Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов

На правах рукописи Экземпляр №_

СИЛИНА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-З-гидрокси-З-пирролнн-2-онов

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

ПЕРМЬ 2002

Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии Пермской государственной фармацевтической академии. МЗ Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Гейн В.Л.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

профессор Панцуркин В.И.

доктор химических наук, профессор Юнникова Л.П.

Ведущая организация: институт технической химии УрО РАН, г. Пермь.

Защита состоится « 14 » Ма.9 2002 в 15^ часов на заседании диссертационного совета Д 208..068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614990, г.Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан « 11 » с^П Р6Л 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

к.яр.н. МетелеваЕ.В.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Соединения ряда З-гидрокси-З-пирролин-2-онов являются перспективными гетероциклическими поликарбонильньши соединениями, которые в последнее время успешно используются для синтеза конденсированных систем из гетероциклов и изучения различных согласова!Шых процессов.

К настоящему времени среди соединений этого класса обнаружены вещества, проявляющие антивирусную, антимикробную, ангафлогисгаческую, анальгетическую и антиамнестическую активности.

Ранее проведенными исследованиями установлено, что на химические свойства, а также на биологическую активность существенное влияние оказывает природа заместителя в положении 1 гетероцикла.

Продолжая синтез 1-защищенных пирролидан-2,3-дионов с целью поиска среди них биологически активных соединений, представляло интерес ввести в положение 1 гетероцикла гетероциклический остаток пиридина и тиазола и оценить, каким образом данные структурные изменения оказывают влияние на химические свойства и биологическую активность соединений, полученных на их основе.

Цель работы. Разработка метода синтеза 5-арил-4-ацнл-1-гетерилтгирролидин-З^З-даонов, содержащих в положении 1 остаток пиридина и тиазола

Исследование взаимодействия 5-аршь4-ацил-1 -гетерия-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами, алкилирующими и ацилирующими реагентами.

Изучение биологической активности полученных веществ. Научная новична. Разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ягтшт-1 -гстерил-3-гидрокси-1-пирролин-2ч1нои. Установлено. что реакция эфиров ароидпировиноградных кислот с ароматическими альдегидами в присутствии 4-аминопиридиня протекает с образованием 2-фуранонов. Изучено взаимодействие 5-арит-4-ацил-1-гетершьЗ-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ариламинами. Для объяснения полученных результатов проведены квантово-химические расчеты молекулы 4-бензоил-5-фешп-1-(2'Пиридил)-3-П1дрокс11-3-Ш1рролга?-2-она. На основании данных ИК- и ЯМР !Н-спектроскотш установлена их структура. Установлено, что при взаимодействии с мононуклеофилами 4-апил-5-арил-1 -(2-гетерил)-3 -гидрокси-3 -

пирролин-2-онов, атаке подвергается енолгаованная карбонильная группа в положении 3 гетеротгиюта.

Взаимодействие 5-арил-4-ащ«-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингндратом и о-фенилендиамином приводит к образованию конденсированных систем пирролопиразола и пирролобензодаазепина соответственно.

Выяснено, что при взаимодействии 5-арил-4-ацил-1-(2-гетерил)-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с адкшшрующнми и ацилнрующими реагентами образуются соответствешо продукты О-алкилировання и 0-ацилирования>

Осуществлен синтез 93 новых соединений, 48 из них подвергнуто фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 4-ацил-5-арил-3-гадрокси-1-(2-пирид1и)-3-пиррол1ш-2-онов; 4-

а1Щп-^-япип-3-ги,гтокси-1-(^-пирт1,пия)-Я-тшрролин-2-оноя; Д-апетил-Я-арил-3-гвдрокси-1-(4-гтирилил)-3-пирролин-2-онов; 4-а|гид-5-ггригг-3-гидрокси-1 Н-Луран-2-онои; 4-ацид-5-арил-3-гидрокси-! -(2-тиачолил)-З-пирролин-2-онов; 4-арил-3-Е-4)6-дигидро-1,5-2Н-1шрполо[3)4-

Цпиразод-б-онов; 6-арил-5-метат-8-оксо-6Н-1шррод[3,4-01Н; 7Н-2,3-дигадро-1,4-бензодиазепинов. Среди полученных соединений обнаружены вещества с антиамнестической, аотифдогисгической, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике.

Публикации. По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати и 13 тезисов-докладов на конференциях разданного уровня.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждшгаеь на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ПГФА (г. Пермь, 1997 г.); на юбилейной межвузовской конференции, посвященной 275-летию г. Перми и 80-летию фармацевтического образования на Урале (г. Пермь, 1998 г.); V и VII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998, 1999 гг.); на конференции Молодежной научной школы по органической химии (г. Екатеринбург, 1998, 1999 гг.); на II международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (г. Санкт-Петербург, 1999 г.).

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 1Í5 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов. Библиографический список включает 107 работ

отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит таблицу и 13 рисункоч. На защиту выносятся:

1. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-гетер{ш)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламннами, бинуклеофшьньши реагентами, алкилирующими и ацилирующими реагентами.

2. Установление структуры полученных соединений на основе спектральных исследований.

3. Результаты биологических испытаний антиамнестической, антифлогистической, аильгетической, антимикробной и антидепрессивной активности полученных соединений.

В продолжение работы по синтезу новых биологически активных веществ нами были исследованы реакции метиловых эфиров ацилпировшюградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-аминопиридина.

Проведенные исследования позволили установить, что при кратковременном нагревании эквимолярных количеств реагентов в среде ледяной уксусной кислоты образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(2-пиридшг)-3-пирролйн-2-оны (Та-ш).

Основное содержание работы

/. Синтез 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1-гетерил З-пирролин-2-оное

асон

^^ (Га-ш)

1 Я. = С6Н5 (а, б, в, г, к, ф, с, ш); 4-Бг-СбШ (и, п, р); 4-С1-СЛЦ (д, л, я, т); 4-ЫОг СЛ (е); 4-СЮ-С6Н4 (ж, и, о); 4-СН30-СбН4 (з, н); СИ, (у, х, ц; ч). к? = С«& (а. а, е. ж. з. и); 4-Вг-С*Й1 (6. и. н. V); 4-01-0^4 (п. т. ш): 4-Ы02-СЛН4 (в, о. р. ц); 4-СНгО-СбН4 (г, п, х); 3.4(СН30^-ОН5 (ф1; 4-Р-СбН4 (к): 3-К02-С6Н) (р, ч >; 2-р-с6н4 (с).

Представляло интерес исследовать каким образом заместители в пиридиновом цикле влияют на формирование цикла З-гидрокси-З-иирролин-2-онов С этой целью нами было изучено взаимодействие эквимолярных количеств метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот, ароматических альдегидов и 5-бром-2-аминопиридина.

В ходе исследования выявлено, что использование в качестве аминосоставляющей 5-бром-2-аминопиридина приводит к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(5-бром-2-пиридил)-3-шфролин-2-онов (Па-м) и в большинстве случаев повышает выход соединен!«.

П Я. = СНз (а, б, з, д>, СбН5 (г, е, в); 4-С1-С.сНд (к, л, м); 4-Вг-СбН4 (ж); 4-МО;-СбН4 (и).

Кг = СбН5 (г, л); 4-КО;-С6Нд (м, а); 3- Ш2-СЛ (б, е); 4-Вг-СеШ (д, ж); 4-СНлО-СбН, (з, к); 4-(СНз)2\'-С6Н4 (в).

Данные ИК, ЯМР 2Н спектроскопии, а также положительная реакция с раствором хлорида железа (П1) свидетельствуют о существовании подученных соединений 1а-ш и На-м преимущественно в енольной форме.

к-

РчСОСН2СОСООСНз -а-СНО ->- Вг—^

я.со он \

Вг

(Па-м)

Наличие в ароматическом кольце альдегидной или эфирной составляющей электроноакнепторного заместителя несколько повышает выход конечного 3-пирролин-2-она> Согласно квантово-химическому расчету для молекулы 5-арил-4-бешоил-1-(2-пирйдил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-она полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближенииАМ-1 не исключено существование полученных соединений в форме с ВМВС. По данным квантово-химического расчета электронодефниитнымк в молекуле являются атомы углерода С2; С3; С5 и агом углерода карбонильной группы бензодаьного фрагмента. Атомы азота К1 и углерода С4 - элстрояо избыточны.

В ходе исследования также выяснено^ что использование в качестве аминосоставлятощей 3-аминопиридина единственными продуктами реакции являются 5-арил-4-атщд-3-гидрокси-1-(3-шфидил)-3-пирродин-2-оны (Ша-м).

ill Ri = CSM5 (б, в, г. д, з, и); CHj Га, е, ж).

R: = СбН3 (в); 4-Вг-С6Н4 (б); 4-СН3-СбН3 (д); 2,4-(СН3ОЬ-СбНз (ж); 3,4-(СН30)2-CsH3 (е); 2-F-QH, (э); З-F-CsH, (г); 4-Т-С6Н, (a); 2-NO2-QH4 (и).

С целью продолжения изучения поведения гетероциклических аминов в реакциях формирования цикла З-пирролин-2-онов нами была изучена реакция метиловых эфиров ацилшгровиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 4-аминопиридина.

(Ша-м)

Было установлено, что в случае метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты образуется 5-арил-4-ацетил-3-

гидрокси-1-(4-тшридид)-3-пирролин-2-он((Уа).

= СНз (а); СбН5 (б, в, г); 4-С5-С6Н4 (д, е). & = С6Н3 (д, б); 4-Вг-С6Н4 (е); 4-^С61Ц (а, в); 4-С11,0-С6и.1 (г).

В случае »¡ведения в реакцию метиловых эфиров арошшировинограднмх кислот образуются 5-арил-4-ароил-3-гидроксифуран-2-окы (ГУб-е).

Такое протекание реакции обусловлено, по-видимому, более высокой основностью 4-аминопирщшна, который выступает в реакции лишь в качестве основного катализатора.

В спектрах ЯМ? соединений 1\гб-е наблюдается синглст метинового протона при 6,28 - 6,98 м.д„ группа сигналов ароматических протонов при 7,15 — 8,49 м:.д.

Также представляло интерес изучить каким образом переход к цятичленному гетероциклу влияет на формирование З-гндрокси-З-пирролш-2-онов.

Выло установлено, что в реакции, эфиров ацштпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-аминотиазола

«¡со

-он

(1Уб-е)

образуются 5-арил-4-агщл-3-ги,!фокси-1-(2-тиазолил)-3-пиррол?п1-2-оны (Va-я).

V Ri = С6Н5 (г, л, н, п); 4-С1-СбК, (б, ж, з, к, с-х, ч); 4-F-C6H4 (о); СН3 (в, д, е, и, м, р, ц).

В-2 = С6Н5 (к, ч, п); 4-Вг-СбН» (с, х); 4-C!-CíH4 (ж); 4-F-CsH, (д, н, о); 2-F-CíHí (в, г, у); 4-СНз-СбНц (л, с); 4-СН30-С6Н, (ц, ч); 4-Ш,-С6Н4 (а, ф); 2-NO-C6H4 (б); 3- N0,-С6Н4 (т); 4-(СНз):К-СбН4(и); 3,4-(СН30)г-С6Н3 (р); 2-0Н,4-СН30-С«Н3 (з).

Введение в реакцию 2-амгаютназола облегчает образование цикла З-гидрокси-З-пирролии-2-онов и повышает выход. Это объясняется, по-видимому, злектроноизбыточностью гетероциклической системы тиазола, что приводит к увеличению нуклеофильности аминогруппы и способствует более полному протеканию реакции.

Структура полученных соединений подтверждена с помощью данных ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии.

2, Взаимодействие 5-арил-4-ащл-3-1Цдрокси-1-гетерил-З-пирролин-2-оно« с мононуклеофипами

Так как полученные соединения имеют в своем составе реакционоспособные карбонильные группы было целесообразно изучить их взаимодействие с moro- и бинуклеофилъиыми реагентами.

Нами было установлено, что при длительном кипячении 5-арил-4-ащга-1-гетерил-3-п1дрокси-3-пирролш-2-онов в ледяной уксусной

^соснзсососх мн2

R ¡О

АсОН

АсОН Ял

(Va-ч)

кислоте с ароматическими аминами образуются 5-арил-4-ацил-З-

ариламино-1 -гетерил-З-пирролин-2-оньг (У1а-к).

о о

11

он М.

я? &

(У1а-к)

VI Я, = С,Н5 (а, б= в, г. д> к): 4-С1-С.Н, (е, ж, и); СН3 (з). И:" С6Н5 (а, б, в, г, д, к); ФЖЪ-С-бНд (е, ж, з, и). Из ~ шфидил (а-ж, и, к); тиазолил (з).

= С6Н, (б, з); 4-СН3-С<Н( (а, ж, к); 2-СНг-С^ (в); 4-Вг-С6Н4 (г, е); 4-С1Н50-0,Н, (л);4-да:-СбН5(и).

Данные ИК- и спектроскопии ЯМР 'Н свидетельствуют о существовании соединений У1а-к в енаминной форме.

Попытка получить З-адкиламино-З-пирролин-2-оны при кипячении 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-тадрокс-и-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами привела к образованию соответствующих аддуктов. Это объяснябтся,ш>-видимому, более высокой основностью алифатических аминов в сравнении с ароматическими.

3, Взаимодействие 5-арил~4-ацил-1-гемерил-3-гидрокси-З-пиррмин-2-онм с бинуклеофилами

С целью синтеза конденсированных систем из гетероциклов нами было исследовано взаимодействие 5-арил-4-ацнл-1-гетернл-3-гвдрокси-З-пирролин-2-оноз с бинуклеофилами. В качестве последних были использованы гидразингидрат, этилендиамин, о-фенилендиамин.

В ходе исследования установлено, что при кипячении в ледяной уксусной кислоте эквимолярных количеств 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-

гидрокси-З-гтирролин-2-онов и гидразина образуется конденсированная система пирроло[3,4-с]пиразола (УПа-к),

Р I ?

joн ; ^с, tcknh:

„ J^ -"

Rj N О R^ "О

Чи

R3 Rj

(VIIa-к)

VIIR, = CH-> ( а, б); 4-Rr-OH, (г, д, з1; 4-CI-QH4 (б, и. к); 4-CHrC6H, (e, ж Y R: = CflH; (а, в, к); 4-Br-C6H. (л, e, ж); 4-Ci-QH, (з, н); 4-СН3-СбН4 (г); 4-NO:-C6H4 (б).

Ra = гшрилил (а, б, г-к); тиазолил (в).

Строение соединений VIIa-к подтверждено с помощью данных Ж- и ЯМР 'Н-спектроскопии.

Кипячение 5-арил-4-ацил-1 -гетерил-З-ги.лрокси-З-пирроттн-2-онов с ортофенидендиамином сопровождается образованием соответственно 6-арил-5-ацил-8-оксо-6Н-пирроло[3.4-{]-Ш-7-(2-гетс-рш1)-2,3-дигндро-1,4-бензоди-азепинов (VIIIa-в). о н^

КЗ Он '

VIII R¡ = СН, (б); 4-Вг-СбНд(в); 4-C1-C5IÍ4 (а). Rj - ОН; (б); 4-Вг-Сс.Н,)(в); 4-KOj-CéHÚ (а). Кз = гтридил (а, в); тиазолил (б).

(У.Ша-в)

При изучении взаимодействия 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-пиридил-З-пирролин-2-онов с этилендиамином лишь в единичном случае был получен 5Чп-бромфешы)-8-оксо-6-(п-бромфенил)-7-(2-пиридил)-6Н-1Шрроло[354-А-Ш-2,3-дигидро-1,4-диазепш1(УП1г).

сн2

(УШг)

4. Реакции алкилиротшя и оптирования 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-гетерил-3-пирртин-2-онт

Нами также была изучена возможность алкилирования и ащиирования по енольному гидроксилу в положении 3 пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероциклический заместитель.

Установлено, что при кипячении 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-пиридил-З-пирролин-2-онов е избытке уксусного ангидрида и дальнейшем выдерживании при комнатной температуре образуются 5-арил-4-ацил-3-ацетокси-1 -пиридил-З-пирролин-2-оны (1X6).

И!"

он

МгСР'пг

о

II

^.ОСИРЬз

ни —! к/Ч^о

(Ка)

N^0

(сн3со)2о

О

А.

* н. т

Г

осоаь

(1X6)

IX К, - С6Н5 (б); 4-С1-Сб1й(а1 И: = СбН5 (б); 4-Ш2-СбН, (а).

Отрицательная проба на наличие енолъного гидроксила и наличие в спектрах ЯМР 'Н сшгглсла трех протонов ацетоксигруппы при 2,05 — 2,15 м.д. и сигнал метанового протона при 6,20 — 6,60 м.д. свидетельствет в пользу образования продукта О-ацилирования.

При использовании в качестве алкилирующего реагента дифенилдиазометана, было обнаружено, что в среде диоксана при комнатной температуре образуется 5-арил-4-ащш-3-дифенилметокси-1-пиридил-3-гафролш1-2-он (1Ха).

В спектре ЯМР 'Н соединения ГХа присутствет синглет метанового протона бензгидрильного фрагмента при 7,15 - 7,47 м.д. и метанового протона в положении 5 гетероцикяа яри 6,73 - 6,89 м.д.

5, Пнолоёнчвскзя йкншвностъ полученных соединений

Представители некоторых классов полученных соединений были подвергнуты фармакологическому скршшнгу на разные виды биологической активности.

Фармакологические исследования проводились на кафедре фармакологии ПГФА под руководством заслуженного деятеля науки России н Мари Эд, академика международной академии наук МАНЭБ, доктора биологических наук, проф. Колла В.Э., зав. кафедрой проф. Юшков В.В. и на кафедре микробиологии ПГФА кандидатом химических наук, доцентом Ворониной Э.В,, зав, кафедрой доц, Одегова Т.Ф.

Изучение токсичности полученных соединений ряда 5-арил-4-а!щл-3 -гидрокси-1 -пиридил-З-гшрролин-2-онов позволило сделать

вывод, что соединения относятся, согласно классификации Сидорова, к практически нетоксичным веществам (Jl/Ue составляет 1840 мг/кг при внутрибрюшшпшм введении) и 5750 мг/кг при пероральном введении) и согласно ГОСТ 12.10.007-76 являются малоопасными веществами

Фармакологическому скринингу на наличие антимикробной, антифлогистической, анальгетической, антиамнестической и антидепрессивной активности подвергнуто 48 соединений.

Антимикробная активность по отношению к эталонным штаммам E.coli и St. aureus изучали стандартным методом двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне.

Исследования показали, что в ряду 5-арид4-атл-3-гад*юкси-1-пиридил-3 -шрролин-2-онов наблюдается слабое антимикробное действие, мишшальнач ингибируюнщя концентрация варьирует от 125 до 1000 мкг/мл.

Исследования антимикробной активности в ряду 5-арид-4-ацил-1-(5-бром-2-пиридил)-3-шдрокси-3-пирролин-2-онов показали, что введение в положение 1 гетероцикла 5-бром-2-пиридильного остатка в целом повышает антимикробную активность структуры, минимальная ингибирующая концентрация варьирует от 62 до 1000 мкг/мл.

При введении в положение 5 гетероцикла п-бромфенильного фрагмента в значительной степени повышается антимикробное действие, минимальная ингибирующая концентрация составляет 7,8 мкг/мл (Пд). Введение в положение 4 гетероцикла п-нитрофенильного фрагмента (Ни) приводит к снижению минимальной ингибирующей конценрахцш до 15,6 мкг/мл по отношению к St. Aureus и до 31 мкг/мл по отношению к E.coli. Введение в положение 4 гетероцикла п-

хлорфенидьного фрагмента (Ил) снижает минимальную ингибирующую концентрацию до 3,9 мкг/мл.

Противочнкробная активность 5-»рил-4-ацил-1-(5-б|юч-2-ниряднл)-3-гидрокси-3-пирролни-2-«нов

о

¡v

Вид аетивности

М «кя и. Кг Е. «Р1!

рачвелгние М1ГК. мкг/мл ратеедение МИ К, мкг/мл

На СН3 п-ШгСЛ 1 :16000 62 1 : 8000 125

И б СН, т-КО;-С«Н» 1 : 400,0 250 < 1 ; 1С0Г, <1000

На* СИ, п-Вг-СД, 1 : 1:8000 7.3 1 128000 7,3

Цг СйН; < 1 :1000 <1000 < 1 : 1000 < 1000

Не ад5 гп-КОз-СсН4 < 1 : 1000 < 1000 < I : 1000 1000

0Ж л-Вг-С'Л, п-Вг-Сг.Н. < 1 : 1000 < 1000 < 1 ; 1000 <1000

Пи* п-\0,-С,Н,, с*н. 1 :64000 15,6 1 : .12000 31

II к п-С1-С<Д| п-сн,о-о.щ < 1: 1000 < 1000 < 1 : 1000 <1000 |

Ял * п-СВДН, СА 1:256000 3,9 1:256000 3.9

Этакридина лактат \ 1:500 2000 1 '2000 500

Введение в положени 1 гетер о цикла тиазолького остатка не оказывает существенного влияния на выраженность антимикробного действия, минимальная ингпбирующая концентрация варьирует от 125 до 1000 мкг/мл. Введение в положение 3 гетероцикла остатка ароматического амина ведет к снижению антимикробной активности.

Большинство испытанных соединений обладают антимикробной активностью, близкой к эффекту этакридина лактатэ.

Наибольшую активность проявили соединения, содержащие в структуре электроноакцеторные группы, что, но-видимому, объясняется увеличением ОН-кислотности веществ.

Противовоспалительное действие исследовалось на каррагениновой модели воспаления. В качестве стандартного

противовоспалительного препарата был использован ортофен. Исследования показали, что соединения обладают слабым противовоспалительным эффектом. Соединения 1а и Ун вызвали достоверное торможение развития отека в сравнении с контролем (в %) 34=2 и 36,7 соответственно.

Изучение аншп>гетической активности проводилось по тесту «горячей пластинки» в дозе 50 мг/кг. Исследования показали, что все испытанные соединения обладают в различной степени выраженным анальгетическим эффектом.

Умеренный анальгетнческий эффект наблюдается у 4-бензоил-5-фенил-1-(2-пиридат;)-3-гидрокси-3-пирролин-2-она (1а) и 4-ацетил-5-(м-нитрофенил)-1 -(2-пиридил)-3-шдрокси-3-пиррол1ш-?-она (Кб). Время развития анальгетического эффекта у этих соединений короче, чем у анальгина. Пик действия приходится на 0,5 часа после введения, через 1 час эффект снижается. Пик действия 4-ацетил-5-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-тиазолил)-3-гидрокси-3-1шрролин-2-она (Ур) -27,2 сек. И не отличается от пика действия анальгина (31,8 сек.), однако эффект быстрее развивается и быстрее угасает.

Анальгетическая активность соединений

А» соед. Кол-во Исходное время Время обвинительного рефлекса, сек, чевез !

животных рефлекса, сек 0,5 часа 1 час 1 часа 3 часа !

1а 10 11,1 ± 1,30 241 ±1.29** 194 ±1,24* 16.2 ±3,10 12 7 ± 1 71 !

1 ж 10 10.8 ±0,46 21,9 ± 1.96* 20,9 ±1.06« 16.6 ±3.00 119 ±0,90 !

116 10 11,0 ±0,28 20.1 ±0,79' 19,1 ±1,37* 16,6 ±2,20 13,0 ±4,10 [

IV р 10 10,4*0,62 27.2 ± 1.08 *** 20,9 ±1,10* 15.6 ±2.00 13,1 ± 1,30 1

Контроль 10 11,9 ¿0,58 12,0 ± 0,42 11,6 ±0,92 10,8 ± 1,46 9,2 =2,00 |

Анальгия | 10 10,8 ±0,70 15,4 ±2,2 31,8 ±2,40* 24,0 ± 1,90* 18,0 ±3,10* (

* - достоверно отличается о» контроля и исходного времени при р < 0.05 ** - достоверно отличается от исходного времени, анальгина, контроля при р < 0,05 *** - достоверно отличается от исходного времени при р < 0,05

Пронимая ВО яштднир некоторое структурное СХОДСТВО 5-ярип-4-ацил-1 -(2-ГРтервд)-3-гидрокси-3-нирролин-?-онов с 2-оксо-1-пирпп-лидинилацетамидом (шршятямх прпнедрнп изучение степени выраженности ангиамнестического действия у 7 соединений. Для оценки антиамнестического действия использован метод амнезии (Лоскутова Л.В., Ильюченок Р.Ю., 1985 г.). Исследования показали, что исследуемые соединения в дозе ОД от ЛДл> не проявляют антиамнестического действия.

Антидепрессивное действие исследовано по нл22ателыю_чу тесту у 6-ар1м4-ацетил-8-оксо-6Н-1шрроло[3,4-{]-1Н-7-(2-тназолнл)-2,3-днгидро-1,4-бензодиазеп[цна(У111б). Исследуемое соединение в дозе 50 мг/кг показало антидепрессивное действие на уровне 5-(3-диметилам1тоттоттилиден)-10,11 -дигид п о б е из о цик л о ге ггг е ия (ямгптпт-

ТИЛИН).

Выводы

1, Установлено, что взаимодействие эфиров ацилпировиноградньтх кислот со смесью ароматического альдегида и 2-амгаю- и 3-аминопиридина приводит к образованию 5-арил-4-ацил-3-гндрокси-I-гетер ил-З-пирролин-2-онов.

2. Выявлено, что при использовании в качестве гетероциклического амина 4-аминопиридина в случае метилового эфира ацетилпировиногралной кислоты образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(4-пиридил)-3-пирролин-2-оны, а при использовании в реакции эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-ацил-3-гидроксифуран-2-оны.

3. Установлено, что заместитель в пиридиновом тщкле практически не оказывает влияния на протекание реакции, о чем свидетельствует образование 5-арт1-4-ацил-1-(5-бром-2-пиридил>3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов.

4. При использовании в качестве гетероциклического амина 2-аминотиазола реакция протекает аналогично таковой для 2- и 3-аминопиридина с образованием 5-арж-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-1-тиазолил-2-онов.

5. Показано, что реакция 5-арил-4-ацн.т-1-гетерил-3-пщрокск-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами протекает с образованием 5-арил-4-ацил-3-ариламино-3-шрролин-2ч)нов.

6. Показана возможность формирования гетероциклических систем пирроло[3,4-с]пиразола, пирроло[3,4-$даазепина и пирроло[3,4-с]бензодиазепина на основе реакций взаимодействия 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пиррояин-2-онов с соответствующими бинуклеофилами - гидраздащдратом, этилендиаминм и о-фенилендиачином.

7. Установлено, что в реакциях ацилирования и апеллирования единственными продуктами являются продукты О-ацилирования и О-алкилирования по енольной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла.

8. Фармакологическому скринингу подвергнуто 48 соединений, среди них найдены вещества с антимикробной, анальгетической, ангафдогисгтической и антидепрессивиой активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике.

Основпое содержание диссертации опубликовано в работяк',

1. Гейн В. Л. Синтез и фармакологическая активность 1.4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-гпфролин-2-онов /В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Т.А, Силина// Человек и лекарство: тез. докл. Рос. нац. конгресс. - М. - 1998. - С. 556.

2. Силина I.A. Синтез 5-арид-4-ацил-1-(2-тфидил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, Л.Ф. Гейн, В.Л, Гейн // Тез. докл. межвузовской научно-практ. конф. поев. 60-летгоо ПГФА. -Пермь.-1997.-С. 101.

3. Силина Т.А. Синтез и свойства 5-арил-4-ацил-3-гкдрокси-М2-гетершт)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн // Тез. докл. молодежной науч. шк. по орган, химии, поев. 100-леппо акад И.Я. Постовского. - Екатеринбург. - 1998. - С. 272.

4. Силина Т.А. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидропиррол-, тетрашдрофуран-2,3-дионов / Т.А. Силина, Э.В. Воронина, Э.Н. Безматернкх // Сб. науч. тр. Перм. шс. Моск. кнс. Коммерции. - Пермь. -1998. - С 54.

5. Сатана Т.А. Синтез и определение констант ионизации 5-арил-4-арош1-1-(2-пирид1и)-3-гндрокси-3-пирролин-2-онов /Т.А. Силина, О.Б. Кремлева, H.A. П}7лина К Тез. докл. юбилейнон межвузовской науч.-практ. конф. проф. -преп. состава, поев. 275-летию г. Перми и 80-летию фяр\гаобпазоцания на Уряле. — Пермь. — 1.998. - С. 72 — 73.

6. Силина Т.А. Взаимодействие 5-арилЧ-ацил-Н2-гетерил.)-3-гидрокси-3 -пирро лин-2-o но в с этилендиамином и о-фенилендиамином / Т.А. Силина, Я.Б. Никонова, Л.Ф. Гейн //

Актуальны« тендзншш я оргяницегк-пм синтезе на пороге новой эры' Тел док п. TT международной конф. — СПб. — 1999.

7. Скпыча Т А Синтез конденсированных систем из гетероцгаште на основе 5-арид-4-ацил-1-(2-гетерил)-3-гидрокис-3-пирролин-20онов / ТА. Силина, НА. Нулина, В .Л. Гейн // Тез. докл. молодежной науч. шк. по орган, химии. - Екатеринбург. -1999. - С. 60.

8. СилннаТ.А, Простой трехконпошнтный синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гвдрокси-3-пирролин-2-оноз / Т.А. Сизина, H.A. Пулина, Л.Ф. Гейн // Химия гетероциклических соединений. —

1998. 5. - С. 844.

9. Без>латерных Э.Н. Сравнительная антимикробная активность •заметенных пирродидин-2гЗ-диояов и родотвйнмых дакарбонготоных циклических соединений / Э.Й, безматернях, A.B. Катаеву Т,А; Силина /./.Современные проблемы экологии^ микробиологии и иммунологии: Тез. докл. регион. конф-—TTcpMF*.w

1999.-С. 78.