Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Серозная цистаденокарцинома яичников у больных репродуктивного возраста (клиника, лечение, факторы прогноза)

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования яичников в силу тяжелого клинического течения и высокой смертности являются одной из важных проблем современной онкологии. Трудности ранней диагностики, частые рецидивы даже при начальных стадиях болезни и неудовлетворительные результаты лечения диссеминированных форм заболевания обусловливают необходимость изучения данной проблемы.

Согласно данным ежегодных статистических отчетов в 2000 году в мире зарегистрировано более 165000 новых случаев рака яичников и более 101000 смертей от этой патологии. В США соответственно 23,4 тыс. и 13,9 тыс., в Европе заболеваемость составила 17, а смертность 12, в России - 15,4 и 9,5 на 100 тыс. женского населения. Причем на долю I-II стадий заболевания приходится только 32% впервые выявленных больных, в то время как распространенные формы составляют 68% наблюдений [Аксель Е.М. и соавт., 2001].

Высокий процент запущенности обусловлен тем, что ранние формы заболевания имеют практически бессимптомное течение, а манифестация клинических симптомов происходит на поздних стадиях и связана с распространением опухоли на соседние органы и ткани. Прежде всего, это связано с отсутствием патогномоничных симптомов рака яичников. Неоднократные попытки выделения групп риска среди населения для дальнейшего углубленного обследования не привели к однозначным результатам. Так, диагностика рака яичников при профилактических осмотрах равна 2,1% [Горбунова А.В. и соавт., 2003]. Сложность ранней диагностики неоплазий яичников связана и с разнообразием гистологических форм и, следовательно, биологических свойств, что обусловливает широкий спектр практически похожих, но неодинаковых по клиническому течению заболеваний. В процессе канцерогенеза в яичниках может развиваться более 20 видов опухолей. Подавляющее большинство из них являются эпителиальными - 80-90% [Нечаева И.Д., 1987; Жордания К.И., 2000].

Преобладающим гистологическим типом среди злокачественных эпителиальных опухолей яичников и занимающим, соответственно, особое место является серозная цистаденокарцинома. Частота этой формы рака среди других видов злокачественных опухолей составляет 69,1% [Бохман Я.В., 1989; Карселадзе А.И, 1989].

Пик заболеваемости приходится на возраст 65-75 лет, а средний возраст для всех заболевших - 58,7 лет [Винокуров В.Л., 2000]. Научные исследования последних десятилетий позволили выработать комплексный подход к лечению СЦАК яичников, включающий в себя все известные методы, при этом большее внимание все же уделялось больным пожилого и старческого возраста. В тоже время отмечается рост заболеваемости у женщин с сохранной репродуктивной функцией, когда еще не реализованы традиционные факторы риска развития рака яичников. Так, в России ежегодно умирает от злокачественных опухолей яичников почти 14 тысяч женщин детородного возраста, а результаты 5-летней выживаемости находятся на уровне 30% [Новикова Е.Г., Ронина Е.А., 1999; Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2000]. В этой связи представляют интерес особенности развития и прогрессирования болезни у данной группы пациенток, поскольку клиническая семиотика рака яичников в репродуктивном возрасте изучена недостаточно, кроме того, целесообразно выделить факторы риска и прогноза, определить связь между клиническими проявлениями и течением заболевания с целью улучшения результатов терапии.

До настоящего времени нет единого мнения об этиологии и патогенезе злокачественных опухолей яичников, что, несомненно, делает актуальным продолжение исследований и в данном направлении. При всем многообразии изучаемых факторов многие авторы сходятся во мнении о ведущем влиянии эндокринных нарушений в процессе злокачественного перерождения гонад [Dilman V.M., 1974; Annergers J.J. et al., 1979; Bonte J., 1979; Cullen K.J., Lippman M.E., 1989; Emons G. et al., 1989; Parazzini F. et al., 1989; Peterson C.M., Zimniski S.J., 1990; Savino L. et al., 1992; Emons G., Schally A.V., 1994;

Langdon S.P. et al., 1997]. Но однозначного мнения о влиянии эндокринных факторов на развитие, течение и эффективность лечения опухолей яичников не сформировано, несмотря на то, что роль некоторых половых гормонов в патогенезе рака тела матки и молочной железы доказана. Это обусловливает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.

Известно, что иммунная система является одной из определяющих в возникновении и динамике развития неопластического процесса. В норме программированная гибель клетки запускается автоматически при попытке клетки выйти из-под контроля внешних или внутренних факторов, контролирующих процесс дифференцировки и/или интенсивность клеточного деления. Этот процесс может блокироваться в ходе образования опухоли [Новиков B.C., 1996; Фильченков А.А., Стойка Р.С., 1996; Фильченков А.А., 1998; Ярилин А.А., 1998]. К числу известных ингибиторов апоптоза относится интерлейкин-6 (ИЛ-6) - мультифункциональный цитокин, который регулирует рост и дифференцировку различных тканей в норме и при развитии опухолей, играет важную роль в иммунном ответе в острой фазе воспалительного процесса [Швецова Г.Н., 2002; Kishinoto Y., 1989; Kishimoto Т. et al., 1995]. Мы не встретили ссылок на результаты клинических исследований по изучению роли ИЛ-6 при опухолях яичников, в частности при самой агрессивной и распространенной форме - серозной цистаденокарциноме яичников. В настоящее время существует больше вопросов, касающихся взаимосвязи рака яичников и уровня ИЛ-6, чем доказанных гипотез. Это направление молодое и имеет особое значение в современной онкологической практике, что свидетельствует об актуальности изучения этой проблемы.

Цель настоящего исследования - изучить прогностическую значимость клинических, гормональных и биохимических факторов при серозной цистаденокарциноме яичников у больных репродуктивного периода.

Задачи исследования

1 .Провести анализ клинико-морфологических особенностей заболевания у больных серозной цистаденокарциномой яичников репродуктивного периода в сравнении с больными в постменопаузе.

2.Оценить эффективность различных методов лечения - показатели безрецидивной и общей выживаемости больных серозной цистаденокарциномой яичников репродуктивного периода в сравнении с больными в постменопаузе.

3.Провести сравнительный анализ базальных уровней гипофизарных (ФСГ, ЛГ, пролактин), половых стероидных гормонов (эстрадиол-17Р, прогестерон, тестостерон) в сыворотке крови здоровых женщин и больных серозной цистаденокарциномой, пограничными и доброкачественными серозными новообразованиями яичников с учетом репродуктивной функции.

4.Определить содержание интерлейкина-6 в сыворотке крови практически здоровых женщин и больных серозной цистаденокарциномой, пограничными опухолями и доброкачественными новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале изучены клиническое течение, морфологические особенности опухолей и эндокринологический статус больных серозной цистаденокарциномой яичников репродуктивного периода. Установлено, что серозная цистаденокарцинома яичников одинаково часто выявляется в запущенных стадиях у больных как в репродуктивном периоде, так и в постменопаузе (85,8 и 76,1% соответственно). Наиболее характерной жалобой больных в репродуктивном периоде был болевой синдром (44%) и увеличение живота в объеме (40%). В анамнезе пациенток серозной цистаденокарциномой яичников независимо от состояния менструальной функции отмечены клинические проявления эндокринных нарушений - дисфункциональные маточные кровотечения, опухоли яичников, миома матки и эндометриоз.

Впервые выявлено, что заболевание у больных в репродуктивном периоде отличает более медленное прогрессирование по сравнению с больными, находящимися в постменопаузе. При одинаковой продолжительности симптомов в репродуктивном периоде количество пробных лапаротомий в 10 раз меньше, достоверно чаще удается достигнуть оптимальной циторедукции.

Впервые установлено, что показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости достоверно выше у больных в репродуктивном периоде по сравнению с больными в постменопаузе.

Выявлены нарушения в эндокринологическом статусе больных серозной цистаденокарциномой яичников, которые более выражены у больных в постменопаузе - достоверное повышение уровней эстрадиола-17р, пролактина, прогестерона и ФСГ.

Обнаружена повышенная продукция в сыворотке крови одного из ингибиторов апоптоза - ИЛ-6 у больных серозной цистаденокарциномой яичников по сравнению с серозными кистами и доброкачественными новообразованиями. Не установлено корреляционной зависимости между уровнями ИЛ-6 и длительностью постменопаузы, фазой менструального цикла, размерами опухоли, длительностью заболевания, клиническими симптомами, предшествующих гинекологических заболеваний.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования научно обоснована возможность проведения органосохраняющего лечения у пациенток с ранними стадиями серозной цистаденокарциномы яичников в репродуктивном периоде.

Определение уровня общего тестостерона в сыворотке крови рекомендуется в качестве высокоинформативного прогностического теста при серозной цистаденокарциноме яичников.

Апробация работы

Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделений хирургической онкогинекологии, опухолей женской репродуктивной системы, лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии, лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ ЭД и ТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова и кафедры онкологии РМАПО.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 рисунками, 62 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 235 публикаций отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Серозная цистаденокарцинома яичников одинаково часто встречается как у больных репродуктивного периода (44,4%), так и в постменопаузе (55,6%). При этом, как в репродуктивном периоде, так и в постменопаузе преобладали больные с запущенными III и IV стадиями опухолевого процесса (76,1 и 85,5%, соответственно).

2. У больных в репродуктивном периода чаще выявляли серозную цистаденокарциному яичников высокой степени дифференцировки (23,4%), по сравнению с больными в постменопаузе (8,6%) и, наоборот, опухоль низкой степени дифференцировки достоверно (р<0,05) реже (27%) обнаруживали у больных в репродуктивном периоде, чем в постменопаузе (43,8%).

3. Подавляющему большинству больных серозной цистаденокарциномой яичников как в репродуктивном периоде (97,4%), так и в постменопаузе (87,3%) показано проведение комбинированного лечения.

4. Основной группе больных, независимо от возраста, была выполнена операция - экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника. Однако, оптимальной циторедукции во время хирургического лечения чаще удавалось добиться у больных в репродуктивном периоде (46%), чем в постменопаузе (26,2%). Комбинированные операции выполняли чаще у больных в постменопаузе (3,3%), чем в репродуктивном периоде (0,9%), что связано большей запущенностью опухолевого процесса.

5. Химиотерапию, как самостоятельный вид лечения, проводили чаще у больных в постменопаузе (12,7%), чем в репродуктивном периоде (1,8%), что связано с наличием противопоказаний к хирургическому вмешательству (р<0,05).

6. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных серозной цистаденокарциномой яичников репродуктивного периода достоверно выше по сравнению с больными в постменопаузе (17,5±4,9 и 2,49±2,2%, соответственно, р<0,05).

7. Общая 5-летняя выживаемость больных серозной цистаденокарциномой яичников в репродуктивном периоде достоверно » выше, чем в постменопаузе (43,4±6,8 и 25,2±6,3%, соответственно, р<0,05).

8. Практически у каждой третьей больной серозной цистаденокарциномой яичников не зависимо от возраста выявлены различные патологические изменения в эндометрии и миометрии: гиперплазия разной степени выраженности (28% - репродуктивный период и 31,3%) - постменопауза), атрофия эндометрия (10% - в репродуктивном периоде), миома матки (23,5% - репродуктивный период и 34% -постменопауза), аденомиоз (31,4% - репродуктивный период и 17,4% -постменопауза).

9. У большинства больных серозной цистаденокарциномой, серозными пограничными новообразованиями и серозными доброкачественными новообразованиями яичников в репродуктивном периоде сохраняются обратные связи в системе гипофиз-гонады, при этом отмечено повышение базальных уровней секреция общего эстрадиола-17|3, ФСГ и общего тестостерона у преобладающего числа больных серозной цистаденокарциномой яичников по сравнению с группой контроля.

10. Достоверно различалась частота выявления повышенных уровней ЛГ у больных репродуктивного периода с различными новообразованиями яичников (р=0,0003), в то же время у больных в постменопаузе показатели

ЛГ не отличались от практически здоровых женщин. При этом в обеих возрастных группах отмечены достоверные различия в частоте выявления повышенных уровней общего тестостерона (р<0,02).

11. У больных серозной цистаденокарциномой яичников обнаружена в 2,6 раза повышенная продукция ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с серозной цистаденомой, в 2,7 раза - при кистах яичников и в 8,7 раза выше уровня в группе практически здоровых женщин. Выявлены достоверные различия в средних уровнях ИЛ-6 в зависимости от состояния менструальной функции больных серозной цистаденокарциномой яичников (р=0,049). Так, у 12 больных репродуктивного возраста (2-я фаза менструального цикла) средние уровни ИЛ-6 равнялись 3,5±2,4 нг/мл, в то же время средние уровни этого показателя у больных в постменопаузе составили 15,0±5,5 нг/мл. Концентрация цитокина была достоверно связана со стадией опухолевого процесса, а именно, с изменениями показателей Т и N (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, обобщая полученные нами данные, можно утверждать, что СЦАК яичников одинаково чаще встречается как в репродуктивном периоде - 44,4%, так и в постменопаузе - 55,6%. Средний возраст больных репродуктивного периода составил 42,3±0,7 года, то есть был ближе к менопаузе, а у больных в постменопаузе - 61,4±0,6 лет.

Характер жалоб в обеих исследуемых группах пациенток примерно одинаков. Исходя из этого, можно заключить, что сочетание двух и более из указанных жалоб должно явиться основанием для углубленного обследования данной категории женщин. В тоже время установлено различие в частоте некоторых жалоб с достоверной статистической разницей в зависимости от менструальной функции. В репродуктивном периоде больных СЦАК яичников достоверно чаще беспокоили боли, что и явилось причиной более раннего обращения к специалистам и, следовательно, диагностирование опухолевого процесса на более ранних стадиях. Появление первых признаков, соответственно и первых жалоб, как у больных репродуктивного возраста, так и у больных в постменопаузе, связано с последствиями уже развившейся опухоли, ее увеличением в размерах, появлением асцита и сдавлением соседних тканей и органов.

Проведенный анализ показал, что у большинства больных СЦАК яичников менструальная функция установилась своевременно - в возрасте от 12 до 14 лет, что не отличается от данных литературы, которые констатируют своевременное менархе у больных раком яичников.

При анализе менструальной функции также установлено, что у 94,6% больных репродуктивного возраста менструации были регулярные до и во время клинической манифестации СЦАК яичников. Только у 6 (5,3%) больных дисфункция яичников предшествовала основному заболеванию и явилась поводом для обращения к врачу.

Больные в постменопаузе показали высокую детородную активность, по сравнению с женщинами репродуктивного периода. Не рожавших женщин в репродуктивном периоде было значительно больше - (12,4%), чем у больных в постменопаузе (2,9%), различие статистически достоверны (р<0,05). Акушерско-гинекологический анамнез обследованных больных яичников оказался схожим, различия были не выраженными. Было замечено, что применяли гормональные контрацептивы 8% женщин репродуктивного возраста и только 4,3% постменопаузального периода, что, видимо, отражает более высокую информированность населения в настоящее время о контрацептивных препаратах и их доступность.

Интересно, что в исследуемых нами группах по поводу первичного бесплодия у гинеколога по месту жительства наблюдалось только 6 (5,4%) женщин репродуктивного возраста и 7 (5%) женщин постменопаузального периода. Большинство публикаций указывает на то, что дисфункция яичников и бесплодие - эти патологические состояния являются факторами риска в возникновении рака яичников, чему противоречат полученные нами данные.

Подобные отличия акушерско-гинекологического анамнеза характеризуют различия в эндокринном статусе, особенностях социального уклада женщин, связанных с возрастом.

При изучении данных больных СЦАК яичников нами установлено, что на одного больного в репродуктивном периоде приходиться значительно меньшее количество экстрагенитальных заболеваний по сравнению с больными в постменопаузе. Достоверно меньшим оказалось количество сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сохранной менструальной функцией, что можно объяснить молодым возрастом больных. Желчекаменная болезнь и панкреатит в 3 раза чаще диагностированы у больных в постменопаузе. Полипы толстой кишки выявлены у 10% больных в постменопаузе и только у 2% в репродуктивном возрасте. Заболевания мочеполового тракта также чаще беспокоили больных в постменопаузе, 13,5%' против 2,7% репродуктивного возраста. Наличие более высокого процента сопутствующей патологии у больных в постменопаузе указывает на более тяжелый фон заболевания за счет выраженных метаболических нарушений.

При расчете массово-ростового коэффициента (или индекса), одного из важных клинических показателей нарушения гормонально-метаболического баланса установлено, что относительно высокий процент больных, имели ожирение той или иной степени выраженности, из них 33,6% больных репродуктивного периода и 44% больных в постменопаузе. Выраженная степень ожирения отмечалась чаще в репродуктивном периоде, 7,1% против 4,3% в постменопаузе. Чаще снижение массы тела (похудание) преобладало у больных раком яичников в постменопаузе: 50 (44,2%) больных репродуктивного и 87 (61,7%) в постменопаузе.

К моменту первичного лечения у большинства пациенток репродуктивного периода (27,9%) было двухстороннее поражение яичников. Опухоль располагалась не только в обоих яичниках, но и переходила на соседние органы (22,1%), распространялась на другие ткани малого таза (33,7%>) у больных репродуктивного периода и у 48,1% в постменопаузе.

Полученные нами данные свидетельствуют о высоком метастатическом потенциале СЦАК яичников как у женщин с сохранной менструальной функцией, так и у тех больных, кто находился в постменопаузе. Данные о частоте метастазирования в соседние органы выявили большой процент поражения органов малого таза (прямокишечно-маточное пространство, трубы, матка, сигмовидная кишка, маточно-пузырное пространство) - 78% у больных репродуктивного возраста и 80% в постменопаузе. Отмечен высокий процент метастазирования в большой сальник и канцероматоз брюшины и органов брюшной полости. У большинства больных с асцитной формой СЦАК яичников количество асцитической жидкости определялось как умеренное и выраженное в примерно одинаковом проценте случаев. Но, проанализировав данные о метастазах, мы можем отметить, что процент метастатического поражения как регионального, так и отдаленного намного выше в группе больных постменопаузального возраста.

Гистологическое исследование эндометрия оперированных больных репродуктивного возраста показало, что у 62,6% оно соответствует фазе цикла,.в 9% эндометрий был атрофичен. У больных в постменопаузе атрофия эндометрия зафиксирована в гораздо большем проценте случаев - у 64,4% больных. При изучении микроскопического состояния эндометрия у больных СЦАК яичников выявлено наличие гиперпластических изменений (железисто-фиброзный полип, железистая гиперплазия) у больных сравниваемых групп примерно в одинаковом процентном соотношении -28,0 и 31,3%, соответственно.

Состояние миометрия было в норме у 41% больных репродуктивного возраста и в 30% в постменопаузе. Миома матки встречалась гораздо чаще в постменопаузе 34% против 23% у женщин с сохраненной менструальной функцией. Гиперпластические изменения во внутренних половых органах в условиях развивающейся опухоли также указывают на связь гипофизарных и половых гормонов с развитием новообразований яичников. Наряду с этим обращает на себя внимание тот факт, что у определенного процента больных СЦАК яичников как в репродуктивном периоде, так и в постменопаузе не отмечаются признаки нарушения гормонально гомеостаза.

Результаты клинического исследования гормонально-метаболического статуса больных с серозной цистаденокарциномой яичников не противоречат основным постулатам гормональной теории возникновения рака яичников. Несомненно, возраст женщин близкий к возрасту климакса и менопаузы, когда, как известно, повышается порог чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к половым гормонам, длительный детородный период, в котором, однако, недостаточно реализуется фертильность, а также конституциональные и метаболические изменения указывают на причастность гипофизарных и половых гормонов к возникновению СЦАК яичников.

К моменту установления диагноза СЦАК яичников большинство больных, независимо от менструальной функции, находились уже в далеко зашедших стадиях заболевания, 86 больных репродуктивного периода (76,1%) и 121 (85,8%) в постменопаузе. Однако отмечено, что процент выявления СЦАК яичников на ранних стадиях несколько выше у больных в репродуктивном периоде, 23,9% по сравнению с 14,2% в постменопаузе. Эти сведения подтверждают общеизвестное мнение о большом количестве запущенных форм злокачественных опухолей яичников, что объясняется отсутствием специфической клинической симптоматики на ранних стадиях заболевания, несовершенством скрининговых методик, низкой онкологической настороженностью врачей общей лечебной сети, а также поздней обращаемость самих больных.

Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в лечении рака яичников, улучшение результатов касается в основном ранних стадий заболевания. Наиболее часто выявляемые распространенные стадии рака яичников продолжают оставаться одной из трудных задач клинической онкогинекологии.

По данным литературы в России комбинированное лечение проводится около 71% больным раком яичников. В настоящем исследовании комбинированному лечению подверглись большинство больных независимо от состояния менструальной функции: больные репродуктивного возраста -97,4%) (110), больные в постменопаузе - 87,3% (123). Относительно большее количество больных, подвергшихся комбинированному лечению, по сравнению с литературными данными, объясняется исключением из исследования больных, получавших только симптоматическую терапию.

По литературным данным, хирургическому методу в настоящее время придается важное значение и как самостоятельному методу и, как важнейшему этапу в комплексе лечебных мероприятий. Подавляющему большинству больных на первом этапе было проведено хирургическое вмешательство, направленное на максимальное удаление опухолевых масс, в

89 (78,8%) случаях в репродуктивном периоде и у 90 (63,9%) больных в постменопаузе. Анализ проведенного лечения больных СЦАК яичников показал, что радикальный объем хирургического лечения был выполнен у 23 (20,7%) из 111 оперированных больных репродуктивного периода. Нерадикальная операция произведена 88 (79,3%) больным из 111 больных репродуктивного периода. В постменопаузе радикальная операция произведена только 21 (17%) из 123 оперированных больных. Нерадикальная операция выполнена 102 (83%) из 123 больных в постменопаузе.

Основной группе больных, независимо от менструальной функции, была выполнена экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника, которая имела место у 90 (81,1%) больных репродуктивного и у 85 (69Д%>) в постменопаузе. Комбинированные операции, при поражении соседних органов, выполнялись чаще у больных в постменопаузе - 4 (3,3%), в репродуктивном периоде только у одной (0,9%), что можно объяснить большей запущенностью опухолевого процесса у больных в постменопаузе. По объему выполненных операций статистически значимых различий в двух группах не получено.

По данным литературы последних лет наиболее важным фактором, определяющим адекватность выполненной операции и влияющим на дальнейший прогноз, является размер остаточной опухоли. Оптимальной циторедукции, когда размер остаточной опухоли не превышал 2 см, во время хирургического лечения удалось добиться у больных репродуктивного возраста достоверно чаще, по сравнению с больными в постменопаузе, 46% и 26,2% соответственно. То есть у больных более молодого возраста удалось достоверно чаще полностью удалить опухолевые массы, что, несомненно, оказывает влияние на дальнейший прогноз течения СЦАК яичников.

Неутешительные результаты проведенного хирургического вмешательства у больных СЦАК яичников, несомненно, связаны с преобладающим числа пациентов с запущенными стадиями. Например, при III стадии оптимальной циторедукции удалось добиться только у 3,6% больных репродуктивного периода и у 2,4% в постменопаузе. При IV стадии нерадикальными операции оказались у 23,5%) больных репродуктивного периода и у 26,8%) в постменопаузе.

По данным мировой литературы, важным звеном в лечении СЦАК яичников является химиотерапия, применяемая как в составе комбинированного лечения, так и в качестве самостоятельного метода.

Наиболее успешными являются схемы, включающие в себя производные платины, а также комбинации производных платины с таксанами. Части f больных - 21 (18,6%>) в репродуктивной группе и 32 (22,7%) больным в постменопаузе, лечение было начато с 3-4 курсов неоадъювантной полихимиотерапии, после чего они были подвергнуты циторедуктивной операции. Обращает на себя внимание тот факт, что больные в постменопаузе нуждались в предоперационной химиотерапии чаще, ввиду большего числа запущенных форм заболевания. Химиотерапия, как самостоятельный вид терапии имела место у 2 (1,8%) больных репродуктивного периода и у 18 (12,7%) в постменопаузе, что было связано с наличием противопоказаний к хирургическому вмешательству и высоким риском анестезии. Всем больным СЦАК яичников проведены адъювантные курсы полихимиотерапии, которые в основном были представлены платиновыми режимами.

Проведенный анализ комбинированного лечения СЦАК яичников двух групп больных - репродуктивного и постменопаузального возраста позволил выявить отличия между ними. Нами установлено, что лечение пациенток репродуктивного периода отличают более высокие результаты.

Анализ результатов лечения выявил статистически значимую корреляцию выживаемости пациенток СЦАК яичников с объемом хирургического лечения. Причем оказалось, что при хирургическом лечении следует уделять максимальное внимание радикальности выполненного хирургического вмешательства. Наибольшее прогностическое значение характер циторедукции приобретает в лечении пациенток репродуктивного периода.

Показатели безрецидивной и общей выживаемости значительно выше у пациенток репродуктивного периода. Радикальное хирургическое вмешательство также дает более высокие результаты у женщин репродуктивного возраста. Определение размера остаточной опухоли целесообразно для прогнозирования клинического течения у больных репродуктивного периода, поскольку именно у этой группы пациенток получены наилучшие результаты при выполнении оптимальной и субоптимальной циторедукции, в то время как размер остаточной опухоли не имел существенного значения в прогнозе заболевания у больных в постменопаузе.

В репродуктивном периоде получены лучшие показатели безрецидивной выживаемости при локализации остаточной опухоли в малом тазу. Худшие результаты установлены при диссеминации опухоли по брюшной полости и сочетанном расположении остаточной опухоли, то есть множественной ее локализации. Анализ общей выживаемости сохраняет те же тенденции, выводя при этом на первый план по худшим показателям локализацию остаточной опухоли в области культи удаленного сальника. Таким образом, локализация остаточной опухоли приобретает прогностическую значимость у пациенток репродуктивного периода. В группе больных постменопаузального периода нам не удалось установить четкой зависимости показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от локализации остаточной опухоли. По-видимому, она не имеет важного прогностического значения у больных в постменопаузе.

Вопросы, связанные с изучением механизмов функционирования репродуктивной системы, возникновением и развитием в ней патологических процессов и, в частности, опухолей различного гистогенеза, были и остаются одними из наиболее сложных и актуальных в фундаментальной и практической онкологии. Вместе с тем, нозологическую единицу - «рак яичников» составляют разные по гистогенезу, а, следовательно, и по биологическим характеристикам злокачественные новообразования, которые отличаются клиническим течением и чувствительностью к лекарственной терапии. Представленные в литературе данные о гормональных нарушениях у больных раком яичников, как одного из важных патогенетических факторов в бластомогенезе этого эндокринного органа, неоднозначны, а порой крайне противоречивы. Исследователями обсуждается связь гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) с развитием эпителиальных опухолей * яичников. В ряде наблюдений высказывается предположение о возможном дисбалансе половых гормонов и гиперпролактинемии при выше указанных заболеваниях.

В настоящем исследовании нами проведены сравнительные исследования уровней секреции гипофизарных (ЛГ, ФСГ, пролактин) и половых стероидных гормонов (экстрадиол-17(3, прогестерон, тестостерон) у больных серозными новообразованиями яичников в трех группах: СЦАК, СПНЯ и СДНЯ. Анализ секреции гормонов проводили у больных репродуктивного возраста с учетом фазы менструального цикла, а также у больных в постменопаузе.

Дисперсионный анализ выявил разнонаправленный характер в изменении концентрации гипофизарных и половых стероидных гормонов в 3 группах больных. Так, уровни секреции эстрадиола-17(3 в 1-ую фазу менструального цикла у больных СЦАК яичников были наиболее высокими по сравнению с больными СПНЯ и СДНЯ, а также практически здоровыми женщинами. Во 2-ую фазу цикла концентрации эстрадиола-17(3 также были выше нормы и превышали его показатели у больных СПНЯ, хотя достоверно не отличались от таковых в группе пациенток с СДНЯ. Следует отметить, что уровни как ФСГ, так и эстрадиола-17(3 у больных СЦАК были наиболее высокими в 1-ую фазу менструального цикла по сравнению со здоровыми женщинами и больными СДНЯ. Из этих данных можно заключить, что обратная связь (между ФСГ и эстрадиолом-17(3) в системе гипофиз-яичники у больных раком яичников, пограничными опухолями и доброкачественными новообразованиями сохраняется, и это подтверждают данные других исследователей. Так, в работе Н.Д.Селезневой и Б.И.Железнова (1982) была выявлена активация гипталамо-гипофизарной системы и относительная роль гиперэстрогении при доброкачественных опухолях яичников. При этом большинство экспериментальных работ, посвященных уточнению роли гормонов в развитии опухолей яичников, также подтвердило важную роль гонадотропинов в возникновении данной патологии (М.А.Уколова, 1972; f

Н.И.Лазарев и соавт., 1976). Исследователи полагают, что повышение секреции гонадотропинов и, в частности, ФСГ может быть патогенетическим фактором на ранних этапах бластомогенеза ткани яичников (V.Syed et al., 2002). Данные клинических исследований также подтвердили, что повышение в организме уровня гонадотропинов способствует увеличению частоты и сокращению латентного периода развития новообразований яичников (В.Н.Запорожан, 2002). По данным автора у больных новообразованиями яичников репродуктивного возраста секреция ФСГ была в пределах нормы или повышена относительно нормы у 48,6 и 17%, соответственно, особенно во второй половине цикла. Эти результаты подтверждают полученные нами данные: у больных репродуктивного возраста с СПНЯ во 2-ой фазе менструального цикла средний уровень ФСГ исходно оказался выше (31,4±2,7 Ед/л), чем у женщин с СЦАК (21,2+7,7 Ед/л) и СДНЯ (14,4±5,5 Ед/л). При этом базальный уровень секреции ФСГ у больных СЦАК и СДНЯ имели тенденцию к более высоким значениям, по сравнению со здоровыми женщинами (р=0,06). В то же время, уровень ЛГ в 1-ом периоде менструального цикла была в пределах нормы у больных как СЦАК, так и СПНЯ и СДНЯ (соответственно 10,8+1,9; 13,2±4,6; 10,9±2,6 Ед/л). Следует также отметить, что концентрация ЛГ в сыворотке крови во 2-ой фазе менструального цикла превышала норму только у больных СПНЯ (18,1+1,5 Ед/л); уровень ЛГ имел тенденцию к более низким значениям относительно нормы у больных СЦАК и СДНЯ во 2 фазе менструального цикла. Кроме того, нами выявлены самые высокие значения соотношения ФСГ/ЛГ в группе больных СЦАК во всех фазах менструального цикла и у больных в постменопаузе. При исследовании секреции ЛГ на протяжении менструального цикла у большинства больных новообразованиями яичников отмечено угнетение циклической секреции этого гормона в периовуляторном периоде (В.Н.Запорожан, 2002). Полученные нами данные также согласуются с результатами исследования И.М.Грязновой и соавт. (1984) о секреции ЛГ у больных эпителиальными опухолями яичников.

Таким образом, представленные нами результаты исследования подтвердили высказанную ранее рядом авторов концепцию, согласно которой важная роль отводится нарушению секреции гонадотропных гормонов гипофиза и половых стероидных гормонов. Эти результаты подтверждают, что нарушение связей тонической секреции гонадотропных и половых стероидных гормонов является важным патогенетическим звеном выше указанных заболеваний. Косвенным подтверждением гиперэстрогении у этих больных служит сочетание эпителиальных опухолей яичника с гиперпластическими процессами в эндометрии (25-89%), молочных железах (20-50%о), матке (23-53%) (Е.М.Вихляева, 2002), а также выявление первично-множественных опухолей (7,65%) яичников, молочной железы, эндометрия, толстой кишки (Я.В.Бохман и соавт., 1990).

Признаки усиления эстрогенизации у женщин в постменопаузе в процессе развития гормонально-неактивных эпителиальных опухолей яичников служат основанием для предположения о том, что при опухолевом росте может происходить активация покоящихся клеток стромы яичника в тека-подобные клетки. Многие исследователи отводят значительную роль в повышении продукции эстрогенов при периферической конверсии гормонов за счет усиленного экстрагландулярного превращения андрогенов в эстрогены. Следует отметить, что по данным настоящего исследования повышенная (почти в 2 раза) продукция общего тестостерона выявлена нами у больных доброкачественными новообразованиями не зависимо от возраста.

Данные литературы и все выше приведенные результаты настоящего исследования дают основания рассматривать опухоль яичника в качестве гормонопродуцирующего образования.

Следует отметить, что в проблеме гормональной зависимости опухолей яичников важная роль отводится рецепторам половых стероидных гормонов (Л.С.Бассалык и соавт., 1987). Конечной целью таких исследований являлась попытка определения целесообразности гормонального лечебного воздействия после удаления опухоли. Несмотря, на разноречивость результатов, полученных отдельными исследователями, четко выявлены различия в частоте обнаружения и содержании рецепторов половых стероидных гормонов в доброкачественных и злокачественных новообразованиях. Последнее может указывать на разную гормоночувствительность новообразований яичников при их опухолевой трансформации.

В последнее время большое внимание исследователи уделяют ИЛ-6, который может действовать как позитивный, так и негативный регулятор роста различных клеток, причем это действие зависит от концентрации цитокина. Кроме того, проведенные недавно исследования показали связь продукции ИЛ-6 и его растворимого рецептора (№T-6Rs) с секрецией половых стероидных гормонов яичниками (Girasole G. et al., 1995; Cohen H.J. et al., 1997; Lin S.C. et al., 1997).

Известно, что повышение продукции ИЛ-6 часто связано в повреждением тканей: при травмах, обширных хирургических операциях, ожогах, а также злокачественных опухолях. ИЛ-6 является медиатором таких клинических и лабораторных проявлений повреждения тканей, как лихорадка, кахексия, повышение белков острой фазы воспаления. ИЛ-6 стимулирует развитие плазмоцитоза, гипергаммаглобулинемии, активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (Papanicolaou D.A. et al., 1996; Tsigos С. et al., 1997). По данным Hefler L.A. et al. (2003) ИЛ-6 вовлечен в патогенетические механизмы рака яичников. Авторы выявили мутантную

174 С аллель гена ИЛ-6, которая влияет на биологический фенотип рака яичников и тесно связана с такими прогностическими факторами как стадия болезни и время безрецидивной выживаемости. По данным ряда исследователей также было выявлено увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови (Nowak М. et al., 2001) и повышенная экспрессия цитокина в цитозоле эпителия у больных раком яичников (Nash М.А. et al., 1999).

Нами были изучены уровни ИЛ-6 в сыворотке крови 50 больных новообразованиями яичников (СЦАК- 28; СЦАЯ- 10; кисты яичников -12) и у 18 практически здоровых женщин контрольной группы. При этом особое внимание, при обсуждении полученных результатов, мы обратим только на те данные, которые могут представлять интерес для практических онкологов.

Наиболее важный вывод из представленных нами исследований был сделан при сравнительном анализе показателей ИЛ-6 в сыворотке крови больных СЦАК, доброкачественными новообразованиями яичников и практически здоровыми женщинами (группа контроля). Так, анализ полученных нами результатов выявил наиболее высокие значения ИЛ-6 в сыворотке крови больных СЦАК и средний уровень цитокина в этой группе больных в 2,6 раза превышал уровень цитокина при СЦАЯ, в 2,74 раза при кистах яичников и был в 8,7 раза выше среднего его уровня в контрольной группе.

Анализ медиан показателя ИЛ-6 выявил, что у больных кистами яичников не наблюдалось различий в уровнях ИЛ-6 по сравнению с контрольной группой (0,97 и 1,05 нг/мл, соответственно). Кроме того, не отмечено также достоверных различий в показателях ИЛ-6 между больными СЦАЯ и кистами яичников. Следует отметить, что подобную закономерность выявили M.Nowak et al. (2001). Авторы обнаружили также повышенные значения ИЛ-6 в сыворотке крови больных СЦАК по сравнению с контролем и пациентками, которые страдали доброкачественными кистами яичников. Однако повышение продукции ИЛ-6 было отмечено не у всех больных раком яичников относительно контрольных групп, а только в 53% наблюдений.

M.Glezerman et al (1998) с помощью иммуногистохимического метода обнаружили самые высокие уровни экспрессии ИЛ-6 в тканях злокачественных опухолей яичников, по сравнению с тканью нормальных яичников. Kryczek I. et al. (2000) показали, что продукция ИЛ-6 у больных раком яичников тесно связана с гистологическим типом опухоли, а самые высокие показатели ИЛ-6 в асцитической жидкости больных раком яичников были обнаружены при серозной и муцинозной цистаденокарциномах, по сравнению с эндометриоидной и недифференцированной. При этом высокие уровни ИЛ-6 в' асцитической жидкости положительно коррелировали с концентрацией С-реактивного белка в сыворотке крови этих больных и у больных с недостаточным накоплением в клетках опухоли р53.

Нами была выявлена положительная корреляционная связь уровней ИЛ-6 в сыворотке крови с возрастом как в группе практически здоровых женщин, так и в трех группах больных различными гистологическими вариантами новообразований яичников. Так, например, наиболее высокие показатели ИЛ-6 обнаружены нами у больных СЦАК в постменопаузе (15,04±5,5 нг/мл) по сравнению с больными репродуктивного возраста (3,53±2,4 нг/мл). Некоторые исследователи и, в частности, Cohen H.J. et al. (1997) связывают этот факт с тем, что с возрастом отмечается гиперэкспрессия катехоламинов и гипосекреция половых стероидных гормонов, с которыми тесно связана продукция ИЛ-6. Поэтому авторы этой работы полагают, что в дальнейших исследованиях следует обратить внимание на этот факт и, вероятно, искать способы подавления секреции или активности цитокина в пожилом возрасте и при хроническом стрессе, поскольку повышенная продукция цитокина сопровождается целым рядом функциональных нарушений в организме пожилых людей.

Обнаруженное нами повышение уровней ФСГ, общего тестостерона, эстрадиола-173 и ИЛ-6 в сыворотке крови больных СЦАК подтверждают результаты экспериментальных исследований V.Syed et al. (2002). Авторы доказали, что гормоны, регулирующие функцию репродуктивной системы связаны с риском развития рака яичников. Так, в культуре клеток V.Syed et al. (2002) обнаружили, что ФСГ, эстрадиол-17{3 стимулирует во всех линиях эпителиальных клеток яичников (как нормальных, так и опухолевых) уровень ИЛ-6 (мРНК) и его рецептора - ИЛ-бРальфа, тогда как тестостерон и его активный метаболит 5а-дигидротестостерон стимулировали экспрессию ИЛ-6 только в клетках рака. Антитела к ИЛ-6 ингибировали частично во всех клеточных линиях гормонстимулированную клеточную пролиферацию и полностью ингибировали пролиферацию эпителиальных клеток яичника, » стимулированную ИЛ-6. Авторы полагают, что ИЛ-6/8ТАТЗ (signal transduser and activator of transcription-3) сигнальный путь может опосредовать ФСГ- и эстроген-стимулированную клеточную пролиферацию, а увеличенная экспрессия ИЛ-бРальфа и постоянная активация STAT3 может быть связана с развитием рака яичников.

Анализ продукции ИЛ-6 с основными показателями, характеризующими репродуктивную функцию женцдин у всех трех групп с новообразованиями яичников показал, что уровни цитокина не были связаны с фазой менструального цикла (медианы 1,37 и 1,31 нг/мл в 1-ой и во 2-ой периоды цикда, соответственно, р—0,8). Вместе с тем, число родов в анамнезе больных имело связь с уровнями ИЛ-6 на 90% уровне значимости. Так, показатель ИЛ-6 у не рожавших женщин был в 2 раза ниже (2,71±1,09; медиана 1,46 нг/мл), чем у рожавших (7,63±2,16; медиана 5,44 нг/мл). Уровни ИЛ-6 не были связаны со временем наступления менархе у больных новообразованиями яичников. Однако, в месте с тем, средние значения ИЛ-6 при злокачественных новообразованиях в группе женщин, которые имели аборты в анамнезе, были выше в 4,0 раза по сравнению с женщинами, которые не имели абортов, при кисте яичников - в 3,4 раза, при доброкачественных новообразованиях - в 5,0 раз.

Следует также отметить, что при выраженных болях (в области органов малого таза) во всех группах больных новообразованиями яичников наблюдали недостоверное повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови.

Анализ полученных нами данных позволил выявить достоверное повышение уровня ИЛ-б в сыворотке крови больных СЦАК с увеличением стадии заболевания, а именно, показателя Т (система TNM) (р=0,048): Ti -1,2, Т2 - 9,5, Т3 - 12,3 нг/мл, и N (р=0,041): N0 - 1,4, N, - 10,8 нг/мл (в скобках указаны медианы значений ИЛ-6). Прямая корреляционная связь ИЛ-6 со стадией рака яичников (FIGO) выявлена также в исследованиях W.Schroder et al. (1995), C.Tempfer et al. (1997). Кроме того, анализ показателей безрецидивной и общей выживаемости больных раком яичников с учетом * уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволил исследователям доказать, что высокие значения цитокина до лечения указывают на неблагоприятный прогноз заболевания. Несколько ранее подобное заключение сделали G.Scambia et al. (1995), которые при многофакторном анализе показали, что высокие уровни ИЛ-6 в сыворотке крови больных раком яичников достоверно (р=0,0009) указывают на неблагоприятный прогноз болезни, несмотря на то, что чувствительность этого прогностического теста ниже, чем определение СА-125, а комбинация этих маркеров также не улучшала чувствительность метода. В исследованиях M.Plante et al. (1994) также выявили высокие уровни ИЛ-6 в асцитической жидкости у больных эпителиальными злокачественными опухолями яичников, которые коррелировали с объемом асцита и размером первичной опухоли. Вместе с тем, эти авторы не выявили статистически значимых корреляционных связей между показателями ИЛ-6 в асцитической жидкости и сыворотке крови с другими показателями, характеризующими опухоль, и со временем выживаемости.

Таким образом, представленные нами результаты определения ИЛ-6 в сыворотке крови больных эпителиальными злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников, а также данные зарубежных исследователей свидетельствуют о том, что этот цитокин имеет определенную связь с патогенетическими механизмами развития опухолей яичников. При этом, нами выявлены разные уровни ИЛ-6 у больных локачественными и доброкачественными новообразованиями яичников. Следует отметить, что показатели ИЛ-6 могут характеризовать некоторые биологические особенности опухолей, и, в частности, они были связаны с гистогенезом первичной опухоли (злокачественная или доброкачественная), возрастом обследованных больных, репродуктивным анамнезом, стадией рака яичников. А по экспериментальным данным зарубежных авторов продукция ИЛ-6 нормальными и опухоль-трансформированными эпителиальными клетками яичника является гормонозависимой и, в частности, находится под регулирующим влиянием ФСГ, тестостерона и эстрадиола-17(3. Последнее подтверждает результаты проведенных нами гормональных исследований у этой категории больных. Кроме того, несмотря на противоречивость результатов проводимых исследований, преобладающее большинство авторов полагает, что высокие концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови тесно связаны с прогнозом безрецидивной и общей выживаемости больных раком яичников. Поэтому дальнейшие исследования этих больных помогут ответить нам на вопрос о прогностической значимости ИЛ-6 в прогнозе больных СЦАК.

150