Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сердечная недостаточность у пациентов, имеющих хроническую обструктивную болезнь легких. Возможности применения бета-адреноблокаторов

На правах рукописи

ФЕДОТОВ ПЕТР АЛЕКСЕЕВИЧ

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ, ИМЕЮЩИХ ХРОНИЧЕСКУЮ ОБСТРУКТИВНУЮ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ. ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

14.01.05 - кардиология 14.01.25 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ННВ 2010

Санкт-Петербург - 2010

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий»

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Мария Юрьевна Ситникова доктор медицинских наук профессор Шапорова Наталья Леонидовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Болдуева Светлана Афанасьевна Доктор медицинских наук профессор Бататов Сергей Ярославович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита состоится < ^враля 2010 г. в < о часов на заседании Диссертационного совета Д.208.054.01 при ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий» (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова,2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан 2010 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Недошивин А.О.

Актуальность проблемы.

Важность рассмотрения вопросов, связанных с совместным течением ХСН и ХОБЛ, обусловлена высокой распространенностью этих заболеваний в общей популяции [Task Force on Heart Failure of the European Society of" Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure, 1995; Warne PJ., 2000; Казанцев B.A. и др., 2006] и их частым сочетанием. Наличие сочетанной кардио-пульмональной патологии является прогностически неблагоприятным вследствие взаимного отягощения заболеваний, поэтому своевременная диагностика и начало терапии очень важны для таких пациентов. В ежедневной клинической практике соблюдение рекомендаций по лечению ХСН находит немало препятствий в условиях коморбидности. Так, возможность назначения ß-адреноблокаторов (ß-АБ) у больных ХОБЛ остается предметом дискуссий. На основе выполненных мета-анализов [Andrus M.R. et al., 2004; Salpeter S. et al., 2003; Salpeter S. et al., 2008] можно сделать заключение, что использование селективных ß-АБ эффективно и приводит к незначимому ухудшению бронхообструктивного синдрома. Использование неселективных ß-АБ также может быть оправдано, но при условии отсутствия обратимой бронхообструкции [Expert consensus document on ß-adrenergic receptor blockers; Kotlyar E, et. al., 2002]. Проведенные исследования, вошедшие в мета-анализы, характеризуются разнообразием условий в которых они проводились: длительности наблюдения, используемых ß-АБ, наличия сопутствующей бронходилатационной терапии, сердечно-сосудистой патологией, по поводу которой назначались ß-АБ. Это не позволяет экстраполировать их на больных ХСН.

К настоящему времени задача достоверного прогнозирования течения ХОБЛ не решена, и огромное число публикаций с многочисленными моделями для выявления предикторов прогрессирования этого заболевания являются тому подтверждением [Smit J.M. et al., 1983; Brändli О, et al., 1988; Vestbo J, et al., 1989; Muers MF, Green JH., 1993; Annemie M. W. J. Schols, 1998; Tojo N, et al., 2005; Budweiser S, 2007; Casanova C, et al., 2008]. В случае сочетания ХСН и ХОБЛ поднимается вопрос о влиянии сердечной недостаточности на течение ХОБЛ. Таким образом, предсказание течения бронхо-легочного заболевания в условиях коморбидности становится еще сложнее и освещения этой проблемы в литературе пока нет (базы данных PubMed, Medline, Medscape до июня 2007года по ключевым словам «COPD», «airway hyperresponsiveness in COPD», «predictors of worsening COPD», «predictors of worsening COPD with HF»).

Итак, на сегодня основными проблемами остаются:

1. Своевременная диагностика ХОБЛ при ХСН;

2. Безопасность длительного применения ß-АБ на фоне стандартизированной

современной терапии ХОБЛ;

3. Возможность прогнозирования течения ХОБЛ на фоне терапии ß-АБ.

Цели исследования: охарактеризовать клинико-функциональные особенности больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и хронической обструктивной болезни легких и провести оценку возможности применения различных ß-АБ у этих пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности функционального статуса и течения ХСН и сравнить эффективность лечения, включающего Р-АБ, у больных в зависимости от наличия ХОБЛ.

2. Исследовать влияние длительной терапии Р-АБ больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ на функциональное состояние бронхолегочной системы и течение ХОБЛ.

3. Выявить предикторы, затрудняющие применение Р-АБ, у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Сопутствующая ХОБЛ утяжеляет кардиальный статус у больных с ХСН и затрудняет точную оценку функционального класса ХСН.

2. Терапия Р-АБ улучшает клинический статус больных ХСН, сопровождается снижением числа госпитализированных больных вне зависимости от наличия сопутствующей ХОБЛ. Кардиоселективные р-АБ (небиволол и бисопролол) более безопасны и эффективны, чем карведилол у большинства пациентов с сопутствующей ХОБЛ.

3. К факторам, позволяющим прогнозировать нарастание бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ больных ХСН с сопутствующим ХОБЛ, относятся: тяжесть бронхообструктивного синдрома, интенсивность курения в настоящее время и адекватная бронхолитическая терапия.

Научная новизна. Выявлена переоценка вклада ХСН в функциональный статус больных при сопутствующей ХОБЛ. Определены причины завышения ФК ХСН, и на основе данных математического прогнозирования обосновано исследование содержания мозгового натрийуретического пептида в крови для правильной оценки клинического состояния пациентов с сочетанием этих заболеваний. Показана эффективность и безопасность длительного применения рекомендованных для лечения сердечной недостаточности Р-АБ у больных ХСН и сопутствующей ХОБЛ и обосновано преимущество использования кардиоселективных р-АБ.

Практическая значимость работы. Разработаны рекомендации использования определения МНП в крови в дополнение к рутинным методам оценки (клинико-анамнестические данные, результаты эхоардиографии, ФВД) для правильной оценки функционального класса больных ХСН в сочетании с ХОБЛ. Разработаны рекомендации по терапии, включающей безопасное применение Р-АБ, у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ. Разработан и апробирован метод прогнозирования нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне терапии ХСН, включающей р-АБ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий» и пульмонологического отделения кафедры госпитальной терапии ГОУ «Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова».

Апробация работы. Результаты выполненных исследований были доложены на конференциях: молодых ученых-кардиологов в рамках Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» в июне 2005г. (Москва); I конгрессе Общероссийской общественной организации Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006» в декабре 2006г. (Москва); на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания; на II конгрессе Евроазиатского респираторного общества в ноябре 2006г.; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринологических заболеваний» в 2007г. (Санкт-Петербург); на I Интернациональном конгрессе по кардиомиопатиям и сердечной недостаточности в марте 2007г. (Киото, Япония); на Европейском конгрессе «Heart Failure 2006» в июне 2006г (Хельсинки, Финляндия) и Европейском конгрессе «Heart Failure 2008» в июне 2008г. (Милан, Италия); на научно-практической конференции - XII Булатовские чтения «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики» в июне 2008г. (Санкт-Петербург); на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Пульмонология» в рамках XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» в апреле 2008г. (Москва).

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, главы собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и заключений о внедрении результатов исследования. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 17 рисунками. Список литературы содержит 45 отечественных и 139 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В период 2005-2007 гг. на базе клиник ФГУ "ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова" и ГОУ СПбГМУ им. академика И.П. Павлова (кафедры Госпитальной терапии им. академика М.В. Черноруцкого) проводилось скринирование пациентов (п=230) с ХСН IIa и 116 стадии, II-IV ФК по классификации ВНОК/ОССН 2002г., из которых согласно критериям включения/исключения в исследование было включено 100 амбулаторных больных в стабильном состоянии. Ход исследования был одобрен локальным Этическим Комитетом.

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 40 до 75 лет, страдающие ХСН II-IV ФК, этиологическим фактором которой явились ИБС и/или гипертоническая болезнь (ГБ), и ФВлж<45% (Simson); 0®Bi>30% от должного; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: непереносимость ß-АБ или наличие абсолютных противопоказаний для их применения; менее 6 мес. после острых коронарных событий, эпизодов тромбэмболии легочной артерии (ТЭЛА), острое нарушение мозгового кровообращения; показатели 0®Bi<30% от должного; декомпенсированное легочное сердце; креатинин крови более 0,12 ммоль/л; гемоглобин менее НО г/л; декомпенсированный сахарный диабет; артериальная гипертензия на фоне терапии (АД>140/90мм.рт.ст.); тяжелая сопутствующая патология, которая могла бы повлиять на исследуемые показатели (КЖ, ТШХ, спирография и др.).

Характеристика групп исследованных больных в проспективном сравнительном исследовании. В основную группу (п=80) вошли мужчины (п=72) и женщины (п=8) от 37 до 80 лет (средний возраст составил 61,0±8,4 лет) с ХСН II-IV ФК, ФВлж по Simpson 41 ±5% и сопутствующей ХОБЛ с ОФВ1 68il0% от должного. В контрольную группу (п=20) - пациенты (14 мужчин) от 40 до 78 лет (средний возраст составил 60,9±9,9 лет) с ХСН II-IV ФК, ФВлж по Simpson 38±7% без сопутствующей ХОБЛ.

После включения больного в исследование проводилась коррекция плановой терапии, согласно принятым рекомендациям по ведению имеющихся заболеваний: ИБС, ГБ, ХСН и ХОБЛ. Терапия кардиальной патологии (ИБС, ГБ, ХСН) в группе пациентов ХСН без сопутствующей ХОБЛ включала ИАПФ/АРАь ß-АБ, стагины, дезагреганты или непрямые антикоагулянты, мочегонные средства, при наличии показаний - дигоксин, верошпирон, кордарон, нитросодержащие препараты. В основной группе кардиальная терапия была аналогичной за исключением назначения ß-АБ. Базисная терапия ХОБЛ включала М-холинолитики (тиотропиум бромид в дозе 18мкг или ипратропиум бромид 160мкг/сут), при наличии показаний - беклометазон в дозе 1500-2000мкг/сут. На фоне проведенной в течение одного мес. базисной терапии ХОБЛ пациенты основной группы были рандомизированы в 4 подгруппы (п=20 в каждой подгруппе) для проведения терапии ß-АБ.

Методы исследования.

Клинический метод - оценивались жалобы анамнез, наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, данные физикального обследования, характеристика обострений ХОБЛ (частота, длительность, степень тяжести). Клиническое состояние больных оценивалось при помощи шкалы R. Cody [1993] в модификации В.Ю. Мареева (ШОКС); одышка - по шкалам "0-10, категория-отношение" Борга и Medical Research Council (MRC); толерантность к физической нагрузке - при помощи теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ); качество жизни - с помощью Миннесотского опросника, специально разработанного для пациентов с ХСН [Rector T.S. et al., 1987] и опросника Святого Георгия - для больных с ХОБЛ. Активность МНП в плазме крови определяли иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе III поколения «AXSYM» [Abbott, США]. Данные инструментальных исследований: эхокардиографии, электрокардиографии, холтеровского мониторирования ЭКГ; спирографию с выполнением бронхолитического теста; бодиплетизмографию (БПГ); ежедневную пикфлоуметрию с ведением дневника самоконтроля.

Все первичные данные подвергались статистической обработке при помощи пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc., USA) и представлены в виде: средних значений и среднеквадратичного отклонения среднего (M±sdd); медианы и нижнего и верхнего квартилей (Me[LQ;UQ]). Достоверность различий (р) оценивали с помощью: критерия Манна-Утни - для независимых выборок, Критерия Вилкоксона -для зависимых выборок, Критерия Фишера - для бинарного признака в несвязанных группах, Критерия МакНемера - для бинарного признака в связанных группах. Связь между величинами оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции по Кенделу (г) с расчетом доверительных интервалов. Построение моделей прогнозирования количественного - нормально распределенного признака

осуществлялось с применением множественной регрессионной модели, а при прогнозировании бинарного признака - логистической регрессионной моделью.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности больных ХСН в сочетании с ХОБЛ. В 1 группу (пациенты, страдающие ХСН в сочетании с ХОБЛ) вошло 80 больных от 37 до 80 лет (средний возраст 61,0±8,4 лет), из них мужчин 72 (89%) и 9 женщин (11%). Во 2 группу (пациенты с ХСН без ХОБЛ) - 20 больных от 40 до 78 лет (средний возраст - 60,9±9,9 лет), из них 14 (70%) мужчин и 6 (30%) женщин. Демографические параметры, клинические показатели и данные лабораторных и инструментальных исследований, характеризующие сердечно-сосудистую систему см. в табл. 1.

Таблица I.

Сравнительная характеристика показателей сердечно-сосудистой системы пациентов

основной и контрольной групп

Группа Основная (ХСН+ХОБЛ) (n=80) Контрольная (ХСН без ХОБЛ) (n=20) Р

Признак 1 2

Демографические и клинические данные

Пол, м/ж п(%) 71(89%)/9(11%) 14(70%)/6(30%) р=0,03

Возраст, лет M±sd 61,0±8,4 60,9±9,9 ns

ИМТ, кг/м^ M±sd 28,6±5,1 25,7±4,5 ns

ХСН ФК Me[LQ;UQ] 3 [2;3] 3 [2;3] ns

Длительность ХСН, лет M±sd 5,6±3,7 4,3±2,5 ns

Этиология ХСН

Стенокардия напряжения, п(%) 54 (68%) 13 (65%) ns

ИБС ФК стенокардии напряжения Me[LQ;UQ] 3 [1;3] 2 №1 p=0,04

ИМ, n(%) 49(61%) 12(60%) ns

ГБ, n(%) 71 (89%) 16(80%) ns

ФП, n(%) 27 (34%) 4 (20%) p=0,05

Фоновые заболевания

ТЭЛА, n(%) 13(16%) 4 (20%) ns

СД 2 типа, n(%) 9(11%) 2(10%) ns

Лабораторные и инструментальные данные

МНП, пг/мл Me[LQ;UQ] 215 [107;386] 376 [262;924] ns

ФВлж(%) по Simpson M±sd 41±5 38±7 ns

Примечание: ИМТ - индекс массы тела; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ФК -функциональный класс; ИМ - инфаркт миокарда; ГБ - гипертоническая болезнь; ФП -постоянная форма фибрилляция предсердий; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии; СД - сахарный диабет; МНП - мозговой натрийурегический пептид; ФВлж - фракция выброса; M±sd - среднее±среднеквадратичное отклонение от среднего; Мо - мода; Me[LQ;UQ] -медиана [нижний; верхний квартиль].

Исходно 1 и 2 группы больных ХСН были сопоставимы по возрасту, длительности и ФК ХСН, частоте ИБС, ГБ и сахарного диабета, выраженности стенокардии напряжения, количеству перенесенных ИМ, ФВ по Simpson. Число

s

мужчин в первой группе было достоверно больше, чем во второй (89% против 70%; р=0,03).

В группе больных ХСН в сочетании с ХОБЛ выявлена большая частота ФП: 34% против 20% во второй группе (р=0,05). В группе больных с ХОБЛ преимущественно наблюдалась стенокардия 3 ФК, тогда как в группе без сопутствующей ХОБЛ - 2 ФК (р=0,04).Таким образом, среди пациентов, страдающих ХСН в сочетании с ХОБЛ, преобладали мужчины, эти больные обладали более тяжелым кардиальным статусом в виде большей частоты фибрилляции предсердий и более высоким ФК стенокардии напряжения. При сопоставимом уровне ФК ХСН в 1-ой группе больных выявлен более низкий уровень МНП (статистически незначимо).

Особенности состояния бронхо-легочной системы обследованных больных представлены в (табл. 2).

Таблица 2.

Сравнительная характеристика показателей бронхо-легочной системы

пациентов основной и контрольной групп

Группа Признак ~--- Основная (ХСН+ХОБЛ) (п=80) Контрольная (ХСН без ХОБЛ) (п=20) P

Факторы риска ХОБЛ

Курение п(%) 71 (89%) 8 (40%) р=0,0001

Индекс пачек/лет M±sd 34±12 20±10 р=0,01

Проф. вредность п(%) 11(14%) 0

Характеристика ХОБЛ

ХОБЛ, стадия Me[LQ;UQ] | 2 [2;4] | - |

Показатели ФВД

ЖЕЛ вд. % от должного M±sd 84±14 96±14 р=0,003

ОФВ] % от должного M±sd 67±12 92±11 р=0,0001

ООЛ/ОЁЛ % от должного M±sd 109±17 66±18 р=0,007

Raw, смН20/л/с M±sd 4,Э±1,7 2.7±1.2 р=0,02

Sgaw, 1/смН20 1/с M±sd 0,082±0,030 0,12±0,03 р=0,005

Ра02, мм.рт.ст. M±sd 73,6±6,9 75,5±7,2 р=0,04

РаС02, мм.рт.ст. M±sd 36,5±4,4 35,5±4,0 ns

Примечание: ЖЕЛ - жизненная емкость легких; ОФВ] - объем форсированного выдоха за 1 секунду; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ООЛ - остаточный объем легких, ОЁЛ - общая емкость легких, Raw - resistance air ways - аэродинамическое сопротивление дыхательных путей; Sgavv - специфическая удельная проводимость дыхательных путей; Ра02 - парциальное содержание кислорода в артериализированной капиллярной крови; РаС02 - парциальное содержание углекислого газа в артериализированной капиллярной крови.

У больных с ХОБЛ частота курения и его интенсивность были существенно выше (р=0,0001 и р=0,01, соответственно). У 11 (14%) пациентов с ХСН и ХОБЛ в анамнезе регистрировался длительный контакт с лакокрасочными материалами и/или работа в условиях повышенной запыленности. Группа пациентов, страдающих ХОБЛ, была представлена больными с преимущественно среднетяжелой формой этого заболевания - 83%, что отражалось в снижении показателей ОФВ] - 68±10 % от должного, специфической удельной проводимости дыхательных путей (Sgaw) -0,08±0.03 1/смН20 1/с, и в повышении аэродинамического сопротивления дыхательных путей (Raw) - 3,9±1,9 смН20/л/с, а также отношения ООЛ/ОЁЛ,

составившей 103±27% от должного. При сравнении пациентов основной группы с контрольной отмечались закономерные различия в показателях ФВД и газовом составе крови. Пациенты с сочетанной патологией характеризовались выраженными обсгруктивными изменениями, снижении ЖЕЛ (р=0,003) и содержания кислорода в артериальной крови (р=0,04), а также - более «злостным» анамнезом курения.

Исходные показатели физикального обследования и данные анкетирования в исследуемых группах не отличались. При изучении неблагоприятных событий, произошедших в течение одного года до начала настоящего исследования, было выявлено, что в основной группе (ХСН+ХОБЛ) число госпитализированных пациентов было больше по сравнению с группой без сопутствующей ХОБЛ (86% и 60%, соответственно), «Фишера р»=0,02. Таким образом, сопутствующая ХОБЛ у больных ХСН обуславливала повышение абсолютного риска госпитализаций по всем причинам на 0,26 [0,03;0,49], повышение относительного риска госпитализаций на 44% (относительный риск госпитализаций составил 1,44 [0,99;2,07]), отношение шансов (ОШ) - 4,18 [1,37;12,8]. Структура госпитализаций в обеих группах и кратность госпитализаций в течение года до начала исследования была одинакова.

При исследовании причин различия уровня МНП в исследованных группах было выявлено, что у 11 (14%) пациентов в группе с сопутствующей ХОБЛ уровень МНП не достигал диагностического уровня, характерзующего ХСН (100пг/мл): у 8 из этих пациентов была избыточная масса тела (25<ИМТ<30кг/м2) и ожирение 1-Шст. (30<ИМТ<45кг/м2), у 2 пациентов - ИМТ не превышал 25кг/м , а у 1 пациента -уровень МНП был равным Опг/мл. Таким образом, у 11 (14%) из 80 пациентов ФК ХСН, который был определен по уровню одышки, не соответствовал критерию постановки диагноза сердечной недостаточности по уровню МНП в крови.

Выявлена взаимосвязь выраженности одышки (шкала МЯС) как с ФК ХСН, так и со степенью тяжести ХОБЛ. Различие в силе связи выраженности одышки с ФК ХСН (г=0,52 [0,31;0,65]) и степени тяжести ХОБЛ (1=0,43 [0,19;0,57]) не было достоверным. При исследовании взаимосвязи ФК ХСН и уровня МНП определялась закономерная зависимость. Сила этой связи бьиа недостоверно ниже в группе ХСН в сочетании с ХОБЛ. При этом тенденция к уменьшению связи выраженности ХСН с уровнем МНП в основной группе сочеталась с зависимостью уровня МНП [г =-0,23, р<0.04] и ФК ХСН [г =0,24, р<0.002] с тяжестью ХОБЛ, т.е. определялись не согласующаяся взаимосвязь повышения ФК ХСН и снижения уровня МНП при нарастании тяжести ХОБЛ.

Таким образом, у больных основной группы стадия ХОБЛ имела прямую связь с интенсивностью одышки (шкала МИС) и ФК ХСН, и обратную - с уровнем МНП. Эти данные сочетаются с недостоверно меньшей силой связи ФК ХСН с уровнем МНП в первой группе по сравнению со второй, и отражают завышение ФК ХСН у больных с сопутствующей ХОБЛ. При исследовании возможных причин завышения выраженности ХСН у пациентов с ХОБЛ установлено, что ФК ХСН связан с постбронходилатационным уровем ОФВ| (ОФВрТ). По данным простой линейной регрессионной модели сила связи ФК ХСН с выраженностью одышки составила [3=0,66 (р=0,00001), а с ОФВрТ - Р=-0,55 (р=0,0006). Также была выявлена внутренняя связь между этими прогностическими факторами - одышкой (шкала МЯС) и ОФВ1-Т - р=-0,39 (р=0,02). При включении в модель множественной регрессии (п=80, скорректированный коэффициент множественной детерминации К2=0,51, р=0,000004,

стандартная ошибка оценки ФК ХСН =0,45) 2-ух показателей (интенсивность одышки и ОФВ|-Т) было выявлено снижение силы связи с обоими показателями (рис. 1).

- р - сила связи между показателями по данным линейной регрессионной модели;

--> - Сила связи на основе простой линейной регрессионной модели;

_у - Сила связи на основе множественной линейной регрессионной модели

Рисунок 1. Зависимость ФК ХСН от выраженности одышки и постбронходилатационного уровня ОФВ|

Особенности больных ХСН в сочетании с ХОБЛ при анализе данных в ходе терапии в течение 1 года. Исходно терапия в исследуемых группах была сопоставима по частоте назначения препаратов и используемым дозам. В ходе терапии больных ХСН были достигнуты сопоставимые дозы Р-АБ вне зависимости от наличия ХОБЛ. На основе корреляционного анализа выявлены признаки, ассоциированные с ограничениями наращивания дозы (3-АБ: ОФВ[-Т [г=-0,43(-0,62;-0,19), р=0,02], тяжесть обострений ХОБЛ [г=0,24(-0,02;0,47), р=0,009], интенсивность продолжающегося курения, выраженная в количестве пачек, выкуриваемых в день, [р=0,46(0,23;0,64), р=0,003].

Таким образом, наращивание дозы [3-АБ у большинства пациентов не ограничивалось наличием ХОБЛ, а достигнутые в ходе титрации дозы были сопоставимы с дозами р-АБ, достигнутыми у пациентов без бронхо-легочной патологии. С нарастанием бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ ассоциировались ОФВ(-Т, тяжесть обострений ХОБЛ, интенсивность продолжающегося курения (пачек/день).

Преждевременный выход из исследования. В ходе терапии в течение 12 мес. 5 (5%) пациентов досрочно закончили исследование: в основной группе (ХСН+ХОБЛ, терапия |3-АБ) - 7% больных, в контрольной группе (ХСН без ХОБЛ) - 5%.

Случаи смерти.. За время наблюдения погибло 12 больных: в основной группе - 7 человек (12%), в группе ХСН и ХОБЛ, не получавших Р-АБ, - 3 человека (15%), в группе пациентов с ХСН без ХОБЛ, получавших Р-АБ, - 2 человека (10%); различия недостоверны. Различия в структуре причин смертности между группами не были выявлены.

Госпитализации. При сравнении динамики частоты госпитализаций выявлено более значимое снижение госпитализаций по всем причинам (р=0,04), а также по причине ХСН и ФП в группах больных, получавших терапию Р-АБ (рис. 2).

Интенсивность снижения частоты госпитализаций по причине ФП в группе ХСН без сопутствующего ХОБЛ была наиболее выражена, чем в двух других группах.

Д О

-20

-40

-60

-80

-100

-100

■ ХСН В НС ФП

-120 [Р=М04_]

I р<0.0001 I_ Р<0-0001 ),

Рисунок 2. Динамика структуры госпитализаций в течение года на фоне лечения (ХСН - хроническая сердечная недостаточность, НС - нестабильная стенокардия, ФП - тахисистолия постоянной формы ФП или пароксизмальная форма ФП.).

Динамика клинического состояния пациентов с ХСН в ходе проводимой терапии в течение 12 мес. Уже в 1 мес. наблюдения было выявлено (табл. 3) снижение ЧСС в основной и контрольной группе (больные ХСН без ХОБЛ), которое сохранялось в течение 12 мес. лечения (р=0,001). Снижение ФК ХСН также наблюдалось во всех группах уже к первому мес., однако с 6 мес. наблюдения в группе, больных не получавших р-АБ, ФК ХСН стал нарастать. Снижение балов ШОКС в основной группе произошло к 12 мес. наблюдения. Дистанция ТШХ увеличилась с 6 мес. наблюдения только в контрольной группе (р=0,01). Таким образом, улучшение клинического статуса пациентов наблюдалось только в группах больных, получавших терапию р-АБ (основная и контрольная группа): регистрировалось значимое снижение ЧСС с 1 по 12 мес. терапии, а ФК ХСН - на 12 мес.е наблюдения (табл. 3).

В основной группе выявлено уменьшение интенсивности одышки (шкала МЯС и Борг) к 6 мес., и сохранение этих результатов к 12 мес. лечения. Меньший уровень одышки (шкалы МЯС и Борг), начиная с 6 мес. терапии, регистрировался у больных с ХОБЛ, получающих терапию р-АБ, по сравнению с пациентами без терапии р-АБ (р=0,03). Уровень КЖ, связанный с ХСН, значимо не изменился. Различий в уровне МНП в ходе терапии внутри и между группами не выявлено. Выявлялась тенденция к нарастанию значений МНП только группе без терапии Р-АБ.

ХСН+ХОБЛ на р-АБ ХСН+ХОБЛ без р-АБ ХСН

-64 р=0.002 |

-77

I р=о.ао2

Таблица 3.

Динамика клинических показателей, характеризующих выраженность ХСН, в _зависимости от наличия ХОБЛ и терапии 0-АБ_

Группы \Cpat; Показатель наблюдения Основная, ХСН+ХОБЛ, Терапия Р-АБ (п=60) ХСН+ХОБЛ, терапия без Р-АБ (п=20) Контрольная, ХСН без ХОБЛ, терапия Р-АБ (п=20) Р

Группа №1 Группа №2 Группа №3

ЧСС, ударов в минуту M±sd а. Исходно 98±12 88±11 86±10

Ь. 1 мес. 74±10 76±9 68±11 Р!.2=0,01 Р3.2=0,01

с. 6 мес. 69±10 82±13 64±6 р 1,2=0,0001 р3.2=0,0001

й. 1 год 72±11 84±10 64±8 pi,2=0,0001 Рз 2=0,0001

Р (внутри группы) ра,Ь=0,0001 ра,с=0,0001 pa,d=0,0001 ns ра,Ь=0,0001 ра,с=0,0001 рМ=0,0001

ТШХ, метры M±sd а. Исходно 380±70 350±100 332±105 ns

Ь. 1 мес. 402±94 319±111 355 ±98 ns

с. 6 мес. 407±95 311±96 403 ±84 ns

d. 1 год 421±84 325±89 386±72 ns

Р (внутри группы) ns ns ра,с=0,01 ра,й=0,03

ШОКС, баллы Me [LQ;UQ] а. Исходно 4[3;6] 5 [3;б] 4 [3;8] ns

Ь. 1 мес. 3,5 [1;5] 4 [2,5;5,5] 3 [2;6] ns

с. 6 мес. 3 [1;4] 5 [4;6] 3 [2;7] ns

d. 1 год 2.5 [1.5;4] 5 [4;7] 4 [2;7] ns

Р (внутри группы) pa,d=0,04 ns пв

ФКХСН Me [LQ;UQ] а. Исходно 3 [2;3] 3 [2;3] 3 [2;3] ns

Ь. 1 мес. 2 [2;2,5] 2,5 [2;3] 2 [2;3] ns

с. 6 мес. 2 [2;2] 2,5 [2;3] 2 [2;3] ns

d. I год 2[2;21 3 [2;3] 2 [2;3] PU=0,01 Рзг=0,01

Р (внутри группы) ра,Ь=0,01 ра,с=0,01 pa,d=0,01 ра,Ь=0,4 ра,Ь=0,02 ра,с=0,02 ра^=0,02

Примечание: обозначения ЧСС, ТШХ, ШОКС смотри в примечания к табл. 1; обозначения М±5(1, Ме[£/3;и(3] - в примечаниях к табл. 2.

В группе пациентов, получающих терапию [3-АБ, выявлено значимое снижение частоты обострений ХОБЛ за год. У пациентов, не получавших терапию (3-АБ динамика этого показателя не отмечалась (рис. 3). р=0,01

р=0,005

0 т

г ^

о ш & О гс х

т

6 5 4 3 2 1 О

исходно 1 год ХСН+ХОБЛ, терапия Р-АБ

исходно 1 год ХСН+ХОБЛ, терапия без р-АБ

Рисунок 3. Динамика частоты обострений ХОБЛ в зависимости от наличия терапии (3-

АБ

По данным бодиплетизмографии с оценкой газов крови существенных изменений исследуемых показателей не было выявлено ни в одной из групп. Значимое увеличение частоты бронхоспазма было выявлено к 12 мес, терапии в группе больных, не получавших (3-АБ [с 6(30%) пациентов до 14(70%), р=0,01], что значимо отличается от основной [15(25%) пациентов, р=0,02] и контрольной групп (больные ХСН без ХОБЛ) [5(25%) пациентов, р=0,02]. При оценке безопасности стандартной терапии ХСН, включающей р-АБ у больных с ХОБЛ, при проведении ежедневной пикфлоуметрии выявлены значимые различия в показателях пиковой скорости выдоха (ПСВ) (рис. 4).

р=0,003

35

с С

ш -и < сг I

II

11 п ■&■ ьс а: X X

2 с га

х х

СГ

К ХСН+ХОБЛ, (3-АБ (+) ХСН+ХОБЛ, р-АБ (-)

Рисунок 4. Динамика пиковой скорости выдоха в группе больных ХСН и ХОБЛ в зависимости от терапии р-АБ (*- р<0,05; **- р<0,01 - значение «р» при сравнении с исходными показателями)

Так, уже к 10 дню от начала лечения наблюдается значимое улучшение значений ПСВ в основной группе и достижение максимальных цифр ПСВ на 3-м месяце терапии, затем наблюдался постепенный возврат показателей ПСВ к исходным значениям (9-12 мес. наблюдения). В группе больных ХСН и ХОБЛ, не получавших терапию Р-АБ, динамика ПСВ носила другой характер: значимое его повышение наблюдалось только на 10 день, а с 6 мес. происходило снижение ПСВ по сравнению с исходным уровнем. При сравнении между группами достоверные различия регистрировались с 1 по 9 мес. терапии.

Сравнительная характеристика эффективности и безопасности терапии различными Р-АБ (небиволол, бисопролол, карвсдилол). Анализ в подгруппах. При сравнении исходных значений в подгруппах не было выявлено различий в соотношении полов, возрасте пациентов, тяжести ХСН, риске развития ХОБЛ, степени тяжести ХОБЛ, клинико-лабораторных и инструментальных данных. Проводимая терапия в подгруппах исходно была сопоставима по группам и дозам используемых препаратов. Достигнутые дозы (в процентах от рекомендуемых доз для лечения больных ХСН) р-АБ были сопоставимы в подгруппах и составили: 51±32% небиволола, 58±29% бисопролола, 60±24% карведилола.

Госпитазизации. Во всех подгруппах на фоне проводимого лечения наблюдалось снижение числа больных, которым требовалась хотя бы одна госпитализация за 12 месяцев по любой причине. В подгруппах, рандомизированных на терапию небивололом и бисопрололом, число госпитализированных больных снизилось с 20 до 5 («МакНемера р»<0,0001), в подгруппе больных, получавших карведилол, - с 20 до 13 («МакНемера р»=0,008) пациентов; среди пациентов, не получавших р-АБ - с 19 до 12 («МакНемера р»=0,01). При сравнении эффективности терапии в 4 подгруппах (рис. 5) было выявлено, что терапия, включающая небиволол или бисопролол по сравнению с терапией карведилолом снижает абсолютный риск госпитализаций на 0,40 [-0,7;-0,09], относительный риск госпитализаций на 61% (относительный риск=0,38[0,16;0,93]), ОШ - 0,18 [0,04;0,77], уровень «Фишера р»=0,02.

х Подгруппы больных

л

* терапия небивололом (1) в терапия бисопрололом (2) з терапия карведилолом (3) ■ терапия без |3-АБ (4)

Рисунок 5. Влияние различных р-АБ на динамику госпитализаций

Применение небиволола и бисопролола по сравнению терапией, не включающей (3-АБ, снижало абсолютный риск госпитализаций пациентов на 0,35[-0,65;-0.04], относительный риск госпитализаций - на 58% (относительный риск=0,42[0,17; 1,02]), ОШ-0,22 [0,05;0,94], уровень «Фишера р»=0,05.

Значимое снижение ЧСС, уменьшение одышки (Борг), уменьшение ФК ХСН на 12 месяце терапии наблюдалось в подгруппах небиволола, бисопролола и карведилола по сравнению с подгруппой больных, не получавших р-АБ (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика кардиального статуса пациентов ХСН в сочетании с ХОБЛ на фоне _проводимой терапии_

Подгруппы (п=20) ъ^ок Показатель наблюдения ХСН + ХОБЛ Р

Терапия небивололом Терапия бисопрололом Терапия карведилолом Терапия без Р-АБ

1 2 3 4

ЧСС, уд./мин. М±э а. Исходно 85± 12 83±10 83±11 82±11 гв

Ь. ! мес. 69±Ю Ы±10 74±14 78±14

с. 6 мес. 62±11 64±8 70±9 82±12 р,, 4=0,0008 Рь 4=0,0008 р^, 4=0,005

й. 1 год 66±12 62±6 72±10 86±10 р,, 4=0,0008 Рг, 4=0,0008 Рз 4=0,001

Р (внутри подгруппы) ра,Ь=0,03 р,.с=0,0001 ра 1=0,0001 ра,Ь=0,03 р,.с=0,0001 р. 1-0,0001 р«=0,04 Ра,1=0,05 пэ

Борг, баллы, Ме а. Исходно 3[1;31 3 И;41 з [1,4] 3 [2;4] пв

Ь. 1 мес. 2 [0,5;3] 2 [0,5:31 1,5 [0,5;5] 2,5 [2;3] П5

с. 6 мес. 2[1;3] 2 [1-2] 2 [1:5] 3 [2,5;5,5] р,, 4=0,04 р2,4=0,04

<1. 1 год 1 [0,5;2] 1,5 [0,5;3] 2 [1:3] 3 [2;4] р,. 4=0,02 р2. ,=0,02

Р (внутри подгруппы) р.,1=0,02 Рад =0,02 Р., 1=0,02 П5 ю

МЯС, баллы Ме доисн а. Исходно 2 [2;3] 2 [2;31 2[2:31 2[2;31 ПБ

Ь. 1 мес. 2[1;31 2 [2;2,5] 2 [2:2] 3 [2;3] ГВ

с. 6 мес. 2П;2] 2 12;21 2 [2:2] 2,5 [2;3] ПБ

<1. 1 год 2П;21 2 [1:21 2 [2;2] 3 [2;3] ПЭ

Р (внутри подгруппы) Р.,с=0,04 р, 1=0,04 Р.,1=0,04 пэ 1«

ФКХСН Ме а. Исходно 3 [2;3] з [2:3] з [2:3] 3 [2;3] ПБ

Ь. 1 мес. 2 Г2;ЗТ 2 Г2;3] 2 [2;3] 2 [2;3] ПБ

с. 6 мес. 2 [2;3] 2 12:2] 2[2:3] 2 [2;3] ПБ

(1. 1 год 2[2;2] 2 [2:2] 2[2:3] 3 [2:3] р,, 4=0,03 Рг! 4=0,03 Р5,4=0,04

Р (внутри подгруппы) Р«.с=0,02 Рм=0,02 Р.,с=0,01 Рм=0,01 Р.,1=0,04 ПБ

Примечание: обозначения ЧСС, ТШХ, МИ.С смотри в примечании к табл. 3; обозначения М±Б(1, Ме[Ь(3;и<3] - в примечаниях к табл. 1.

Значимого изменения уровня КЖ на фоне терапии не было выявлено ни в одной из подгрупп. В подгруппах терапии небивололом и бисопрололом снижение ЧСС у больных было достигнуто уже к 1 месяцу, уменьшение выраженности одышки (MRC и Борг), ФК ХСН - к 6 месяцу. В подгруппе карведилола значимое замедление ЧСС наблюдалось только к 6 месяцу, а снижение ФК ХСН - только к 12 месяцу лечения. Таким образом, эффекты бисопролола и небиволола относительно динамики ФК ХСН, дистанции ТШХ, шкалам Борг и MRC сопоставимы и достоверно превышают эффекты терапевтического лечения, не включающего р-АБ. Эффект терапии карведилолом больных ХСН с ХОБЛ был замедленным и достигал результата, сопоставимого с эффектом терапии бисопролола и небиволола, только к 12 мес. терапии.

Значимых изменений через 12 мес. на фоне проводимой терапии в показателях статических и динамических объемов легких, изменений газового состава крови, а также числа пациентов с гипоксемией на фоне терапии ни в одной из подгрупп не выявлено. В подгруппе больных, получавших карведилол, отмечено увеличение аэродинамического сопротивления бронхов (Raw, смН20/л/с) на вдохе [с 4,6±1,8 до 6,1±1,6, р=0,04] и выдохе [с 5,1±1,4 до 6.9±2,0, р=0,04] к 12 мес. лечения по сравнению с исходными значениями.

ч 3 а исходно "12 месяцев

з* терапия терапия терапия терапия без (5-

небивололом бисопрололом карведилолом АБ

Рисунок 6. Динамика количества обострений ХОБЛ в зависимости от вида терапии

У пациентов, получавших небиволол и бисопролол, было выявлено сопоставимое снижение числа обострений ХОБЛ (р=0,02). У больных, получавших карведилол, и пациентов, не получавших Р-АБ, изменения количества обострений ХОБЛ не наблюдалось (рис. 6).

Прогнозирование уровня ОФВ! у пациентов ХСН с сопутствующей ХОБЛ через 12 мес. на фоне терапии, включающей р-АБ. Несмотря на отсутствие значимого ухудшения показателей ХОБЛ в течение 12 мес. комбинированной терапии у 16 (26%) пациентов регистрировалось уменьшение ОФВ, (клинически и статистически незначимое) к 12 мес. наблюдения. По данным множественной линейной регрессии с пошаговым включением показателей выявлены следующие предикторы значения ОФВ! на 12 мес. терапии: стадия ХОБЛ [р=-0,41, р=0,01], исходный ОФВ| [Р=0,42, р=0,008], регулярная терапия М-холинолитиками [Р=0,29, р=0,03]. При использовании этих предикторов получена достоверная модель ^=0,80, Я2=0,64, скорректированный R2=0,58, р<0,000037, стандартная ошибка оценки: 7,9), прогнозирующая значение ОФВ1 к 12 мес. терапии.

Прогнозирование возникновения клиничеСки значимого нарасТания бРонхообструктивного синдрома в ходе тЕрапии р-адренобЛокаторами (небиволол, бисопролол, карведилол) пАциентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ (СТРЕЛА).

В ходе терапии р-АБ пациентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ у 8 (13%) пациентов был выявлено клинически значимое нарастание бронхообструктивного синдрома, приведший у 3 (5%) пациентов к отмене р-АБ и у 5 (8%) пациентов - к ограничению наращивания дозы Р-АБ (рис. 7).

7

р=0,04

я нет бронхоспазма ■ бронхоспазм р=0,01

р=0.03

80 78 76 74 72 70 68 66 64 62

р=0,04

II

> I

1-ое обостр. ХОБЛ (мес.)

Количество ШОКС 1 мес. обостр. ХОБЛ (баллы) средней тяжести

ШОКС 6 мес. (баллы)

ЧСС 1 мес.

Рисунок 7. Влияние ограничения дозы р-АБ вследствие бронхоспазма на клинический статус больных ХСН в сочетании с ХОБЛ

На основе логистической регрессии была создана модель прогнозирования вероятности нарастания бронхообструктивного синдрома у пациентов с ХСН и ХОБЛ на фоне терапии, включающей карведилол (рис. 8).

100

90

та

5 О 80

о.

X я Ч X 70

о о

о. 2 60

X о

л X СП 50

£ X

с X ы 40

а

о о О.Ю 30

О) о

ш о к X 20

о

а. ю 10

0

Рисунок 8. Вероятность нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне применения карведилола у больных с сочетанием ХСН и ХОБЛ

(изменение вероятности нарастания бронхообструктивного синдрома в зависимости от сочетания количества пачек/лет и ОФВ1-Т: А - пачек/лет<38 и ОФВ|>65%; В - пачек/лет>38

и ОФВ[>65%; С - пачек/лет<38 и ОФВ,<65%; Э - пачек/лет>38 и ОФВ1<65%)

Основными факторами риска нарастания бронхообструктивного синдрома являлись больший индекс курения (пачек/лет) и меньший уровень ОФВгТ. Чувствительность модели составила 83%, специфичность - 83%, мощность - 56%, верность - 83%.

Описанные модели прогнозирования имеют ограничения для использования в широкой популяции и могут распространяться только на такую популяцию пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ, которая соответствует характеристикам группы (больные ХСН+ХОБЛ, получавшие терапию |3-АБ), на основе которой разрабатывалась эта модель.

Выводы:

1. Наличие сопутствующей ХОБЛ у больных ХСН повышает частоту фибрилляции предсердий, способствует более высокому ФК стенокардии напряжения, повышает риск госпитализаций по всем причинам и способствует завышению уровня ФК ХСН вследствие недооценки вклада бронхо-легочной патологии в одышку.

2. Терапия р-АБ улучшает клинический статус (ФК ХСН, ШОКС, интенсивность одышки) больных ХСН вне зависимости от наличия сопутствующей ХОБЛ, не приводит к ухудшению течения ХОБЛ и нарастанию бронхообструктивного синдрома у большинства больных. Отсутствие такой терапии не позволяет контролировать тяжесть ХСН и частоту госпитализаций.

3. Применение селективных Р-АБ бисопролола и небиволола способствует стабильному течению бронхообструктивного синдрома в течение 12 мес., сопровождается снижением частоты обострений ХОБЛ и имеет по этим показателям преимущество по сравнению с применением неселективного Р-АБ карведилола у этого контингента больных.

4. Основными предикторами нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ, являются: более низкий уровень ОФВь большая интенсивность курения (пачек/лет) и отсутствие регулярной бронходилатационной терапии М-холинолитиками в течение 12 мес.

Практические рекомендации

1. В дополнение к рутинным методам оценки функционального статуса сердечной недостаточности больных с сочетанием ХСН и ХОБЛ для исключения гипердиагностики рекомендуется определение уровня МНП в плазме.

2. Использование небиволола, бисопролола, карведилола для лечения больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ оправдано при условии использования базисной терапии ХОБЛ, включающей М-холинолитики. Использование селективных (бисопролол и небиволол) р-АБ является предпочтительным.

3. Для оценки прогноза нарастания тяжести бронхообструктивного синдрома на фоне длительной (в течение 12 мес.) комбинированной терапии, включающей р-АБ, предлагается метод математического моделирования на основе исследования

исходного уровня ОФВь интенсивности курения и наличия в составе комплексной терапии М-холинолитиков в течение 12 мес.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ситникова М.Ю., Федотов П.А., Нестерова И.В. Особенности клинического статуса больных хронической сердечной недостаточностью при сопутствующем хроническом обструктивном бронхите. Возможности стандартной терапии, включающей бета-адреноблокаторы // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. - 2007. - Т.2, №2. - Приложение: Материалы научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика». - С.181-182.

2. Ситникова М.Ю., Федотов П.А., Шапорова H.JI. Карведилол в лечении хронической сердечной недостаточности при сопутствующей хронической обструктивной болезни легких: предикторы непереносимости // Сердечная недостаточность. - 2009г. - №3. - С. 140-144.

3. Shlyakhto E.V. Evaluation of heart failure's symptoms in standardly treated patients with concomitant chronic bronchitis / E.V. Shlyakhto, M.Y. Sitnikova, P.A. Fedotov, I.V. Nesterova // International Congress «HYPERTENSION - from Korotkov to present days.». -2005. - P.12I-122.

4. Fedotov P., Sitnikiva M., Nesterova I. Recommended p-blockers for treatment congestive heart failure with chronic obstructive pulmonary disease // Heart Failure Update. - 2006.

5. Fedotov P., Sitnikova M., Nesterova I. The features of the status of the patients with CHF and COPD and the opportunity of treatment with a B-blockers // The 1-st International Congress of cardiomyopathies and heart failure. - 2007. - Kyoto, Japan. (223).

6. Fedotov P.A. Safety and efficiency of standard therapy including p-blockers, in treatment of chronic heart failure with chronic obstructive pulmonary disease / P.A. Fedotov, M.Y. Sitnikova, E.V. Shlyakhto, N.L. Shaporova, I.V. Nesterova // European Congress of Heart Failure. - 2008. - №60298.

7. Федотов П.А. Возможности оценки клинических проявлений сердечной недостаточности у больных с сопутствующим хроническим бронхитом в ходе стандартной терапии // Тезисы на I общероссийский съезд по сердечной недостаточности. - Москва. - 2004. - С. 76-77.

8. Федотов П.А. Возможности оценки клинических проявлений сердечной недостаточности у больных с сопутствующим хроническим бронхитом в ходе стандартной терапии // Тезисы научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов. Достижения отечественной кардиологии - Москва. - 2005. - С. 69.

9. Федотов П.А. Динамика клинических проявлений сердечной недостаточности у больных с сопутствующим хроническим бронхитом в ходе стандартной терапии // Бюллетень ННИК. - 2005. - Т.З, №1. - С. 167-170.

10. Федотов П.А., Нестерова И.В., Ситникова М.Ю. Терапия бета-адреноблокатором -бисогаммой больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом // Бюллетень НИИК. - 2005. - Т.З, №1. -С. 90.

П.Федотов ПЛ., Ситникова М.Ю., Шапорова H.JT. Возможности стандартной терапии, включающей ß-адреноблокаторы, у больных хронической сердечной недостаточностью в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Тезисы II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. -Москва.-2007.-С.75.

12. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова H.JI. Карведилол в лечении хронической сердечной недостаточности при сопутствующей хронической обструктивной болезни легких: возможности прогнозирования непереносимости // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, №1. - С. 69.

13. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. Особенности клинического статуса больных хронической сердечной недостаточностью при сопутствующем хроническом обструктивном бронхите. Возможности стандартной терапии, включающей бета-адреноблокаторы // Кардиология СНГ. - 2007. - Т.5, №2. -С.253-254.

14. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. Эффективность и безопасность применения бисопролола при лечении больных ХСН ишемического генеза при сочетании с ХОБЛ // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т.14, №1. - Приложение: Материалы конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». - Санкт-Петербург. - С. 2223.

15. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. Эффективность и безопасность применения карведилола при лечении больных ХСН ишемического генеза при сочетании с ХОБЛ //Артериальная гипертензия. - 2008. - Т.14, №1. - Приложение: Материалы конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» - Санкт-Петербург. - С. 79.

16. Федотов П.А. Особенности определения функционального класса хронической сердечной недостаточности у больных при сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, Н.Л. Шапорова, В.В. Дорофейков // Тезисы IV конгресса (X конференция) общества специалистов по сердечной недостаточности «От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и что нам предстоит». - Москва. - 2009. - С.80.

П.Федотов П.А. Трудности и особенности оценки клинического статуса у больных с сочетанием ХСН и ХОБЛ / П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, Н.Л. Шапорова, В.В. Дорофейков // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т.14, №2. — Приложение №1: Материалы конференции «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». - С. 105.

18. Федотов П.А. Особенности течения сердечной недостаточности при сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Возможности комбинированной терапии, включающей кардиоселективный ß-адреноблокатор небиволол / П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, Н.Л. Шапорова, И.В. Нестерова // Кардиология СНГ, 2006. - Т.4, №1. -С.62-73.

19. Федотов П.А. Особенности кардиального статуса больных ХОБЛ в сочетании с ХСН / П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, Н.Л. Шапорова, O.A. Смульская // Уральский медицинский журнал. - 2008. - Приложение. - С. 16 (Реф. № 29).

20. Федотов П.А. Особенности течения сердечной недостаточности при сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Возможности комбинированной

терапии, включающей кардиоселективный ßi-адреноблокатор небиволол / П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, H.JI. Шапорова, В.И. Трофимов // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П.Павлова. - 2007. - Т.14, №4. - С.25-28.

21. Федотов П.А. Влияние кардиальной терапии, включающей ß-блокаторы (ß-АБ), на течение ХОБЛ / П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, Н.Л. Шапорова, В.Н. Яблонская // Сборник трудов IV конгресса Евро-Азиатского респираторного общества и V Международного конгресса пульмонологов Центральной Азии. - Ташкент. - 2008. -С. 136 (№470).

22. Шапорова Н.Л. Характеристика вариабельности сердечного ритма у курящих и некурящих лиц / Н.Л. Шапорова, И.Д. Пелевина, O.A. Баранова, О.В. Белина, П.А. Федотов, Т.О. Ли, Е.В. Проценко // Сборник трудов IV конгресса ЕвроАзиатского респираторного общества и V Международного конгресса пульмонологов Центральной Азии. -Ташкент. - 2008. - С. 101 (№ 340).

23. Шапорова Н.Л. Карведилол в лечении больных ХСН с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких / Н.Л. Шапорова, М.Ю. Ситникова,

B.Н. Марченко, П.А. Федотов // Материалы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - 2008. -С. 30.

24. Шапорова Н.Л. Карведилол в лечении больных ХСН с сопутствующей хронической обструктивной болезни легких / Н.Л. Шапорова, М.Ю. Ситникова, П.А. Федотов // Уральский медицинский журнал. - 2008. - Приложение. - С. И (Реф. № 17).

25.Шапорова Н.Л., Ситникова М.Ю., Федотов П.А. Карведилол в лечении больных ХСН с сопутствующей хронической обструктивной болезни легких // Материалы III Национального конгресса терапевтов. - М., Издательство «Бионика». - 2008. -

C. 270-271.

Список сокращений:

инфаркт миокарда качество жизни левый желудочек

мозговой натрийуретический пептид объем форсированного выдоха за 1 секунду

объем форсированного выдоха за 1 секунду после постбронходилатационного теста пиковая скорость выдоха тест 6-минутной ходьбы фракция выброса левого желудочка функциональный класс хроническая сердечная недостаточность хроническая обструктивная болезнь легких шкала оценки клинического состояния функция внешнего дыхания

ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или антагонисты рецепторов 1 типа к ангиотензину II.

ИМ

КЖ

ЛЖ

МНП

ОФВ,

ОФВгТ

пев тшх

ФВлж ФК

хек

ХОБЛ

шоке

ФВД

ИАПФ/АРА1

ЛР№ 020365

Подписано в печать 28.12.2009 г. Заказ № 1638 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Актуальность проблемы.

В терапевтической практике в основе эффективного лечения всегда лежал широкий общепатологический подход к оценке развития и течения заболеваний. Сегодня этот подход становится все более актуальным: старение населения, "омоложение" заболеваний, сходные факторы риска для разных патологических состояний обуславливают полиморбидность современного пациента, мозаичность и наслоение симптоматики. Один из вариантов такой коморбидности является сочетание хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Важность рассмотрения вопросов, связанных с совместным течением ХСН и ХОБЛ обусловлена высокой распространенностью этих заболеваний в общей популяции [Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure, 1995; Агеев Ф.Т., и соавт., 2004; Warne P.J., 2000; Казанцев В.А. и соавт., 2006] и их частым сочетанием. По данным отечественных и зарубежных авторов [Чичерина Е.Н., 2003; Ситникова М.Ю. и соавт. 2005; Kjeller Е. et al., 2004] встречаемость ХОБЛ у пациентов с ХСН составляет 40-65% при условии исследования функции внешнего дыхания (ФВД) в группе риска развития ХОБЛ. С 2008г. в рекомендациях ESC по диагностике и лечению ХСН ХОБЛ относится к независимым факторам риска развития сердечной недостаточности [Diagnosis and treatment of Acute and Chronic HF 2008].

Наличие сочетанной кардио-пульмональной патологии является прогностически неблагоприятным вследствие взаимного отягощения заболеваний, поэтому своевременная диагностика и начало терапии очень важны для таких пациентов. Несмотря на знание факторов риска ХОБЛ, наличие возможности проведения спирографии (доступного метода исследования функции легких [GOLD 2006]), гиподиагностика ХОБЛ, особенно в клинической практике кардиологов носит тотальный характер [Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, 2003], и по предположению Европейского Респираторного Общества диагностируется не более 25% всех случаев ХОБЛ [Pudolf М., 2000].

В ежедневной клинической практике соблюдение рекомендаций по лечению ХСН находит немало препятствий в условиях коморбидности. Так, возможность назначения (3-адреноблокаторов ((3-АБ) у больных ХОБЛ остается предметом дискуссий. На основе выполненных мета-анализов [Andrus M.R. et al., 2004; Salpeter S. et al., 2003; Salpeter S. et al., 2008] можно сделать заключение, что использование селективных Р-АБ эффективно и приводит к незначимому ухудшению бронхообструктивного синдрома. Использование неселективных Р-АБ также может быть оправдано, но при условии отсутствия обратимой бронхообструкции [Expert consensus document on P-adrenergic receptor blockers, 2004; Kotlyar E. et. al., 2002]. Проведенные исследования, вошедшие в мета-анализы, характеризуются разнообразием условий в которых они проводились: длительности наблюдения, используемых Р-АБ, наличия сопутствующей бронходилатационной терапии, сердечно-сосудистой патологией по поводу которой назначались Р-АБ. Это не позволяет экстраполировать их на больных ХСН.

К настоящему времени задача достоверного прогнозирования течения ХОБЛ не решена и огромное число публикаций с многочисленными моделями для выявления предикторов прогрессирования этого заболевания являются тому подтверждением [Smit J.M. et al., 1983; Brandli О. et al., 1988; Vestbo J. et al., 1989; Muers M.F., Green J.H., 1993; Schols A.M.W.J., 1998; Prescott E. et al., 1998; Dolan S., Varkey В., 2005; Tojo N. et al., 2005; Budweiser S., 2007; Takigawa N. et al., 2007; Casanova C. et al., 2008]. В случае сочетания ХСН и ХОБЛ поднимается вопрос о влиянии сердечной недостаточности на течение ХОБЛ. Таким образом, предсказание течения бронхо-легочного заболевания в условиях коморбидности становится еще сложнее и освещения этой проблемы в литературе пока нет (базы данных PubMed, Medline, Medscape до июня

2007года по ключевым словам «COPD», «airway hyperresponsiveness in COPD», «predictors of worsening COPD», «predictors of worsening COPD with HF»). Итак, на сегодня основными проблемами остаются:

1. Своевременная диагностика ХОБЛ при ХСН;

2. Безопасность длительного применения [3-АБ на фоне стандартизированной современной терапии ХОБЛ;

3. Возможность прогнозирования течения ХОБЛ на фоне терапии Р-АБ. Цели исследования:

Охарактеризовать клинико-фупкциональные особенности больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и хронической обструктивной болезни легких и провести оценку возможности применения различных |3-АБ у этих пациентов. Задачи исследования:

1. Изучить особенности функционального статуса и течения ХСН и сравнить эффективность лечения, включающего Р-АБ, у больных в зависимости от наличия ХОБЛ.

2. Исследовать влияние длительной терапии р-АБ больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ на функциональное состояние бронхолегочной системы и течение ХОБЛ.

3. Выявить предикторы, затрудняющие применение Р-АБ, у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Сопутствующая ХОБЛ утяжеляет кардиальный статус у больных с ХСН и затрудняет точную оценку функционального класса ХСН.

2. Терапия Р-АБ улучшает клинический статус больных ХСН, сопровождается снижением числа госпитализированных больных вне зависимости от наличия сопутствующей ХОБЛ. Кардиоселективные Р-АБ (небиволол и бисопролол) более безопасны и эффективны, чем карведилол у большинства пациентов с сопутствующей ХОБЛ.

3. К факторам, позволяющим прогнозировать нарастание бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ больных ХСН с сопутствующим ХОБЛ, относятся: тяжесть бронхообструктивного синдрома, интенсивность курения в настоящее время и адекватная бронхолитическая терапия. Научная новизна:

Выявлена переоценка вклада ХСН в функциональный статус больных при сопутствующей ХОБЛ. Определены причины завышения ФК ХСН, и на основе данных математического прогнозирования обосновано исследование содержания мозгового натрийуретического пептида в крови для правильной оценки клинического состояния пациентов с сочетанием этих заболеваний. Показана эффективность и безопасность длительного применения рекомендованных для лечения сердечной недостаточности р-АБ у больных ХСН и сопутствующей ХОБЛ и обосновано преимущество использования кардиоселективных Р-АБ. Практическая значимость работы:

Разработаны рекомендации использования определения МНП в крови в дополнение к рутинным методам оценки (клинико-анамнестические данные, результаты эхоардиографии, ФВД) для правильной оценки функционального класса больных ХСН в сочетании с ХОБЛ. Разработаны рекомендации по терапии, включающей безопасное применение Р-АБ, у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ. Разработан и апробирован метод прогнозирования нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне терапии ХСН, включающей Р-АБ.

Реализация результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий» и пульмонологического отделения кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Апробация работы:

Результаты выполненных исследований были доложены на конференциях: молодых ученых-кардиологов в рамках Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» в июне 2005г. (Москва); I конгрессе Общероссийской общественной организации Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006» в декабре 2006г. (Москва); на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания; на II конгрессе Евроазиатского респираторного общества в ноябре 2006г. (Санкт-Петербург); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринологических заболеваний» в 2007г. (Санкт-Петербург); на I Интернациональном конгрессе по кардиомиопатиям и сердечной недостаточности в марте 2007г. (Киото, Япония); на Европейском конгрессе «Heart Failure 2006» в июне 2006г. (Хельсинки, Финляндия) и Европейском конгрессе «Heart Failure 2008» в июне 2008г. (Милан, Италия); на научно-практической конференции - XII Булатовские чтения «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики» в июне 2008г. (Санкт-Петербург); на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Пульмонология» в рамках XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» в апреле 2008г. (Москва).

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, главы собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и заключений о внедрении результатов исследования. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 45 отечественных и 155 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Наличие сопутствующей ХОБЛ у больных ХСН повышает частоту фибрилляции предсердий, способствует более высокому ФК стенокардии напряжения, повышает риск госпитализаций по всем причинам и способствует завышению уровня ФК ХСН вследствие недооценки вклада бронхо-легочной патологии в одышку.

2. Терапия (3-АБ улучшает клинический статус (ФК ХСН, ШОКС, интенсивность одышки) больных ХСН вне зависимости от наличия сопутствующей ХОБЛ, не приводит к ухудшению течения ХОБЛ и нарастанию бронхообструктивного синдрома у большинства больных. Отсутствие такой терапии не позволяет контролировать тяжесть ХСН и частоту госпитализаций.

3. Применение селективных (3-АБ бисопролола и небиволола способствует стабильному течению бронхообструктивного синдрома в течение 12 мес., сопровождается снижением частоты обострений ХОБЛ и имеет по этим показателям преимущество по сравнению с применением неселективного р~ АБ карведилола у этого контингента больных.

4. Основными предикторами нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ, являются: более низкий уровень ОФВь большая интенсивность курения (пачек/лет) и отсутствие регулярной бронходилатационной терапии М-холинолитиками в течение 12 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В дополнение к рутинным методам оценки функционального статуса сердечной недостаточности больных с сочетанием ХСН и ХОБЛ для исключения гипердиагностики рекомендуется определение уровня МНП в плазме.

2. Использование небиволола, бисопролола, карведилола для лечения больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ оправдано при условии использования базисной терапии ХОБЛ, включающей М-холинолитики. Использование селективных (бисопролол и небиволол) (3-АБ является предпочтительным.

3. Для оценки прогноза нарастания тяжести бронхообструктивного синдрома на фоне длительной (в течение 12 месяцев) комбинированной терапии, включающей Р-АБ, предлагается метод математического моделирования на основе исследования исходного уровня ОФВ(, интенсивности курения и наличия в составе комплексной терапии М-холинолитиков в течение 12 месяцев.