Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль некоторых макро- и микроэлементов в развитии и коррекции иммунодефицитного сотояния у больных с множественными хроническими очагами инфекции

ИИ4614808

МИХАЙЛОВА Ольга Васильевна

Роль некоторых макро- и микроэлементов в развитии и коррекции иммунодефицитного состояния у больных с множественными хроническими очагами инфекции

14.01.04.-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

- 2 ЛЕН 2010

004614808

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства поздравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ирина Анатольевна Горбачёва

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Радченко Валерий Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Першко Анатолий Михайлович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный университет», медицинский факультет.

Защита состоится «_»_2010г. в ___час. на заседании

Диссертационного Совета Д.208.090.01 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, дб/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П.Павлова».

Автореферат разослан «_»__201 Ого да.

Учёный секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук,профессор

Т.В.Антонова

Актуальность проблемы. В общей заболеваемости современного

больного множественные очаги хронической инфекции занимают особое место. Это связано с их чрезвычайно широкой распространенностью и нерешенностью проблемы их излечения.

Сложившаяся в современной медицине разобщенность узких специальностей не позволяет врачам эффективно объединять свои усилия в борьбе с полифокальной хронической инфекцией. Лечебные мероприятия направлены, как правило, на отдельные очаги и носят преимущественно санационный характер. Вместе с тем, даже радикальная хирургическая санация отдельных очагов не обеспечивает защиту организма от системных последствий множественной очаговой инфекции, проявляющей и усугубляющей срыв адаптационных и защитных механизмов, как неспсцифических, так и иммунологических.

Патогенез подобных вторичных иммунодефицитных состояний изучен недостаточно. Остаются неисследованными метаболические предпосылки к подавлению резистентности организма к инфекции.

К числу нерешенных вопросов относится оценка степени причастности дефицита жизненно-важных макро- и микроэлементов к развитию

полиморбидного инфекционного статуса у больных с частой и длительной заболеваемостью, несмотря на то, что в современной медицинской литературе описаны иммунотропные свойства некоторых химических элементов, таких как К, Са, Си, Бе, Б и другие (Маркова Т.П., 2001; Резников Ю.П., 2001; Куценко С.А., 2002; Вологжанин Д.А. и др., 2005; Шульга И М. и др., 2007).

Медико-социальная значимость нерешенных проблем очаговой инфекции определяется молодым и зрелым возрастом часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции, что определяет значительные трудопотери в обществе.

Таким образом, разработка альтернативных подходов к лечению множественной хронической очаговой инфекции, в частности, основанных на коррекции минерального матаболизма, а также мер профилактики

инфекционной заболеваемости у этих больных, является актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования: Определить роль макро- и микроэлементов в иммунопатогенезе множественной хронической очаговой инфекции у часто и длительно болеющих пациентов и оценить у них клиническую эффективность коррекции минеральных дисбалансов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. изучить особенности иммунологического статуса и неспецифической резистентности организма у часто и длительно болеющих больных с множественными хроническими очагами инфекции в сопоставлении с распределением макро- и микроэлементов во вне- и внутриклеточных средах (на модели плазма - эритроциты крови);

2. изучить динамику распределения макро- и микроэлементов в биологических средах на фоне иммунотропного лечения циклофероном, вобэнзимом под контролем иммунологических показателей;

3. изучить динамику иммунологических показателей на фоне заместительной терапии недостающими химическими элементами под контролем преодоления устраняемого минерального дефицита;

4. оценить лечебно-профилактическую эффективность элементно-заместительной терапии по динамике последующей заболеваемости пациентов. Научная новизна исследования.

1. У пациентов с множественными хроническими очагами инфекции выявлен достоверный дефицит Ъг\ и Си во вне- и внутриклеточных средах, дефицит в крови серы и дисбаланс ее распределения в пользу окисленных структур в системе тиоловых соединений, тенденция к недостатку К при перегрузке внутриклеточных сред Са, а также низкие показатели сывороточного железа и ферритина. Эти нарушения минерального обмена коррелируют с подавлением активности клеточных ( СДЗ,СД4-лимфоцитов,макрофагов) и гуморальных Сз -компонента комплемента, а, р и у -интерферонов) факторов защиты организма, что формирует вторичное иммунодефицитное состояние у этих пациентов.

2. При применении иммуномодулятора вобэнзима было выявлено восстановление присутствия К, Тп, Си, Бе, Б в плазме крови, поступление недостающих элементов внутрь клеток, освобождение их от перегрузки кальцием. При применении циклоферона было установлено повышение ресурса восстановленной серы в составе ЭН-групп в белковом субстрате и в системе низкомолекулярных тиолов с нормолизацией ТДО, а также активное поступление в клетки недостающих Ъс\, Си с достижением уровней нормы.

3. Применение элемент-заместительной терапии (при дефиците К и М^-панангина, при дефиците Бе - сорбифера-дурулес, при дефиците серы- натрия тиосульфата) приводит к иммунокоррекции с многофакторной стимуляцией функциональной активности иммунокомпетентных клеток, в результате чего в крови достоверно повышаются 18 А, Сз компонент комплемента, возрастает способность лейкоцитов к индукции а и |3 интерферона.

4.Доказана возможность предупреждения сезонной заболеваемости респираторными инфекциями пациентов с хроническими очагами инфекции путем возмещения дефицитов К, Ре, Б в организме. Клиническая эффективность профилактической минералозаместительной терапии у этой категории больных сопоставима с действием иммунотропных препаратов -вобэнзима и циклоферона.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования позволяют усовершенствовать подходы к профилактике сезонной заболеваемости у контингента особого риска - часто и длительно болеющих пациентор с множественными хроническими очагами инфекции, мотивируют включение в план обследования этой категории больных оценку содержания жизненно-важных макро- и микроэлементов в биологических средах для определения точек приложения действия последующей целенаправленной медикаментозной коррекции.

Исходя из разного профиля дисбаланса и дефицитов ряда жизненно важных макро- и микроэлементов (К, Са, Ъп, Си, Бе, Б), у часто и длительно

болеющих с множественными хроническими очагами инфекции разработаны индивидуальные подходы к использованию элемент-заместительной терапии с

профилактической целью.

Обоснована необходимость включения курсового применения препаратов минеральной коррекции (панангина при дефиците К и Mg, препарата сорбифер дурулес- при дефиците Бе, Ыа тиосульфата - при дефиците Б) в программы оздоровления часто и длительно болеющих пациентов. На основании результатов комплексного исследования иммунитета и минерального обмена предложены схемы рационального сочетания иммуномодуляторов и препаратов К, М^, Бе, Б с целью повышения эффективности профилактики сезонной заболеваемости у этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

1.Иммунологические дефекты у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции ассоциированы с дефицитом ряда жизненно важных макро- и микроэлементов (К, Г^, Ъп, Бе, Б) и нарушением баланса их распределения во вне- и внутриклеточных средах.

2. В процессе иммунокоррекции оптимизируется содержание и распределение некоторых жизненно важных макро- и микроэлементов (К, М&, Са, 7л\, Си, Ре, Б) в биологических средах. Особенности механизмов действия иммунокорректоров определяют направленность восстановления показателей минерального обмена.

3. Восстановление дефицита ряда жизненно важных макро- и микроэлементов К и - панангином, Ре - препаратом сорбифер дурулес, Б -тиосульфатом натрия — способствует преодолению вторичного иммунодефицитного состояния у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции, что подтверждается результатами иммунологического обследования.

4. Действие средств неспецифической иммунопрофилактики и метаболической реабилитации с восполнением дефицита К, М§, Ре, Б взаимно дополняет друг друга, что мотивирует целесообразность их сочетания в решении проблемы профилактики сезонной заболеваемости у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции.

Личный вклад автора в проведенные исследования. Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной

литературы по изучаемой проблеме, определена идея исследования и методы его выполнения. Проведено диагностическое обследование пациентов, составление плана профилактического лечения, его реализация, а также выполнена статистичесакая обработка полученной информации.

Апробация работы и реализация результатов работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 3-й научно-практической конференции Ассоциации Гигиенистов стоматологических Саша-Петербурга и Ленинградской области «Февральские встречи» ( СПб., 24 февраля 2009); научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (СПб., 28-29 апреля 2009); всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и стоматологии» (СПб., 28-29 октября 2009); 5-й научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой «Пушковские чтения» (СПб., 3-4 декабря 2009).

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликованы: 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы СПбГУЗ городская больница № 28 «Максимилиановская»; AHO «Поликлиника Петербургский Метрополитен»; ЗАО «Нево Табак» Амбулатория; центра профпатологии при СПбГУЗ МСЧ № 18, а также цеховой медицинской службы на 3 крупных промышленных предприятиях Санкт-Петербурга: ОАО Санкт-Петербургский Абразивный завод, ОАО JIOMO; завод «Морфизприбор».

Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО СПГМУ им. акад. И. П. Павлова.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 213 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (231 источника на русском языке, 86 источников на иностранных языках). Работа иллюстрирована 42 таблицами, 29 рисунками.

Содержание работы

Пациенты и методы исследования.

Под наблюдением находились 173 (100 женщин и 73 мужчины, в возрасте от 21 до 48 лет) часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями пациента с множественными хроническими очагами инфекции в полости рта и ЛОР- органах (кариесная болезнь, периодонтит, генерализованные воспалительные заболевания пародонта, хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический гайморит, и др.), все пациенты были в клинической ремиссии хронических заболеваний без признаков активности воспалительного процесса в организме.

60 пациентов с наиболее выраженными иммунологическими нарушениями были разделены на две группы по 30 человек. Вошедшие случайным распределением в I группу наблюдения получали профилактическое лечение вобэнзимом. Пациенты II группы получали курсовое лечение циклофероном. 30 человек с установленным сочетанным дефицитом К и М§ (III группа) прошли курс заместительной терапии панангином. При дефиците железа больным был назначен сорбифер дурулес (IV группа наблюдения - 30 человек). Пациентам с недостатком серы был назнач'ен курс Ыа тиосульфата (V группа - 30 человек). Остальные 23 часто и длительно болеющих пациента с множественными хроническими очагами инфекции, не получившие профилактического лечения, вошли в VI сравнительную группу наблюдения. Контрольную группу составили 30 практически здоровых людей в возрасте от 22 до 43 лет (32,72 + 5,5 лет), в том числе 18 женщин и 12 мужчин.

Все пациенты проходили углубленное терапевтическое обследование, состоявшее из клинической оценки состояния внутренних и ЛОР-органов, состояния полости рта, а также лабораторного и инструментального обследования.

Для оценки иммунного статуса и неспецифической резистентности организма были избраны следующие показатели:

- Абсолютное содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций в крови,

В-лимфоцитов. Фенотипирование лимфоцитов проводили в лимфоцитотоксическом тесте с использованием моноклональных антител рротив СДз , СД*, СД8, СД20 с определением коэффициента дифференцировки лимфоцитов СД) / СЛ.

- Клеточные показатели реакций n vivo в иммунологическом тесте «кожное окно» Ребака в модификации Фрейдлин И.С. (1989).

- Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), уровень которых в крови определяли путем осаждения их полиэтилнгликолем с последующим спектрофотометрированием на ИСЭФ-24. Результаты в единицах экстинкции (Е).

- Содержание иммуноглобулинов и интерферона в сыворотке крови определяли твердофазным иммуноферментным методом с применением коммерческих наборов для определения IgM, IgC, IgA.

- Активность комплемента сыворотки крови оценивали в единицах 50% гемолиза (CHjo).

- Содержание Сз фракции комплемента в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Mancini (1965) в модификации Щеголевой И.

A. и Чеботкевича В. Н. (1980).

- Фагоцитарная активность моноцитов и нейтрофилов крови с определением фагоцитарного числа (в %) и фагоцитарного индекса (в у.е.) общепринятым методом через 2 часа экспозиции в термостате при t 0 37 0 С покровного стекла в присутствии исследуемой плазмы крови со средой Игла и латексом.

В исследовании определяли присутствие важнейших макро- и микроэлементов Са, Mg, К, Na, 'Zn, Cu, Fe во вне- и внутриклеточных средах( на модели плазма-эритроциты крови) методом атомно-абсорбционной спектрометрии с использованием аппарата ААС-1 (Германия).

Уровень серы в тиоловых соединениях - в белках и низкомолекулярных тиолах определяли в виде сульфгидрильных и дисульфидных групп методом прямого и обратного амперометрического титрования по методу Соколовского

B.В. (1996).

Статистическая обработка полученных данных, построение таблиц и графиков проводилось с использованием пакетов компьютерных программ

(Windows XP, Office XP Professional 2007). Критический уровень достоверности (p) нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Корреляционный анализ был проведен на основании изучения линейных зависимостей по коэффициенту Спирмена между средними значениями величин.

Результаты собственных исследований.

Комплексное клиническое обследование 173 часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции показало, что снижение противоинфекционной резистентности организма у них проявлялось главным образом частыми рецидивирующими случаями сезонной заболеваемости острыми воспалительными процессами в верхних дыхательных путях. В клинической характеристике больных обращали внимание признаки минерального метаболического дисбаланса с типичными симптомами сидеропенического синдрома, K-Mg- дефицита, что было подтверждено лабораторно.

Состояние иммунитета и неспецифической резистентности у обследованных часто длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции характеризовалось:

1. Дефицитом клеточных ресурсов: достоверно низким уровнем ( р< 0,01) СДЗ, СД4 лимфоцитов в крови; относительным преобладании цитотоксических Т-лимфоцитов- СД8, снижением коэффициента СД4/СД8, уровень , которого составил 0,84 ± 0,09 при его значении у практически здоровых - 2,59 ± 0,12 и более активным, чем в норме участием лимфоцитов в воспалительной реакции in vivo с высоким процентом их бластгрансформации в тесте Ребака; снижением уровня макрофагов и их предшественников - моноцитов в составе дермограммы in vivo (в тесте Ребака) на фоне подавления фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов (табл.1);

2. Дефицитом гуморальных факторов защиты: достоверно низким содержанием в крови IgA, СЗ компонента системы комплемента (р<0,01), резко выраженным снижением (р<0,001) уровня сывороточного интерферона, а также индуцированных in vitro а, /?, у интерферонов; наблюдалось накопление в

крови 1§0 и ЦИК(табл.1). Эти изменения могут быть расценены как субстраты аллергической сенсибилизации организма.

Одновременно у наблюдавшихся пациентов были признаки минерального дисбаланса: достоверный дефицит (р< 0,01) Мц , 2п и

Си как в плазме крови, так и во внутриклеточных средах ( в эритроцитах); выявлена тенденция к недостатку К при перегрузке внутриклеточных сред Са (табл.1); установлен дефицит в крови серы, обнаружены более низкие, чем в группе практически здоровых людей показатели сывороточного железа, подтвердившие клиническое представление о сидеропеническом синдроме (табл.2).

Корреляционный анализ результатов первичного обследования больных выявил не только закономерные прямые и обратные зависимости химических элементов друг от друга: прямую корреляционная связь: ТДО и внутриклеточных К, Ъп, Си ( г в пределах + 0,58 до + 0,81);обратную корреляционную связь: ББ групп белков и Ъп, Си в обеих средах (г от - 0,36 до - 0,81), ТДО и внутриклеточного Са (г = - 0,81) и Ыа (г = - 0,65); но и связь макро- и микроэлементов с иммунологическими показателями: прямую корреляционную связь локомоторной активности клеток МФС (в тесте Ребака) с Гу^ (г = 0,48); 2п (г =0,52); Си (г = 0,61); фагоцитарной активности клеток МФС с М§ (г = 0,45); 2п (г = 0,52); Си (г = 0,45); Т хелперов ( СД4) с М8 (г = 0,37); 7м (г = 0,35); Си (г = 0,38), ^А в крови с Мб (г = 0,52); Ъп (г = 0,32) и Си (г = 0,35). Таким образом результаты исследования показали, что жизнеспособность и активность иммунокомпетентных клеток, характер их взаимодействия и корпоративного участия в иммунобиологических процессах тесно связаны с минеральным обменом организма, который определяет функционирование кальций-магниевых и натрий - калиевых каналов, обеспечивающих трансмембранные эффекты клеток и активность сложных ферментных систем, ключевыми элементами которых являются металлы. При этом магний способствует транспорту и усвоению таких микроэлементов как 2п, Си, Ре, определяющих активность антиоксидантныъх ферментов ( церулошшмина и супероксиддисмутазы).

Таблица I

Некоторые показатели гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма у часто и длительно болеющих пациентов с

множественными хроническими очагами инфекции

Клеточные показатели иммунитета и неспецифической резистентности Показатели гуморального иммунитета

Показатели Пациенты (п= 150) Здоровые (п=23 ) Показатели Пациенты ( п= 150) Здоровые (п=23 )

Фаг.активность А (7„) 0,76 ± 0,07** 1,57 ±0,27

моноцитов крови:

Фаг. число % 48,7 ±3,9** 61,3 ± 1,5 IgG (7„) 16,4 ±1,5** 10,8 ± 0,23

Фаг. индекс, у.е. 2,3 ± 0,9** 5,35 ± 0,9

Фаг активность Сз (г/л) 0,54 ±0,01** 0,85 ± 0,02

нейтрофилов крови:

Фаг. число % 52,1 ±5,4** 69,0 ± 8,1 ЦИК, у.е. 152 ±7,8** 95 ±5

Фаг. индекс, у.е. 3,5 ± 0,9* 5,5 ± 0,7 ИФН сыв. МЕ/„Л

Т - лимфоциты: 3,7 ±0,3** 5,70 ±0,13

СДз % 56,7 ± 1,2** 64,4 ± 1,8

СД, % 23,3 ± 1,5** 37,1 ±2,0 Индукция in vitro

сд8 % 27,7 ± 1,7** 14,3 ± 1,6 ИФН-а, Р, "'/„„ 5,23 ±0,91** 37,5 ± 1,5

Тест Ребака:

Мф % 52 ±1,2** 69,3 ± 0,6 ИФН-у, "7„„ 3,52 ±0,37** 17,3 ± 1,2

Мн % 0,7 ±0,09** 2,5± 0,05 1

* - достоверность отличия от здоровых лиц, р < 0,05, ** - достоверность отличия от здоровых лиц, р <0,01.

Таблица № 2

Содержание некоторых макро- и микроэлементов в эритроцитах и плазме крови у часто н длительно болеющих пациентов с множественными

Показатели Пациенты (п= 150) Здоровые Показатели в эритроци- Пациенты (п= 150) Здоровые

/ММоль 1 , в плазме крови: ( /п) лица (п=23 ) .мМоль/ , тах крови: ( /„) лица (п=23)

К 3,9 ±0,7* 4,67 ± 0,64 К 82,3 ± 3,5* 91,2 ±8,1

Са 2,1 ± 0,2 2,3 ± 0,05 Са 0,39 ±0,01* 0,36 ±0,01

м8 0,72 ±0,03* 0,82 ± 0,025 М8 1,70 ±0,07** 2,2 ±0,32

га 9,7 ±0,5** 16,38 ±0,75 Ъг\ 147 ±7,3** 166,2 ±6,6

Си 11,2±0,1** 15,74 ±0,60 Си 10,7 ±0,5* 13,53 ±1,68

Ре сыв. (муж.) 12,1 ±3,5** 19,8 ± 1,2

ре сыв. (жен.) 11,8 ± 1,2** 17,9 ± 1,5

Ферритин, (МП7Л) 13,6 ±0,9** 17,6 ±0,3

НЬ,(7я)(муж.) 125 ±3,5** 145,0 ±5,2

НЬ,(7л)(жен.) 118 ±3,8** 130,0 ±5,01

* - достоверность отличия от здоровых лиц, р < 0,05 ** - достоверность отличия от здоровых лиц, р <0,01.

Уровень в плазме крови находился в обратной связи с показателями ББ-групп белков, что подтверждает ингибирующее влияние хелатов на кофактор образования свободных радикалов ксантиноксидазу. Нарушение транспорта Са, возникающее из-за расстройства кальций-транспортирующей функции клеточных мембран в результате повреждающего действия на них продуктов свободно-радикального окисления, приводит к накоплению ею в клетках, появлению прооксидантного эффекта, что замыкает порочный круг клеточного повреждения. Транспорт ионов кальция существенно зависит от соотношения К/ Ыа : чем они ниже, как у обследованных нами больных, тем выше содержание кальция в клетках. Таким образом, полученные данные лабораторного обследования часто и длительно болеющих пациентов позволяют установить существенное влияние дефицитов и дисбаланса жизненно важных микро- и макроэлементов на функциональное состояние системы иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Подтверждением существующих взаимосвязей явились результаты неспецифической иммунопрофилактики с использованием вобэнзима в 1 группе наблюдения и циклоферона во 2 группе наблюдения, где закономерная иммунореабилитация сопровождалась оптимизацией содержания : К, Са, Ъп, Си, Бе, Б в плазме крови и в эритроцитах.Принципиальные различия механизмов действия этих иммунотропных препаратов определяли их различное воздействие на минеральный обмен.

Вобэнзим (1 группа наблюдения), как средство системной полиферментной терапии, способствовал усвоению на этапе всасывания в желудочно-кишечном тракте недостающих в организме Ъл, Си, Ре, Б повышая их уровень в плазме крови ( р<0,01); облегчал и совершенствовал трансмембранный транспорт, приводя к восполнению внутриклеточного дефицита М§, Ъл, Си при одновременном освобождении клеток от чрезмерного присутствия Са; уменьшал количество окисленной серы в составе Б8-соединений в белковом субстрате крови на фоне повышения ресурса восстановленной серы в составе БН- групп в тиолах всех фракций, проявляя тем самым антиоксидантную активность (табл.3,4).

Таблица 3

Показатели соединений серы в белковом субстрате и соединений серы низкомолекулярных тиолов плазмы крови у часто и длительно болеющих

пациентов с множественными хроническими очагами инфекции

Соединения серы в белковом субстрате Соединения серы низкомолекулярных тиолов

БН-группа, мМоль/ 'Л ББ- группа, мМоль/ 'л мМоль / 'я ТОО БН-группа, мМоль/ 'л ЭБ- группа, мМоль / 'л мМоль/ /л ТШ

Пациенты (п~150) 5,6 ±0,1** 4,2 ±0,1* 9,8 ±0,7»* 1,33 ±0,13»» 0,76 ± 0,07* 0,51 ±0,09 1,27± 0,15 1,49 ± 0,11**

Здоровые (п=23) 8,90 ± 0,07 3,60 ± 0,40 12,56 ± 1,10 2,45 ±0,15 1,05 ±0,10 0,48 ±0,12 1,53 ±0,25 ' 2,15 ±0,15

* - достоверность отличия от здоровых лиц, р < 0,05 ** - достоверность отличия от здоровых лиц, р < 0,01

Таблица 4

Показатели соединений серы в белковом субстрате и соединений серы низкомолекулирных тиолов плазмы крови

до и после профилактического лечения

Препараты Показатели соединений серы в белковом субстрате плазмы крови до и после профилактического лечения Показатели соединений серы низкомолекулярных тиолов плазмы крови до и после профилактического лечения

ЯН, иМОЛ7„ вБ, мМояь/„ ^ мМоль У ТОО БН, *"■"""■/„ 85>ммоль/д р мМоль/ ^обш.. 'л ТОО

Вобэнзим - до лечения - после лечения 5,21 ±0,15* 8,72±0,25»»» 4,67±0,18* 3,84±0,15** 9,88±0,17* 12,56±0,22**» 1,22 ±0,12* 2,27±0,09** 0,75±0,09* 1,1 Ш,07** 0,50±0,05» 0,48±0,03 1,25±0,15* 1,59±0,12** 1,50±0,12* 2,31 ±0,10***

Цикяоферон - до лечения - после лечения 5,82±0,12* 7,43±0,17»»» 4,19±0,15» 3,62±0,18** 10,01±0,17» 11,05±0,19»» 1,39±0,15» 2,05±0,15»»» 0,77±0,09* 0,85±0,09** 0,54±0,03* 0,47±0,02»* 1,31 ±0,09» 1,32±0,09» 1,43±0,15* 1,81±0,18»»

Паиангин - до лечения - после лечения 5,76 ±0,12» 6,15 ±0,07** 4,32 ±0,12» 9,87 ±0,09»»» 10.1 ±0,5* 10.02 ±0,3* 1,33 ±0,08* 1,59 ±0,05«* 0,79 ± 0,07* 0,90 ± 0,09 0,50 ±0,08* 0,42 ±0,07 1,29 ±0,13» 1,32 ±0,09 1,58 ±0,07» 2,14 ±0,09**»

Сорбифер дурулес - до лечения - после лечения 5,45 ±0,15* 7,02 ± 0,25*** 4,56 ±0,18* 3,52 ± 0,23*** 10,0 ±0,7» 10,54 ±0,32 1,20±0,15* 1,99 ±0,22»» 0,77 ± 0,05» 0,97 ±0,07*** 0,52 ± 0,03* 0,45 ± 0,07»* 1,29 ±0,07* 1,42 ±0,07** 1,48 ± 0,03* 2,16 ±0,07»**

Натрия тиосульфат - до лечения - после лечения 5,62 ±0,18* 8,60 ±0,23*»» 4,72 ± 0,20» 4,00 ±0,25*» 10,3 ± 0,3* 12,60 ±0,55»» 1,19 ± 0,18» 2,15 ± 0,12**» 0,72 ± 0,05» 1,12 ±0,05*»» 0,49 ± 0,05» 0,48 ± 0,05 1,21 ±0,05» 1,60±0,05*** 1,47 ±0,03* 2,33 ±0,05***

* **

- достоверность отличия от здоровых лиц, р < 0,01 - достоверность отличия от исходных показателей, р<0,05

***

- достоверность отличия от исходных показателей, р<0,01

Применение циклоферона ( 2 группа наблюдения), сопровождалось оптимизацией участия S в окислительно-восстановительных процессах, опосредующих связь между циклофероновой, антиоксидантной, иммунной системой и факторами неспецифической резистентности, которая осуществляется через запускаемые каскады цитокиновых реакций, а также активным поступлением в клетки ранее недостающих Mg, Zn,Cu с нормализацией их содержания (р<0,01) (табл.3,4).

Применение панангина (3 группа наблюдения) у часто и длительно болеющих с множественными очагами инфекции с наиболее выраженным дефицитом Mg и К привело к закономерному повышению присутствия этих элементов в биологических средах и мобилизации некоторых других элементов, таких как Са, Zn,Cu, с их перераспределением в биологических средах вплоть до восстановления их нормального содержания в клетках ( р<0,01). Являясь антагонистом внутриклеточного Са, Mg способствовал освобождению клеток от его излишнего присутствия с одновременным восполнением дефицита Zn и Си (табл.3). Кроме того, панангин внес коррекцию в окислительно-восстановительный метаболизм тиоловых соединений (повысился уровень восстановленной серы, общей серы, снизились показатели окисленной серы), что сопровождалось нормализацией ТДО (табл. 4).

Динамика улучшения ряда показателей минерального обмена на фоне применения панангина сопровождалась также очевидной иммунокоррекцией: наблюдалось повышение фагоцитарной активности клеток МФС ( увеличение фагоцитарного числа и фагоцитарного индекса моноцитов и нейтрофилов) в результате чего оптимизировалось участие иммунокомпетентных клеток в воспалительной реакции in vivo; достоверно возрастал уровень Ig А в крови; К и Mg влияют на функциональную состоятельность иммунокомпетентных клеток не только прямо, но и опосредованно через коррекцию ассоциированного с хроническим воспалением нарушенного окислительно-восстановительного статуса больных. Освобождая клетки от перегрузки кальцием, Mg препятствует патологической активации апоптоза (табл.3). Все эти изменения, очевидно, служат метаболической предпосылкой для иммунокоррекции при

Динамика гуморальных, клеточных показателей иммунитета и неспецифичсской резистентности, болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции на фоне

Показатели Вобэнзим Циклоферон

до лечения после лечения до лечения после лечения

Содержание некоторых макро- и

микроэлементов в плазме крови:

ММОЛЬ/ 3,8 ± 0,5* 4,2 ±0,3** 4,0 ±0,3* 4,3 ± 0,3**

Mg,"M™7„ 0,72 ± 0,05* 0,80 ±0,03** 0,73 ± 0,02* 0,75 ± 0,03

Zn, "Мо"/л 9,5 ±0,1* 13,8 ±0,3*** 9,7 ±0,1* 9,9± 0,1*

Си, "МтЧ„ 11,0 ±0,01* 12,7 ± 0,2** 11,3 ±0,1* 11,5 ±0,2*

В эритроцитах:

мМопьj 85,6 ±5,2* 92,0 ±7,5 82,5 ± 6,3* 85,6 ±7,5

1,67 ±0,09* 2,32 ±0,12*** 1,70 ±0,05* 2,27 ±0,15***

Zn, "Моль/л 145,3 ± 5,5* 164,3 ± 7,5*** 148,2 ±7,1* 165,8 ±7,2***

Си, "Моть/„ 11,0 ±0,32* 13,7 ±0,25** 10,51 ±0,25* 12,92 ± 0,3**

Сэ,"Мол7л 0,40 ± 0,03* 0,35 ±0,02*** 0,39 ± 0,03* 0,37 ± 0,02

Fe (муж.) шшт/11 (сыв. кр.) 11,8 ±2,3* 17,2 ±2,5*** 12,3 ±2,5* 14,8 ± 2,8

Fe (жен.) икМол7„ (сыв. кр.) 11,2 ±3,5* 14,5 ± 3,2 11,9 ±2,8* 12,1 ±3,0

Ферритан, вк7„ 12,7 ± 1,2* 15,8 ±1,5** 13,9 ±1,5* 15,5 ±1,3**

НЬ (муж.), г/„ 122 ±2,8* 135 ±5,5*** 127 ±3,7* 132 ±5,7***

НЬ (жен.), 7„ 119 ±3,2* 120 ±5,3 118 ±3,5* 120 ±5,5

Эритр.(х10,2/Л) (муж.) 4,0 ±0,3* 4,5 ±0,1** 4,1 ±0,2* 4,2 ±0,2

Эритр.(х10% (жен.) 3,7 ±0,1* 3,8 ±0,1* 3,8 ±0,1* 3,9 ±0,32*

18А,г/л 0,75 ± 0,09* 0,98 ±0,07*** 0,77 ±0,07* 1,59 ±0,14***

Сз , Ч 0,56 ±0,01* 0,68 ±0,01*** 0,48 ±0,01* 0,83 ±0,02***

ИФН сыв., МЕ/„„ 3,9 ± 0,2* 5,5 ±0,3*** 4,1 ±0,3* 9,3 ±0,5***

Индукция in vitro:

ИФН-а, р, Л7ИЛ 5,51 ±0,78* 6,25 ± 0,92 5,12 ±0,89* 21,5 ±0,73***

IgG,7„ 17,2 ± 1,3* 13,9 ± 1,5*** 15,9 ± 1,5* 11,7 ± 1,3***

ЦИК, у.е. 155 ±7* 79 ± 9*** 151 ±8* 103 ±7***

Фаг. активность

моноцитов крови:

Фаг. число % 49,5 ± 1,8* 54,2 ±2,1** 47,6 ±2,1* 58,1 ±1,9***

Фаг. индекс, у.е. 2,7 ±0,3* 4,2 ±0,2*** 2,1 ±0,5* 4,8 ±0,5***

Фаг. активность

нейтрофилов крови:

Фаг. число % 53,6 ±3,8* 62,4 ±3,1*** 51,2 ±3,5* 65,1 ±3,8***

Фаг. индекс, у.е. 3,5 ±0,7* 5,6 ± 0,3** 3,3 ± 0,4* 5,9 ±0,2***

Тест Ребака:

Мф, % 51,8 ± 1,5* 66,7 ±2,3*** 49,6 ±2,1* 69,8 ± 1,2***

Мн, % 0,3 ±0,01* 2,8 ±0,03*** 0,3 ±0,01* 3,5 ±0,01***

Л, % 5,5±0,1* 3,2 ±0,1*** 5,1 ±0,2* 2,8 ±0,2***

ЛБ, % 3,5 ± 0,09* 1,8 ±0,03*** 3,9 ±0,09* 1,5 ±0,05***

Т - лимфоциты:

СДз, % 56,1 ± 1,5* 57,3 ±1,5* 54,7 ±1,3* 59,9 ±1,5**

СД4,% 23,9 ±1,5* 29,6 ± 1,7*** 23,1 ± 1,7* 31,7 ±1,5***

сд»,% 27,9 ±1,5* 19,2 ±0,09*** 27,5 ±1,5* 14,5 ±0,5***

* - достоверность отличия от здоровых лиц, p<Q,01

15 Таблица 5

содержания некоторых макро- и микроэлементов в биологических средах у часто и длительно иммунотропной элемент-заместительной терапии

Панангин Сорбифе! дурулес Натрия тиосульфат

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

3,9 ± 0,3* 0,71 ±0,01* 8,4 ± 0,7* 9,2 ± 0,01 * 4,92 ±0,1*** 0,87 ±0,03*** 11,9 ±0,5*** 12,7± 0,5*** 4,21 ±0,70* 0,73 ±0,03* 9,9 ± 0,5* 12,2 ± 0,7* 4,32 ±0,65** 0,75 ± 0,03 11.2 ±0,5*** 12.3 ±0,5** 3,7 ± 0,7* 0,72 ± 0,04* 10,5 ±0,7* 9,9 ±0,5* 4,2 ± 0,9*** 0,75 ± 0,03 11,2 ±0,7* 10,5 ±0,5*

73,6 ±8,2* 1,68 ±0,05* 138,3 ± 7,5* 9,9 ± 0,7* 0,38 ±0,01* 93,5 ±3,3*** 2,41 ±0,23*** 154,2 ±5,2*** 11,8 ±0,5** 0,34 ±0,02** 83,5 ± 7,6* 1,73 ±0,03* 149 ± 7,7* 12,2 ±0,4* 0,39 ±0,01* 85,4 ± 5,5 1,80 ±0,04* * 155 ±7,5* 12,8 ±0,9** 0,32±0,03** 82,5 ± 6,8* 1,71 ±0,03* 148 ±7,2* 10,2 ±0,5* 0,39 ±0,01* 87,2 ± 5,5 2,1 ±0,03*** 152 ±6,8* 11,8 ±0,3** 0,33 ± 0,03**

12,2 ±3,9* 11,4 ±3,2* 13,8 ±0,9* 126 ± 3,2* 122 ± 3,5* 4,2 ±0,3* 3,9 ±0,1* 12,5 ±3,5* 11,8 ±3,5* 14,0 ±0,9* 127 ±3,5* 125 ±3,3 4,3 ± 0,5 3,9 ±0,3* 10,2 ±3,0* 10,0 ±2,9* 11,6 ± 1,2* 120 ±3,8* 118 ± 1,7* 4,0 ± 0,2* 3,6 ±0,2* 19,8 ±3,5*** 19,3 ±3,2*** 17,5 ±0,5*** 136 ±5,5*** 125 ± 2,1*** 4,5 ±0,2** 4,3 ±0,3** 12,5 ±3,3* 12,1 ±3,5* 13,9 ± 1,5* 121 ±2,7* 118 ± 3,8* 4,1 ±0,3* 3,8 ± 0,2* 12,8 ±3,5* 12,5 ± 3,8 14,1 ± 1,7 124 ±3,5 120 ±4,2 4,2 ± 0,3 3.9 ± 0,3*

0,77 ± 0,08* 0,52 ±0,01* 3,6 ±0,5* 0,94 ±0,07*** 0,55 ±0,01** 3,7 ±0,5* 0,75 ± 0,08* 0,55 ± 0,02* 9,8 ± 0,4* 1,02 ±0,05*** 0,72 ±0,03*** 4,5 ±0,5*** 0,75 ±0,09* 0,56 ±0,01* 3,7 ±0,3* 0,98 ± 0,07*** 0,68 ±0,01*** 5,5 ±0,3***

5,17 ±0,76* 17,2 ±1,7* 148 ± 9,2* 5,96 ±0,93* 15,1 ±0,9* 145 ±9,5* 5,35 ±0,85* 16,1 ± 1,8* 156 ±7,5* 12,6 ±0,95*** 15,8± 1,5* 152 ±8,6* 5,26±0,97* 16,2 ±1,3* 152 ±8,8* 5,90±1,1* 13,7 ±0,9** 136 ±7,9**

47,2 ± 1,8* 2,2 ± 0,5* 56,5 ±3,8*** 3,9 ±0,5** 53,8 ± 3,9* 2,5 ± 0,3* 58,7 ± 3,5 4,8 ±0,3*** 55,2 ± 3,5* 2,2 ± 0,7* 62,0 ±2,5** 5,1 ±0,9***

53,65± 6,6* 3,6 ± 0,5* 61,6 ± 5,2*** 5,2 ±0,3** 51,8 ±5,6* 3,2 ±0,3* 62,1 ±4,8*** 5,3 ±0,5*** 52,8 ± 5,5* 3,7 ± 0,7* 62,4 ±3,8*** 5,2 ±0,5**

51,2 ± 3,5* 0,59 ±0,02* 4,8 ± 0,3* 3,6 ±0,09* 59,6 ± 3,2** 1,92 ±0,03*** 3,9 ±0,3** 3,1 ±0,1" 48,7 ± 5,2* 0,95 ± 0,02* 5,5 ±0,2* 4,5±0,2* 62,4 ±4,8*** 1,52 ± 0,02*** 4,2 ±0,1*** 2,8±0,1*** 54,5 ± 4,8* 0,92 ± 0,03* 5,6 ±0,3* 4,2 ±0,3* . 65,8 ±4,5** 2,9 ± 0,02*** 3.6 ±0,5*** 1.7 ±0,3***

55,4 ±1,7* 25,6 ±1,9* 28,2 ± 1,7* 56,8 ± 2,5* 28,5 ±2,3** 26,7 ± 1,9* 56,3± 1,5* 22,3 ±1,7* 26,5 ± 1,7* 58,6 ± 1,8 24,8 ± 2,2 26,4 ± 1,7* 58,2 ± 1,2* 23,5 ± 1,5* 27,5 ±1,7* 64,6 ±1,5*** 32,5 ±2,5*** ' 19,6 ± 2,1***

* * - достоверность отличия от исходных показателей, р<0,05

* * * - достоверность отличия от исходных показателей, р<0,01

использовании панангина.

Преодоление дефицита Fe препаратом сорбифер-дурулес ( 4 группа наблюдения) привело к нормализации присутствия Fe в сыворотке крови с восстановлением уровня ферритина (р<0,01) с улучшением показателей гемоглобина, эритроцитов, цветового показателя, МСН, RDW в клиническом анализе крови (табл.3). Одновременно была отмечена достоверная антиоксидантная реабилитация тиоловых соединений с уменьшением уровня окисленной серы ( в SS- группах) как в белковом субстрате плазмы крови, так и в системе низкомолекулярных тиолов и повышением антиоксидантного ресурса восстановленной серы ( в SH- группах) как в белковом субстрате плазмы крови, так и в системе низкомолекулярных тиолов, увеличились показатели общей серы, нормализовались показатели ТДО(табл.4). Минеральная коррекция сопровождалось многофакторной стимуляцией функциональной активности иммунокомпетентных клеток: в первую очередь локомоторной, синтетической, фагоцитарной функции клеток МФС, что демонстрировало метаболическую клеточную иммунореабилитацию. Этому соответствовало достоверное повышение в крови ( р < 0,01) IgA и СЗ компонента комплемента, активация к индукции интерферона лейкоцитами (индукция in vitro: ИФН - а, р , у ) (р<0,01) (табл.3).

Больные 5 группы получили самый интенсивный курс профилактической заместительной терапии при помощи парентерального введения натрия тиосульфата. Нормализация присутствия показателей серы (см. таблицу № 4) в крови привела к перераспределению присутствия Са и Mg в биологических средах с насыщением клеток ранее недостающим Mg и освобождением их от излишков Са. Удаление ионов Са из клетки осуществляется при эффективном функционировании АТФазных механизмов, в поддержании каталитической активности которых принимают участие сульфгидрильные группы, донорство которых было установлено на фоне применения NaTC. Большое значение для функционирования Ca-Mg зависимой АТФазы имеет липидное окружение, изменение микровязкости которого под действием свободных радикалов влияет

на активность фермента, искажая его конформацию, что и иллюстрируют выявленные в исследовании корреляционные зависимости между уровнем ТДО и распределением макроэлементов в плазме и в эритроцитах крови. Таким образом нормализация баланса Са и в клетках привела к нормализации всех ранее измененных клеточных и гуморальных показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма (табл.3), что демонстрирует многофункциональную биологическую активность серы.

Достигаемая с помощью заместительной терапии метаболическая коррекция с восстановлением присутствия и функционального участия жизненно важных элементов: К, Ре, 8 сопровождалась купированием специфических

симптомов соответствующих минералодефицитов, что приводило к значительному улучшению клинического состояния наблюдавшихся часто и длительно болеющих пациентов, при этом существенно снизился уровень заболеваемости пациентов острыми респираторными инфекциями за 6-ти месячный период после курса профилактического лечения по сравнению с тем же периодом предыдущего года

На фоне заместительной терапии препаратами -донорами недостающих микро- и макроэлементов, произошло снижение сезонной заболеваемости в 2-4 раза в разных группах (3,4,5 группы), сопоставимое с результатами целенаправленной профилактической иммунокоррекции вобэнзимом и циклофероном (1 и 2 группы наблюдения).

В 6 группе наблюдения без профилактического лечения, у пациентов уменьшение респираторной заболеваемости на 11% было достигнуто только за счет больных, осуществивших радикальную санацию одонтогенных очагов инфекции.

Оценка пролонгации профилактического эффекта использованных препаратов в течение последующих 6 месяцев показала постепенное уменьшение сдерживания сезонной заболеваемости после применения иммуномодуляторов. Наиболее выраженное профилактическое действие проявил циклоферон ( 2 группа наблюдения), после приема которого в течение 2х месяцев у пациентов не

было отмечено случаев респираторных заболеваний. После восполнения дефицита и К- панангином , дефицита Бе -препаратом сорбифер-дурулес ( 3 и 4 группы наблюдения) было зарегистрировано нарастающее снижение сезонной заболеваемости в течение ближайших месяцев после курса заместительной терапии, наиболее выраженное в 4 группе пациентов, принимавших препарат Ре, с появлением случаев ОРЗ лишь к 6 месяцу наблюдения. Динамика профилактической активности Ыа тиосульфата была сходной с эффектом вобэнзима. В 6 группе сравнения было отмечено некоторое снижение сезонной заболеваемости на 5 месяце наблюдения за счет оздоровления части больных, перенесших радикальную санацию полости рта и активно лечившихся у ЛОР-специалиста.

Таким образом доказанная в работе сопряженность коррекции иммунного статуса и неспецифической резистентности организма с преодолением дефицита и дисбаланса распределения макро- и микроэлементов в биологических средах у больных с хроническими очагами инфекции мотивирует необходимость подобной метаболической коррекции для профилактики сезонной заболеваемости часто и длительно болеющих пациентов.

Взаимодополняющие эффекты иммуномодуляторов вобэнзима, циклоферона и средств заместительной терапии , восполняющей дефицит жизненно важных элементов (К, Ре, Б) позволяют рассматривать вопрос о целесообразности сочетанного применения этих препаратов для потенцирования их эффекта. Разная динамика их профилактического действия в последующие б месяцев эпидемиологического сезона позволяет рассчитывать на значительную пролонгацию сдерживания респираторной заболеваемости на протяжении всех месяцев неблагополучного периода при сочетании двух подходов иммунологической и метаболической коррекции.

Выводы

1. Иммунодефицитное состояние у часто и длительно - болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции характеризуется нарушением всех звеньев иммунитета и неспецифической резистентности организма: снижением уровня Т-хелперов (СД4) и повышением

цитотоксических лимфоцитов (СД8) со снижением коэффициента дифференцировки СД4/СД8, снижением А, С3 компонента комплемента; функциональной недостаточностью всех фагоцитирующих клеток (р< 0,01),что ассоциируется с дисбалансом присутствия жизненно важных макро- и микроэлементов в биологических средах: недостатком в плазме крови 2п,Си,Ре, внутриклеточным дефицитом К, 2п, Си, перегрузкой клеток Са (р< 0,01).

2. Иммунокоррегирующее лечение приводит к положительной динамике минеральных показателей. Особенности воздействия на профиль распределения макро- и микроэлементов в биологических средах зависят от механизмов действия иммуномодуляторов:

- терапия вобэнзимом сопровождается достоверным повышением уровня К, Г^, 7м, Си, Ре, 8 в плазме крови с одновременным восполнением их внутриклеточного дефицита при выведении из клеток излишков Са;

- применение циклоферона сопровождается поступлением в клетки ранее недостающих Хп, Си, приводит к оптимизации участия Б в окислительно-восстановительных процессах, опосредующих связь между интерфероновой, антиоксидантной, иммунной системой и факторами неспецифической резистентности.

3. Восполнение дефицита К и Мщ панангином , Ре - препаратом сорбифер дурулес , Б - тиосульфатом Ыа сопровождается коррекцией измененных показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма с достоверной стимуляцией функций иммунокомпетентных клеток - лимфоцитов и макрофагов.

4. Элемент-заместительная терапия приводит к значительному снижению сезонной заболеваемости у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции при положительной динамике показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Практические рекомендации

1.Часто и длительно болеющие с множественными хроническими очагами инфекции нуждаются в комплексном обследовании с целью сопоставления иммунопатологических сдвигов, формирующих вторичное иммунодефицитное

состояние, с нарушением содержания жизненно важных макро- и микроэлементов К, Са, Хп, Си, Бе, Б во вне- и внутриклеточных средах.

2.Применение средств системной энзимотерапии (вобэнзима) с лечебно-профилактической целью рекомендуется у часто и длительно болеющих с комплексным дефицитом Мё, К, Ъп, Си, Ре, Б.

3.Использование циклоферона для профилактики сезонной заболеваемости наиболее обосновано у пациентов с выраженным окислением серы и дефицитом БН-групп.

4.Для профилактики сезонной заболеваемости у больных с множественными хроническими очагами инфекции следует восполнять дефицит жизненно важных макро- и микроэлементов. Доказана эффективность заместительной терапии панангином при дефиците К и препаратом - сорбифер дурулес при дефиците Ре, тиосульфатом натрия при дефиците Б.

5.У часто и длительно болеющих пациентов рекомендуется применять комбинированное профилактическое лечение, сочетая препараты-иммунокорректоры (вобэнзим и циклоферон)со средствами элемент-заместительной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Новкина М.А., Двояковский А.А., Михайлова О.В., Шестакова Л.А., Горбачева И.А. Метаболические механизмы клинической эффективности циклоферона в комплексном лечении больных деформирующей полиостеоартропатией //Вестник Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И.Мечникова.- 2006.-№1(7).- С.76-80.

2. Горбачева И.А., Орехова Л.Ю., Шестакова Л.А., Михайлова О.В. Связь заболеваний внутренних органов с воспалительными поражениями полости рта // Пародонтология ,-2009.-№3(51).-С.З-7.

3. Горбачева И.А., Шестакова Л.А., Короткое Ю.С., Михайлова О.В.,

Левина С.В .Комплексная полиферментная терапия у полиморбидных пациентов пожилого возраста// Пушковские чтения: 4 научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, посвященная памяти Э.С.Пушковой: Материалы науч.-практич. конф. - СПб., 2008.- С.95-96.

4. Горбачева И.А., Малоземова В.А., Жлоба A.A., Михайлова О.В. Нарушение тиолдисульфидного равновесия и возможности его коррекции у больных с острыми воспалительными заболеваниями органов дыхания // Фармакотерапевтический альманах.- 2009.-№3.-С.71-77.

5. Горбачева И.А., Шестакова Л.А., Короткова Ю.С., Левина C.B., Михайлова О.В. Метаболическая коррекция у больных с сочетанными заболеваниями органов пищеварения при использовании фитокомплекса «Гепар» //Пушковские чтения: 4 научно-практическая геронтологическая конференция с международным участием, посвященная памяти Э.С.Пушковой : Материалы науч.-практич. конф./СПб., 2008,- С.94-95.

6. Горбачева И.А., Малоземова В.А., Михайлова О.В., Шестакова Л.А., Кирсанов А.И. Нарушение тиолдисульфидного равновесия у больных с острыми воспалительными заболеваниями органов дыхания // Актуальные вопросы внутренних болезней : сборник трудов 10 науч.- практич. копф. -СПб.,2009.-С.66-67.

7. Горбачева И.А., Шестакова Л.А., Кирсанов А.И., Михайлова О.В. Роль магния в организме и клиническая эффективность восполнения его дефицита у полиморбидных больных И Пятиминутка.- 2009.-№1(6).-С.36-39.

Формат 60x84/16 Заказ № 795

Подписано в печать 29.10.10

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

I. Актуальность темы

В общей заболеваемости современного больного множественные очаги хронической инфекции занимают особое место. Это связано с их чрезвычайно широкой распространенностью и нерешенностью проблемы их излечения.

Сложившаяся в современной медицине разобщенность узких специальностей не позволяет врачам эффективно объединять свои усилия в борьбе с полифокальной хронической инфекцией. Лечебные мероприятия направлены, как правило, на отдельные очаги и носят преимущественно санационный характер. Вместе с тем, даже радикальная хирургическая санация отдельных очагов не обеспечивает защиту организма от системных последствий множественной очаговой инфекции, проявляющей и усугубляющей срыв адаптационных и защитных механизмов, как неспецифических, так и иммунологических.

Патогенез подобных вторичных иммунодефицитных состояний изучен недостаточно. Остаются неисследованными метаболические предпосылки к подавлению резистентности организма к инфекции.

К числу нерешенных вопросов относится оценка степени причастности дефицита жизненно-важных макро- и микроэлементов к развитию полиморбидного инфекционного статуса у больных с частой и длительной заболеваемостью, несмотря на то, что в современной медицинской литературе описаны иммунотропные свойства некоторых химических элементов, таких как К, Са, Хп, Си, Бе, Б и другие (Маркова Т.П., 2001; Резников Ю.П., 2001; Куценко С.А., 2002; Вологжанин Д.А. и др., 2005; Шульга И.М. и др., 2007).

Медико-социальная значимость нерешенных проблем очаговой инфекции определяется молодым и зрелым возрастом часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции, что определяет значительные трудопотери в обществе.

Таким образом, разработка альтернативных подходов к лечению множественной хронической очаговой инфекции, в частности, основанных на коррекции минерального матаболизма, а также мер профилактики инфекционной заболеваемости у этих больных, является актуальной задачей современной медицины.

II! Цель исследования Определить роль макро- и микроэлементов в иммунопатогенезе множественной" хронической очаговой' инфекции, у часто и длительно болеющих пациентов и оценить у них клиническую эффективность коррекции минеральных дисбалансов.

III. Задачи исследования

У часто и длительно болеющих больных с множественными хроническими очагами инфекции (ч.д.б: с м.х.о.и.):

1. изучить, особенности иммунологического статуса и неспецифической резистентности организма у часто и длительно болеющих больных с множественными хроническими* очагами инфекции в сопоставлении с распределением , макро- и микроэлементов во вне- и внутриклеточных средах (на модели плазма - эритроциты крови);

2. изучить динамику распределения макро- и микроэлементов в биологических средах на фоне иммунотропного лечения1 циклофероном, вобэнзимом под контролем иммунологических показателей;

3. изучить динамику иммунологических показателей на фоне заместительной терапии недостающими химическими элементами- под контролем преодоления устраняемого минерального дефицита;

4. оценить лечебно-профилактическую эффективность элементно-заместительной терапии по динамике последующей заболеваемости пациентов.

IV. Положения выносимые на защиту

1. Иммунологические дефекты, у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции ассоциированы с дефицитом ряда жизненно важных макро- и микроэлементов (К, Бе, 8) и нарушением баланса их распределения во вне- и внутриклеточных-средах.

2. В процессе иммунокоррекции оптимизируется содержание и распределение некоторых жизненно важных макро- и микроэлементов (К, М^, Са, Ъъ, Си, Бе, Б) в биологических средах. Особенности механизмов действия иммунокорректоров определяют направленность восстановления показателей минерального обмена.

3. Восстановление дефицита ряда жизненно важных макро-и микроэлементов К и М^, - панангином, Бе - препаратом сорбифер дурулес, Б тиосульфатом натрия - способствует преодолению- вторичного иммунодефицитного состояния у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции, что подтверждается результатами иммунологического обследования.

4. Действие средств неспецифической иммунопрофилактики и метаболической реабилитации с восполнением дефицита К, М§, Бе, Б взаимно дополняет друг друга, что мотивирует целесообразность их сочетания в решении проблемы профилактики сезонной заболеваемости у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции.

V. Научная новизна

1. У пациентов с множественными хроническими очагами инфекции выявлен достоверный дефицит М^, Хп и Си во вне- и внутриклеточных средах, дефицит в крови серы и дисбаланс ее распределения в пользу окисленных структур в системе тиоловых соединений, тенденция к недостатку К при перегрузке внутриклеточных сред Са, а также низкие показатели сывороточного железа и ферритина. Эти нарушения минерального обмена коррелируют с подавлением активности клеточных ( СДЗ,СД4-лимфоцитов,макрофагов) и гуморальных (1&А., Сз -компонента комплемента, а, [3 и у -интерферонов) факторов защиты организма, что формирует вторичное иммунодефицитное состояние у этих пациентов.

2. При применении иммуномодулятора вобэнзима было выявлено восстановление присутствия К, Ъх\, Си, Бе, Б в плазме крови, поступление недостающих элементов внутрь клеток, освобождение их от перегрузки кальцием. При применении циклоферона было установлено повышение ресурса восстановленной серы в составе ЭН-групп в белковом субстрате и в системе низкомолекулярных тиолов с нормолизацией ТДО, а также активное поступление в клетки недостающих Zn) Си с достижением уровней нормы.

3. Применение элемент-заместительной терапии (при дефиците К и панангина, при дефиците Бе сррбифера-дурулес, при дефиците серы- натрия: тиосульфата) приводит к иммунокоррекции с многофакторной стимуляцией функциональной: активности иммунокомпетентных клеток, в результате чего в крови достоверно^ повышаются Ь А, Сз компонент комплемента, возрастает способность лейкоцитов к индукции а и |3 интерферона.

4. Доказана возможность предупреждения сезонной заболеваемости респираторными инфекциями пациентов с хроническими; очагами инфекции путем; возмещения дефицитов К, Бе, Б в организме. Клиническая эффективность профилактической минералозаместительной терапии у этой; категории больных сопоставима с действием иммунотропных препаратов — вобэнзима и циклоферона. . \

VI. Практическое значение. ■

Результаты . исследования \ позволяют усовершенствовать подходы к профилактике сезонной; заболеваемости у контингента особого риска - часто и длительно болеющих, пациентов с множественными хроническими: очагами инфекции, мотивируют включение в план обследования этой категории больных оценку содержания жизненно-важных макро- и микроэлементов в ; биологических средах для; определения точек приложения- действия последующей целенаправленной медикаментозной коррекции.

Исходя из разного профиля дисбаланса и дефицитов ряда жизненно важных макро- и микроэлементов (К, 'М§,. Са,: Ъп, Си, Бе, Э), у часто и длительно болеющих, с множественными хроническими очагами инфекции разработаны индивидуальные подходы к использованию элемент-заместительной терапии с профилактической целью.

Обоснована необходимость включения курсового применения препаратов минеральной коррекции (панангина; при дефиците; К и препарата сорбифер дурулес- при дефиците Бе, № тиосульфата - при дефиците Б) в программы оздоровления часто и длительно болеющих пациентов. На основании результатов комплексного исследования иммунитета и минерального обмена предложены схемы рационального сочетания иммуномодуляторов и препаратов К, Ре, Б с целью повышения эффективности профилактики сезонной заболеваемости у этой категории больных. •

Внедрение; ■'■'■:.'.„'■'

Результаты; исследования внедрены в клиническую; практику работы; СПбГ'УЗ городская больница № 28 «Максимилиановская»; А1Ю «Поликлиника Петербургский Метрополитен»;; ЗАО «Нево Табак». Амбулатория; центра профпатологии при;С116ГУЗ МСЧ №18, а также цеховой медицинской службы на 3 крупных промышленных предприятиях Санкт-Петербурга: ОАО Санкт-Петербургский Абразивный завод, ОАО ЛОМО; завод «Морфизприбор».

Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних; болезней; стоматологического; факультета ГОУ ВПО СГТГМУ им. акад. И. П. Павлова.

ШГ. Апробация материалов диссертации: .

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 3-й научно-практической конференции Ассоциации Гигиенистов стоматологических Санкт-Петербурга и Ленинградской области «Февральские встречи» ( СПб., 24! февраля, 2009); научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (СПб., 28-29 апреля 2009); всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и стоматологии» (СПб., 28-29 октября 2009); 5-й научно-практической конференции с международным. участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой «Пушковские чтения» (СПб., 3-4 декабря 2009).

VIII. Публикации

По материалам диссертации опубликованы: 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ. .

IX. Объем и структура работы. .

Диссертация, изложена на 213 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций; списка, литературы ( 230

Выводы

1. Иммунодефицитное состояние у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции характеризуется нарушением всех звеньев иммунитета и неспецифической резистентности организма: снижением уровня Т-хелперов (СД4) и повышением цитотоксических лимфоцитов (СД8) со снижением коэффициента дифференцировки СД4/СД8, снижением ^ А, С3 компонента комплемента; функциональной недостаточностью всех фагоцитирующих клеток (р< 0,01),что ассоциируется с дисбалансом присутствия жизненно важных макро- и микроэлементов в биологических средах: недостатком в плазме крови 2п,Си,Ре, внутриклеточным дефицитом К, М^, Си, перегрузкой клеток Са (р< 0,01).

2. Иммунокоррегирующее лечение приводит к положительной динамике минеральных показателей. Особенности воздействия на профиль распределения макро- и микроэлементов в биологических средах зависят от механизмов действия иммуномодуляторов:

- терапия вобэнзимом сопровождается достоверным повышением уровня К, М§, Ъп, Си, Ре, Б в плазме крови с одновременным восполнением их внутриклеточного дефицита при выведении из клеток излишков Са;

- применение циклоферона сопровождается поступлением в клетки ранее недостающих М^, Хп, Си, приводит к оптимизации участия Б в окислительно-восстановительных процессах, опосредующих связь между интерфероновой, антиоксидантной, иммунной системой и факторами неспецифической резистентности.

3. Восполнение дефицита К и М^ панангином , Ре - препаратом сорбифер дурулес , Б - тиосульфатом № сопровождается коррекцией измененных показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма с достоверной стимуляцией функций иммунокомпетентных клеток - лимфоцитов и макрофагов.

4. Элемент-заместительная терапия приводит к значительному снижению сезонной заболеваемости у часто и длительно болеющих пациентов с множественными хроническими очагами инфекции при положительной динамике показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Практические рекомендации

1.Часто и длительно болеющие с множественными хроническими очагами инфекции нуждаются в комплексном обследовании с целью сопоставления иммунопатологических сдвигов, формирующих вторичное иммунодефицитное состояние, с нарушением содержания жизненно важных макро- и микроэлементов К, Са, Хп, Си, Ре, Б во вне- и внутриклеточных средах.

2.Применение средств системной энзимотерапии (вобэнзима) с лечебно-профилактической целью рекомендуется у часто и длительно болеющих с комплексным дефицитом К, Ъъ, Си, Бе, Э.

3.Использование циклоферона для профилактики сезонной заболеваемости' наиболее обосновано у пациентов с выраженным окислением серы и дефицитом 8Н-групп.

4.Для профилактики сезонной заболеваемости у больных с множественными хроническими очагами инфекции следует восполнять дефицит жизненно важных макро- и* микроэлементов. Доказана эффективность заместительной терапии панангином при дефиците К и М^, препаратом - сорбифер дурулес при дефиците Ре, тиосульфатом натрия при дефиците Б.

5.У часто и длительно болеющих пациентов рекомендуется применять комбинированное профилактическое лечение, сочетая препараты-иммунокорректоры (вобэнзим и циклоферон)со средствами элемент-заместительной терапии.