразидом салициловой кислоты / А.С. Прусакова [и др.] // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сб. науч. тр., июнь 2007 г. - Саратов, 2007. - С 139- 141.

10. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с биогенными аминами /' А.С. Прусакова [и др.] // Перспективы развития и практического применения алициклических соединений: Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции / ВолгГТУ, 2008. - Волгоград, 2008.-С. 6.

11. Исследование антимикробной активности в ряду производных циклокетолов / А.С. Прусакова, Э.В. Воронина, В.Л. Гейн // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: метериалы рос. науч-практ. конф., посвященной 70-летию ПГФА, 2007,- Пермь, 2007. - С. 377 - 379.

12. Synthesis of dimethyl and di-tret-butylphenetylamino(tryptamino)-2-aryl-6-hydroxy-6-methyl-3-cyclohexene-l,3-dicarboxilates / A.S. Prusakova [et. aL] // Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice : international scientific conference on pharmacology, 25 - 27 September, 2006. - Perm, 2006. - P. 125.

Подписано в печать 14.04.2011 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л 1,5 Заказ № 51/2011.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37, (342)282-57-92

Оглавление диссертации Прусакова, Анна Сергеевна :: 2011 :: Пермь

Введение.

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (обзор литературы).

1.1 Методы синтеза 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

1.2 Строение 2,4-дизамещенных 3-арил

5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

1.3 Кето-енольная таутомерия.

1.4 Химические свойства 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

1.4.1 Взаимодействие 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с мононуклеофильными реагентами.

1.4.2 Взаимодействие 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бинуклеофильными реагентами.

1.5 Биологическая активность 2,4-дизамещенных 3-арил

5 -гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Глава 2. Синтез, строение и свойства 3-арил-2,4-диацетил-(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан

1 ,Здикарбоксилатов.

2.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-диацетил(дибензоил)

5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил

6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилато в.

2.1.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-дибензоил

5 -гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2.1.2 Синтез и строение 3-арил 2,4-диацетил -5-гидрокси

5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси

6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 -дикарбоксилатов.

2.2 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 -дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами.

2.2.1 Взаимодействие ди-трега-бутил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с И,1чГ-диалкил-1,3-пропандиамином.

2.3 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-алкил-2,4-диацетил(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бинуклеофильными реагентами.

2.3.1 Взаимодействие с гидразином.

2.3.2 Взаимодействие с фенилгидразином.

2.3.3 Взаимодействие с тозилгидразидом.

2.3.4 Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты.

2.3.5 Взаимодействие с гидразидом изоникотиновой кислоты.

2.3.6 Взаимодействие с тиосемикарбазидом.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая часть.

4.1 Противомикробная активность.

4.2 Анальгетическая активность.

4.3 Жаропонижающая активность.

4.4 Противовоспалительная активность.

4.5 Острая токсичность.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Прусакова, Анна Сергеевна, автореферат

Актуальность работы. Химия [3-циклокетолов привлекает внимание исследователей, как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Замещенные циклогексанолоны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открываются перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологически активных и малотоксичных.

В настоящее время ведутся обширные исследования замещенных (3-циклокетолов в области стереохимии, таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидантная, антифаговая активности, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действия, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако неизученными остаются реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов с участием таких биогенных алифатических аминов, как фенилэтиламин, гомовератриламин, триптамин. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию замещенных циклокетолов с бинуклеофильными реагентами (гидразингидратом, тозилгидразидом, фенилгидразидом, тиосемикарбазидом, гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти новые соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса биологически активных и малотоксичных соединений ряда 3-арил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных, установление их строения, выявление путей практического использования синтезированных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной дели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез новых циклогексанонов (3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов) реакцией бензоилацетона с ароматическими альдегидами и синтез 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2. Изучить взаимодействие синтезированных соединений с различными моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Провести анализ результатов исследований биологической активности синтезированных соединений, дать рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений.

Установлено, что при взаимодействии диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-гарет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином и гомовератриламином образуются соответствующие диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6метил-3-циклогексен-1,3-Дикарбоксилаты.

Показано, что диэтоксикарбонилзамещенные циклогексаноны реагируют с гидразингидратом с образованием тетрагидроиндазолов — этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов.

При взаимодействии циклокетолов с фенилгидразином образуются соответствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноимино-циклогексан-1,3-дикарбоксилаты и фенилгидразоны 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Впервые получены диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толил-сульфониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты взаимодействием (3-циклокетолов с тозилгидразидом.

Установлено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом салициловой кислоты протекает с образованием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(2/-гидрокси-бензоиламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Установлено, что взаимодействие диметил (ди-шрега-бутил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом изоникотиновой кислоты протекает с образованием диметил (ди-шре/я-бутил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Обнаружено, что при взаимодействии диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с . тиосемикарбазидом образуется спиросистема диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогекса-нонов, диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов, этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламино-иминоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и фенилгидразонов 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбок-силатов, диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(2/-гидроксибензоиламино-имино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов, спиросистем диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты, диметил(ди-тре/и-бутил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбонил-аминоимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Фармакологическому скринингу подвергнуто 68 соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Всероссийской конференции (Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов: материалы региональной научной конференции» (Пермь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в которых освещены положения диссертационной работы, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 160 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, содержит 33 таблицы. Список литературы включает 96 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов"

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что взаимодействие бензоилацетона с ароматическими альдегидами в соотношении 2:1 в присутствии основного катализатора приводит к 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонам.

3. Установлено, что реакция диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-т/?ет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином, гомовератриламином и 14,Ы-диалкил-1,3-пропандиамином протекает с образованием соответствующих диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов.

8. Синтезированно 86 новых веществ, структура которых подтверждена ИК, ЯМР'Н и масс-спектрами.

9. Анализ результатов изучения анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной активностей, а также острой токсичности свидетельствует о том, что исследования среди производных З-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метициклогексанонов перспективны.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 .Соедиение диизопропил 2-фенил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфонил-аминоимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилат (ХУПг) рекомендуется для углубленных исследований с целью дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.

2. Соединение диметокси 2-фенил-6-гидрокси-4-(2/-гидроксибензоил-аминоимино)-6-метилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (ХУШб) рекомендуется для углубленных исследований в качестве препарата, обладающего жаропонижающим действием.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Прусакова, Анна Сергеевна

1. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов / В.В. Сорокин и др. // Химия и технология фурановых соединений: сборник. Краснодар, 1995. - С. 15 - 20.

2. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов / В.В. Сорокин и др. // Журн. ор-ганич. химии. 1994. - Т. 30, вып. 4. - С. 528 - 530.

3. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-Я-5т гидрокси-5-метилциклогексанонов / В.В. Сорокин и др. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1996.-С. 70.

4. Антимикробная активность 3-Т1-2,4-диацетил(диэтоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования /В.В. Сорокин и др. // Химия для медицины и ветеринарии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1998. - С. 180 - 181.

5. Взаимодействие 2,4-диаллилкарбоциклогексанонов с гидразингид-ратом / A.A. Зорина и др. // Актуальные проблемы органической химии: материалы молод еж. науч. шк. по органич. химии. Новосибирск, 2003. - С. 204.

6. Гейн, Н.В. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином / Н.В. Гейн, B.J1. Гейн // Молодежная школа Прикамья: материалы конф. — Пермь, 2002. — С. 148 149.

7. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / В.Л. Гейн и др. // Журн. общ. химии. 2004. - Т. 74, вып. 10. - С. 1687 -1692.

8. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных цикло-гексанолонов и их азотсодержащих производных / А.П. Кривенько и др. // Журн. органич. химии. 2000. - Т. 36, вып. 8. - С. 1152 - 1155.

9. Гейн, Н.В. Взаимодействие 3-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингидратом / Н.В. Гейн, B.JI. Гейн, А.П. Кривенько // Материалы молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 2002. - С. 134.

10. Гейн, Н.В. Синтез 3-арил-2,4-ди(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / Н.В. Гейн, B.JI. Гейн, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии. 2003. - Т. 73, вып. 3. - С. 523 - 524.

11. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона / А.П. Кривенько и др. // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 9.-С. 1581 - 1582.

12. Григорьева, Э.А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином / Э.А. Григорьева, М.Н. Матюшкина, А.П. Кривеиько // Материалы молодёжной научной школы-конференции. -Новосибирск, 2003. С. 171.

13. Григорьева, Э.В. Реакции 3-фенил-2,4-диацетид-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем / Э.В. Григорьева, М.Н. Матюшкина, В.В. Сорокин // Молодежь и химия: материалы междунар. науч. конф. Красноярск, 2002. - С. 203 - 206.

14. Емелина, Е.Е. Спектры ЯМР 13С и 'Ни строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами / Е.Е. Емелина, В.А. Гиндин, Б.А. Ершов // Журн. органич. химии. 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2565 -2570.

15. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин и др. // Реактив-94: материалы VII совещ. по органич. реактивам. Уфа, 1994. - С. 31.

16. Зорина, A.A. Синтез, свойства и биологическая активность диал-лил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбок-силатов и их производных: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. — Пермь, 2006.- 17 с.

17. Касьянов, П.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами / П.В. Касьянов, Э.А. Григорьева, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы IV всерос. конф. молодых учёных. Саратов, 2003. - С. 72.

18. Козлова, Э.В. Региоселективная спирокетализация З-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона под действием этиленгликоля /

19. Э.В. Козлова, М.Н. Матюшкина, А.П. Кривенько // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы III всерос. конф. молодых ученых. Саратов, 2001. - С. 113.

20. Кривенько, А.П. Синтезы и реакции 3-Я-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Журн. органич. химии. 1999. - Т. 35, вып. 8. - С. 1127-1142.

21. Левандовская, Е.Б. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбокс-амидов и их производных : автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. Пермь, 2008. - 22 с.

22. Новые классы криопротекторов и антиоксидантов для хранения коллекционных штаммов возбудителей особо опасных инфекций / О.П. Плотников и др. // Материалы VIII международного конгресса бактериологии и прикладной микробиологии. Астрахань, 1996. - С. 15.

23. Носова, Н.В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксила-тов: автореф. дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Н.В. Носова. Пермь, 2005. - 19 с.

24. Пономарев, O.A. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми ß-дикетонами / O.A. Пономарев, Н.С. Пивненко, В.Ф. Лаврушин // Укр. хим. журн. 1980. - Т. 46, № 9. - С. 972 - 977.

25. Рамазанов, А.К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеров, сообщ. 2002. — № 6. - С. 79 - 80.

26. Рамазанов, А.К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нона-диенов-6,9 / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеров, сообщ. 2002. — № 6. - С. 81 - 82.

27. Рамазанов, А.К. Синтез циклогексаЬ.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Материалы V молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2002. - С. 367.

28. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э.А. Григорьева и др. // Изв. высш. учеб. заведений. Химия и хим. технология. — 2004. — Т. 50, вып. 5. — С. 131 — 133.

29. Синтез диметил- и ди-га/?ет-бутил-4-фенетиламино(триптамино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов / Н.В. Носова и др. // Материалы молодежной научной школы по органической химии. — Екатеринбург, 2004. С. 245.

30. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов / В.В. Сорокин и др. // Журн. органич. химии. 2000. - Т. 36, вып. 6. - С. 815 -818.

31. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексиламинов / В.В. Сорокин и др. // Хим.-фармац. журн. 2001. -Т. 35, №9.-С. 24-25.

32. Синтез и антифаговая активность 3-К-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / О.П. Плотников и др. // Химия для медицины и ветеринарии / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1998. - С. 182 - 183.

33. Синтез и биологическая активность 2,4-диалкоксикарбонил-З-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / B.JI. Гейн, и др. // Человек и лекарство: материалы VII рос. нац. конгр. М., 2000. - С. 486.

34. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9 / Н.О. Смирнова [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1995. -№ 3. - С. 44 - 46.

35. Синтез и биологическая активность фурилзамещенных циклогекса-нолонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации /В.В. Сорокин и др. // Химия и технология фурановых соединений: сборник. — Краснодар, 1997. -Ч. 2.-С. 33 -39.

36. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных / B.JL Гейн и др. // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 3. - С. 23 - 26.

37. Синтез и противомикробная активность 2-ацетил-5-гидроксим-5-метил-3-фенил-1-циклоексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов / В.Л. Гейн и др. // Хим.-фармац. журн. -2010. Т. 44, № 5. - С. 13 - 15.

38. Синтез и реакции замещенных циклогексенилариламинов и их изо-логов / В.В. Сорокин и др. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы всерос. конф. молодых ученых. Саратов, 1997.-С. 134.

39. Синтез и свойства МД^-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Е.Б. Левандовская и др. // Техническая химия: достижения и перспективы: материалы конф. Пермь, 2006. — С. 130- 132.

40. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 дикарбокси-латов / В.Л. Гейн и др. // Журн. органич. химии. - 2005. - Т. 41, вып. 7. - С. 1039 -1045.2 1

41. Синтез 3-Я -4-Я -5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилинда-золов / В.В. Сорокин и др. // Химия гетероцикл. соединений. -1999.-№6.-С. 757-759.

42. Сорокин, В.В. База данных биологически активных N,0,8-содержащих гетероорганических соединений /В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Кислород- и серосодержащие гетероциклы : материалы конф. Саратов, 2003. -Т. 2.-С. 191

43. Сорокин, В.В. Биологическая активность Н.О,8-содержащих гетероорганических соединений / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько. — Саратов, 2002. -С. 210.

44. Сорокин, В.В. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами /В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1996. - С. 4.

45. Сорокин, В.В. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Э.А. Григорьева // Научная книга. Саратов, 2004. - С. 33 - 34.

46. Сорокин, В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, Н,0-содержащих гетероциклов на их основе: автореф. дис. д-ра хим. наук: 02.00.03. —Саратов, 2004. — С. 52.

47. Федотова, О.В. Биологическая активность .Ч,0,8-содержащих гете-роорганических соединений / О.В. Федотова, В.Г. Харченко // Научная книга. -Саратов, 2004. С. 97 - 101.

48. Фурилциклогексеноны. Превращение 6-этоксикарбонилцикло-гексенонов в 4,5-дигидроиндазолы. Молекулярная структура 4-фенил-6-(5-метил-2-фурил)-4,5- дигидроиндазол-3-она / Е.Б. Усова и др. // Химия гетеро-цикл. соединений. 1997. -№11.- С. 1459 - 1465.

49. Щелочкова, O.A. Взаимодействие ß-циклогексанолонов с тиосеми-карбозидом / O.A. Щелочкова, С.А. Барабанов, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 2005. - С. 317.

50. Binns, T.D. Anodic Oxidation. Part I : The Electrolysis of Ethyl Sodio-acetoacetate in Ethanolic Systems / T.D. Binns, R. Brettle // J. Chem. Soc. 1996. -№ 3. - P. 336-341.

51. Binns, T.D. The Reaction of 2,4- Diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-Dinitrophenylhydrazine / T.D. Binns, R. Brette // J. Chem. Soc. 1967. - № 24. - P. 2676 - 2677.

52. Finar, I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. - № 2.-P. 674-679.

53. Horning, E.C. 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexene-l-ones / E.C. Horning, R.E. Field // J. Am. Chem. Soc. 1946. - Vol. 68, № 21. - P. 384 - 387.

54. Kingsbury, C.A. Structures and Reaction of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, № 9. - P. 2913-2918.

55. Martin, D.F. Bis-((3-diketones). II. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCH.2CHR" / D.F. Martin, M. Shamma, W.C. Feme-lius // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 21. - P. 5851 - 5856.

56. Mastagli, P. Action Catalyzigue des Echangeurs d'iones dans la Condensation de Knoevenagel / P. Mastagli, P. Lambert, N. Andric // Bull. Soc. Chim. -1956.-№5.-P. 796-798.

57. Murthy, A.K. Synthesis and Physiological Activity of Hydroxyaryl Isoxazoles / A.K. Murthy, K.S.R.K.M. Rao, N.V Subba Rao // J. Indian Chem. Soc. -1972.-Vol. 42, № 10.-P. 1025- 1028.

58. New Route to Functionalized Cyclohexenes in Solvent-free. Conditions from Enamino Ketones and p-Oxo Alkenes / S. Ayoubi et al. // Synthesis. 1999. -№7.-P. 1112-1116.

59. Newman, M.S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism / M.S. Newman, S. Mladenovic // J. Amer. Chem. Soc. 1966. - Vol. 88, № 19.-P. 4523-4524.

60. Niwas, S. Synthesis and Anthelmentic Activity of 5(6)Substituted Ben-zimidazole-2-carbamates and N ,N~-Dimethoxycarbonyl-N -(p-substituted phenyl)guanidines / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri // Indian J. Chem. -1985. -Bd. 24, №7.-P. 747-753.

61. Niwas, S. Syntheses of Poly substituted Cyclohexanones & Cyclohexa-nols / S. Niwas, S. Kumar, A. Bhaduri // Indian J. Chem. 1984. - Bd. 23, № 7. - P. 599 - 602.

62. Noyse, D.S. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexane Carbocyclic Acids /D.S. Noyse, H.I. Weingarten // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79, № 12. - P. 3093 - 3098.

63. O'Loane, J.K. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Some Condensation Products of 2,4-Pentanedione with Formalin end Acetaldehyde / J.K. O'Loane, C.M. Combs, R.L. Griffith // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29, № 7. - P. 1730 - 1736.

64. One Pot Synthesis of 4-Carbalkoxy-3-methyl-5-substitutedphenyl-2-cyclohexen-1 -ones / S. Niwas et al. // Indian J. Chem. 1983. - Bd. 22, № 6. - P. 524-525.

65. Polycarbonil Compounds in the Synthesis of Azaheterocycles and Cyclohexenylarylamines / A.P. Kriven'ko et al. // Symposium on organic chemistry.- S.-Peterburg, 1995. P. 212 - 213.

66. Rao, C.J. Fused heterocycles. Part I : Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines / C.J. Rao, A.K. Murthy // J. Indian Chem.- 1978.-Bd. 16, №7.-P. 636-637.

67. Rehberg, R. Michael-Additiones von. 1,3-Diketonen an a,p-ungesattigte ketone / R. Rehberg, F. Krohnke // Lieb. Ann. 1968. - № 17. - P. 91 - 95.

68. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / A.P. Kriven'ko et al. // Molecules. 2003. - № 8. - P. 251 - 255.

69. Sekiya, M. Intramolecular Aldol Condensations of the Reaction Products Formed from 2,4- Pentanedione and Aldehydes / M. Sekiya, T. Morimoto, K. Suzuki // Chem. Farm. Bull. 1973. - Vol. 21, № 6. - P. 1213 - 1217.

70. Synthesis of Azaheterocycles from 3-R-2,4-Diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / V.V. Sorokin et al. // Kartsev, V.G. Nitrogen-Contaning Heterocycles and Alcaloids / V.G. Kartsev, G.A. Tolstikov. M., 2001. — Vol. 2.-P. 207.

71. Synthesis of same heterocycles of pharmaceutical interest / M.A. Metwally et al. // Pharmazie. 1989. - Vol. 44, № 4. - P. 261 - 265.

72. Smith, W.T. The Synthesis of Substituted p-Arylglutaric Acids / W.T. Smith, P.G. Kort // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, № 5. - P. 1877 - 1878.

73. Stanley, J. Spectra of Isomeric Enols / J. Stanley, C.A. Kingsbury // J. Org. Chem. 1986. - № 13. - P. 2539 - 2544.

74. Wilson, B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensetive p-Dicarbonyl Compaunds // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 2. - P. 314-320.tS4

75. Обнаружено, что при взаимодействии ß-циклокетолов с мононуклеофилами образуются диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты, а реакция с гидразин-гидратом приводит к соответствующим индазолом.

76. Данные методы синтеза используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре органической химии.

77. Заведующий кафедрой органической химии, д.х.н., профессор1. JrT*-'* i1. В.И. ПанцуркинiSi

78. Обнаружено, что при ^взаимодействии ß-циклокетолов с мононуклеофилами образуются диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбо*ссилаты, а реакция с гидразин-гидратом приводит к соответствующим индазолом.

79. Данные методы синтеза испЬльзуются в научно-исследовательской работе и при выполнении дипломных работ на кафедре физической и коллоидной химии.

80. Заведующий кафедрой Физической и коллоидной химии,д.х.н., профессор1. В.Л. Гейн