Роль нейрофизиологических методов в оценке состояния нервной системы у больных сахарным диабетом

Посохина, Оксана Васильевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Роль нейрофизиологических методов в оценке состояния нервной системы у больных сахарным диабетом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Посохина, Оксана Васильевна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль нейрофизиологических методов в оценке состояния нервной системы у больных сахарным диабетом

На правах рукописи

Р Г 5 ОД 1 2 ФЕВ 2004

Посохина Оксана Васильевна

РОЛЬ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университе им. акад. И.П. Павлова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Баранцевич Евгений Робертович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сорокоумов Виктор Александрович доктор медицинских наук, профессор Помников Виктор Григорьевич

Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия

Защита состоится « » 2004 года в часов на заседа-

нии диссертационного совета Д.208.090.06. при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (197022 Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8)

Автореферат разослан «_»_2003 года

Ученый секретарь диссертационного совета - доктор медицинских наук профессор

М.Д. Дидур

Актуальность темы

Диабетическое повреждение нервной системы - это наиболее часто встречающееся осложнение сахарного диабета, значительно ухудшающее «качество жизни» пациента, ведущее к большой инвалидизации и смертности, приносящее большой экономический урон (Vinik A.I., 1995, Holzer S.E., 1998). Неврологические осложнения наблюдаются как при инсулинозависимом, так и при инсулинонезависимом сахарном диабете (Dyck P.J., 1993). Диабетическая невропатия - это гетерогенное расстройство, включающее в себя широкий круг нарушений со стороны центральной нервной системы, проксимальных и дистальных периферических сенсорных и моторных нервов, автономной нервной системы. В последние годы уделяется более пристальное внимание выявлению ранних форм диабетической невропатии, так как диабетическая невропатия является наименее систематизированным осложнением сахарного диабета, не только в связи с гетерогенностью патогенеза диабетической невропатии, но и с несовершенством ее диагностики. Одной из важных особенностей нервной ткани является малая способность к регенерации и низкая скорость регенераторных процессов в периферической и, особенно, в центральной нервной системе. Любой регенерационный процесс в нервной ткани происходит медленно и находится в прямой зависимости от метаболического состояния ткани в каждый конкретный момент, что легко может быть нарушено увеличением эндогенного образования токсических метаболитов. Поэтому до настоящего времени нет общепринятой схемы развития диабетической полиневропатии. Ключевым механизмом, запускающим все последующие патологические процессы является хроническая гипергликемия (Sima A. and Sugimoto К., 1999). До широкого внедрения в практику электрофизиологических исследований диагноз невропатии устанавливался по клиническим симптомам. В этот период выявление диабетической невропатии варьировало между 5% и 50% пациентов с сахарным диабетом (Pirart J., 1978). Ранняя диагностика субклинических форм диабетической полиневропатии позволяет своевременно провести профилактику со стойкой компенсацией функций, что ведет к снижению инвалидизации пациентов. Современная медицина располагает широким спектром исследований функционального состояния периферической и центральной нервной системы. Нейрофизиологические методы позволяют объективно оценить влияние новых лекарственных препаратов на динамику неврологических нарушений при сахарном диабете, подбирать индивидуальные программы лечения и своевременно корректировать терапию.

Все вышеизложенное показывает актуальность проблемы и целесообразность ее изучения в клинике.

Цель исследования:

Оценить значимость нейрофизиологических методов исследования в диагностике неврологических проявлений сахарного диабета для улучшения лечения этой категории больных.

Задачи исследования:

1. Сопоставить клинические и электронейромиографические особенности ранних проявлений поражения нервной системы при сахарном диабете.

2. Выявить частоту поражения спинного мозга у больных с электромиографическими признаками диабетической полиневропатии.

3. Исследовать роль блинк-рефлекса в оценке функционального состояния черепных нервов и ствола головного мозга при диабетическом поражении нервной системы.

4. Проанализировать роль оценки вызванных потенциалов у пациентов с диабетическими поражениями нервной системы для их ранней диагностики.

5. Оценить нейрофизиологический мониторинг на фоне терапии пациентов с диабетическими поражениями нервной системы.

6. Сравнить эффективность нейрометаболических и сосудистых препаратов при диабетическом поражении нервной системы с помощью нейрофизиологических методов.

Научная новизна

Проведен комплексный анализ клинических и нейрофизиологических данных при диагностике и в процессе лечения диабетической невропатии.

Определен комплекс нейрофизиологичесих методов для выявления функциональных нарушений при неврологических осложнениях сахарного диабета.

Выявлена значимость исследования блинк-рефлекса как одного из важных показателей вовлечения нервной системы при сахарном диабете и оценки эффективности терапии.

Показано, что нейрофизиологические признаки поражения спинного мозга с высокой частотой (87%) выявляется уже на ранних стадиях диабетического поражения нервной системы.

Впервые проведено клинико-нейрофизиологическое сравнение эффективности нейрометаболических и сосудистых препаратов в терапии неврологических осложнений при сахарном диабете.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Состояние центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом может быть адекватно оценено с помощью комплексного нейрофизиологического обследования. 2. Исследование блинк-рефлекса является важным в диагностике латентных форм диабетической полиневропатии и невропатии черепных нервов.

3. Для диагностики латентных форм и контроля за эффективностью лечения диабетических поражений нервной системы необходим нейрофизиологический мониторинг, включающий исследование скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, блинк-рефлекса, вызванных соматосенсорных и зрительных потенциалов.

Практическая значимость работы

Показано, что для ранней диагностики диабетических поражений нервной системы, в первую очередь, необходимо исследовать скорости проведения по чувствительным нервам нижних конечностей.

Установлено, что исследование блинк-рефлекса является простым информативным методом для оценки состояния черепных нервов и ствола головного мозга у больных сахарным диабетом.

На основании электрофизиологических данных подтверждено, что для адекватной терапии ранней стадии диабетических поражений нервной системы целесообразно сочетание нейрометаболических (эспа-липон, мильгамма) и сосудистых (эналаприл) препаратов.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу Городской многопрофильной больницы №2 Санкт-Петербурга, клиник СПбГМУ имени академика И.П.Павлова. Данные о комплексном нейрофизиологическом обследовании пациентов с сахарным диабетом внедрены в учебный процесс кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.

Апробация работы и публикации

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов и обсуждены на: конференции "Практическая диабетология" (СПб, 1995), научно-практической конференции для эндокринологов Северо-Запада (Псков, 1996), 4-й Международной конференции "Диабет -образ жизни" (СПб, 1997), симпозиуме "Вопросы фармакотерапии в клинической практике: прошлое, настоящее, будущее" (СПб, 1997), научно-практической конференции, посвященной 5-летию со дня основания 2-й

городской больницы "Новые методы диагностики, лечения и организации работы" (СПб, 1997), Международном симпозиуме "Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии" (СПб, 1998), I Рос сийском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), III Международном патофизиологическом Конгрессе (Финляндия, 1998), на заседании Президиума Правления Всероссийского общества неврологов (Москва, 2003).По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики собственного материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы включает 180 источников, из них 30 - отечественных и 150 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методики исследования

Основная клиническая работа проводилась на базе отделения эндокринологии ГМПБ №2, клиники неврологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Исследовано 124 пациента: женщин - 78, мужчин - 46 в возрасте от 16 до 58 лет (средний возраст 34,6±3,6 лет). Все пациенты страдали инсулинза-висимым сахарным диабетом. Давность заболевания была от 1 года до 27 лет (средняя продолжительность 14,8±2,0 лет).

Основная группа обследованных - 85 (68,5%) пациентов была в возрасте до 40 лет.

Из обследования исключали больных гипертонической болезнью, ревматизмом, системными и онкологическими заболеваниями, поражениями нервной системы недиабетического генеза для сведения к минимо-му присоединения недиабетических осложнений. Комплексное клинико-лабораторное обследование больных включало стандартное неврологическое исследование: оценку чувствительности, координации движений, глубоких рефлексов, мышечного тонуса (Скоромец А.А., Скоромец Т.А., 1996), офтальмологическое исследование глазного дна, анализ крови для определения уровня гликированного гемоглобина, анализ мочи.

Всем пациентам проводилось комплексное нейрофизиологическое исследование, включающее электронейромиографию, исследование сома

тосенсорных и зрительных вызванных потенциалов, исследование вибрационной чувствительности.

Электронейромиографические исследования

Электронейромиографические исследования проводились на электродиагностической системе фирмы Nikolet (USA), Viking IV по стандартному протоколу (Liveson J.A. and Ma D.M., 1992). Исследуемые чувствительные нервы: п. medianus, п. peroneus superficialis, n.suralis. Иссле дуемые двигательные нервы: п. medianus, п. peroneus, n.tibialis. Для стимуляции использовали стандартные поверхностные электроды. Длительность стимула колебалась в диапазоне от 0,05 до 0,1 мс для чувствительных нервов и блинк-рефлекса и от 0,1 до 0,2 мс для для двигательных нервов. При исследовании чувствительных нервов использовали повторную стимуляцию с частотой 1,2 Гц, при исследовании двигательных нервов и блинк-рефлекса использовались единичные стимулы. Интенсивность стимуляции колебалась от 5 до 40 мА.

Для регистрации использовались поверхностные (накожные) дисковые (для двигательных нервов и блинк-рефлекса) и бар-электроды (для чувствительных нервов). Ответы регистрировали в месте проекции нерва при стимуляции чувствительных нервов (на руках ородромный метод, на ногах - антидромный метод регистрации) и с брюшка мышцы при стимуляции двигательных нервов.

Обследования производили при комнатной температуре от 23 С° до 26 С°. Для лучшей стандартизации результатов проводилась коррекция скоростей проведения по температурным показателям при помощи специального термодатчика (перерасчет осуществлялся автоматически во время исследования для температуры 34 С°).

Оценивали следующие показатели: скорости проведения импульса по двигательным и чувствительным волокнам, амплитуду суммарного потенциала действия мышцы (М-ответа) и сенсорного потенциала действия нерва. Измерение скорости проведения производили в м/с, амплитуд ответов для двигательных нервов - в мВ (негативный пик), для чувствительных - в мкВ (пик-пик).

Особенностью блинк-рефлекса является то, что во-первых, данный термин используются в литературе применительно к элетрофизиоло-гическому исследованию мигательного рефлекса и, во-вторых, является двукомпонентным (в отличие от клинического исследования). При исследовании блинк-рефлекса также использовались поверхностные электроды с одновременной регистрирацией ипсилатеральных (на стороне стимуляции) и контраптеральных (на стороне противоположной стимуляции) ответов. Оценивали латентные периоды всех ответов.

Методика оценки вибрационной чувствительности

Снижение вибрационной чувствительности, проявляющееся повышением ее порога - это ранний признак полиневропатии и отражает поражение больших миелинизированных волокон, ответственных, в частности, за проприорецепцию (Assal J. et al., 1988) . Измерение порога виб рационой чувствительности производили с помощью градуированного камертона или биотензиометра ("Bbdiesiometa",Biomedical Instruments,США).

Методика исследования вызванных потенциалов

Все исследования проводились на электродиагностической системе фирмы Nikolet (USA), Viking IV по стандартному протоколу (Liveson J.A. and Ma D.M., 1992). Размещение скальповых электродов проводилось согласно международной схеме "Ю-20%". Проведено исследование сома-тосенсорных вызванных потенциалов при ритмической электростимуляции (частота стимуляции 1,7 Гц , длительность стимула 0,1-0,3 мсек) n.tibialis в дистальной точке с регистрцией ответов поверхностными ча-щечковыми ЭЭГ-электродами в области подколенной ямки, на уровне LI, С5 и корковой проекции. Латентные периоды этих ответов представляют время проведения через периферическую и центральную нервную системы.

Исследование зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн проводилось при монокулярной стимуляции полного поля с фиксацией взгляда на центральную точку и регистрацией ответов поверхностными чашечковыми ЭЭГ-электродами. Проводилась оценка латентных периодов основного ответа PI00, а также дополнительно N75 и N145.

Математические методы обработки и анализ полученных данных

Для оценки достоверности различий использовали тест Вилкок-сона-Манна-Уитни (оценка различий медиан) и t-критерий Стыодента (оценка различий средних). Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере Pentium III в пакете программ Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

У 30 пациентов (24,2%) были характерные жалобы на боли в кистях и стопах при физической нагрузке, чувство похолодания рук и ног у 80 (64,5%), ощущение жжения и "ползания мурашек" в кистях и стопах у 37 (29,8%), усталость в голенях и стопах при продолжительной физической нагрузке у 65 (52,4%). При неврологическом осмотре различные нарушения трофики кожи имелись у 72 (58,0%) пациентов, умеренная ела-

бость и атрофия мышц дистальных отделов нижних конечностей - у 11 (8,9%), понижение рефлексов с двуглавой мышцы плеча - у 9 (7,2%), с трехглавой мышцы плеча - у 7 (5,6%), карпо-радиальных - у 24 (19,3%), коленных - у 55 (49%), ахилловых - у 72 (58,1%), в том числе отсутствие ахиллова рефлекса - у 32 (25,8%). Снижение болевой чувствительности в дистальных отделах конечностей было выявлено у 87 (70,2%) человек. Вибрационная чувствительность на уровне лучезапястного сустава была снижена в 35 (28,2%) случаях, на уровне лодыжки - в 94 (75,8%). Выявленные симптомы позволили диагностировать у этих больных симметричную дистальную полиневропатию. В 17 (13,7%) случаях болевые ощущения различной интенсивности в стопах и голенях появлялись без четкой связи с физической нагрузкой, усиливались в вечерние и ночные часы, часто сопровождались ночными судорогами в мышцах голеней по типу crampi. У 52 пациентов (41,9%) неврологический статус был в норме.

Электронейромиографические исследования проводили по стандартной методике. Величина электрического стимула на 30% превышала величину, при которой уже не наблюдался прирост амплитуды ответа. При исследовании скорости проведения по нервам не выявлено диагностически значимой разницы между правыми и левыми сторонами тела. Средняя скорость проведения импульса у пациентов с сахарным диабетом по двигательным нервам (n.tibialis, n.peroneus, n.medianus) и амплитуды моторных ответов у больных с диабетической полиневропатией были достоверно ниже (р<0.01) чем у здоровых обследуемых . У 20 пациентов (24,8%) зарегистрировано изменение форм моторных ответов при стимуляции в проксимальных точках.

Исследование скоростей проведения по чувствительным нервам (n.suralis, n.peroneus superficialis, n.medianus) у здоровых обследованных и больных с диабетической полиневропатий выявило достоверное (р<0.01) снижение ее у диабетических больных.

Амплитуды невральных ответов при стимуляции чувствительных нервов также были достоверно ниже (р<0.01) у больных чем у здоровых обследованных. Наибольшие изменения скоростей проведения и амплитуд отмечены по чувствительным нервам и по дистальным отделам двигательных нервов.

Из 52 пациентов, не имевших отклонений в неврологическом статусе у 30 (57,7%) человек выявлены изменения электронейромиографических пока-зателей.Клинических признаков поражения V и VII пар черепных нервов не было. В то же время при оценке блинк-рефлекса при сравнительном анализе показано, что латентные периоды R1 и И2-ответов у больных сахарным диабетом достоверно (р<0.01) увеличены по сравнению с груп-

пой здоровых обследуемых. Существенной разницы ответов справа и слева не выявлено. Амплитудные значения ответов у всех пациентов были практически в пределах нормы.

Таблица 1

Показатели блинк-рефлекса у здоровых и больных сахарным диабетом

Ответ Латентный период у здоровых (мс) Латентный период у больных СД (мс) справа Латентный период у больных СД (мс) слева

Ш 10,45±0,84 13±2,6 15,2+5,1

Я2-ипсилатераль-ный 30,5±3,4 35,4±2,6 35,6±2,4

К2-контрлатераль-ный 30,5±4,4 3б,9±3,7 37,2±3,7

Из 52 пациентов без клинических признаков полиневропатии у 35 человек (67,3%) выявлены изменения показателей блинк-рефлекса. Ответ с т.огЫси1апБ осиИ является моторным ответом на афферентный стимул и, таким образом, отражает состояние двигательных аксонов. Выявлено диффузное изменение показателей латентных периодов, что не позволяет выделить отдельный определяемый участок поражения рефлекторной дуги. Увеличение латентных периодов указывает на ухудшение проведения по проводникам дуги мигательного рефлекса. Ш-ответ отражает функциональное состояние проводников на уровне моста, а 112-ответ на уровне каудальных отделов ствола головного мозга.

При исследовании вибрационной чувствительности у 70 человек выявлено повышение порога вибрационнной чувствительности.

При исследовании зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн, в первую очередь, оценивался наиболее постоянный, хорошо верифицируемый ответ Р100.

Р100 - латентный период ответа со зрительной коры головного мозга, в норме колеблется около 100 мсек. В данном исследовании достоверных изменений показателя по сравнению с нормативными значениями выявлено не было.

При исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов с нижних

конечностей оценивались как латентные периоды основных ответов (РР,Ш1, N28 и Р37), так и изменения интервалов между ответами. Зарегистрированные латентные периоды N21, N28 и Р37 оказались несколько выше средних нормативных значений. Учитывая вариабельность

абсолютных значений, изменение показателей интервалов между ответами является наиболее информативным в оценке функционального состояния нервных проводников. Эти показатели также отличались от типичных значений у здоровых людей.

ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ Результаты, полученные при применении ЭСПА-ЛИПОНА

Пролечено 55 больных с инсулинзависимым сахарным диабетом по следующей схеме: трехнедельное внутривенное введение эспа-липона в дозе 600 мг/сутки со скоростью не более 50 мг/мин в изотоническом растворе ЫаС1 и последующий прием габлетированного препарата в течение 4 месяцев в дозах: 600 мг в день (35 пациентов) и 1200мг в день (20 больных). Средний возраст пациентов 34,5±4,8 лет, средняя длительность заболевания диабетом 15±2,8 лет.

Клиническое улучшение состояния отмечено практически у всех пациентов (53 человека) уже после первых внутривенных инъекций. Для динамической оценки нейрофизиологических показателей проводили стандартные стимуляционные пробы (исследование чувствительных и двигательных нервов), исследование блинк-рефлекса, соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов. Данный объем исследований проводился трижды: до лечения, через 21 день (по окончании внутривенного введения) и по окончании курса.

В среднем скорость проведения по чувствигельным нервам на 21 день лечения эспа-липоном увеличилась на 6,62±0,80 м/с, по окончании курса - 10,19+1,23 м/с, прирост амплитуды по чувствительным нервам в среднем на 1,96+0,43 мкВ и 3,02±0,66 мкВ, соответственно. Скорость проведения по двигательным нервам на 21 день лечения увеличилась на 3,22±0,31 м/с, а по окончании курса - на 2,76+0,30 м/с, амплитуда увеличилась на 0,93±0,17 мВ и 1,29±0,29 мВ, соответственно. При исследовании блинк-рефлекса также выявлена положительная динамика в виде достоверного укорочения латентных периодов Ш и Я2-ответов при стимуляции с обеих сторон.

При исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов после лечения эспа-липоном имелась тенденция к укорочению всех латентйых периодов и, в большей степени, улучшение проведения отмечалось на уровне подколенная ямка - поясничное утолщение.

При исследовании зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн при лечении эспа-липоном выявлены диагностически значимые улучшения показателей. В первую очередь это касается латен-тых периодов ответа Р100.

Результаты, полученные при применении мильгаммы

Терапия препаратом мильгамма 100 проводилась 43 больным с диффузной симметричной невропатией . Средний возраст больных составил 41.4+3.6 года, длительность сахарного диабета - 17.2±4.2 года, уровень гликированного гемоглобина - 11.2±1.4%. Препарат назначался в суточной дозе 300 мг (по 1 драже 3 раза в день) в течение 1.5 месяцев. Субъективно улучшение состояния отмечали 26 (60,5%) больных. Клиническое улучшение состояния отмечено у 25 (58,1%) пациентов. Объективно улучшались показатели нейрональной проводимости. При проведении стимуляционных проб выявлено достоверно значимое улучшение скоростей проведения по чувствительным нервам на руках и ногах, по двигательным нервам увеличение скорости проведения было более выражено на руках. Достоверно значимых различий по амплитудам невраль-ных и моторных ответов не получено, но имеется тенденция к увеличению значений.

При исследовании блинк - рефлекса на фоне лечения мильгам-мой достоверно значимых изменений показателей КЛ и К2-ответов на получено. При исследовании зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн и соматосенсорных вызванных потенциалов достоверных различий до и после лечения не получено.

Результаты, полученные при применении ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента (эналаприла)

Терапия эналаприлом проводилась в течение 3 месяцев 25 больным с инсулинзависиммым сахарным диабетом со средней длительностью заболевания 13,4±4,1 лет, и средним уровнем АД 132,2±2.4 мм рт. ст. (больные с уровнем АД ниже 110 мм рт. ст. в данное исследование не включались). Суточная доза эналаприла составила 2.5 мг. Больные получали препарат один раз в день утром.

При неврологическом осмотре отмечалось уменьшение проявлений полиневропатии. Достоверно (р<0,001 и 0,01) отмечалось улучшение показателей скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, амплитуд невральных и моторных ответов. При исследовании блинк-рефлекса достоверно значимых изменений показателей Я1 и Я2-ответов не получено. При исследовании зрительных вызванных потенциалов выявлено достоверное ( р<0,01) улучшение показателей латентных периодов всех ответов. При исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов выявлено достоверное (р<0,01) улучшение показателей латентных периодов N21 и N28.

-13В нашем исследовании эффективность всех трех препаратов была подтверждена улучшением отдельных электрофизиологических показателей.

Выводы:

1. Ранние проявления диабетических поражений нервной системы характеризуются отсутствием субъективных жалоб, минимальными клиническими проявлениями (снижение ахиллова рефлекса у 16 (30,7%) пациентов, снижение вибрационной чувствительности у 20 (38,5%) пациентов из 52).

При электронейромиографическом исследовании двигательных и чувствительных нервов выявляется достоверное снижение скоростей проведения и амплитуд ответов у большого числа пациентов без клинических признаков полиневропатии (30 (57,7%) из 52 человек) по сравнению со здоровыми обследованными. Наиболее выраженные изменения электрофизиологических показателей имеются в чувствительных нервах.

2. При исследовании соматосенсорных вызванных потенциалов с нижних конечностей у 107 (87%) обследованных больных сахарным диабетом выявлены достоверно значимые изменения показателей (латентные периоды N21 и Р37), указывающие на ухудшение проведения на уровне спинного мозга.

3. При сахарном диабете у больных без клинических проявлений полиневропатии (35 (67,3%) пациентов из 52 человек) выявляются изменения показателей блинк-рефлекса. Достоверное изменение показателей блинк-рефлекса у больных сахарным диабетом при отсутствии клинических признаков поражения, указывает на диффузное страдание афферентных и эфферентных проводников мигательного рефлекса.

4. Увеличение латентных периодов соматосенсорных вызванных потенциалов наблюдается как у пациентов с легкой и умеренной дистальной полиневропатией, так и у пациентов на субклинической стадии полиневропатии.

5. Нейрофизиологический мониторинг позволяет оценивать эффективность проводимой терапии неврологических осложнений сахарного диабета независимо от субъективных и объективных клинических данных. Положительная динамика нейрофизиологических показателей (прирост амплитудных значений ответов и скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, укорочение латентных периодов соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов, блинк-рефлекса) опережает динамику клинических данных.

6. При нейрофизиологическом мониторинге показана эффективность для лечениия неврологических осложнений сахарного диабета как нейромета-болических (эспа-липон в дозе 600 мг/сут, мильгамма в дозе 300 мг/сут), так и сосудистых (эналаприл в дозе 2,5 мг/сут) препаратов. При лечении эспа-липоном выявлена наибольшая эффективность: достоверно улучшились показатели амплитудных значений и скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, латентных периодов соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов, блинк-рефлекса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Нейрофизиологические исследования являются высокоинформативными и легко воспроизводимыми инструментальными методами для диагностики субклинических и легких форм неврологических осложнений сахарного диабета при отсутствии или минимальных клинических проявлениях.

2. Проведение нейрофизиологического мониторинга целесообразно для оценки динамики неврологических осложнений сахарного диабета. Динамическая оценка показателей электронейромиогра-фии отражает функциональное состояние периферических нервов, соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов - состояние проводников на уровне спинного и головного мозга, блинк-рефлекса - состояние черепных нервов и проводников на уровне ствола головного мозга.

Наибольшая эффективность выявлена при лечении эспа-липоном. Эффективность эспа-липона подтверждена данными нейрофизиологического мониторинга: отмечается достоверно значимое улучшение показателей стимуляционных проб (скорости проведения и амплитудные значения ответов, в большей степени для чувствительных нервов), соматосенсорных вызванных потенциалов (ответы N21 и Р37) и зрительных вызванных потенциалов (ответ Р100), блинк-рефлекса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Баранцевич Е.Р., Мельникова Е.В.,Бреговский В.Б., Залевская А.Г., Посохина О.В., Скоромец А.А., Шляхто Е.В. Изменения со-матосенсорных вызванных потенциалов при диабетических поражениях нервной системы. //EMS Journal Neurophysiology Neu-rosonology. - 1997. - June.- P.30-31.

2. Бреговский В.Б., Посохина O.B. Нарушения вариабельности сердечного ритма у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с проявлениями диабетической полинейропатии. //Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии: Сборник научных трудов/Под ред. Шляхто Е.В. - СПб, 1997.-С. 176.

3. Баранцевич Е.Р., Мельникова Е.В., Махова О.А., Посохина О.В., Егорова И.А., Александрова J1.A. Опыт применения эспа-липона для лечения неврологических осложнений сахарного диабета //Материалы научно-практической конференции "Новые методы диагностики, лечения и организации работы", посвященной 5-летию со дня основания Городской многопрофильной больницы N2.-СПб, 1998. - С.12-13.

4. Бреговский В.Б., Филатова А.В., Посохина О.В., Залевская А.Г., Баранцевич Е.Р., Шляхто Е.В. Состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с проявлениями диабетической нейропатии // Тезисы докладов I Российского диабетологического конгресса. Москва, 1998.- С.60.

5. Залевская А Г., Баранцевич Е.Р., Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Оценка клинической эффективности препаратов, применяемых в лечении болевых форм диабетической нейропатии //Материалы международного симпозиума "Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии". - СПб, 1998. - С.39-42.

6. Barantsevitch E.R., Vallush К., Melnikova E.V., Posokhina O.V., Sko-romets A.A., Schlyahto E.V. Lipoic acid efficiency in diabetic neuropathy treatment//Patophysiology. - 1998.-Vol.5, Sl.-P.76.

7. Пищик Е.Г., Казаков B.M., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Посохина О.В., Скоромец А.А. Острые порфирии с неврологическими проявлениями: этиология, патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение. //Рекомендации для студентов старших курсов, интернов, клинических ординаторов, врачей-неврологов. - СПб, изд-во СПбГМУ, 2003. - С.32.

Оглавление диссертации Посохина, Оксана Васильевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Морфогенетические и метаболические особенности нервной ткани, обуславливающие ее повреждение при сахарном диабете.

1.2. Эпидемиология, классификация и клиника диабетических поражений нервной системы

1.2.1 .Эпидемиология.

1.2.2. Классификация.

1.2.3. Клиническая картина.

1.3. Патологические изменения при сахарном диабете.

1.3.1. Поражение центральной нервной системы при сахарном диабете.

1.3.2. Патологические изменения при диабетической невропатии.

1.4. Патогенез поражения нервной системы при сахарном диабете.

1.4.1. Хроническая гипергликемия.

1.4.2. Неферментативное гликозилирование белков.

1.4.3. Оксидативный стресс.

1.5. Фармакологическая коррекция диабетических поражений нервной системы.

1.6. Нейрофизиологические исследования, выполняемые при неврологических осложнениях сахарного диабета. 1.6.1. Электродиагностика. j 1.6.2. Оценка вибрационной чувствительности.

1.6.3. Оценка блинк-рефлекса.

1.6.4. Оценка вызванных потенциалов.

ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методики исследования

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методики исследования.

2.2.1. Электронейромиографическое исследование.

2.2.2. Методика исследования блинк-рефлекса.

2.2.3. Методика оценки вибрационной чувствительности при помощи биотезиометрии.

2.2.4. Методика исследования вызванных потенциалов.

ГЛАВА 3. Сравнительная характеристика клинико-инструментальных данных у больных с сахарным диабетом и здоровых лиц

3.1. Распределение пациентов по полу, возрасту и длительности сахарного диабета.

3.2. Субъективные расстройства и результаты клинического обследования пациентов с неврологическими проявлениями сахарного диабета.

3.3. Результаты нейрофизиологических исследований.

3.4. Обсуждение.

ГЛАВА 4. Лечение неврологических осложнений сахарного диабета

4.1. Результаты, полученные при применении ЭСПА- ЛИПОНА.

4.1.1. Изменение субъективных расстройств и клинико-неврологических проявлений сахарного диабета.

4.1.2. Изменения нейрофизиолгических показателей.

4.2. Результаты, полученные при применении мильгаммы.

4.2.1. Изменение субъективных расстройств и клинико-неврологических проявлений сахарного диабета.

4.2.2. Изменения нейрофизиологических показателей.

4.3. Результаты, полученные при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла).

4.3.1. Изменение субъективных расстройств и клинико-неврологических проявлений сахарного диабета.

4.3.2. Изменения нейрофизиологических показателей.

4.4. Обсуждение.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Посохина, Оксана Васильевна, автореферат

Актуальность исследования

Сахарный диабет - самое распространенное из эндокринных заболеваний, которым страдает (поражено) 4-5% населения в экономически развитых странах, 3-6% в России, 10-20% белого населения в США (Дедов И.И., 1998).

Диабетическая невропатия - это гетерогенное расстройство, включающее в себя широкий круг отклонений, поражающих центральную нервную систему, проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, автономную нервную систему. Неврологические осложнения наблюдаются как при СД I, так и при СД II (Dyck P.J. et al., 1993). Наиболее тяжелым заболеванием, связанным с соматической невропатией, является поражение стопы, часто приводящее к ампутации. По данным (Holzer S.E. et al., 1998) невропатия увеличивает риск ампутации и является ее причиной нетравматического генеза в 50-75% (Caputo G.M., et al., 1994). В США поводится 65.000 ампутаций каждый год, и невропатия считается основной причиной в 87% случаев. В последние годы уделяется более пристальное внимание выявлению ранних форм диабетической невропатии, так как при всей актуальности проблемы диабетическая невропатия является наименее систематизированным осложнением сахарного диабета. Данное несоответствие связано не только с гетерогенностью патогенеза диабетической невропатии, но и с несовершенством ее диагностики.

За последние несколько лет новые открытия в нейрохимии, нейро-иммунологии и нейрогенетике диабета расширили знания по нейрофизиологии и микроскопической нейроанатомии диабетической невропатии.

Трудно оценить распространенность диабетической невропатии, потому что существуют различные методы ее определения. До эпохи электрофизиологических исследований диагноз невропатии устанавливался по клиническим симптомам. В это время распространение диабетической невропатии варьировало между 5% и 50% (Pirart J., 1978). С тех пор, как физиологические тесты вошли в клиническую практику и стали рутинными, были выявлены пациенты с патологической физиологией нервов, но без клинических симптомов, также как и пациенты с ненормальным порогом чувствительности, но не имеющие отклонений при тестировании проведения по нерву (Mulder D.W., Lambert Е.Н. et al., 1961; Chopra J.S. and Hurwitz J., 1969; Lamontagne A. and Buchtal F., 1970; Rendell M.S. et al., 1989).

Таким образом, частота выявления невропатии изменилась за последние 50 лет, а использование чувствительных нейрофизиологических тестов стало необходимым на современном этапе. Ранняя диагностика субклинических форм диабетической полиневропатии позволяет своевременно провести профилактику со стойкой компенсацией функций, что ведет к снижению инвали-дизации пациентов. Современная медицина располагает широким спектром исследований функционального состояния периферической и центральной нервной системы. Нейрофизиологические методы позволяют объективно оценить влияние новых лекарственных препаратов на динамику неврологических нарушений при сахарном диабете, подбирать индивидуальные программы лечения и своевременно корректировать терапию.

Все вышеизложенное показывает актуальность проблемы и целесообразность ее изучения в клинике.

Цель исследования:

Задачи исследования:

Научная новизна

Впервые проведено клинико-нейрофизиологическое сравнение нейрометаболических и сосудистых препаратов в терапии неврологических осложнений при сахарном диабете.

Практическая значимость работы

Основные положения выносимые на защиту:

1. Исследование блинк-рефлекса является важным в диагностике латентных форм диабетической полиневропатии и невропатии черепных нервов.

2. Для диагностики латентных форм и контроля за эффективностью лечения диабетических поражений нервной системы необходим нейрофизиологический мониторинг, включающий исследование скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, блинк-рефлекса, вызванных соматосенсорных и зрительных потенциалов.

3. Состояние центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом может быть адекватно оценено с помощью комплексного нейрофизиологического обследования.

Апробация работы и публикации

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов и обсуждены на: конференции «Практическая диабетология» (СПб, 1995), научно-практической конференции для эндокринологов Северо-Запада (Псков, 1996), 4-й Международной конференции «Диабет - образ жизни» (СПб, 1997), симпозиуме «Вопросы фармакотерапии в клинической практике: прошлое, настоящее, будущее» (СПб, 1997), научно-практической конференции, посвященной 5-летию со дня основания 2-й городской больницы "новые методы диагностики, лечения и организации работы" (СПб, 1997), Международном симпозиуме «Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии» (СПб, 1998), I Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), III Международном патофизиологическом Конгрессе (Финляндия, 1998), на заседании Президиума Правления Всероссийского общества неврологов (Москва, 2003), на конференции «Здоровое сердце -здоровый мозг» (СПб, 2003).

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Внедрение результатов в практику

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов с практическими рекомендациями, приложения. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы включает 180 источников, из них 30 -отечественных и 150 - зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль нейрофизиологических методов в оценке состояния нервной системы у больных сахарным диабетом"

ВЫВОДЫ:

При электронейромиографическом исследовании двигательных и чувствительных нервов выявляется достоверное снижение скоростей проведения и амплитуд ответов у большого числа пациентов без клинических признаков полиневропатии (30 (57,7%) из 52 человек) по сравнению со здоровыми обследованными. Также наиболее выраженные изменения электрофизиологических показателей выявлены в чувствительных нервах.

3. При исследовании у 35 (67,3%) пациентов из 52 человек без клинических признаков полиневропатии выявлены изменения показателей блинк-рефлекса. Достоверное изменение показателей блинк-рефлекса у больных сахарным диабетом, при отсутствии клинических признаков поражения, указывает на диффузное страдание афферентных и эфферентных проводников мигательного рефлекса.

6. Нейрофизиологический мониторинг показал эффективность для лечениия неврологических осложнений сахарного диабета как нейрометаболических (эспа-липона в дозе 600 мг/сут, мильгаммы в дозе 300 мг/сут), так и сосудистых (эналаприл в дозе 2,5 мг/сут) препаратов. При лечении эспа-липоном выявлена наибольшая эффективность: достоверно улучшились показатели амплитудных значений и скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, латентных периодов соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов, блинк-рефлекса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Проведение нейрофизиологического мониторинга целесообразно для оценки динамики неврологических осложнений сахарного диабета. Динамическая оценка показателей электронейромиографии отражает функциональное состояние периферических нервов, соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов - состояние проводников на уровне спинного и головного мозга, блинк-рефлекса - состояние черепных нервов и проводников на уровне ствола головного мозга.

3. Терапию нейрометаболическими препаратами (эспа-липон в дозе 600 мг/сут, мильгамма в дозе 300 мг/сут) и сосудистыми препаратами (эналаприл в дозе 2,5 мг/сут) целесообразно начинать при субклинических формах диабетических поражений нервной системы. Наибольшая эффективность выявлена при лечении эспа-липоном. Эффективность эспа-липона подтверждена данными нейрофизиологического мониторинга: отмечалось достоверно значимое улучшение показателей стимуляционных проб (скорости проведения и амплитудные значения ответов, в большей степени для чувствительных нервов), соматосенсорных вызванных потенциалов (ответы N21 и Р37) и зрительных вызванных потенциалов (ответ Р100), блинк-рефлекса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Посохина, Оксана Васильевна

1. Балаболкин М.И., Хасанова Э.Р., Мкуртумян A.M., Кремлинская В.М. Альфа-липоевая кислота (эспа-липон) в комплексном лечении диабетической нейропатии. // Клиническая фармакология и терапия , 1998. Т.7 , N2. - С. 9599.

2. Балаболкин М.И. Метаболическая терапия в эндокринологии и неврологии // Экспресс-бюллетень, 1998. С.З.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М., -1994. - 384с.

4. Балаболкин М.И. Применение препарата "Мильгамма-100" в комплексной терапии диабетической нейропатии. // Методические рекомендации.- Москва, 1997. 21с.

5. Болдырев А.А., Куклей М. Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. // Нейрохимия, 1996. Т. 13, N4.- С.271-278.

6. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. -Таганрог., 1997.-252 с.

7. Дамбинова С.А., Каменская М. А. Молекулырные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы: В кн. Нейрохимия. / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М., 1996. - С.246-297.

8. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В.,Рыжкова С.Г. Эпидемиология инсулиннезависимого сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии, 1998. -N3. С.45-49.

9. Дривотинов Б.В., Клебанов М. 3. Поражения нервной системы при эндокринных заболеваниях. Минск, 1989.-208с.

10. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. 288с.

11. Ещенко Н.Д. Энергетический объем головного мозга.: В кн. Нейрохимия. / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М., 1996. - С.145-190.

12. Зенков JI.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервной системы. -М., Медицина, 1991. с. 147-341.

13. Казаков В.М., Скоромец А.А., Михайлов Е.П. Диабетическая амиотрофия. // Советская медицина, 1976. N12. - С. 126-128.

14. Каменская М.А. Синаптическая передача. Медиаторы.: В кн. Нейрохимия. / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М., 1996. - С.207-245.

15. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы.- М.: Медицина, 1997. 351 с.

16. Ляйфер А.И., Солун М.Н. Система перекисного окисления липидов, антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий. // Пробл. эндокринологии, 1993. N1, - С.57-60.

17. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии. // Нейрохимия,1989, Т. 8., N1. - С.124-144.

18. Осадчая Л.М. Свободные аминокислоты в нервной системе.: В кн. Нейрохимия. / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М., 1996. - С.37-68.

19. Прихожан В.М. Поражения нервной системы при сахарном диабете. М., 1981.- 296 с.

20. Пуговкин А.П., Сорокоумов В.А. Мозговое кровообращение в норме и патологии.- СПб., 1997. 48 с.

21. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Данилов А.Б., Вейн A.M. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100. //Журнал невропатологии и психиатрии, 1998. Т.98., N9. - С.30-32.

22. Скоромец А.А., Улицкий Л.А., Чухловина М.Л. Поражение периферической нервной системы и мышц при сахарном диабете. Советская медицина, 1986. -N4.-С. 106-108.

23. Скоромец А.А., Султанова Л.С., Улицкий Л.А. Поражения нервной системы при нарушении углеводного обмена.- Ашхабад, 1990. 204с.

24. Степанов Р.П., Шестакова С.А. Ультраструктурные изменения микрососудов головного мозгв при хронической гипогликемии.// Материалы по международной конференции по микроциркуляции, Ярославль, 1997.- С.95-97.

25. Токмакова А.Ю. Диабетическая нейропатия. Современные концепции клинической эндокринологии. // Материалы 1-го Московского съезда эндокринологов Москва, 1997. - С.62-72.

26. Торопина Г.Г., Баринов А.Н., Яхно Н.Н. Соматосенсорные вызванные потенциалы при болевой форме диабетической полиневропатии.// Неврологический журнал, 2002. N1. - С.28-35.

27. Туманова С.Ю. Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран: В кн. Нейрохимия. / Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова. М., 1996 , - С.96-144.

28. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелин и молекулярные основы процесса демиелинизации. // Ж. Невропатологии и психиатрии им.Корсакова, 1990 . -Т.90, N8.- С.104-113.

29. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания . М.: Медицина, 1990. - 208с.

30. Шестакова М.В., Дедов И.И. Современные подходы к профилактике и лечению диабетической нефропатии. // Терапевт, архив, 1994. Т.66, N6. - С.75-78.

31. Abraham-Inpijn L., Devriese P.P., Hart A.A.Predisposing factors in Bells palsy: a clinical study with reference to diabetes mellitus, hypertension, clotting mechanisms and lipid. //Clin Otolaryngol^ 982. N7. - P.99-105.

32. Adams J.D., Klaidman L.K.,Odunze I.N., Shen H.C., Miller C.A. Alzheimer's and Parkinsons disease: brain levels of glutatione, glutadion disulfide, and vitamin E. // Mol. Chem. europathol., 1991. V.14. - P.213-226.

33. Algan M., Ziegler O., Gehin P.,Got I.,Raspiller A.,Weber M.,Genton P.,Sandax E.,Dronin P. Visual evoked potentials in diabetic patients. // Diabetes Care, 1989. -N12. P. 227-229.

34. American Assosiation of Electrodiagnostic Medicine. Guidelines in Electrodiagnostic Medicine.//Muscle and Nerve, 1991, V.15. P.229-253.

35. Aminoff M.J., Miller A.L. The prevalence of diabetes mellitus in patients with Bell's palsy. // Acta Neurol Scand, 1972. N48. - P.381-384.

36. Androne L., Gavan N.A., Veresiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy.// In vivo, 2000. N14. -P.327-30.

37. Asbury A.K. Proximal diabetic neuropathy.// Ann. Neurol., 1977.- V.2. P.179-180.

38. Asbury A.K., Johnson P.C. Pathology of Peripheral Nerve. Philadelphia: Saunders, 1978.-P. 345.

39. Ballin R.H.M., Thomas P.K. Hypertrophic changes in diabetic neuropathy. //Acta Neuropathol.,l968. N11. - P.93-102.

40. BarnettA.H. Pathogenesis of diabetic microangiopathy: an overview. // Am. J. Med., 1991. V.90, N6A. - P.67-73.

41. Bax G., Lelli S., Grandis U.,Cospite A.M.,Paolo N.,Fedele D. Early involvement of Central Nervus System in Type I Diabetic Patients. //Diabetes Care, 1995. V.18, N4. - P.559-562.

42. Bayens J.W. Role of oxydative stress in development of complications in diabetes. // Diabetes, 1991.- V.40. P.405-412.

43. Behse F., Buchtal F., Carlsen F. Nerve biopsy and conduction studies in diabetic neuropathy.// J. Neurology, Neurosergery Psychiatry, 1977. N40. - P.l072-1082.

44. BellD.S.H. Stroke in diabetic patient. //Diabetic Care, 1994. V.17. - P.213-218.

45. Bergeron С., P. C., Weyer L. Cooper/Zink superoxide dismutase expression in the human central nervous system. Correlation with selective neuronal vulnerability. // Am. J. Pathol., 1996. V.148. - P.273-279.

46. Biller J., L. В. B. Diabetes and stroke.// Med. Clin. North Am., 1993. V.77. -P.71-79.

47. BishoffA. Ultrastructural pathology of periferal nervous system in early diabetes. // In : Vascular and neurologic changers in Early Diabetes. .Eds Camerini-Davalos R.A., Cole H.S. /New-York, 1973. P.441-449.

48. Bitsch R., W. M., Moller J., Heuzeroth L., Gruneklee D. Bioavailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water solubel thiamin derivate.// Ann Nutr Metab.,1991. N35. - P.292-296.

49. Boland O.M., Blackwell C.C., Clarke B.F., Ewing D.J. Effects of ponalrestat, an aldose reductase inhibitor, on neutrofil killing of echerichia coli and autonomic function in patients with diabetes mellitus.// Diabetes, 1993. V.42. - P.336-340.

50. Booth A.A., Khalifan R.G., Hudson B.G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison with aminoguanidine.// Biochem Biophys Res Commun, 1996. N220. -P.l 13-119.

51. Boulton C.F., Carter K., Koval J.J. Temperature effects on conduction studies of normal and abnormal nerve.//Muscle and Nerve., 1982. V.5. - P.145-147.

52. Boulton A.J.M., Malik R.A. Diabetic neuropathy in:Prevention and Treatment of Diabetes and its complications. Nephropathy and hypertension in diabetes.// The Medical Clinics of North America, 1988. V.82., N4. - P.909-924.

53. Boulton A.J.M. The diabetic foot neuropathic in origin? //Diabetic Med, 1990.-V.7.-P.852-858.

54. Boulton A.J.M. End-stage complications of diabetic, neuroparhy: Foot ulceration.// Can. J. Neurol. Sci., 1994. V.21.- P.l8-22.

55. Brown M.J., Iwamori M., Asbury A.K. Painful diabetic neuropathy: a morfometric study.// Arch Neurol., 1976. N33. - P. 164-171.

56. Brown M.J., Green D.A. (Браун М.Ж., Грин Д.А.) Диабетическая невропатия: патофизиология и лечение: В кн. Заболевания периферической нервной системы / Под ред. А.К.Эксбери, Р.У. Джиллиата. М., 1987. - С. 163-194.

57. Brown W.F., Bolton Charles F. Neurophysiology Examination in Cranial Neuropathies and Brain Stem Disorders//Clinical electromyography, Philadelphia, 1993.-P. 63-92.

58. Brownlee M., Cerami A.C., Vlassara H. Advanced glycation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications.// N. Engl. J. Med., 1988. -V.318. P.1315-1321.

59. Buchthal F., Rosenfalck A. Sensory potentials in polyneuropathy.// Brain. 1971. -V.94. P.241-262.

60. Buchthal F. Electrophysiological abnormalities in metabolic myopathies and neuropathies.//Acta Neurol.Scand., 1970. V46 (suppl.43). - P.129-171.

61. Cadet J.L., Brannock C. Free radicals and the pathobiology of brain dopamine systems.//Neurochemistry, 1998. -V.32., N2. -P.l 17-131.

62. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Essential fatty acid diet supplementation: effects of periferal nerve and skeletal muscle function and capillarisation in streptozotocin-induced diabetic rates.// Diabetes, 1991. V.40.-P.52-539.

63. Cameron N.E., Cotter M.A., Low P.A. Nerve blood flow in early experimental diabetes in rats: relation to conduction deficits. //Am. J. Physiol., 1991. V.261. -P.l-8.

64. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents the development of muscle and nerve dysfunction and stimulates angiogenesis in streptozotocin-diabetic rats.// Diabetologia, 1992. V.32. - P.l2-18.

65. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Rapid reversal of motor nerve conduction dficit in streptozotocin-diabetic rats by the angiotensinconverting inhibitor lisinopril.// Acta Diabetol., 1993. V.30. - P.46-48.

66. Caputo G.M., Cavanagh P.R., Ulbrecht J.S.,Gibbons G.W.,Karchmer A.W. Assesment and managment of foot disease in patients with diabetes.// N Engl J Med, 1994.- N331. -P.854-860.

67. Ceriello A., Quatraro A., Guigliano D. New insights on non-enzymatic glycosylation may lead to therapeutic approaches for the prevention of diabetic complications.// Diabetic Med., 1992. V.9. - P.297-299.

68. Ceriello A., Quatraro A., Guigliano D. Diabetes mellitus and hyperglycemia through oxidative stress.// Diabetologia, 1993. V.36. - P.265-266.

69. Chopra J.S., Hurwitz J. A comparative study of periferal nerve conduction in diabetes and non diabetic chronic occlusive periferal vascular disease.// Brain, 1969. N92. - P.83-96.

70. Chopra J.S., Fannin T. Pathology of diabetic neuropathy.// J. Pathol., 1971. -N104. P.175-184.

71. Collier A. Clarke B.F. Somatosensory and visual evoked potentials in insulin-dependent diabetics with mild peripheral neuropathy.// Diabetes Res. Clin.Pract , 1988. N5. - P.171-175.

72. Coull B.M., Beamer N., de Garmo P. Chronic blood hyperviscosity in subjects with acute stroke, transient ischemic atttack, and risk factors for stroke.// Stroke, 1991. V.22. - P.162-168.

73. Cracco J., Castell S.,Mark E. Spinal somatosesory evoked potentials in juvenile diabetes.// Ann. Neurol., 1984. N.15. - P.55-60.

74. Cros D., Siao P. Electromyography and other Neurophysiologic Approaches in peripheral neuropathy.// In: Peripheral neuropathy:a practical approach to diagnosisand managment. Eds Cros D. / Philadelphia, Lippincott Williams &Wilkins, 2001. -P.43-64.

75. Croughwell N., Lyth N., Quill T.J. Diabetic patients have abnormal cerebral autoregulation during cardiopulmonary bypass.// Circulation, 1990. V.82. - P. 407412.

76. Daube J.R. Nerve conduction studies.// In: Electrodiagnosis in clinical Neurology. Eds Aminoff M.J., 2nd ed., New York: Churchill Livingstone, 1986. P.265-306.

77. Daube J.R. Electrophysiologic testing in diabetic neuropathy.// In: Diabetic Neuropathy. Eds. Dyck P.J.,Thomas P.K.,Asbury A.,Winegrad A.,Porte D./Philadelphia, PA, Saunders, 1987. P.162-76.

78. Dengler R., Rechl F., Struppler A.// Recruitment of single motor units in the human blink reflex, Neurosci Lett., 1982, N34, P. 301-305.

79. Denys E.N. AAEM Minimonegraph 14. The Influence of Temperature in Clinical Neurophysiology.// Muscle Nerve, 1991. N14. - P. 795-851.

80. Diabetic Control and Complications Trail Reserch Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.// N Engl J Med, 1993. N329. P.977-986.

81. Dingledine R., Mc Bain C.J. Exitatory amino acid transmitters.// In: Basic Neurochemistry. Eds C.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. /New York, 1993.-P. 367.

82. Djuricic B.M., PaschenW., Bosma H.J.,Hossmann K.A. Biochemikal changes during graded brain ischemia in gerbils. Part I.Globalbiochemical alteration.// Neurol.Sci, 1983 V.58 -Nl. - P. 25-36.

83. Dyck PJ, Karnes J.L.,O'Brien P.J.,Service F.J. Clinical and neuropathology criteria for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy.// Brain, 1985.- N108. -P. 861-880.

84. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes I.L. The prevalence by staged severity of varios types of diabetic neuropthy, retinopathy, and nephropathy in a population based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy Study.// Neurology, 1993. - N43. - P. 817-924.

85. Dyck P.J., Sherman W.R., Hallcher L.M. Human diabetic endoneurial sorbitol, fructose, and myo-inisitol related to sural nerve morphometry.// Ann. Neurol., 1980. -N8. P. 590-596.

86. Emanuele N.V., Emanuele M.A. Diabetic neuropathy: therapies for periferaland autonomic symptoms.// Geriatrics, 1997. V.52. - N4. - P. 40-49.

87. Eng Gloria D.,Hung Wellington,August Gilbert P., Smokvina M.D. Nerve Conduction Velocity Determinations in Juvenile Diabets:Continuing Study of 190 patients.// Arch.Phys.Med Reabil., 1976. V.57.- January - P. 1-5.

88. Faes T.J.C., De Weerdt O., Ganting P., Heimans J.J., Bertelsman F.W. Treatment of diabetic autonomic neuropathy with an aldose reductase inhibitor.// J.Neurol. , 1993.-V.240.- P.156-160.

89. Faradji V., Sotelo J. Low serum levels of nerve growth factor in diabetic neuropathy.// Actc Neurol Scand., 1990. V.81. - P. 402-406.

90. Fedele D., Comi G., et al. A multicenter study of the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Italian Diabetic Neuropathy Committee.// Diab. Care, 1997. -N20. P. 836-843.

91. Futterman L.G., Lemberg L. Heart rate variability: Prognosis implication.// Am. J. Crit. Care, 1994, V.3. - P. 476-480.

92. Gabbay K.H. The polyol pathway and the complications of diabetes.// N. Engl. J. Med., 1976. V.288.- P. 831-836.

93. Garrett N.E., Malcangio M., Demhurst M., Tomlinson D.R. a-Lipoic acid corrects neuropeptide deficits in diabetic rats via inducation of trophic support.//Neuroscience Letters, 1997. N222. - P.191-4.

94. Giannini C., Dyck P.J. Basement membrane reduplication and pericyte degeneration precede development of diabetic polyneuropathy and are associated with its severity.// Ann. Neurol., 1995,V.37, P. 498-504

95. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxydative stress and diabetic vascular complications.// Diabetes Care, 1996. V. 19. - N3. - P. 257-267.

96. Gominak S., Parry G.J. Neuropathies and Diabetes.// In: Peripheral neuropathy:a practical approach to diagnosis and managment. Eds Cros D. / Philadelphia, Lippincott Williams &Wilkins, 2001. P.141-159.

97. Guiliano D.,Ceriello A.,Paolisso G. Diabetes mellitus, hypertension and cardiovascular pathology: the role of oxydative stress?/ Metabolism, 1995, N44, P. 363-368

98. Gray C.S., French J.M., Bates D. Increasing age, diabetes mellitus, and recovery from stroke.// Postgrad. Med. J., 1989. V.65. P. 720-724.

99. Greene D.A., Lattimer S.A., Sima A.A.F. Sorbitol, phosphoinositides and sodium-potassiumATFase in the pathogenesis of diabetic complications.// N. Engl. J. Med., 1987. V.316. - P. 599-606.

100. Greene D.A.,Lattimer-Greene S.,Sima A.A.F. Pathogenesis and prevention of diabetic polyneuropathy/ZDiabetes Metab.Rev., 1988. N4.- P. 201-221

101. Guigliano D., Marfello R., Quatraro A., De Rosa N., Salvatore T. Tolrestat for mild diabetic neuropathy. A 52-week, randomaised, placebo-controlled trial.// Ann. Intern. Med., 1993. V.l 18. - P. 7-11.

102. Haak E., Usadel K.H., Kusterer K., Amini P. et al Effects of alfa-lipioc acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy.// Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2000. N108. - P. 168-74.

103. Hamada J., Kitoh R., Raskin P. Assosiation of erytrocyte aldose reductase activity with diabetic complications in type I diabetes mellitus.// Diabetic Med., 1993. V.10. - P. 33-38.

104. Harati Y., Low P.A. Autonomic peripheral neuropathies: diagnosis and clinical presentation. // In: Current Neurology. Eds. S.H.Appel. /Chicago, 1990. P. 105.

105. HaratiY. Diabetes and the nerves system.// Edocr. Metab. Clin, of N.Am. 1996. -V.25. N2.- P. 325-359.

106. HelgasonR. Blood glucose and stroke.//Stroke, 1988. V. 19. - P. 1049-1053.

107. Hellweg R., Hartung H.D. Endogeneus levels of nerve growth factor (NGF) are altered in experimental diabetes mellitus: A possible role for NGF in the pathogenesis of diabetic neuropathy.// J. Neurosci Res., 1990. V.26. - P. 258-267.

108. Holzer S.E., Camerota A., Martens L.,Cuerdon Т.,Crystal-Peters J.,Zagari M. Costs and durations of care for lower extremity ulcers in patients with diabets.// Clin. Ther, 1998.-N20.-P. 169-181.

109. Joslin E.P. The treatment of Diabets Mellitus.// Philadelphia, Lea and Febigeer., 1928.-P. 998.

110. Kador P.F., Kinoshita J.H. Role of aldose reductase in the development of diabetes-assosiated complications.// Am. J. Med., 1985. V.79. - N5A. - P. 8-12.

111. Kagan V.E., Serbinova E.A., Packer L. Antioxidant effects of ubiquinones in microsomes and mitochondria are mediated by tocophrol recycling.// Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990. V.169. - P. 851-857.

112. Kagan V.E., Serbinova E.A., Forte Т., Scita G.,Packer L. Recycling of vitamin E in human low desity lipoproteins.// J. Lipid. Res., 1992. V.33. - P. 385-397.

113. Karpen C.W., Pritchard K.A., Arnold J.N., Cornwell D.G., Pangonamala R.V. Restoration of the prostacyclin /tromboxan A2 balance in the diabetic rat: influence of vitamine E.// Diabetes, 1982. V.31. - P. 947-951.

114. Katz A.M., Messineo F.C. Lipid membrane interaction and the pathogenesis of ischemic damage in the myocardium.// Circ. Res., 1981. - V.48. - N1. - P. 1-16.

115. Kempler P. Neuropathies: pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy .//Springer, 2002. P.308.

116. Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nerve and Muscle: principles and practice.// Philadelphia, PA, Davis., 1989. P.709.

117. Kimura J., Lyon L.W. Orbicularis oculi reflex in Wallenberg syndrome: Alteration of the late reflex by lesions of the spinal tract and nucleus of the trigeminal nerve.// J.Neurol. Neuroserg Psychiatry, 1972,N35, P. 228-233

118. Kinoshita J.H., Nishimura C. The involvement of aldose reductase in diabetic complications.// Diabetes Metab. Rev., 1988. V.4. - P. 323-337.

119. Krans H.M.J. Recent clinical experiment with aldose reductase inhibitors //Diabet Med, 1993. N. 10 (suppl2). - P. 44S-48S

120. Krentz A.J., Honigsberger G., Ellis S.H., Hardman M., Nattrass M. A 12-month randomised controlled study of the aldose reductase inhibitor ponalrestat in patients with chronic symptomatic diabetic neuropathy .//Diabetic Med., 1992. V.9. - P. 463468.

121. Kugelberg E. Facial reflexes//Brain, 1952, N 75, P.385-396

122. Lamontagne A., Buchtal F. Electrophysiologic studies in diabetic neuropathy.// J. Neurol.Neuroserg Psychiatry, 1970. N33. - P. 442-452.

123. Liveson J. A., Ma D.M. Laboratory referense for clinical neurophysiology .//Philadelphia: P.A.Davis Company, 1992. P.537.

124. Low P.A., Nickander K.K., Tritscher H.J. The role of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy.// Diabetes, 1997. V.46. -N2. - P.38-42.

125. Low P.A. Recent advances in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy // Musle and Nerve, 1987.-N.10.-P. 121-128.

126. Martin M.M. Diabetic neuropathy: a clinical study of 150 cases.// Brain, 1953. -N76. P. 594-624.

127. Maser R.E., Pfeifer M.A., Dorman J.S. Diabetic autonomic neuropathy and cardiovascular risk: Pittsburg Epidemiology of Diabetes Complication Study III.// Arch.Intern. Med., 1990. V.150. - P. 1218-1222.

128. Michelson A.M., Puget K., Durosay A. Biochemical and medical aspects of active oxygen.// Baltimore, 1977. P. 225.

129. Mooradian A.D. Diabetic complication of the central nervus system.// Endocr. Rev., 1988.-N9.-P. 346-356.

130. Mulder D.W., Lambert E.H., Bastron J.A.,Sprague R.G. The neuropathies assosiated with diabetes mellitus: a clinical and electromyografic study of 103 unselected diabetic patients.//Nerology, 1961. N.l 1. - P. 275-84.

131. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy.// Diabetes Care, 1995. N18. - P. 1160-1177.

132. Neuman C., Branchtein L., Schmid H. Severe autonomic neuropathy: How many symptoms?// Diabetes Care, 1995. V. 18. - P. 133-134.

133. Niakan E., Harati Y., Comstock J.P. Diabetic autonomic neuropathy.// Metabolism, 1986. V.35. - P. 244.

134. Nishimura C., Lou M.F., Kinoshita J.N. Depletion of myo-inositol and amino acids in galactosemic neuropathy.// J. Neurochem., 1987. V.49. - P. 290-295.

135. O'Brien I.A., Mc Fadden J.P., Corral R.J.M. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin dependent diabetes.// Q.J.Med , 1991. V.79. - P. 495.

136. Oja S.S. Neurochemical aspects of amino acid transmitters and modulators.// Med. Biol., 1987. V.65. - N2-3. - P. 143-152.

137. Ongerboer de Visser B.W., Kuypers H.G.J.M. Late blink reflex changes in lateral medullary lesions. An electrophysiological and neuroanatomical study of Wallenberg's syndrome//Brain, 1978 V.101. - P.285-294.

138. Overend W. Preliminary note on a new cranial reflex./ Lancet, 1896, N1. P. 619.

139. Packer L., Tritschler H.G., Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxydant alpha-lipoic acid.// Free Radic. Biol, and Med., 1997. V.22. - N1-2. - P. 359-378.

140. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973, parts 1 and 2.// Diabetes Care, 1978. -Nl.- P. 168-188 and 252-263.

141. Pureval T.S., Watkins P.J. Postural hypotension in diabetic autonomic neuropathy: A review.// Diabetic Med., 1995. V. 1995. - P. 192-200.

142. Rendell M.S., Katims J.J., Richter R., et al. A comparison of nerve conduction velocities and current perseption thresholds as correlates of clinical severity of diabetic sensory neuropathy.// J. Neurol Neuroseg Psychiatry, 1989. N52. - P. 502511.

143. Report and recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy.// Diabetes, 1988. N37. - P.259-65.

144. Reske-Nielsen E., Harmsen A., Vorre P. Ultrastructure of musle biopsies in resent, short-term and long-term juvenile diabetes.// Acta Neurol. Scand, 1977. N55. -P. 345-362.

145. Ruderman N.B., Handeschild C.C. Diabetes as an atherogenic factor.// Prog. Cardiovasc. Dis., 1984. V.26. - P. 373-412.

146. Ruderman N.V., Gupta S., Susmann I. Hyperglycemia, diabetes and vascular disease: an overview.// In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular disease. Eds Ruderman N.V., Williamson J., Brownlee M./ New York, Oxford University Press, 1992.-P. 3.

147. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V., Gundert-Remy U., Gleiter C.H. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate. // Eur J Clin Pharmacol^ 997. N.52. - P. 319-20.

148. Sima A.J., Prashar A., Nathaniel V. Overt diabetic neuropathy: repair of axo-glial dysjunction and axonal atrophy by aldose reductase inhibition and its correlation to improvement in nerve conduction velocity.//Diabet.Med., 1993. V.10.- P. 115121

149. Sima A.J., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy:an update.// Diabetologia, 1999. N42. - P. 773-788.

150. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action./ Am. J. Physiol., 1992.-V.263. P. 181-191.

151. Standardized Measures in Diabetic Neuropathy.// Diabetes Care, 1996. V.19, Supplement 1. - P.572-592.

152. Stevens M.J., Dananberg J., Feldman E.L., Lattimer S.A. The linked roles of nitric oxide, aldose reductase and (Na+, K+)-ATFase in the slowing of nerve conduction in the streptozotocin diabetic rat.// J. Clin. Ynvest., 1994. V.94. - P. 853-859.

153. Stout R.D. Insulin and ateroma: 20-year perspective.// Diabetes Care 1990. -V.13.-P. 631-654.

154. Sugimura К., Dyck P.J. Sural nerve myelin thickness and axis cylinder caliber in human diabetes." Neurology, 1981. N31. - P. 1087-1091.

155. Szede В., Tyicha K.E., Szarvas Т., Lajns K. The role of formaldehyde in biological system / Balaton., 1985. P.387.

156. Thomas P.K. Lascelles R.G. The pathology of diabetic neuropathy.// Q.J.Med, 1966.-N35.-P.489-509.

157. Thomas P.K., В. M. J. Diabetic polyneuropathy.// In: Diabetic Neuropathy. Eds Dyck P.J., Thomas P.K ./ Philadelphia, 1987. P. 56-65.

158. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy.//Diabetes, 1997. V.46 (suppl.). - P.54-57.

159. Tomlinson D.R. Aldose reductase inhibitors and the complications of diabetes mellitus.// Diabetic. Med., 1993. V.10. - P. 214-230.

160. Uberall M.A., Renner C.,Edl S.,Parzinger E.,Wenzel D. VEP and ERP abnormalitis in children and adolescents with prepubertal onset of insulindependent diabetes mellitus." Neuropediatrics, 1996. V.27. - N2. - P. 88-93.

161. Vinik A.I., Mitchell B.D., et al. Epidemiology of the Complications of Diabetes.// In: Diabetes: Clinical Science in Practice. Eds LeslieRDG, Robbins DC /Cambridge, Cambridge University Press, 1995. P. 221-287.

162. Vital C., Vallar J.M. Ultrasructural Study of the Human Diseased Peripheral Nerve. New York, Mason, 1980. P. 76-80

163. Watanabe K., Hagura R. Akanuma Y. et al. Characteristics of cranial erve palsies in diabetic patients.// Diabetes Res Clin Pract, 1990. N10. - P. 19-27.

164. Williams F.M.K., Dosso A.A.,Kohner E.M.Porta M. Perycite mitogenic activity is reduced in the blood of type I diabet patient with and without retinopathy// Acta Diabetologica, 1993. V.30. - N3. - P.123-127

165. Wolff S.P., Jiang Z.Y., Hunt J.V. Protein glycation and oxidative stress in diabetes and aging.// Free Radic. Biol. Med., 1991. V.10.- P. 339-352.

166. Woltman H.W.,Wilder R.M. Dibetes mellitus: pathologic changers in spinal cord and periferal nerves//Arch Inetrn Med., 1929.- V. 44. P.576-603.

167. Yudkoff M. Disorders of amino acid metabolism.// In: Basic Neurochemistiy. Eds G.J. Siegel, R.W. Albers, P.B. Molinoff., New York, 1993. P. 813.

168. Young M.J., Boulton A.J.M., Macleod A.F.,Williams D.R.R., Sonksen P.H. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kindom hospital clinic population.//Diabetologia, 1993.- V.36. P.150-154.

169. Ziegler D., Dannehl K., Wiefels K., Gries F.A. Differential effectsof near-normoglycemia for 4 years on somatic nerve dysfunction and heart rate variation in type 1 diabetic patients.// Diabetic Med., 1992 . V.9. - P. 622-629.

170. Ziegler D., Mayer P. Rathman W., Gries F.A. One-year treatment with the aldose reductase inhibitor, ponalrestat in diabetic neuropathy.// Diabetes Res Clin Pract., 1991.-V.14.-P. 63-74.

171. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment.// Diab. Metab. Rev., 1994. V.10. - N4. - P. 339-383.

172. Ziegler D. Diagnosis, staging and epidemiology of diabetic peripheral neuropathy.// Diabetes Nutr. Metab., 1994. V.7. - P.342-348.