Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Семейные аспекты гиперхолестеринемий у подростков

На правах рукописи

БУРАКОВА Светлана Владимировна

СЕМЕЙНЫЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЙ У ПОДРОСТКОВ

14.00.06 - кардиология 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск-2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

кандидат медицинских наук

Воевода Михаил Иванович Симонова Галина Ильинична

Денисова Диана Вахтанговна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Николаева Алевтина Андреевна Чупрова Алла Васильевна

Ведущая организация: ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

2005 года в_

Защита диссертации состоится на заседании диссертационного совета Д 001.029.01 при НИИ терапии СО РАМН по адресу: 630089, г.Новосибирск, ул. Б.Богаткова 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН.

Реферат разослан

2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Куделькина Н. А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Многочисленными исследованиями показано, что одно из первых мест по заболеваемости и смертности населения в экономически развитых странах продолжают занимать сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), названные "болезнями цивилизации". Основной причиной смертности среди всех групп сердечно-сосудистых расстройств является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Инфаркт миокарда стал на 10 лет "моложе", смертность от него в группе больных до 30 лет возросла на 15-20%, т.е. этим заболеванием все чаще поражаются люди среднего и молодого возраста (Вишневский А.Г. с со-авт., 1997).

Одним из основных традиционных факторов риска развития ИБС, наряду с артериальной гипертензоией и курением, является дислипопротеидемия, в частности гиперхолестеринемия (ГХС). Уровень липидов - достаточно устойчивый показатель среди других факторов риска развития ИБС. По данным эпидемиологического обследования детей и подростков, проведенного Институтом терапии СО РАМН в 1994 году, в г. Новосибирске ГХС среди детского населения встречалась примерно в 17% случаев у мальчиков и 28% случаев у девочек (Денисова Д.В. с соавт., 2003).

Пубертатный период характеризуется быстрыми и существенными изменениями в физическом и половом развитии ребенка, что определяет значительные изменения и в липидах крови. Именно в пубертатный период формируются особенности липидного профиля, характерные для взрослых. Нарушения ли-пидных показателей, возникающие в этот период, "оставляют след" в дальнейшей жизни. Известно, что начальные стадии атеросклероза, который является морфологической основой ИБС, у детей обратимы, поэтому детям, особенно с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям, желательно проводить исследование крови на содержание холестерина. Своевременная коррекция ГХС снижает риск развития этих заболеваний в дальнейшем.

Доказано, что существует прямая корреляционная связь между уровнями липидов у взрослых и детей в пределах одной популяции: чем более высокий уровень липидов у взрослых, тем выше этот уровень у детей (Pistulkova Н. et al., 1991; Yanagi Н. et al., 1993; Bistritzer Т. et al., 1996; Valente A.M. et al., 2001). Существуют исследования, показывающие связь уровней холестерина у детей и их родителей (Lauer R.M. et al., 1990; Crea F., 1994; Ali W. et al., 1995; Uterwaal C.S. et al., 1996, 1997; Torbus-Lisiecka M., 1997; Iwata F. et al., 1998; Доборджги-нидзе Л.М. с соавт., 1996; Ковалев ИА. с соавт., 1998; Алиджанова Х.Г. с соавт., 1998). Но эти исследования посвящены оценке ГХС у детей, родители которых имеют различные ССЗ либо нарушение липидного профиля крови. Наша работа посвящена исследованию липидного спектра крови родителей, дети ко-

торых имеют ГХС. Нам известны только несколько аналогичных исследований американских ученых (Gidding S.S. et al., 1989; Polonsky S.M. et al., 1994).

На сегодняшний день теория о ключевой роли окисленных липопротеи-дов низкой плотности (ЛНП) является одной из основных в представлениях о патогенезе атеросклероза (McGill Н.С. et al., 2000; Esterbauer Н. et al., 1993). В большинстве работ по изучению окисляемости липопротеидов низкой плотности этот показатель исследовали у пациентов с ИБС (Климов А.Н., 1995; Никитин Ю.П. с соавт., 1998; Рагино Ю.И. с соавт., 1999; Aviram M., 2000). Есть несколько исследований, посвященных изучению уровней продуктов ПОЛ у детей, родители которых имеют раннюю ИБС (Щербакова М.Ю., 1999; Hapyn E., 2000). Исследований же, которые бы были посвящены изучению связи устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у родителей и детей с гиперхолестеринемией в доступной нам литературе найдено не было.

Цель исследования: изучить частоту гиперхолестеринемии, устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности и их семейные ассоциации у подростков с гиперхолестеринемией и родителей.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность гиперхолестеринемии у подростков г. Новосибирска.

2. В группе подростков с гиперхолестеринемией изучить частоту гипер-холестеринемии у родителей.

3. Исследовать устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией и их родителей.

4. Изучить ассоциации уровней липидов крови и устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией и их родителей.

5. Изучить связь гиперхолестеринемии у подростков с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Новизна исследования

Впервые в России проведен анализ липидного спектра крови у родителей подростков с гиперхолестеринемией, при этом применен подход "ребенок как пробанд" в выявлении нарушений липидного профиля, крови у родителей. Впервые в России изучены семейные ассоциации уровней липидов, устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхоле-стеринемией и их родителей, а также связь гиперхолестеринемии с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям у подростков.

Практическая значимость работы

1. Получены эпидимиологические сведения о распространенности гипер-холестеринемии среди подростков, а также у их родителей.

2. Полученные семейные ассоциации уровней липидов крови у подростков и их родителей могут быть использованы для целенаправленного выявления гиперхолестеринемии у родителей при наличии гиперхолестеринемии у ребенка

3. Установление факта семейных ассоциаций уровней липидов крови у родителей и подростков диктует целесообразность общих профилактических мероприятий в семьях при выявлении даже у одного из членов семьи нарушений липидного профиля крови.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Среди подростков г. Новосибирска высока распространенность гипер-холестеринемии - 31% (18% мальчиков, 42% девочек) У родителей (отцов) подростков с гиперхолестеринемией чаще регистрируются повышенные уровни общего холестерина, чем в популяции (по данным проекта ВОЗ MONICA)

2. У подростков с гиперхолестеринемией и их родителей имеются положительные ассоциации в уровнях липидов крови и устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности

3. У подростков с гиперхолестеринемией чаще выявляется отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, чем у подростков без гиперхолестеринемии

Апробация материалов диссертации

Основные положения данной диссертации доложены на Сибирском конкурсе молодых ученых "Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии" (Новосибирск, 2001), ежегодной научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2002, 2003), на российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), на межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН (17 марта 2004 года)

Публикации Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, главы собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 59 отечественных и 175 иностранных источников Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 26 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методической основой данного исследования явилось использование стандартизованных эпидемиологических методов и критериев оценки. Для обследования был выбран Октябрьский район г. Новосибирска, который по числу промышленных предприятий, культурных, медицинских учреждений, учебных заведений и этническому составу жителей является типичным районом города. Новосибирск является типичным для Сибири крупным промьшленным городом, что позволяет экстраполировать полученные нами результаты на все городское подростковое население этого региона.

Весной 1999 года проведено одномоментное обследование подростков 14-17 лет Октябрьского района (руководитель скрининга - KM.IL Д.В.Денисова). В Октябрьском районе проживает 7600 подростков в возрасте 14-17 лет. К обследованию было намечено 700 подростков в возрасте 14-17 лет - учащихся средних общеобразовательных школ (9% выборка подростков). Из 20 школ Октябрьского района методом случайных чисел отобрано 10 школ, единицей выборки был класс из параллели. Обследовано 626 человек, отклик составил 89,4%. Девочек было 347, мальчиков - 279. Средний возраст мальчиков составил 15,14+0,06, девочек- 15,15+0,05 лет. Исследование крови на ли-пиды проведено 586 подросткам (265 мальчиков и 321 девочка), у 40 человек кровь не взята по техническим причинам (отказ ребенка, отказ родителей, трудности в проведении венепункции).

Программа исследования была рассмотрена и одобрена на заседании межведомственного комитета по этике Новосибирской государственной медицинской академии, НИИ терапии СО РАМН и 1 ДКБ 19.03.1999, протокол № 3. Анкетирование и обследование подростков проводилось после письменного согласия их родителей на обследование.

Обследования подростков проводились в медпунктах или специально отведенных помещениях школ, в утренние часы, натощак. В программу обследования входило: опрос подростков по стандартной анкете с паспортными данными, двукратное измерение артериального давления методом Короткова, антропометрия (рост, вес), исследование в сыворотке крови уровней общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицеридов (ТГ), определялась также резистентность ЛНП к окислению. Кровь для анализа брали по 10 мл венепункцией из локтевой вены одноразовыми шприцами и иглами в утренние часы после 12-часового голодания.

Из 586 подростков была отобрана группа подростков с ГХС -183 человека (девушек 134, юношей 49), в которую включены подростки с уровнями ОХС более или равные 180 мг/дл (4,6 ммоль/л). В дальнейшем были обследованы родители подростков с ГХС с целью выявления связей между уровнями лили-

дов крови у подростков и их родителей. Всего было обследовано 100 семей. Отклик обследованных семей составил 55%. Обследовано 136 родителей (98 матерей и 38 отцов в возрасте от 35 до 54 лет). В 36 семьях были обследованы оба родителя и ребенок, в 62 - были обследованы ребенок и мать и в 2 семьях -ребенок и отец. Из 100 подростков - мальчиков было 28, девочек - 72 в возрасте от 14 до 17 лет.

Опрос родителей проводился по стандартной анкете с вопросами о возрасте, наличии у них и родственников таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, мозговой инсульт у женщин ранее 65 лет, у мужчин - ранее 55 лет, артериальная гипертензия, изучалось отношение к курению, употреблению алкоголя, физической активности. В программу обследования родителей входило: двукратное измерение артериального давления методом Короткова, антропометрия (рост, вес), исследование в сыворотке крови уровней ОХС, ХС ЛВП, ТГ, также в сыворотке крови определялась резистентность ЛНП к окислению. Кровь для анализа брали по 10 мл одноразовыми шприцами и иглами венепункцией в утренние часы после 12-часового голодания. Анкетирование и обследование родителей проводилось с их согласия после представления информации о целях и программе исследования.

. Связь отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям и ГХС была проанализирована из опроса родителей. Для анализа этой связи был использован метод "случай-контроль". В основной группе было 100 подростков с ГХС (у которых были обследованы родители). В контрольную группу вошли 100 подростков без ГХС (100 человек), сопоставимые по полу, возрасту, массе тела и артериальному давлению. Отягощенным семейным анамнезом по ССЗ считалось наличие таких заболеваний как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, мозговой инсульт у родителей или их ближайших родственников: у женщин ранее 65 лет, у мужчин - ранее 55 лет.

Содержание ОХС, ХС ЛВП, ТГ в сыворотке крови определялось на аппарате "LabSystem" (Финляндия) реактивами фирмы Biocon (Германия). Исследование ОХС, ТГ проводилось ферментными колориметрическими тестами (прямой метод Либермана-Бурхарда), концентрацию ХС ЛВП определяли в надоса-дочной жидкости после преципитации атерогенных фракций холестерина гепарином в присутствии ионов марганца (Lippel К., 1979).

Резистентность липопротеидов низкой плотности к окислению была исследована у всех подростков (586 человек) и у родителей подростков с ГХС -136 родителей (98 матерей и 3 8 отцов) (д м.н. Ю.И.Рагино). Фракции ХС ЛНП из сыворотки крови получали осаждением с помощью буферного гепарина при низкой температуре, промывали их и растворяли в концентрированном растворе хлорида натрия, измеряли в них концентрацию белка по методу Лоури и исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов флюориметриче-

ским методом по Schuh с соавт. (1978). Определение устойчивости ХС ЛНП к окислению проводили по способу, разработанному в НИИ терапии СО РАМН (Рагино Ю.И, Душкин М.И., 1998) Пробы инкубировали в присутствии ионов меди. Степень окислительной модификации ХС ЛНП оценивали перед инкубацией и после 1 и 2 часов инкубации, определяя концентрацию малонового диальдегида флуориметрическим методом на спектрофлуориметре "Hitachi F-300" при длине волны 553 нм (длина волны возбуждающего света 515 нм).

Содержание ХС ЛНП определялось по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - (ХС ЛВП + ТГ/5) (Friedwald D.S., 1972). Для оценки риска развития атеросклероза использовался индекс атерогенности (ИА1), предложенный АНКлимовым (1977). ИА1 = (ОХС - ХС ЛВП)/ХС ЛВП. Значения индекса атерогенности более 4 ед. считались повышенными. Кроме того, всем обследуемым высчитывались индексы - соотношения "атерогенных'' и "неатероген-ных" фракций ОХС/ХС ЛВП (ИА2) и ХС ЛНП/ХС ЛВП (ИАЗ). Нормальными считались значения, не превышающие 3 ед. и 5 ед, соответственно (Аронов Д.М. с соавт, 1995, Леонтьева И.В., 1997, Климов А. Н„ 1999).

Для оценки уровней ОХС и ХС ЛНП у подростков применялись следующие критерии:

- умеренная ГХС определялась при значениях уровней ОХС 180-199 мг/дл (4,6 - 5,1 ммоль/л), выраженная ГХС - при значениях уровней ОХС, более или равных 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) (Bistritzer Т. et al., 1996; McHale S.M. et al, 1998;HickmanT.B. et al, 1998);

- нормальные уровни ХС ЛНП диагностировались при значениях ХС ЛНП менее 110 мг/дл (2,8 ммоль/л). Умеренно высокие уровни ХС ЛНП - при значениях ХС ЛНП 110 - 129 мг/дл (2,8 - 33 ммоль/л); высокие уровни ХС ЛНП - при значениях ХС ЛНП более или равных 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) (Valente A.M., 2001). Гипер-ХС ЛНП диагностировалась при умеренно высоких и высоких уровнях ХС ЛНП.

У взрослых для оценки липидного спектра крови использовались рекомендации Комитета экспертов по диагностике, оценке и лечению ГХС у взрослых (NCEP, АТР III, 2001), принятые и в России (Никитин Ю.П., 2001 ):

- ГХС диагностировалась при значениях ОХС более или равных 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), причем умеренная ГХС наблюдалась при уровнях ОХС 200 - 239 мг/дл (5,2 - 6,1 ммоль/л); выраженная ГХС - при уровнях ОХС равных или превышающих 240 мг/дл (6,2 ммоль/л);

- умеренно высокие уровни ХС ЛНП определялись при значениях 130 -159 мг/дл (3,4 - 4,1 ммоль/л); высокие уровни ХС ЛНП - при значениях более или равных 160 мг/дл (4,2 ммоль/л); гипер - ХС ЛНП выявлялась при умеренно высоких и высоких уровнях ХС ЛНП,

- низкие уровни ХС ЛВП выявлялись при уровнях ХС ЛВП ниже 40 мг/дл (1,03 ммоль/л);

- погранично высокие уровни ТГ наблюдались при значениях 150-199 мг/дл (1,69 - 2,24 ммоль/л); высокие уровни ТГ - при значениях более или равных 200 мг/дл (2,25 ммоль/л).

Статистический анализ полученных результатов проводился по методу вариационной статистики Фишера - Стьюдента и математического корреляционного анализа между исследуемыми показателями на персональном компьютере с помощью "SPSS 10,0 для Windows". Вычисление стандартной ошибки и доверительных границ производили при уровне доверительной вероятности Р<0,05. Все изучаемые признаки были стандартизированы по возрасту.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гиперхолестеринемия у подростков

Средние уровни ОХС у девочек в популяции были выше, чем у мальчиков, р<0,05 (табл. 1). Минимальное значение уровня ОХС у мальчиков было 91 мг/дл (2,35 ммоль/л), максимальное - 241 мг/дл (6,23 ммоль/л). Колебания уровней ОХС у девочек в популяции были от 121 мг/дл (3,13 ммоль/л) до 249 мг/дл (6,43 ммоль/дл). Средние уровни ХС ЛНП у девочек в популяции были также выше, чем аналогичные показатели у мальчиков, р<0,05. Разброс значений ХС ЛНП крови у девочек был от 28 мг/дл (0,73 ммоль/л) до 177 мг/дл (4,58 ммоль/л), у мальчиков - от 37 мг/дл (0,96 ммоль/л) до 164 мг/дл (6,82 ммоль/л). Средние уровни ХС ЛВП крови у мальчиков были ниже, чем у девочек, р<0,05. Минимальное значение ХС ЛВП крови у мальчиков было 32 мг/дл (1,39 ммоль/л), у девочек - 33 мг/дл (1,55 ммоль/л), максимальные: у мальчиков - 89 мг/дл (2,3 ммоль/л), у девочек - 94 мг/дл (2,43 ммоль/л). Уровни ТГ в популяции по полу не различались. Максимальные значения ТГ крови у девочек - 252 мг/дл (2,85 ммоль/л), у мальчиков - 226 мг/дл (2,55 ммоль/л).

ГХС (уровни ОХС более или равные 180 мг/дл, 4,6 ммоль/л) наблюдались у 183 человек (31%), чаще у девочек, чем у мальчиков: 134 (42%) и 49 (18%), соответственно, р<0,001 (рис. 1). Распространенность ГХС у подростков не зависела от возраста. Как у мальчиков, так и у девочек в разных возрастных группах она была практически одинаковой. Уровни ОХС 180-199 мг/дл (4,6 -5,1 ммоль/л) наблюдались у 120 подростков (20%), половые различия были аналогичными, девочек было 88 (28%), мальчиков - 32 (12%), р<0,001. Распространенность умеренной ГХС также не зависела от возраста как у мальчиков, так и у девочек. У мальчиков уровни ОХС равные 180 мг/дл (4,6 ммоль/л) приходятся на 80% отрезную точку процентильного распределения, у девочек - на отрезную точку 60%

Таблица 1

Липидмый профиль крови у подростков в популяции

Показатели Мальчики Девочки Р по полу

N М+т N М+т

Мг/дл Ммоль/л Мг/дл Ммоль/л

ОХС 265 157,9+1,6 4,08+0,04 321 174,8+1,5 4,52+0,03 <0,001

ХС ЛНП 265 84,4+1,5 2,18+0,03 321 94,4+1,5 2,43+0,03 <0,01

хслвп 265 53,9+0,6 139+0,01 321 603+0,6 1,55+0,02 <0,001

тг 265 95,9+1,7 1,08+0,01 321 99,2+1,6 1,12+0,02 NS

ИА, 265 l,99i0,04 321 1,97+0,04 NS

иа2 265 2,99+0,04 321 2,9810,04 NS

ИА, 265 1,62+0,03 321 1,63+0,03 NS

N - число наблюдений; M - среднее арифметическое; m - ошибка среднею.

Наименьшая частота выраженной ГХС у подростков была обнаружена в Италии (Angelico F., 2000). Чаще, чем в новосибирской популяции, выраженная ГХС наблюдалась у бразильских школьников - 35% (Моига Е. С, 2000), у китайских школьников - 48% (Lin С.С., 1999), и в Праге (Samanek M., 1997) - у 48% подростков. В Curacao (Leerink СВ., 1997) частота выраженной ГХС среди школьников был такой же, как и в новосибирской популяции подростков -10%, несколько ниже - в Японии 7% (Yanagi H. et al., 1993).

0 Мальчики ■ Девочки

14-15 лет16-17 лет) 4-17 лет 14-15 лет16-17лет14-17 лет

ОХС180-199 мг/дл ОХС >=200 мгМл

(4,6 - 5,1 ммоль/л) (>= 5,2 ммоль/л)

* p<0,001-достоверность различий по полу

Рис. 1. Распространенность ГХС у подростков

Уровни ХС ЛНП выше оптимальных (ХС ЛНП более или равные ПО мг/дл, 2,8 ммоль/л) в популяции наблюдались у 111 подростков (19%): у 36

мальчиков (13,5%) и 75 девочек (23%), р<0,05. Уровни ХС ЛНП равные ПО мг/дл (2,8 ммоль/л) приходятся у мальчиков на 90% отрезную точку процен-тильного распределения, у девочек - на 80%. В группе подростков с ГХС высокие уровни ХС ЛНП наблюдались у 59% подростков: у 34 мальчиков (69%) и 74 девочек (55%). Причем, чем выше были уровни ОХС, тем чаще наблюдались высокие уровни ХС ЛНП. Эта закономерность наблюдалась как у мальчиков, так и у девочек. С умеренной ГХС высокие уровни ХС ЛНП наблюдались у 52 (43%) подростков, с выраженной ГХС высокие уровни ХС ЛНП наблюдались у большинства - 89%, тогда как у подростков с нормальными уровнями ОХС (менее 180 мг/дл, 4,6 ммоль/л) высокие уровни ХС ЛНП не встречались совсем.

Низкие уровни ХС ЛВП в популяции (ХС ЛВП менее или равные 40 мг/дл, 1,03 ммоль/л) выявлены у 29 человек (4,9%), из них у 19 мальчиков (7,2%), у 10 девочек (3,1%), р<0,05. В группе подростков с ГХС низкие уровни ХС ЛВП наблюдались у 4,3% подростков, причем у мальчиков значительно чаще, чем у девочек - 12% и 1,5%,соответственно, р<0,05.

Средние показатели липидного спектра крови у подростков с ГХС приведены в таблице 2. Уровни ОХС, ХС ЛНП у подростков с ГХС по полу не различались, но были выше, чем в популяции. Уровни ХС ЛВП у мальчиков с ГХС оказались ниже, чем у девочек с ГХС на 10%, р<0,001. Средние значения ХС ЛВП у подростков с ГХС и в популяции достоверно не различались, что показывает на сдвиг фракций холестерина в сторону атерогенных у подростков с ГХС. Уровни ТГ у подростков с ГХС по полу не различались. Средние уровни ТГ у подростков с ГХС были выше, чем в популяции, но статистически недостоверно.

Таблица 2

ЛИПИДНЫЁ профиль крови у подростков с ГХС

Показатели Мальчики Девочки Р

N М+т N М+т

Мг/дл Ммоль/л Мг/дл Ммоль/л

ОХС 49 196,9+23 5,08+0,04 134 199,1+1,6 5,1+0,04 N8

хслнп 49 118,7+3,0 3,07+0,05 134 116,0+1,9 2,99+0,03 N8

хслвп 49 56,1+1,2 1,45+0,01 134 62,1+1,02 1,60+0,01 <0,001

тг 49 103,2+4,3 1,17+0,04 134 103,6+2,3 1,17+0,02 N8

ИА, 49 2,57+0,08 134 232+0,06 <0,05

иа2 49 3,57+0,08 134 332+0,06 <0,05

ИА, 49 2,19+0,09 134 1,97±0,05 <0,05

N - число наблюдений, М - среднее арифметическое; m - ошибка среднего.

Индексы атерогенности у подростков с ГХС, как у мальчиков, так и у девочек были достоверно выше, чем у подростков в популяции. Индексы атеро-генности были достоверно выше у мальчиков с ГХС, чем у девочек с ГХС (р<0,05).

Таким образом, уровни ОХС, ХС ЛНП у девочек в популяции были выше, чем у мальчиков, а уровни ХС ЛВП у мальчиков ниже, чем у девочек в популяции. Частота ГХС (>=180 мг/дл, 4,6 ммоль/л) в популяции подростков г. Новосибирска составила 31%, у девочек встречалась чаще, чем у мальчиков. Выраженная ГХС (>= 200 мг/дл, 5,2 ммоль/л) наблюдалась у 11% подростков г.Новосибирска. Уровни ХС ЛВП у мальчиков с ГХС были ниже, чем у девочек с ГХС. Индексы атерогенности у мальчиков с ГХС были выше, чем у девочек с ГХС. Высокие уровни ХС ЛНП наблюдались почти у 60% подростков с ГХС, низкие уровни ХС ЛВП - у 4% подростков с ГХС.

Липидный профиль крови у родителей подростков с ГХС

Средние уровни ОХС и ХС ЛНП у матерей и отцов подростков с ГХС практически не различались (табл. 3). Уровни ХС ЛВП были достоверно выше у женщин (р<0,05). Средние уровни ТГ у матерей и отцов были практически одинаковыми. У отцов подростков с ГХС индекс атерогенности были выше, чем у матерей (р<0,05). С возрастом у матерей уровни липидов (ОХС, ХС ЛНП, ТГ) и ИА достоверно увеличивались. Уровни ОХС у матерей с возрастом увеличивались с 198,8 мг/дл (5,13 ммоль/л) (возрастная группа 35-44 года) до 234,2 мг/дл (6,05 ммоль/л) (возрастная группа 45-54 года), уровни ХС ЛНП - со 117,2 мг/дл (3,03 ммоль/л) (35-44 года) до 133,9 мг/дл (3,46 ммоль/л) (45-54 года), уровни ТГ - с 61,1 мг/дл (0,69 ммоль/л) (35-44 года) до 93,1 мг/дл (1,05 ммоль/л) (45-54 года). ИА у матерей с возрастом увеличивались с 2,2 ед. в возрастной группе 35-44 года до 2,9 ед в возрастной группе 45-54 года. Уровни ХС ЛВП у матерей с возрастом снижались: с 62,9 мг/дл (1,63 ммоль/л) до 57,9 мг/дл (1,49 ммоль/л) в этих же возрастных группах. У отцов уровни ХС ЛНП имели тенденцию к повышению: со 126,3 мг/дл (3,26 ммоль/л) до 132,6 мг/дл (3,42 ммоль/л) в возрастных группах, аналогичных женским, а уровни ХС ЛВП - к снижению: с 59 мг/дл (1,5 ммоль/л) в возрастной группе 35-44 года до 53,6 мг/дл (1,39 ммоль/л) в возрастной группе 45-54 года. Подобные половые и возрастные различия описываются в различных популяциях (ВгосЫег МХ. Ы а1., 1998; Ошге Ь. Ы а1., 1998; ОЪегшап А, 2000; Константинов О.С., 1996; Малютина С.К., 2001).

Таблица 3

Липидный профиль крови у родителей детей с ГХС в зависимости от возраста

Показатели Возраст Отцы Матери Р

Годы N М+т N М+т

Мг/дл Ммоль/л Мг/дл Ммоль/л

охс 35-54 38 213,9+4,5 5,52+0,12 98 204,5+3,8 5,28+0,09 NS

хслнп 35-54 38 129,5+4,3 3,19+0,09 98 123,4+33 3,19+0,09 NS

хслвп 35-54 38 56,2+1,8 1,45+0,05 98 61,1+1,3 1,58+0,03 <0,05

ТГ 35-54 38 107,4+9,6 1,21+0,11 98 100,8+4,7 1,14+0,05 NS

ИА1 35-54 38 2,8+0,14 98 2,5+0,09 <0,05

В нашем исследовании ГХС была диагностирована у 48,1% матерей, из них умеренная ГХС - у 33%. У отцов ГХС была выявлена в 68,4%, из них умеренная ГХС - в 36,8%.

По данным проекта ВОЗ MONICA, проведенного в г. Новосибирске в 1994-1995 годах, ГХС встречалась чаще у женщин, тогда как в нашем исследовании ГХС чаще наблюдалась у отцов подростков с ГХС. При сравнении частоты ГХС у родителей детей с ГХС с этим популяционным исследованием выявлено, что ГХС у мужчин г. Новосибирска встречается реже, чем у отцов подростков с ГХС (46,5% против 68,4%, соответственно), у матерей ГХС наблюдались так же часто, как и в популяции (48,1%).

В 34 из 37 (91,8%) семьях, где были обследованы оба родителя, была выявлена ГХС. Причем, в 37,8% семьях оба родителя имели ГХС. В 11 семьях у обоих родителей была изолированная ГХС, и в 3 семьях - сочетание ГХС и низких уровней ХС ЛВП. Достоверных корреляционных связей между уровнями ОХС и ХС ЛНП отца и матери в таких семьях выявлено не было. В то же время найдены достоверные корреляционные связи между уровнями ХС ЛВП (r=0,377 р<0,05), уровнями ТГ (г=О,369 р<0,05) и уровнями индексов атероген-ности - ИА 1 (r=0,369 р<0,05), ИА 2 (r=0,369 р<0,05), ИА 3 (г=О,339 р<0,05) матерей и отцов, что, вероятно, обусловлено как генетическими (асортатив-ность), так и негенетическими факторами ("общий дом").

Таким образом, половые и возрастные особенности уровней липидов крови у родителей не отличались от таковых в различных популяционных исследованиях, липидный профиль крови у отцов носит более проатерогенный характер. ГХС встречалась у 68,4% отцов и 48,1% матерей, что не противоречит аналогичным исследованиям, проведенным в США. Частота ГХС у отцов была выше, чем в популяции. Найдены достоверные корреляционные связи между уровнями ХС ЛВП, ТГ и индексами атерогенности у матерей и отцов.

Ассоциации липидов крови у подростков с ГХС и их родителей

Выявлены достоверные корреляции между уровнями ОХС у детей и матерей (г=0,275 р<0,01) и ХС ЛНП у детей и матерей (г=0,232 р<0,05), корреляции были выражены в большей степени между уровнями ОХС у матерей и девочек (г=0,454 р<0,001) и уровнями ХС ЛНП у матерей и девочек (г=0,391 р=0,001). Корреляционные связи между уровнями ХС ЛВП, ИЛ у родителей и детей были не достоверны.

Для более подробного изучения связей уровней ГХС у подростков с ГХС и их родителей все подростки с ГХС были поделены на 3 примерно равные по численности группы В первую группу были включены дети с уровнями ОХС в пределах 180-189 мг/дл (4,6 - 5,1 ммоль/л); во вторую - 190-199 мг/дл (4,9 - 5,1 ммоль/л), и в третью с уровнями ОХС больше или равным 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) Для каждой группы были подсчитаны средние уровни липидов у родителей (рис. 2). При наиболее высоких значениях ОХС у девочек регистрировались более высокие уровни ОХС у матерей и отцов (р<0,001). В группе мальчиков, у которых уровни ОХС крови находились в пределах 180-189 мг/дл (4,6 - 4,8 ммоль/л), среднегрупповое значение ОХС у их отцов было достоверно ниже - 192 мг/дл (4,9 ммоль/л), чем в подгруппе подростков со значениями ОХС более или равными 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) - 238 мг/дл (6,2 ммоль/л) (р<0,05) Подобных закономерностей между уровнями ОХС у мальчиков и матерей обнаружено не было.

ОХС отцов ОХС матерей ОХС отцов ОХС матерей

* рО 05-достоверность различий отностельно группы подростков с у ровнями ОХС 180-189 мг/дл Рис. 2. Уровни ОХС у родителей в зависимости от уровней ОХС у подростков

При изучении связи между уровнями ХС ЛНП у родителей и детей все подростки были разделены на 3 равные по численности группы В первую группу были включены дети с уровнями ХС ЛНП менее ПО мг/дл (2,8 ммоль/л), во вторую - 110-129 мг/дл (2,8 - 3,3 ммоль/л), в третью - более или равными 130 мг/дл (3,4 ммоль/л). В каждой из этих групп были рассчитаны

средние уровни ХС ЛНП у родителей При более высоких значениях ХС ЛИП у девочек регистрировались более высокие уровни ХС ЛНП у матерей, при невысоких показателях ХС ЛНП у девочек их матери чаще имели также невысокие уровни ХС ЛНП. В группе девочек, у которых уровни ХС ЛНП были в пределах менее 110 мг/дл (2,8 ммоль/л), оказался самый минимальный аналогичный показатель у отцов, в сравнении с подгруппой девочек с уровнями ХС ЛНП более или равными 130 мг/дл (3,4 ммоль/л) (р>0,05). Подобных закономерностей между уровнями ХС ЛНП у мальчиков и родителей выявлено не было (рис. 3).

ХС ЛНП отцов ХС ЛНП матерей ХСЛНПотцоа ХС ЛНП матерей

* р<0 05 -достоверность различий относительно группы девочек с нормальными ХС ЛНП

Рис. 3. Уровни ХС ЛНП у родителей в зависимости от уровней ХС ЛНП у подростков

Для выявления связи между уровнями ХС ЛВП у подростков и родителей все подростки были поделены на 3 группы. В первую группу входили подростки с уровнями ХС ЛВП менее 50 мг/дл (1,29 ммоль/л), во вторую - 50-54 мг/дл (1,29 -1,39 ммоль/л) и в третью - 55 мг/дл (1,4 ммоль/л) и выше. В этих группах подростков были рассчитаны средние уровни ХС ЛВП у родителей. Значения ХС ЛВП были выше как у матерей, так и у отцов, дочери которых имели наиболее высокие уровни ХС ЛВП (более или равные 55 мг/дл, 1,4 ммоль/л), в то же время, если у девочек наблюдались наиболее низкие уровни ХС ЛВП, у родителей также наблюдались наиболее низкие показатели ХС ЛВП (рис. 4) У мальчиков и родителей между уровнями ХС ЛВП подобных закономерностей выявить не удалось

Для изучения связей ТГ у родителей и подростков все подростки также были поделены на 3 соответствующие группы. В первую группу входили подростки с уровнями ТГ менее 100 мг/дл (1,13 ммоль/л), во вторую - 100-129 мг/дл (1,13-1,46 мммоль/л), в третью -130 мг/дл (1,47 ммоль/л) и более, в этих группах также были рассчитаны средние уровни ТГ у родителей При увеличении уровней ТГ у девочек увеличивались средние аналогичные показатели у

родителей, как у отцов, так и у матерей, но не достоверно В группе мальчиков с показателями уровней ТГ менее 100 мг/дл (1,13 ммоль/л) отцы имели также наиболее низкие уровни ТГ (132 мг/дл или 1,49 ммоль/л), чем в подгруппе подростков со значениями ТГ более или равными 130 мг/дл (1,47 ммоль/л) - 244 мг/дл (2,76 ммоль/л), р>0,05 (рис 5)

Известно, что высокие уровни ХС ЛНП являются одним из факторов риска раннего развития ИБС. Было выявлено, что чем выше уровень ХС ЛНП у детей, тем чаще встречаются у родителей погранично высокие и высокие уровни ХС ЛНП, а также ГХС (рис 6)

ХС ЛНП детей

Рис 6 Зависимость частоты гипер-ХС ЛНП и ГХС у родителей от уровней ХС ЛНП у подростков

В исследовании Connor S L с соавт (1992) также показана связь уровней ОХС у детей и родителей Исследователями из Финляндии показана более выраженная связь между уровнями липидов отцов и дочерей, а также матерей и сыновей (Fuentes R М et al, 2000), в нашем же исследовании достоверная связь была найдена только между уровнями ОХС у мальчиков и отцов, девочек и матерей, девочек и отцов В работе Vizcaino М Ус соавт. (1997) было показано, что корреляционная связь между липидными нарушениями крови у родителей и дочерей более сильная, чем у родителей и сыновей, наше исследование подтверждает эти данные

Таким образом, выявлены ассоциации между уровнями липидов у родителей и подростков с ГХС, в частности - прямая корреляционная связь между уровнями ОХС и ХС ЛНП матерей и подростков, более выраженная у матерей и дочерей С увеличением уровней ОХС, ХС ЛНП у подростков, особенно у девочек, увеличивались аналогичные показатели у родителей

Устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с ГХС и их родителей

У мальчиков с ГХС исходные уровни продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ЛНП оказались почти в 2 раза выше (р<0,001), чем у девочек с ГХС (табл 4) Устойчивость ЛНП к окислению in vitro после 1 и 2-х часов их инкубации с ионами меди была ниже у мальчиков, чем у девочек в 1,4 и 1,3 раза, соответственно (р<0,01) И у мальчиков, и у девочек с ГХС 16-17 лет уровень продуктов ПОЛ в ЛНП как исходный, так и после их инкубации с катализатором окисления был выше (р<0,001) в сравнении с возрастной группой под-

ростков с ГХС 14-15 лет. У мальчиков старшей возрастной группы (16-17 лет) исходные уровни ПОЛ выше в 1,7 раза по сравнению с младшей возрастной группой (14-15 лет); уровни ПОЛ после инкубации через 1 час - выше в 1,3 раза; уровни ПОЛ после инкубации через 2 часа - в 1,3 раза. У девочек отмечены аналогичные возрастные различия в уровнях ПОЛ (исходных, после инкубации через 1 и 2 часа). Таким образом, отмечены как половые, так и возрастные различия в исследуемых показателях среди подростков с ГХС. При сравнении выбранных показателей между группой подростков с ГХС и общей по-пуляционной выборкой подростков различий не обнаружено.

Таблица 4

Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП и устойчивость ЛНП

к окислению (ммоль МДА/Мг белка ЛНП) у подростков с ГХС

Время инкубации ЛНП с ионами меди Возраст Мальчики Девочки Р по полу

N М М N М m

ПОЛ исходный 14-15 лет 18 1,64 0,19 46 0,83 0,08 <0,05

16-17 лет 10 2,71* 0,13 26 139* 0,09 <0,05

Всего 28 1,91 0,17 72 1,04 0,07 <0,05

ПОЛ через 1 час 14-15 лет 18 4,61 034 46 2,8 0,16 <0,05

16-17 лет 10 6,15* 033 26 3,75* 0,24 <0,05

Всего 28 5,14 0,28 72 3,16 0,15 <0,05

ПОЛ через 2 часа 14-15 лет 18 6,12 0,43 46 4,81 0,18 <0,05

16-17 лет 10 8,21* 0,26 26 5,78* 0,26 <0,05

Всего 28 6,74 035 72 5,17 0,16 <0,05

*. р<0,01 - достоверность различий между возрастными группами

Исходные уровни ПОЛ, а также способность к окислению ЛНП у мальчиков с ГХС увеличивались по мере возрастания уровней ХС ЛНП, у девочек с ГХС такой зависимости выявлено не было, что можно объяснить хорошей ан-тиоксидантной защитой у молодых женщин за счет эстрогенов (Панин Е.Л. с соавт., 1996,1997).

При обследовании родителей подростков с ГХС (табл. 5) различий по полу и возрасту в исходном уровне продуктов ПОЛ в ЛНП и устойчивости ЛНП к окислению in vitro нами не зафиксировано. Отсутствие разницы между уровнями продуктов ПОЛ и устойчивости ЛНП к окислению у родителей можно объяснить снижением антиоксидантной защиты у женщин после 45 лет за счет угасания продукции эстрогенов.

Таблица 5

Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП и устойчивость ЛНП к окислению (ммоль МДА/мг белка ЛНП) у родителей детей с ГХС

Время инкубации ЛНП с ионами меди Возраст Мужчины Женщины

N М ш N М ш

ПОЛ исходный 3544 года 18 4,75 0,29 62 4,29 0,15

45-54 года 20 4,91 0,28 36 4,35 0,16

Всего 38 4,84 ОД) 98 431 0,11

ПОЛ через 1 час 35-44 года 18 22,95 1,36 62 21,85 0,59

45-54 года 20 23,69 1,10 36 21,77 0,69

Всего 38 23,24 0,85 98 21,82 0,46

ПОЛ через 2 часа 35-44 года 18 25,35 1,46 62 24,51 0,68

45-54 года 20 25,89 1,30 36 24,55 0,81

Всего 38 25,50 0,96 98 24,52 0,52

Найдены достоверные корреляционные связи между уровнями ПОЛ в ЛНП у отца и матери: ПОЛ исходный (1=О,537, р<0,05), ПОЛ через 1 час (г=0,345, р<0,05), ПОЛ через 2 часа (1=0,412, р<0,05).

Семейные ассоциации устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с ГХС и их родителей

Проведено сравнение исходных уровней перекисного окисления липидов и способности к окислению липопротеидов низкой плотности до и после их инкубации с ионами меди между группой подростков с ГХС и группой их родителей (рис. 7). Исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП у родителей выше, чем у их детей, а устойчивость ЛНП к окислению - ниже. Причем, если у подростков уровень продуктов ПОЛ в ЛНП после 1 часа их инкубации с катализатором окисления оказался выше в сравнении с исходным в 2,5 раза, то у их родителей - в 5 раз, что свидетельствует о более высокой "предрасположенности" ЛНП к окислению у родителей.

Выявлены статистически значимые корреляционные связи уровней ПОЛ в ЛНП после 1 и 2 часов их инкубации с ионами меди у родителей и их детей (г=0,2; р<0,05; г=0,23 р<0,05, соответственно) У родителей и подростков корреляционных связей между исходными уровнями ПОЛ получено не было.

При сравнении способности к окислению липопротеидов низкой плотности в зависимости от уровней ОХС и ХС ЛНП у родителей и детей для наглядности были взяты две крайние позиции уровней ОХС и ХС ЛНП. Выявлено, что как исходные, так и после инкубации с катализаторами окисления уровни про-

дуктов ПОЛ в ЛНП были выше у родителей подростков с более высокими уровнями ОХС (>=220 мг/дл, 5,6 ммоль/л). Закономерности повышения уровней продуктов ПОЛ в ЛНП у родителей в зависимости от уровней ХС ЛНП их детей были аналогичными (рис. 8). Получено, что как исходный, так и после инкубации с катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП имели тенденцию к повышению у родителей подростков с более высокими уровнями ХС ЛНП (>=130 мг/дл, 3,4 ммоль/л)

иММДАГагЛНП Уроввш ПО Л в ЛНП

30 25 20 15 1* 5 1 :

'■¿г

Ж

Испдшьй Через 1 час Чцнп 2 часа

■ Отцы М п,г 25,5

в°чАг)в1Мам|т « 11Я 24,5

"•""Мальчики V» 5,1 V

"♦"Дяяш 1 3,2 5,2

Рис. 7. Уровни продуктов ПОЛ в ЛНП (исходный и после инкубации с ионами меди через 1 и 2 часа) у подростков с ГХС и их родителей.

Исходный Через 1 мае Через 2 часа Уровни ПОЛ в ЛНП подростков

Рис 8. Уровни ПОЛ (исходный и после инкубации с ионами меди через 1 и 2 часа) у родителей в зависимости от ОХС и ХС ЛНП у подростков

Выявлены и обратные ассоциации При более высоких уровнях ОХС у родителей имелась тенденция к более высоким уровням продуктов ПОЛ в

ЛНП (исходному и после инкубации ЛНП с ионами меди) у их детей (рис. 9) Аналогичная тенденция отмечена при сравнении уровней ХС ЛНП у родителей и уровней продуктов ПОЛ в ЛНП у подростков.

Рис. 9. Уровни ПОЛ (исходный и после инкубации с ионами меди через 1 и 2 часа) у подростков в зависимости от уровней ОХС и ХС ЛНП родителей

Таким образом, исходные уровни ПОЛ у мальчиков выше, а устойчивость к окислению ниже, чем у девочек, что можно объяснить более хорошей антиок-сидантной защитой у девочек. У 14-15-летних подростков с ГХС уровни продуктов ПОЛ в ЛНП ниже, чем у 16-17-летних подростков с ГХС, У родителей исходные уровни продуктов ПОЛ в ЛНП выше, а устойчивость ЛНП к окислению значительно ниже, чем у их детей с ГХС. Отмечены семейные ассоциации устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у родителей и детей.

ГХС и наследственный анамнез

При наличии отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям ГХС у подростков наблюдалась достоверно чаще, чем без таковой, что подтверждается зарубежными и отечественными исследованиями (Crea F. et al, 1994; Ali W. et al., 1995; Uiterwaal C.S. et al, 1997; Torbus-Lisiecka B. et al, 1997, Iwata F. et al, 1998; Barth J.A et al., 1999, Kelichadi R., 2002; Николаева A.A с соавт., 2000, 2003). У 53% подростков с ГХС выявлена отягощенная наследственность по ССЗ (50% мальчиков и 54% девочек) В группе подростков без ГХС отягощенная наследственность по ССЗ наблюдалась у 25%, р<0,05 (21% мальчиков и 26% девочек) Достоверно реже в анамнезе у ближайших

родственников подростков без ГХС наблюдался инфаркт миокарда и мозговой инсульт, чем у родственников подростков с ГХС.

Отягощенная наследственность у родителей подростков с ГХС не зависела от липидного спектра крови. У родителей с ГХС и без ГХС частота отягощенной наследственности по ССЗ была одинаковой - 39% и 40%. Отягощенная наследственность по ССЗ наблюдалась у 49% матерей с ГХС и у 37% матерей без ГХС, у 22% отцов с ГХС и 30% отцов без ГХС, р>0,05.

Таким образом, у подростков с ГХС отягощенная наследственность по развитию инфаркта миокарда и мозгового инсульта встречалась чаще, чем у подростков без ГХС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работа посвящена исследованию семейных аспектов ГХС и устойчивости к окислению ЛНП у подростков с ГХС и их родителей. Впервые использован подход к проблеме семейного изучения ГХС, когда ребенок рассматривается как пробанд. Аналогичных работ в России не приводилось, хотя в зарубежной литературе имеются упоминания о подобных подходах в семейных исследованиях нарушений липидного профиля крови (Gidding S.S., 1989; Polonsky S.M., 1991). Наши данные подтверждают выводы американских исследователей о более высоких цифрах ОХС крови у родителей подростков с ГХС по сравнению с общей популяцией.

Выявлены внутрисемейные ассоциации уровней липидов крови, как между родителями, так и между родителями и их детьми, что можно объяснить влиянием как общих внешних факторов (питание, семейные стереотипы образа жизни), так и наследственной предрасположенностью к ГХС, хотя не было зафиксировано явных семейных форм ГХС (Connor S.L.et al., 1992; Vizcaino M.V. et al., 1997).

Устойчивость к окислению ЛНП у родителей ниже, чем у их детей, при этом у отцов этот показатель ниже, чем у практически здоровых мужчин в среднем в 2,5 раза (Рагино Ю.И., 2002). Выявлена положительная корреляционная связь окисляемости ЛНП у родителей и их детей-подростков с ГХС.

У подростков с ГХС отягощенный семейный анамнез по сердечнососудистым заболеваниям встречался чаще, чем у подростков с нормальными уровнями общего холестерина крови.

Таким образом, выявленные семейные ассоциации ГХС диктуют необходимость проведения обследования и профилактического вмешательства на семейном уровне при обнаружении повышенных цифр холестерина у одного из членов семьи.

ВЫВОДЫ:

1. Распространенность гиперхолестеринемии (уровни общего холестерина >= 180 мг/дл, 4,6 ммоль/л) в популяции подростков 14-17 лет г. Новосибирска была высока и составляла 31% (18% мальчиков и 42% девочек).

2. У отцов подростков с гиперхолестеринемией выявлена более высокая частота гиперхолестеринемии (68%) при сравнении с популяционными данными проекта ВОЗ MONICA в г. Новосибирске (46%). Частота гиперхолестеринемии у матерей не отличалась от таковой в популяции (48%).

3. Устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с пшерхолестеринемией снижалась с возрастом, у мальчиков была ниже, чем у девочек. У родителей этот показатель был значительно ниже, чем у их детей.

4. Выявлены достоверные положительные семейные ассоциации уровней липидов крови и устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности.

5. У подростков с пшерхолестеринемией отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям встречался чаще (53%), чем у подростков с нормальными уровнями общего холестерина крови (25%).

Практические рекомендации:

1. При обнаружении гиперхолестеринемии у ребенка желательно активное выявление гиперхолестеринемии у родителей и наоборот, при обнаружении гиперхолестеринемии у родителей - исследование липидов крови у ребенка.

2. При обнаружении в семье гиперхолестеринемии у родителей и ребенка рекомендовать профилактическое вмешательство на семейном уровне (коррекция диеты, изменение образа жизни) и в необходимых случаях медикаментозное лечение, направленное на снижение общего холестерина до целевого уровня.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Петухова СВ. (Буракова СВ.), Денисова Д.В., Л.Г.Завьялова. Дисли-попротеидемия у подростков г.Новосибирска \\ Ежегодная научно-практическая городская конференция "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 2000, с. 200.

2. Петухова СВ. (Буракова СВ.) Гиперлипидсмия у подростков и их родителей \\ Сибирский конкурс молодых ученых "Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии", Новосибирск, 2001, с. 3-43.

3. Петухова СВ. (Буракова СВ.), Денисова Д В., Завьялова Л Г. Семья и риск развития ишемической болезни сердца \\ Ежегодная научно-практическая конференция врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 2002, с. 190-191.

4. Петухова СВ. (Буракова СВ.), Денисова Д.В. Факторы риска ишеми-ческой болезни сердца у подростков и их родителей \\ Всероссийский конгресс "Детская кардиология 2002", Москва, 29-31 мая, 2002, с. 210-211.

5. Петухова СВ. (Буракова СВ.), Денисова Д.В., Завьялова Л.Г. Наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям, перекисное окисление и дислипопротеидемии //Ежегодная научно-практическая конференция врачей "Актуальные вопросы современной медицины", Новосибирск, 2003, с.123.

6. Петухова СВ. (Буракова СВ.), Денисова Д.В., Рагино Ю.И., Завьялова Л.Г. Связь уровней продуктов перекисного окисления липидов в липопро-теинах низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией и их родителей. // Российский национальный конгресс кардиологов, материалы конгресса, 2004, Томск, с. 381.

7. Денисова Д.В., Завьялова Л.Г., Петухова СВ. (Буракова СВ.) Пятнадцатилетняя динамика липидных показателей крови и фактического питания подростков 14-17 лет. // Российский национальный конгресс кардиологов, материалы конгресса, 2004, Томск, с. 137.

8. Петухова СВ. (Буракова СВ.), Денисова Д.В., Рагино Ю.И., Каштанова Е.В., Завьялова Л.Г. Уровни и ассоциации продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности у подростков с гиперхолесте-ринемией и их родителей Педиатрия, 2005 (в печати).

Условные сокращения

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ИБС - ишемическая болезнь сердца ГХС - гиперхолестеринемия ГТГ - гипертриглицеридемия ОХС - общий холестерин

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ТГ - триглицериды

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ПОЛ в ЛНП - перекисное окисление липидов в липопротеидах низкой плотности

NCEP - National cholesterol education program (национальная образовательная

программа по холестерину) ИА - индекс атерогенности ДЛП - дислипопротеидемия

Подписано в печать 19.01.0S г. Формат 60 х 84 /16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ № 8п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМД 630075, г. Новосибирск; ул. Залесского, 4. Тел./факс: (3832) 25-24-29'. E-mail: riomed@mail.ru

22 l'APÍÍÜ

Многочисленными исследованиями показано, что одно из первых мест по заболеваемости и смертности населения в экономически развитых странах продолжают занимать сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), названные "болезнями цивилизации". Основной причиной смертности среди всех групп сердечно-сосудистых расстройств является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Инфаркт миокарда стал па 10 лет "моложе", смертность от него в группе больных до 30 лет возросла на 15-20%, т.е. этим заболеванием все чаще поражаются люди среднего и молодого возраста (Вишневский А.Г. с соавт., 1997).

Одним из основных традиционных факторов риска развития ИБС, наряду с артериальной гипертепзией и курением, является дислипопротеидемия, в частности гиперхолестеринемия (ГХС). Уровень липидов - достаточно устойчивый показатель среди других факторов риска развития ИБС. По данным эпидемиологического обследования детей и подростков, проведенного Институтом терапии СО РАМН в 1994 году, в г. Новосибирске ГХС среди детского населения встречалась примерно в 17% случаев у мальчиков и 28% случаев у девочек (Денисова Д.В. с соавт., 2003).

Пубертатный период характеризуется быстрыми и существенными изменениями в физическом и половом развитии ребенка, что определяет значительные изменения и в липидах крови. Именно в пубертатный период формируются особенности липидного профиля, характерные для взрослых. Нарушения липидных показателей, возникающие в этот период, "оставляют след" в дальнейшей жизни. Известно, что начальные стадии атеросклероза, который является морфологической основой ИБС, у детей обратимы, поэтому детям, особенно с отягощенной наследственностью по сердечнососудистым заболеваниям, желательно проводить исследование крови на содержание холестерина. Своевременная коррекция ГХС снижает риск развития этих заболеваний в дальнейшем.

Доказано, что существует прямая корреляционная связь между уровнями липидов у взрослых и детей в пределах одной популяции: чем более высокий уровень липидов у взрослых, тем выше этот уровень у детей (Pistulkova Н. et al., 1991; Yanagi Н. et al., 1993; Bistritzer Т. et al., 1996; Valente A.M. et al., 2001). Существуют исследования, показывающие связь уровней холестерина у детей и их родителей (Lauer R.M. et al., 1990; Crea F., 1994; Ali W. et al., 1995; Uterwaal C.S. et al., 1996, 1997; Torbus-Lisiecka M., 1997; Iwata F. et al., 1998; Доборджгинидзе JI.M. с соавт., 1996; Ковалев И.А. с соавт., 1998; Алиджанова Х.Г. с соавт., 1998). Но эти исследования посвящены оценке ГХС у детей, родители которых имеют различные ССЗ либо нарушение липидного профиля крови. Наша работа посвящена исследованию липидного спектра крови родителей, дети которых имеют ГХС. Нам известны только несколько аналогичных исследований американских ученых (Gidding S.S. et al., 1989; Polonsky S.M. et al., 1994).

На сегодняшний день теория о ключевой роли окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛНП) является одной из основных в представлениях о патогенезе атеросклероза (McGill Н.С. et al., 2000; Esterbauer Н. et al., 1993). В большинстве работ по изучению окисляемости липопротеидов низкой плотности этот показатель исследовали у пациентов с ИБС (Климов А.Н., 1995; Никитин Ю.П. с соавт., 1998; Рагино Ю.И. с соавт., 1999; Aviram М., 2000)' Есть несколько исследований," посвященных изучению уровней продуктов ПОЛ у детей, родители которых имеют раннюю ИБС (Щербакова М.Ю., 1999; Hapyn Е., 2000). Исследований же, которые бы были посвящены изучению связи устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у родителей и детей с гиперхолестеринемией в доступной нам литературе найдено не было.

Цель исследования: изучить частоту гиперхолестеринемии, устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности и их семейные ассоциации у подростков с гиперхолестеринемией и родителей.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность гиперхолестеринемии у подростков г. Новосибирска.

2. В группе подростков с гиперхолестеринемией изучить частоту гиперхолестеринемии у родителей.

3. Исследовать устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией и их родителей.

4. Изучить ассоциации уровней липидов крови и устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией и их родителей.

5. Изучить связь гиперхолестеринемии у подростков с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Новизна исследования

Впервые в России проведен анализ липидного спектра крови у родителей подростков с гиперхолестеринемией, при этом применен подход "ребенок как пробанд" в выявлении нарушений липидного профиля крови у родителей. Впервые в России изучены семейные ассоциации уровней липидов, устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией и их родителей, а также связь гиперхолестеринемии с отягощенной наследственностью гю^ сердечнососудистым заболеваниям у подростков.

Практическая значимость работы

1. Получены эпидимиологические сведения о распространенности гиперхолестеринемии среди подростков, а также у их родителей.

2. Полученные семейные ассоциации уровней липидов крови у подростков и их родителей могут быть использованы для целенаправленного выявления гиперхолестеринемии у родителей при наличии гиперхолестеринемии у ребенка.

3. Установление факта семейных ассоциаций уровней липидов крови у родителей и подростков диктует целесообразность общих профилактических мероприятий в семьях при выявлении даже у одного из членов семьи нарушений липидного профиля крови.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Среди подростков г. Новосибирска высока распространенность гиперхолестеринемии - 31% (18% мальчиков, 42% девочек). У родителей (отцов) подростков с гиперхолестеринемией чаще регистрируются повышенные уровни общего холестерина, чем в популяции (по данным проекта ВОЗ MONICA).

2. У подростков с гиперхолестеринемией и их родителей имеются положительные ассоциации в уровнях липидов крови и устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности.

3. У подростков с гиперхолестеринемией чаще выявляется отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, чем у подростков без гиперхолестеринемии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения данной диссертации доложены на Сибирском конкурсе' молодых ученых "Терапия и фундаментальные науки -перспективы содружества в новом тысячелетии" (Новосибирск, 2001), ежегодной научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2002, 2003), на российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), на межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН (17 марта 2004 года).

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 59 отечественных и 175 иностранных источника. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 26 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность гиперхолестеринемии (уровни общего холестерина >= 180 мг/дл, 4,6 ммоль/л) в популяции подростков 14-17 лет г. Новосибирска была высока и составляла 31% (18% мальчиков и 42% девочек).

2. У отцов подростков с гиперхолестеринемией выявлена более высокая частота гиперхолестеринемии (68%) при сравнении с популяционными данными проекта ВОЗ MONICA в г. Новосибирске (46%). Частота гиперхолестеринемии у матерей не отличалась от таковой в популяции (48%).

3. Устойчивость к окислению липопротеидов низкой плотности у подростков с гиперхолестеринемией снижалась с возрастом, у мальчиков была ниже, чем у девочек. У родителей этот показатель был значительно ниже, чем у их детей.

4. Выявлены достоверные положительные семейные ассоциации уровней липидов крови и устойчивости к окислению липопротеидов низкой плотности.

5. У подростков с гиперхолестеринемией отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям встречался чаще (53%), чем у подростков с нормальными уровнями общего холестерина крови (25%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обнаружении гиперхолестеринемии у ребенка желательно активное выявление гиперхолестеринемии у родителей и наоборот, при обнаружении гиперхолестеринемии у родителей - исследование липидов крови у ребенка.

2. При обнаружении в семье гиперхолестеринемии у родителей и ребенка рекомендовать профилактическое вмешательство на семейном уровне (коррекция диеты, изменение образа жизни) и в необходимых случаях медикаментозное лечение, направленное на снижение общего холестерина до целевого уровня.