Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль изменений свободно-радикального окисления в механизме формирования реперфузионного синдрома и возможность его медикаментозной профилактики

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ

АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

№ ОД ; 1 0£В Ш

АТРОЩЕНКО Вадим Геннадьевич

РОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В МЕХАНИЗМЕ ФОРМИРОВАНИЯ РЕПЕРФУЗИОННОГО СИНДРОМА И ВОЗМОЖНОСТЬ ЕГО МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.27 — хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 2002

Работа выполнена в Новосибирской Государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Белоусова Т. В.

Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент

кафедры хирургических болезней ФУВ НГМА Поздняков А. В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Шарапов В. И.

доктор медицинских наук Плешаков В. П.

Ведущая организация: Институт биохимии СО РАМН

Защита диссертации состоится " 2002 г. в ) О часов

на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 ^в Новосибирской Государственной медицинской академии МЗ РФ по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской Государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан " $ £ &^ ¿У ^ 2001 г.

~Т 7

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.062.04

доктор медицинских наук, профессор Антонов А. Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В ряде работ последних лет описаны нарушения гомеостаза, развивающиеся после реваскуляризации конечностей, подвергнутых циркуляторной гипоксии (Мишнев О. Д., 1988; Неймарк М. И. и со авт., 1998; Корюкин В. М. и соавт., 2000; Gadaleta D. et al., 1994; Raijma-kers P. et al., 1995; Cryer H., 1997; Schellong S. et al., 1998), при этом основную роль в формировании возникающих расстройств авторы отводят ре-перфузионному синдрому (Шмелев В. В., 1996; Шевченко Ю. JI. и соавт., 1999; Holoman M. et al., 1995; Cavanagh S. P. et al., 1998). По мнению исследователей, одним из ключевых механизмов реперфузионного повреждения является неконтролируемая активация свободно-радикального окисления, в том числе и липидов (Жданов Г. Г., 1998; Таций Ю. ГГ. и соавт., 1998; Боровских Н. А. и соавт., 1999; Kazui M. et al., 1994; Kahraman S. et al., 1998). Помимо этого результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов, страдающих хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей, имеется снижение антиоксидантного потенциала организма (Савельев В. С., Кошкин В. М., 1997; Wang P. et al., 1998), в то же время исследований по изучению состояния прооксидантного статуса при реконструктивных ангиохирургических операциях не проводилось. Соответственно, знания об участии одних только процессов ПОЛ и их производных в патогенезе постишемического повреждения и возникновении реперфузионного синдрома, не полностью раскрывают патологические механизмы РПС.

Наряду с этим механизмы генерализованных нарушений, возникающих после реконструктивных ангиохирургических операций на аорте и магистральных артериальных стволах, остаются также практически не изученными (Carden D. et al., 1998). В доступной литературе отсутствуют сведения о механизмах образования свободных радикалов при ситуациях, обусловленных временным прекращением кровотока в нижних конечностях и последующим его восстановлением (De Greef К. et al., 1998).

Таким образом, в связи с отсутствием единой патофизиологической концепции, в настоящее время не существует патогенетически обоснованной комплексной терапии, направленной как на лечение, так и на профилактику реперфузионных нарушений. Методы, предлагаемые для коррекции, либо узконаправленно действуют на одно из звеньев патогенеза РПС, либо недо-

ступны для применения в обычной клинической практике (Sutter P. et al., 1997; Thiagarajan R. et al., 1997).

Генерализованные нарушения, возникающие при РПС, затрагивают наиболее важные, жизнеобеспечивающие системы организма — сердечно-сосудистую (Шипаков В. Е., 1991; Ковалев С. В., 2000; Корюкин В. М., 2000), дыхательную (Давыдов В. В., 1996; Шевченко Ю. JI. и соавт., 1999; Groene-veld A. et al., 1998; Cavanagh S.P. et al., 1998) и пищеварительную (Гаджиев M. М. и соавт., 1991; Керцман В. П. и соавт., 1992; Panes J., Granger D., 1994). Наряду с этим, у больных с атеросклерозом, являющимся причиной обструк-тивных заболеваний артерий нижних конечностей в 81,8 % случаев (Савельев В. С., Кошкин В. М., 1997), часто не манифестирующие функционально компенсированные изменения со стороны различных органов и систем, заявляют о себе лишь при возникновении гомеостатических сдвигов, характерных для реперфузионного синдрома. В связи с этим, частота развития осложнений послеоперационного периода может колебаться от 18,5 до 90 % (Шипаков В. Е., 1991; Шмелев В. В., 1996; Смирнова В. И. и соавт., 1998; Scholmerich J., 1998). Таким образом, поиск новых технологий, имеющих патофизиологическую основу и позволяющих более эффективно проводить лечение и профилактику возникающих нарушений, является одной из актуальных проблем современной хирургии.

Цель исследования. Изучение особенностей патогенеза реперфузионного синдрома и совершенствование методов профилактики и лечения данной патологии при выполнении реконструктивных операций у больных с окклю-зионными поражениями магистральных артерий.

Задачи исследования

1) изучить состояние антиоксидантной активности крови у больных с циркуляторной гипоксией нижних конечностей до и после хирургических вмешательств на магистральных артериальных сосудах.

2) изучить изменения степени лейкоцитмодулирующей активности крови в ишемическом и реперфузионном периодах при реконструктивных ангиохи-рургических операциях.

3) исследовать динамику содержания биологически активных субстанций в крови при хирургической коррекции циркуляторной гипоксии нижних конечностей.

4) провести комплексное изучение центральной и периферической гемодинамики до и после реконструктивных вмешательств на артериальных сосудах конечностей.

5) изучить корреляционную зависимость между показателями проокси-дантной активности крови и периферической гемодинамикой, веществ сред-

ней молекулярной массы сыворотки и центральной гемодинамикой, С-реак-тивного белка в крови и температурной реакцией организма на различных этапах хирургической коррекции хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей.

6) разработать классификацию реперфузионного синдрома, основанную на данных клинического, лабораторного и инструментального исследования.

7) разработать патогенетически обоснованный способ профилактики реперфузионного синдрома, развивающегося при реваскуляризации нижних конечностей, находившихся в состоянии хронической циркуляторной гипоксии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что изменение показателей лейкоцитмодулирующей и антиоксидантной активности организма при реконструктивных ангиохирур-гических операциях свидетельствует о степени выраженности реперфузионного синдрома.

Впервые установлена корреляционная зависимость между нарушениями периферической гемодинамики и изменениями прооксидантного статуса организма, нарушениями центральной гемодинамики и содержанием веществ средней молекулярной массы в плазме, выраженностью температурной реакции и уровнем С-реактивного белка в крови на различных этапах хирургической коррекции артериальной ишемии.

Впервые установлены изменения в показателях прооксидантной, антиоксидантной активности крови, ВСММ и СРБ у больных, оперированных по поводу хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей в условиях профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Эн-теросгель", суспезии "НускосогПгош ас^апэ" и препарата "Запс1о51а1т®".

Обоснован метод проведения профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспезии "Нус1госогйгот асе1а-Нб" и препарата "Запск^аНп®", который позволяет предупредить развитие послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших реконструктивные операции на магистральных артериальных сосудах.

На основе полученных результатов предложена классификация реперфузионного синдрома, определяющая степень его тяжести в зависимости от данных клинического, лабораторного и инструментального исследования.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определены нормативные показатели лейкоцитмодулирующей и антиоксидантной активности крови и уровни колебаний этих показателей, позволяющие прогнозировать развитие послеоперационных осложнений, обусловленных реперфузионным синдромом.

На основе изучения корреляционной зависимости выявлено, что диагностическими маркерами, отражающими степень выраженности синдрома системной воспалительной реакции организма, в ответ на реперфузию тканей в послеоперационном периоде являются вещества средней молекулярной массы, С-реактивный белок и лейкоцитмодулирующая активность крови.

Разработан и внедрен в клиническую практику патогенетически обоснованный метод профилактики реперфузионнош синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспезии "Нус1госогйгот асе1а&" и препарата "Бап-(к^айп®", позволяющий предотвратить развитие и прогрессирование данного синдрома, а также осложнений, связанных с реперфузией тканей в послеоперационном периоде. Применение предложенного метода профилактики РПС позволяет снизить расходы на лечение больных с данной патологией на 38%.

Разработанная классификация реперфузионного синдрома позволяет дифференцированно определять тактику ведения больных, оперированных по поводу хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей в послеоперационном периоде, а также прогнозировать развитие реперфузионного синдрома и его осложнений у данной категории пациентов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНЕСЕННЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменения прооксидантной и антиоксидантной активности организма являются одними из основных патологических механизмов, обеспечивающих развитие реперфузионного синдрома при реконструктивных операциях на артериальных сосудах.

2. Степень выраженности системной воспалительной реакции организма в ответ на реперфузию тканей в послеоперационном периоде определяется показателями лейкоцитмодулирующей активности крови, уровнем веществ средней молекулярной массы, С-реактивного белка в сыворотке крови и клиническими проявлениями реперфузионного синдрома.

3. Применение разработанного метода профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспензии "Нуёго-согйгош асе1аЙ5" и препарата "8ап(1о51а1т®" позволяет предотвратить развитие РПС и снизить частоту осложнений, связанных с данным патологическим процессом.

4. Разработанная классификация реперфузионного синдрома позволяет определить степень тяжести РПС на основании данных клинического, лабораторного, инструментального исследования и дифференцировать подходы к терапии РПС у больных с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей.

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции врачей "Новые лечебно-диагностиче-

ские технологии" (Новосибирск, 2000); XI научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2001); межкафедральном совещании НГМА (2001).

Внедрение результатов исследования. Метод профилактики реперфу-зионного синдрома после реконструктивных операций на артериальных сосудах у больных с окклюзионными поражениями магистральных артерий внедрен в практику хирургического отделения МУЗ КБ № 12 г. Новосибирска, ГУ ДКБ ст. Новосибирск. Результаты приведенного диссертационного исследования внедрены в учебный процесс НГМА и используются при чтении лекций и проведении семинаров у врачей-курсантов на кафедре хирургических болезней ФУВ НГМА в цикле "Основы сердечно-сосудистой хирургии".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено на 124 страницах компьютерного текста, шрифтом Times New Roman 14. Диссертация состоит из введения, обзора литературы — глава 1; материала и методов исследования — глава 2; результатов исследований — гоава 3; обсуждения результатов исследования; выводов и практических рекомендаций; списка использованной литературы. Текст иллюстрирован 22 рисунками (графиками) и пояснен 18 таблицами. Библиографический указатель включает в себя 204 литературных источника, из них 124 отечественных и 80 зарубежных публикаций.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Автор выражает глубокую благодарность за поддержку и научно-методическую помощь в ходе выполнения работы ректору Новосибирской Государственной медицинской академии МЗ РФ, заслуженному деятелю наук РФ, доктору медицинских наук, профессору А. В. Ефремову. Автор также выражает глубокую благодарность д.м.н. Белоусовой Т. В. и к.м.н. Позднякову А. В. за ценные замечания и консультации при выполнении работы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты клинико-лабораторных и инструментальных исследований, направленных на изучение особенностей патогенеза реперфузионного синдрома и оценку эффективности предложенного метода профилактики РПС, развивающегося после реконструктивных операций на сосудах. Исследования проведены у 120 пациентов с хронической ишемией нижних конечностей различной степени выраженности. Пациенты разделены на две группы:

— I группа представлена 40 пациентами с хронической ишемией нижних конечностей, которым проводилась медикаментозная профилактика РПС;

— II группа представлена 80 пациентами с хронической ишемией нижних конечностей, которым не проводилась медикаментозная профилактика РПС.

Все операции были выполнены на базе ангиохирургического отделения МУЗ КБ № 12 г. Новосибирска в период 1997-2000 гг. Всего оперировано 114 мужчин и 6 женщин в возрасте от 44 до 74 лет. Распределение больных по основным нозологическим формам, послужившим показанием для выполнения реконструктивного оперативного вмешательства, представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по нозологическим формам (п = 120)

Нозологическая форма Группа I (п = 40) Группа II (п = 80)

ОАСНК, ХИНКII 1 2,5% 6 7,5%

ОАСНК, ХИНК НБ 15 37,5% 32 40%

ОАСНК, ХИНК III 17 42,5% 25 31,3%

ОАСНК, ХИНК IV 4 10% 7 8,75%

Аневризма инфраренального отдела аорты — — 5 6,25%

Тромбоз аорты или магистрального артериального ствола НК 2 5% 4 5%

Неспецифический аорто-артериит 1 2,5% 1 1,25%

ВСЕГО 40 100% 80 100%

Всем пациентам были выполнены реконструктивные операции на аорте или магистральных артериальных стволах, соответствующие конкретным нозологическим формам и клиническим ситуациям. Интраоперационная аноксия конечностей определялась объемом операции и колебалась в диапазоне от 20 до 160 минут, составляя в среднем 62,79 ± 2,36 минут.

С целью верификации реперфузионного синдрома на этапах хирургического лечения и в ближайшем послеоперационном периоде оценивалась динамика клинико-лабораторных показателей, включавшая в себя максимальную детализацию клинических проявлений данной патологии и биохимического состава периферической крови. Для характеристики свободно-радикального окисления определяли лейкоцитмодулирующую (прооксидантную) и антиок-сидантную активность сыворотки крови у пациентов исследуемых групп. Для оценки состояния центральной и периферической гемодинамики в I и II кли-

нических группах пациентов проводилось тетраполярное реографическое исследование. Для выяснения степени насыщения крови кислородом применялся метод измерения сатурации крови. По показаниям в изучаемых группах проводился комплекс диагностических исследований, включивший в себя инструментальные методы (ультрасонография сосудов, рентгенологические и эндоскопические исследования). Указанные параметры исследовались в динамике на 4 этапах: I этап — до начала операции; II этап — в период интраопера-ционной окклюзии артериального ствола; III этап—через 1 час после включения кровотока; IV этап — первые 18 часов после операции.

Объем до-, интра- и послеоперационного обследования пациентов в исследуемых группах представлен в таблице 2. С целью функциональной диагностики и динамического контроля за состоянием гомеостаза в I и II группе были применены различные лабораторные и биохимические методики.

Таблица 2

Объем выполненных диагностических исследований у пациентов I и II группы

Исследование Количество обследованных пациентов % к общему числу обследованных Всего исследований

Общий анализ крови 120 100% 370

Биохимическое исследование крови 120 100% 480

Определение содержания ВСММ в плазме крови 120 100% 480

Определение уровня СРБ 120 100% 480

Определение уровня сатурации крови 120 100% 480

Электрокардиографическое исследование 120 100% 300

Исследования центральной и периферической гемодинамики 60 50% 240

Люминесцентная диагностика ЛМА и АОА 60 50% 240

Эндоскопическое исследование ЖКТ 14 11,7% 16

УЗИ органов брюшной полости 15 12,5% 15

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки и брюшной полости 18 15% 29

С помощью системы кардиомониторинга "Dinamap plus" (пр-во "Johnson & Johnson") определялись систолическое и диастолическое артериальное давление, ЧСС. Уровень ЦВД измерялся манометром МК-60 (рационализаторское предложение № 1004 А. В. Позднякова, В. Г. Вискунова "Способ измерения гидростатического давления в сосудах и полых органах" зарегистрировано НМИ от 22.11.95 г.). Сатурация крови оценивалась при помощи

пульсоксиметра фирмы "Nonin" модель 8500М. Вещества средней молекулярной массы определялись методом спектрофотометрии на аппарате "СФ-46" с длиной волны 254 нм.

Диагностика параметров центральной и периферической гемодинамики производилась с помощью реографа Р4-02 (Львовский завод радиоэлектронной медицинской аппаратуры) и аппаратно-программного комплекса ДК-01 (Системы электроники медицины). Исследование методом интегральной тетраполярной реографии по Тищенко (Катушкин А. П., 1987) включало в себя такие показатели, как измерение и расчет СИ и ОПСС.

Лейкоцитмодулирующая (прооксидантная или флогогенная) активность сыворотки крови (Маянский Д. Н., Цырендоржиев Д. Д., 1996) оценивалась по действию тестируемых сывороток на интенсивность биохемилюминес-ценции нейтрофилов стандартных пулированных лейкоконцентратов здоровых доноров с люминолом (5-амино-2,3-дигидрофталазинидом) фирмы "Serva", США.

Антиоксидантная активность сыворотки крови определялась биохеми-люминесцентным методом с перекисью водорода по Журавлеву А. И. и со-авт., 1975. Все измерения проводились на биохемилюминометре "Скиф-0306" (СКТБ "Наука", Красноярск) с термостатированными при 37°С пробирками, адаптированными с реагентами к темноте.

Сохранение и последующая статистическая обработка результатов исследования проведены с помощью компьютера типа IBM/PC по официальным адаптированным программам — Excel 7.0 for Windows 95, Statistica for Windows 5.1., MathCad 8.0., Snedecor. Все данные проанализированы методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента в условиях заданной доверительной вероятности (р < 0,05). Линейная корреляция (г) определялась по Pearson.

С целью профилактики развития реперфузионного синдрома и его осложнений, возникающих после реконструктивных ангиохирургических операций у пациентов I группы, применялась следующая медикаментозная схема:

1. За 1 час до предстоящей операции — пероральный прием пациентом 75 г препарата "Энтеросгель" (действующее начало—гидрогель метилкрем-ниевой кислоты, выпускающая фирма СИЛМА, Россия).

2. Непосредственно перед началом анестезии больным проводилась внутривенная капельная инфузия 125 мг суспензии препарата "Hydrocortizo-ni acetatis" (действующее начало — гидрокортизон, выпускающая фирма GEDEON RICHTER, Венгерская республика) в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

3. В ходе операции, перед окклюзией реконструируемой артерии, осуществлялось подкожное введение 50 мг препарата "Sandostatin®" (действующее начало — октреотид, выпускающая фирма NOVARTIS PHARMA, Швейцария).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как известно, одним из ключевых механизмов реперфузионного повреждения является неконтролируемая активация свободно-радикального окисления, в частности, процессов свободно-радикального окисления липидов. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что у пациентов, страдающих хронической ишемией нижних конечностей, имеется снижение антиоксидантной активности организма (Савельев В. С. и соавт., 1997; Ней-марк М. И. и соавт., 1998; Wang P. et al., 1998), однако, определение динамики прооксидантного статуса при реконструктивных ангиохирургических операциях ранее не проводилось.

Для изучения роли полиморфно-ядерных фагоцитов, как источника наиболее значительного количества КСР, при ситуациях, сопровождающихся ишемией и реперфузией тканей (Korthuis R., 1995), в процессе свободно-радикального окисления была исследована ЛМА (прооксидантная активность) сыворотки крови у 60 больных — группа I (п = 20) и группа II (п = 40).

Исследование проводилось в четыре этапа, его результаты выражали условными единицами (у. е.) в виде индекса стимуляции, т. е. отношения I шах в отсутствие сыворотки /1 шах при добавлении сыворотки (таб. 3).

Таблица 3

Показатели ЛМА сыворотки крови у пациентов I и II групп (M ± m)

Этапы исследования

Группа До начала операции В период окклюзии артериального ствола Через 1 час после включения кровотока Через 18 часов реперфузии

ЛМА I (п = 20) 0,45±0,01 0,60±0,01* 1,18±0,07* 0,78±0,05*

ЛМА 11 (п = 40) 0,47±0,01 0,59±0,005* !,2±0,06* 0,82±0,03*

Нормальные значения ЛМА 0,41 ±0,03 0,41 ±0,03 0,41 ±0,03 0,41±0,03

Примечание: * — достоверность различий по отношению к I этапу исследования (р < 0,01); средние результаты приведены в у.е. (1 у.е. = 1 индекс стимуляции); ЛМА 1,11 — среднее значение ЛМА у пациентов I и II групп.

Как следует из результатов проведенного исследования, через 1 час после восстановления кровоснабжения в нижних конечностях развивался значительный подъем уровня ЛМА у пациентов обеих групп, в сравнении с исходными значениями исследуемого показателя. Через 18 часов реперфузии показатель степени ЛМА сыворотки продолжал сохраняться на достаточно высо-

ком уровне и превышал нормативные значения ЛМА на 90% у пациентов I группы и на 100% у пациентов II группы.

С целью изучения антиоксидантного статуса у пациентов исследуемых групп на тех же этапах определялась степень АОА сыворотки крови методом биохемилюминесценции. Результаты исследования приведены в таб. 4.

Таблица 4

Показатели АОА сыворотки крови у пациентов I и II групп (М ± ш)

Группа Этапы исследования

1* II* III* IV*

АОА I (п = 20) 6,72±0,16 15,9±0,20 13,2±0,30 9,45±0,28

АОА II (п = 40) 6,73±0,13 16,1±0,27 12,1±0,39 8,01 ±0,23

Нормальные значения АОА 7,8±1,3 7,8±1,3 7ДЫ,3 7,8±1,3

Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,01

Примечание:Р — достоверность различия между I и II группами пациентов; средние результаты приведены в у.е. (1 у.е. = 1 индекс стимуляции); АОА I, II — среднее значение АОА у пациентов I и II групп; I*—до начала операции; II* — в период окклюзии артериального ствола; III*— через 1 час после включения кровотока; IV* — через 18 часов реперфузии.

Таким образом, в результате проведенных исследований получены данные, свидетельствующие о статистически достоверном увеличении степени ЛМА крови в период окклюзии артериального ствола на 46,0% у пациентов обеих групп в сравнении с нормативными значениями этого показателя (0,41 ±0,03 у.е.). Наиболее существенный подъем прооксидантной активности наблюдался в раннем реперфузионном периоде (через 1 час после восстановления кровотока в нижних конечностях), что превысило нормативные значения на 187% (I группа) и 192% (II группа), соответственно. В течение первых суток послеоперационного периода (18 часов реперфузии нижних конечностей) показатели степени ЛМА сыворотки продолжали сохраняться на высоком уровне и превышали нормативные значения на 90% в I группе и 100% во II группе пациентов. При исследовании АОА сыворотки крови установлено, что у пациентов обеих групп, с хронической ишемией нижних конечностей, уже на ранних этапах имелось снижение уровня АОА на 14% по сравнению с нормативными значениями этого показателя (7,8±1,3 у.е.). В периоде окклюзии артериального ствола зарегистрированы наиболее высокие показатели АОА, превышавшие показатели дооперационного периода на 103%. III этап исследования характеризовался снижением уровня АОА до по-

казателей, превышающих нормативные на 69% у пациентов I группы и на 55% у пациентов II группы. При определении состояния антиоксидантного статуса через 18 часов после реваскуляризации конечностей было обнаружено дальнейшее снижение степени АОА крови, значения которых были выше, чем в дооперационном периоде на 21% (I группа) и 3% (II группа). Данные результаты свидетельствуют о том, что в подвергнутых циркуляторной гипоксии конечностях, происходит выработка и накопление флогогенов, которые на этапе реперфузии попадают в системную циркуляцию и приводят к активации фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, макрофагов). Известно, что нейтрофилы обладают способностью продуцировать активные формы кислорода. Таким образом, индукция фагоцитов в реперфузионном периоде приводит к значительной генерации активных форм кислорода, которые смещают равновесие системы прооксиданты / антиоксиданты в сторону увеличения первых. Данная гипотеза подтверждается результатами исследования АОА сыворотки крови. Наибольший подъем антиоксидантной активности наблюдается в период интраоперационной окклюзии артериального ствола, составляя 15,9 у.е. в I группе и 16,1 у.е. во II группе. В течение последующих этапов выявляется постепенное снижение изучаемого показателя, т. к. одновременно происходит усиление генерации прооксидантов нейтрофилами (9,45 и 8,01 у.е. соответственно). Исследование степени АОА сыворотки крови методом биохемилюминесценции характеризует реакцию при непосредственном взаимодействии антиоксиданта с радикалом, таким образом снижение показателя АОА к значениям дооперационного периода, на этапе 18-часовой реперфузии конечностей, у пациентов II группы, косвенно свидетельствует об истощении антиоксидантного потенциала организма. Это подтверждается работами авторов, которые исследовали содержание и динамику естественных антиоксидантов при данной патологии (Лебедев JI. В. и соавт., 1992; Неймарк М. И., Шмелев В. В., 1998; Боровских Н. А. и соавт., 1999; Wang P. et al., 1998).

По мнению ряда исследователей развитие реперфузионного синдрома при реконструктивных ангиохирургических операциях дебютирует расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы (Шипаков В. Е., 1991 ; Шмелев В. В., 1996; Engles R. et al., 1998). Для оценки гемодинамики и ее изменений на различных этапах хирургического лечения у пациентов I и II групп были исследованы параметры, представленные в таб. 5.

Сравнительный анализ показателей параметров гемодинамики у пациентов I и II группы свидетельствует, что в I группе значения таких показателей, как ЧСС, САД, ОПСС и СИ в интра- и "ближайшем" послеоперационном периодах не превышали 10% от исходных значений в дооперационном периоде. Исключением являлась величина ЦВД, которая у пациентов этой группы была повышена на 32,2% и составила 49,2±3,47 на последнем (IV) этапе ис-

следования в сравнении с исходным показателем I этапа — 37,2±5,09 мм вод. ст. У больных II группы при оценке этих же гемодинамических параметров имелось различие более, чем на 10 % между изучаемыми показателями до начала оперативного вмешательства и в период 18- часовой реперфузии предварительно ишемизированных нижних конечностей: ЧСС увеличилась на 23,3%, СИ на 14,3%, в то время как уровень САД снизился на 20 %, ОПСС на 30%, ЦВД на 17,3%. Кроме того, была выявлена сильная отрицательная коррелятивная связь между увеличением степени ЛМА и снижением ОПСС на I, III, IV этапах исследования у пациентов II группы (рис. 1). Исследование корреляционной связи между указанными признаками на этапе окклюзии артериального ствола не проводилось, т. к. увеличение ОПСС в этом периоде обусловлено конкретными хирургическими манипуляциями — наложением зажима на аорту или магистральный артериальный ствол (Шмелев В. В., 1996; Ковалев С. В. и соавт., 2000).

Таблица 5

Изменения показателей гемодинамики у пациентов I и II группы (М ± ш)

Исследуемые показатели Группа пациентов Этап исследования

До начала операции В период окклюзии артериального ствола Через 1 час после включения кровотока Через 18 часов реперфузии

ЧСС, мин I (п = 40) 82,0*1,29 78,4±0,95 79,1 ±0,77* 84,2*1,18

II (п = 80) 79,7*0,91 79,4±0,57 88,4*1,24* 98,3*1,33

САД, мм рт. ст. I (п = 40) 99,0*1,85 99,2±1,78 94,6±1,84 96,1*1,95

II (п = 80) 105,4±1,63 101,4*1,50 91,5*1,47 84,3*1,50

ЦВД, мм вод. ст. I (п = 40) 37,2*5,09 53,3±2,60 50,7*3,30 49,2*3,47

II (п = 80) 48,6*2,62 55,4±1,55 48,75*1,72 40,25*2,57

ОПСС, дин X с х см5 I (п = 20) 2264,8±115 2530,4*117 2188,5*106* 2248,4*86

II (п = 40) 2222,6±95 2991,4±166 1639,3±77* 1568,2*60

СИ, Л X МИН X м2 I (п = 20) 2,54±0,13 2,11±0,12 2,58*0,12 2,52*0,15

II (п = 40) 2,4*0,09 1,8±0,08 2,3*0,10 2,8*0,10

Р > 0,05 Р > 0,05 Р < 0,05 Р<0,01

Примечание: Р — достоверность различия между I и II группами пациентов; * — обозначена достоверность различия при р < 0,01.

з т

0,5--

О -I-,-,-

I этап III этап IV этап

-О—ЛМА

—♦— опсс

Рис. 1 (к стр. 14). Изменение показателей ЛМА и ОПСС у пациентов И группы. Примечание:

— по оси абсцисс приведены относительные величины, где за единицу (1) принято значение ЛМА и ОПСС до начала операции (I этап);

— 1 этап — до начала операции, 111 этап — через 1 час после реваскуляризации, IV этап — через 18 часов реперфузии нижних конечностей.

По мнению ряда авторов, изменение уровня ВСММ в крови является неспецифическим индикатором развивающегося токсикоза любой этиологии (Беляков Н. А., Малахова М. Я., 1994). Детальное изучение состава ВСММ выявило неоднородность этих веществ, в частности, к ВСММ относят продукты ПОЛ (Симбирцев С. А. и соавт., 1994). С целью изучения уровня ВСММ на различных этапах хирургического лечения у пациентов I и II групп, и соответственно, сравнения возникающих изменений между группами определялись вещества средней молекулярной массы методом спек-трофотометрии. В связи с тем, что при реконструктивных ангиохирургиче-ских операциях ишемии подвергается значительный объем мышечной ткани (нижние конечности) целесообразным представилось изучение динамики уровня внутриклеточных ферментов крови в периоды острой цирку-ляторной гипоксии и реоксигинации у пациентов обеих групп. Определялся уровень ферментов, содержащихся в скелетной мышечной ткани — ЛДГ, ACT и АЛТ (Долгов В. и соавт., 1995). Результаты исследования приведены в таб. 6.

Таблица 6

Динамика содержания ВСММ, внутриклеточных ферментов и амилазы в крови пациентов I и II групп (М ± т)

Исследуемые показатели Группа пациентов Этап исследования

До начала операции В период окклюзии артериального ствола Через 1 час после включения кровотока Через 18 часов реперфузии

ВСММ (длина волны 254 нм) I (п = 40) 0,50±0,01 0,51±0,01 0,50±0,01 0,51±0,01

II (п = 80) 0,49±0,01 0,48±0,01 0,63±0,02 0,69±0,02

Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,01

ACT (ммоль/л X ч) I (п = 40) 0,21±0,03 0,21 ±0,03 0,28±0,04 0,24±0,03

II (п = 80) 0,19±0,01 0,18±0,01 0,23±0,01 0,36±0,03

Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05

АЛТ (ммоль/л X ч) I (п = 40) 0,3 0±0,04 0,33±0,04 0,4 0±0,04 0,31±0,04

11 (п = 80) 0,24±0,01 0,22±0,01 0,40±0,03 0,52±0,04

Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,05

ЛДГ (мккат/ л) I (п = 40) 2,16±0,07 2,02±0,08 2,38±0,07 1,79±0,1

И (п=80) 1,94±0,04 2,16±0,05 2,54±0,04 3,00±0,07

Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05 Р<0,01

Амилаза (г х л/ ч) 1 (п = 40) 1,43±0,85 1,36±0,78 1,25±0,37 1,16±0,34

II (п = 80) 3,41±0,56 3,75±0,57 12,2±1,22 25,6±3,73

Р>0,05 Р>0,05 Р<0,01 Р<0,01

Примечание: Р — достоверность различия между I и II группами пациентов.

Результаты исследований уровня ВСММ свидетельствовали о резком увеличений ВСММ после реваскуляризации конечностей у пациентов II группы. Количество этих БАВ увеличивалось на 28,4 % по сравнению с уровнем дооперационного периода. На этапе 18-часовой реперфузии количество ВСММ продолжало возрастать и достигало уровня 0,69±0,02, что на 40% превышало исходные значения. У пациентов I группы уровень ВСММ на всех исследуемых этапах сохранялся стабильным и составил 0,51. Разница показателей ВСММ у пациентов, которым проводилась медикаментозная профилактика РПС (0,51±0,01) и у пациентов без профилактики (0,69±0,02), объясняется действием одного из трех компонентов предложенной медикаментозной схемы, используемой для профилактики РПС — энтеросгеля. Данный адсорбент обеспечивает эффективную неинвазивную сорбцию свободных радикалов (продуктов ПОЛ) и других БАВ за счет наличия ионов сорбата (Беляков Н. А., 1991).

При исследовании амилазы крови у больных I группы выявлено отсутствие фермента на последних двух этапах исследования. В то время как у пациентов II группы происходило постепенное повышение среднего уровня амилазы, которое достигало максимума на этапе 18-часовой реперфузии конечностей и превышало исходные показатели в 7,5 раз. Таким образом, применение препарата "8апс1о51айп®" в медикаментозной схеме профилактики РПС обеспечило надежное выполнение поставленных целей — ингиби-цию ферментемии поджелудочной железой и профилактику возникновения острого панкреатита в послеоперационном периоде у пациентов I группы, частота которого колеблется от 1,5% до 20% по данным разных авторов (Кер-цман В. П. исоавт., 1992; Смирнова В. И. исоавт., 1998; 8сЬо1шепсЬ 1,1998).

Известно, что синтез БОФ в печени запускается при появлении в организме флогогенных цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1,6) (Маянский Д. Н. и соавт., 1992). Источником указанных БАВ являются фагоциты (моноциты/ макрофаги и нейтрофилы) (СгоепеуеШ е1 а1., 1998). Любые процессы, вызывающие активацию полиморфно-ядерных и мононуклеар-ных фагоцитов, индуцируют выработку этими клетками цитокинов, которые, в свою очередь, запускают синтез БОФ. Таким образом, определение повышенного содержания БОФ, в частности СРБ, косвенно свидетельствует о запуске провоспалительного каскада и появлении в циркуляции флогогенных цитокинов (Никулина Д. М., 1991; Костюченко А. Л., 1999). У пациентов обеих групп определялся уровень СРБ в крови в до-, интра- и ближайшем послеоперационном периодах. Результаты исследования свидетельствуют, что у 90% пациентов I и 80% пациентов II группы СРБ до операции в крови отсутствует. Подавляющее большинство положительной, различной степени выраженности, реакции на СРБ обнаруживается на последнем этапе исследования у пациентов обеих групп:

— I группа — 45% — отрицательная реакция на СРБ (—); 52,5% — слабоположительная реакция на СРБ (+); 2,5% — умеренная положительная реакция на СРБ (++);

— II группа —■ 1,25% — отрицательная реакция на СРБ (-); 28,75% — слабоположительная реакция на СРБ (+); 31,25% — умеренная положительная реакция на СРБ (++); 30%—выраженная положительная реакция на СРБ (+++); 8,75% — резко выраженная положительная реакция на СРБ (++++).

Таким образом, на этапе 18-часовой реперфузии конечностей в показателях СРБ между представленными группами имеются существенные различия. Это связано с применением суспензии "Нус1госогИгош ас^айэ" в интраоперацион-ном периоде у изучаемых больных в I группе. Блокада СМФ, вызываемая данным препаратом, нарушает взаимодействия между эндотелиоцитами и непа-ренхимными клетками Купфера, изменяет активность синтеза БОФ и не вызывает активного ответа фиксированных тканевых макрофагов на разрешающий

триггер, тем самым снижая количество флошгенов. Достигалось это за счет того, что микрокристаллы суспензии имеют размеры от 1,5 до 2,5 мкм, а все частицы подобных размеров, циркулирующих в крови, захватываются СМФ (Маянский Д. Н. и соавт., 1992). Таким образом, возникала временная селективная блокада фиксированных тканевых фагоцитов, без воздействия на другие клеточные ассоциации (Мосунов А. И. и соавт., 1997; Позднякова О. Н., 2000). Соответственно, этому выявлено различие в выраженности реакции на СРБ у больных в I и II группах.

Литературные данные свидетельствуют о том, что развитие реперфузион-ного синдрома при хирургической коррекции хронической циркуляторной гипоксии сопровождается нарушениями со стороны системы внешнего дыхания (Давыдов В. В., 1996; Шевченко Ю. Л. и соавт., 1999; СгоепеуеИ А. е( а1., 1998). Пациентам обеих изучаемых групп было проведено исследование сатурации артериальной крови на различных этапах хирургического лечения. В результате было установлено, что достоверное снижение сатурации артериальной крови происходило на 2,4% через 1 час после восстановления кровотока и на 5,5% через 18 часов реперфузии НК.

С целью изучения динамики температурной реакции организма у пациентов обеих изучаемых групп в до-, интра- и послеоперационном периодах исследовалась кожная температурная реакция тела (°С). В "ближайшем" послеоперационном периоде у пациентов обеих групп происходило повышение температуры тела, при этом у пациентов I группы средняя температура достигала субфебрильных значений и составляла 37,0°С, что превышало исходные значения на 0,3°С. Температура тела у пациентов II группы превышала исходные значения на 1,5°С, колебалась в пределах 38,2°С, что позволило расценить эту реакцию, как лихорадочное состояние. В первые сутки послеоперационного периода лихорадка носила постоянный характер, разница между утренней и вечерней температурой не превышала 1°С. Была выявлена сильная положительная корреляционная связь между выраженностью температурной реакции и уровнем СРБ у пациентов II группы.

Среднее время пребывания в палате интенсивной терапии у больных, перенесших реконструктивные операции на артериальных сосудах, составило для пациентов I группы — 1,07±0,04 суток, для пациентов II группы — 2,48±0,22 суток. В послеоперационном периоде у 5% больных из I группы развились такие осложнения, как артериальная гипотония, требующая применения препаратов с вазопрессорным действием, и нарушения ритма сердечной деятельности, требующие использования антиаритмических препаратов. У остальных 95% пациентов в течение послеоперационного периода осложнений не отмечено. У 22,5% пациентов II группы в ближайшем послеоперационном периоде развились следующие осложнения со стороны различных органов и систем: артериальная гипотония, требовавшая применения ва-

зопрессоров у 12,5% больных, ОИМ у 2,5% пациентов, нарушения ритма сердечной деятельности, требовавшие медикаментозной коррекции, имели 1,25%, острый панкреатит отмечен у 1,25% больных, язвенная болезнь желудка, осложненная кровотечением в 1,25% случаев, острые язвы ЖКТ также в 1,25%, РДСВ имели 2,5% больных. Приведенные выше результаты свидетельствуют о существенной разнице в тяжести и характере осложнений, возникших в послеоперационном периоде у пациентов исследуемых групп.

На основе данных, полученных при изучении механизмов формирования РПС, проведения анализа клинических и лабораторных показателей течения реперфузионного периода, а также сравнительной характеристики этих показателей, у пациентов I и II групп была разработана классификационная характеристика реперфузионного синдрома, включающая три степени тяжести — легкую (I), среднюю (II), тяжелую (III) (таб. 7). Предложенная классификация позволила дифференцировать подходы к терапии РПС, а также прогнозировать развитие РПС и его осложнений у данной категории пациентов.

Таблица 7

Классификация реперфузионного синдрома

Степень тяжести РПС Диагностические критерии Осложнения, подходы к терапии

Легкая (I) - изменение АД, ЧСС, ЦВД, ОПСС, СИ, Sp02< 10% от исходного уровня этих показателей - субфебрильная температура (< 38°С) - ВСММ, биохимические показатели (ЛДГ, ACT, АЛТ) не превышают 10 % от исходных величин - СРБ - слабоположительная (+) реакция - значения JIMA < 0,8 у.е., АОА > 9,45 у.е. - дополнительная медикаментозная коррекция гоме-остаза не требуется

Средняя (II) - изменение АД, ЧСС, ЦВД, ОПСС, СИ, Sp02 от 10% до 20% от исходного уровня этих показателей - фебрильная температура (38°-39°С) - ВСММ, биохимические показатели (ЛДГ, ACT, АЛТ) на 10% - 20% выше исходных величин - СРБ - умеренная (++) или выраженная (+++) положительная реакция - значения ЛМА 0,8 - 1,2 у.е., АОА 9,45 - 7,8 у.е. - поражение 1 - 2-х органов - терапия направлена на коррекцию изменений в пораженном органе и стабилизацию показателей гомеостаза

Тяжелая (III) - изменение АД, ЧСС, ЦВД, ОПСС, СИ, Sp02 >20% от исходного уровня этих показателей - выражений гипертермический синдром (>39°С) - ВСММ, биохимические показатели (ЛДГ, ACT, АЛТ) >20% от исходных величин - СРБ - резко выраженная (Mil) положительная реакция -значения ЛМА >1,2 у.е., АОА < 7,8 у.е. - СПОН (>2-х органов) - терапия требует дополнительных методов обследования и лечения

При сравнительной оценке результатов, полученных у пациентов I и II группы, уточнены особенности некоторых патогенетических механизмов формирования РПС, выявлены специфические изменения, присущие данной патологии, проведен комплексный анализ эффективности предложенного метода медикаментозной профилактики РПС. Экономическая выгода от применения предложенного метода профилактики реперфузионного синдрома позволяет снизить расходы на лечение больных с данной патологией на 38%, о чем свидетельствует сокращение сроков пребывания больных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии с 2,5 до 1 суток, значительное уменьшение числа послеоперационных осложнений с 22,5% до 5%.

ВЫВОДЫ

1. Антиоксидантная активность крови у больных с хронической цирку-ляторной гипоксией нижних конечностей характеризуется разнонаправлен-ностью изменений антиоксидантного потенциала плазмы крови в ходе хирургической коррекции. В дооперационном периоде показатель АОА снижен на 14% относительно нормативных значений, через 1 час после восстановления кровотока в конечностях отмечается существенное его увеличение на 55%, в периоде дальнейшей реперфузии снижение до исходного уровня, что свидетельствует об истощении антиоксидантного потенциала плазмы в первые сутки послеоперационного периода.

2. Изменения показателя степени JIMA крови у больных с циркулятор-ной гипоксией нижних конечностей свидетельствуют об увеличении проок-сидантной активности крови как до хирургической коррекции, так и значительном её нарастании в интра- и послеоперационном периодах, что связано с усиленной генерации флогогенов и кислородзависимых радикалов в репер-фузионном периоде.

3. Для реперфузионного синдрома при хирургической коррекции хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей характерно увеличение содержания в сыворотке крови ВСММ > 28,4%, ЛДГ > 10%, трансами-наз (ACT, АЛТ) > 33%, что обусловлено повышением содержания этих БАВ в реперфузионном периоде.

4. Состояние гемодинамических показателей в периоде реперфузии нижних конечностей характеризуется увеличением частоты сердечных сокращений (на 23%), сердечного индекса (на 14,3%), снижением среднего артериального давления (на 20%), центрального венозного давления (на 17,3%) и общего периферического сопротивления сосудов (на 30%), что свидетельствует о депресии как центральной, так и периферической гемодинамики.

5. Установленная корреляционная зависимость между увеличением степени ЛМА крови и снижением ОПСС, увеличением ВСММ сыворотки крови и

увеличением ЧСС, уровнем С-реактивного белка в сыворотке крови и температурной реакцией организма при хирургической коррекции хронической цирку-ляторной гипоксии нижних конечностей в реперфузионном периоде свидетельствует о возможности оценки степени тяжести РПС с учетом этих показателей.

6. Классификационная характеристика реперфузионного синдрома у больных с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей включает три степени тяжести — легкую, среднюю и тяжелую. Критериями, определяющими степень тяжести РПС, являются: показатели центральной и периферической гемодинамики (САД, ЧСС, ЦВД, ОПСС, СИ), выраженность температурной реакции организма, уровень СРБ, ВСММ, внутриклеточных ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в крови, степень ЛМА и АОА сыворотки крови.

7. Профилактика РПС в до- и интраоперационном периодах с использованием энтеросорбции веществ средней молекулярной массы и других биологически активных веществ адсорбентом "Энтеросгель", временной селективной блокады системы мононуклеарных фагоцитов суспензией "Hydrocor-tizoni acetatis" и ингибиции экзокринной функции поджелудочной железы препаратом "Sandostatin®", способствует предупреждению его возникновения и снижению осложнений, связанных с РПС с 22,5% до 5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном обследовании пациентов с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей, планируемых на ангиохирургические реконструктивные операции, необходимо исследование степени лейкоцитмодулиру-ющей активности, антиоксидантной активности, содержания веществ средней молекулярной массы и С- реактивного белка в сыворотке крови.

2. В послеоперационном периоде обязательным является мониторинг частоты сердечных сокращений, Sp02, сердечного индекса, общего периферического сопротивления сосудов, температурной реакции тела организма — отклонение этих показателей более, чем на 10 % от исходных величин является критерием развития реперфузионного синдрома.

3. Наличие изменений степени лейкоцитмодулирующей активности, антиоксидантной активности крови и показателей гемодинамики следует считать критериями степени тяжести течения реперфузионного синдрома и прогноза развития послеоперационных осложнений.

4. В клинической практике для оценки реперфузионного синдрома рекомендовано использование классификации РПС по степени его тяжести: легкая степень (I) РПС, средняя степень (II) РПС, тяжелая степень (III) РПС.

5. В комплексе лечебных мероприятий у больных с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей при подготовке к оперативному лечению для профилактики РПС и его осложнений показано использование

энтеросорбции веществ средней молекулярной массы и биологически активных субстанций крови адсорбентом "Энтеросгель", временной селективной блокады СМФ суспезией "Hydrocortizoni acetatis" и ингибиции экзокринной функции поджелудочной железы препаратом "Sandostatin®".

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Валеева В. А., Верещагин И. П., Фомичев В. А., Подлинова А. Ю., Атрощен-ко В. Г. Некоторые показатели перекисного окисления липидов на этапах экстрадураль-ных блокад // Тез. докл. V Всерос. съезда анестезиологов- реаниматологов.— Москва, 1996.— С. 242-243.

2. Захаров В. В., Атрощенко В. Г., Давыдова Г. В., Кохно В. Н., Науменко С. Е., Пешкова И. А. Влияние качества инфузионной терапии на развитие ранних послеоперационных ретромбозов // Тез. докл. науч. сессии, посвящ. 65-летию НГМА.— Новосибирск, 2000,— С. 453.

3. Пенькова И. А., Атрощенко В. Г., Давыдова Г. В., Захаров В. В., Поздняков А. В., Цирендоржиев Д. Д. Выбор метода анестезии при реконструктивных операциях на сосудах нижних конечностей // Тез. докл. науч. сессии, посвящ. 65-летию НГМА.— Новосибирск, 2000,— С. 494.

4. Пенькова И. А., Атрощенко В. Г., Давыдова Г. В., Захаров В. В., Кохно В. Н., Поздняков А. В. Профилактика желудочно-кишечных осложнений при ангиохирурги-ческих операциях конечностей // Тез. докл. науч. сессии, посвящ. 65-летию НГМА.— Новосибирск, 2000,— С. 495.

5. Пенькова И. А., Атрощенко В. Г., Кохно В. Н., Давыдова Г. В. Развитие реперфу-зионного синдрома в ангиохирургии в зависимости от вида анестезии // Сб. науч. мат-лов "II научные чтения, посвящ. памяти акад. РАМН Е. Н. Мешалкина".— Новосибирск, 2000.— С. 41-42.

6. Атрощенко В. Г., Кохно В. Н., Поздняков А. В., Пенькова И. А., Давыдова Г. В. Профилактика реперфузионного синдрома при реконструктивных операциях на магистральных артериях нижних конечностей // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН,— № 2,— Москва, 2000,— С. 111.

7. Атрощенко В. Г., Кохно В. Н., Поздняков А. В., Папантонопуло А. Н., Пенькова И. А., Давыдова Г. В. Клиническая классификация реперфузионного синдрома при ангиохирургических операциях//Тез. докл. науч-практ. конф. "Новые лечебно-диагностические технологии", посвящ. 50-летию МКБ-25.— Новосибирск, С. 58-60.

8. Атрощенко В. Г., Кохно В. Н., Поздняков А. В., Папантонопуло А. Н., Пенькова И. А., Давыдова Г. В. Реперфузионнный синдром, как проблема ангиохирургии//Тез. докл. науч-практ. конф. "Новые лечебно-диагностические технологии", посвящ. 50-летию МКБ-25.— Новосибирск, С. 56-58.

9. Атрощенко В. Г., Пенькова И. А., Захаров В. В., Пахомов Е. А. Спиноэпидураль-ная анестезия маркаином при операциях на сосудах нижних конечностей //Тез. докл. науч. конф. Зап.-Сиб. железной дороги, посвящ. 10-летию клиники хирург, болезней ФУВ НГМА "Новые технологии в хирургии".— С. 119-120,

10. Ефремов А. В., Атрощенко В. Г., Кохно В. Н., Поздняков А. В. Патогенетические аспекты и клиническая классификация реперфузионного еиндрома//Тез. докл. XI науч-практ. конф. "Актуальные вопросы современной медицины".— Новосибирск, 2001.— С. 231-232.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АОА — антиоксидантная активность

ACT — аспартатаминотрансфераза

БАВ — биологические активные вещества

БОФ — белки острой фазы

БПАВШ — бедренно-подколенное аутовенозное шунтирование

БПШ — бедренно-подколенное шунтирование

ВСММ — вещества средней молекулярной массы

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КСР — кислородзависимые свободные радикалы

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛМА — лейкоцитмодулирующая активность

НК — нижние конечности

ОАСНК — облитерирующий атеросклероз нижних конечностей

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОПСС — общее периферическое сопротивление сосудов

ПБШ — подвздошно-бедренное шунтирование

ПОЛ — перекисное окисление липидов

РДСВ — респираторный дистресс-синдром взрослых

РПС — реперфузионный синдром

САД — среднее артериальное давление

СИ — сердечный индекс

СРБ — С-реактивный белок

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХИНК — хроническая ишемия нижних конечностей

ЦВД — центральное венозное давление

ЧСС — частота сердечных сокращений

Подписано в печать 01.11.2001. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Гарнитура Тип Тайме. Заказ 3947. Тираж 80.

Отпечатано на ГП «Новосибирский полиграфкомбинат», 630007, Новосибирск, Красный проспект, 22.

Актуальность темы. В ряде работ последних лег описаны нарушения гомео-стаза, развивающиеся после реваскуляризации конечностей, подвергнутых цир-куляторной гипоксии (Мишнев О.Д., 1988; Неймарк М.И. и соавт., 1998; Корю-кин В.М. и соавт., 2000; Gadaleta D. et al., 1994; Raijmakers P. et al., 1995; Oyer H., 1997; Schellong S. et al., 1998), при этом основную роль в формировании возникающих расстройств авторы отводят реперфузионному синдрому (Шмелев В .В., 1996; Шевченко ЮЛ. и соавт., 1999; Holoman М. et al., 1995; Cavanagh S.P. et al., 1998). По мнению исследователей, одним из ключевых механизмов реперфузионного повреждения является неконтролируемая активация свободно- радикального окисления, в том числе и липидов (Жданов Г.Г., 1998; Талий Ю.П. и соавт., 1998; Боровских Н А. и соавт., 1999; Kazui М et al., 1994, Kahraman S. et al., 1998). Помимо этого результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что у пациентов, страдающих хронической цирку-ляторной гипоксией нижних конечностей, имеется снижение антиоксидантного потенциала организма (Савельев B.C., Кошкин В.М., 1997; Wang P. et al., 1998), в то же время исследований по изучению состояния прооксидантного статуса при реконструктивных ангиохирургических операциях не проводилось. Соответственно, знания об участии одних только процессов ПОЛ и их производных в патогенезе постишемического повреждения и возникновении реперфузионного синдрома, не полностью раскрывают патологические механизмы РПС.

Реперфузионному синдрому посвящено достаточное количество работ, однако, вопросы генерализованных нарушений, возникающих после реконструктивных ангиохирургических операций на аорге и магистральных артериальных стволах, остаются практически не изученными (Carden D. et al., 1998). Также в доступной литературе отсутствуют сведения о механизмах образования свободных радикалов при ситуациях, обусловленных временным прекращением кровотока в нижних конечностях и последующим его восстановлением

De Greef К. et al., 1998).

На основании анализа отечественных и зарубежных литературных источников, можно сделать вывод об отсутствии на сегодняшний день адекватной комплексной терапии, направленной как на лечение, так и на профилактику ре-перфузионных нарушений. Это связано, в первую очередь, с недостаточной изученностью процессов, возникающих при данной патологии, а также с полиморфизмом уже известных патогенетических механизмов. Методы, предлагаемые для коррекции, либо узконаправленно действуют на одно из звеньев патогенеза реперфузионного синдрома, либо недоступны для применения в обычной клинической практике (Sutter P. et al., 1997; Thiagarajan R. et al., 1997).

Генерализованные нарушения, возникающие при реперфузионном синдроме, затрагивают наиболее важные, жизнеобеспечивающие системы организма - сердечно-сосудистую (Шипаков В.Е., 1991; Ковалев С.В., 2000; Корю-кин В.М., 2000), дыхательную (Давыдов В.В., 1996, Шевченко Ю.Л. и соавт., 1999; Groeneveld A. et al., 1998; Cavanagh S.P et al., 1998) и пищеварительную (Гаджиев M.M. и соавт., 1991; Керцман В.П. и соавт, 1992; Panes J., Granger D., 1994). Наряду с этим, у больных с атеросклерозом, являющимся причиной об-структивных заболеваний артерий нижних конечностей в 81,8 % случаев (Савельев B.C., Кошкин В.М., 1997), часто не манифестирующие функционально компенсированные изменения со стороны различных органов и систем, заявляют о себе лишь при возникновении гомеостатических сдвигов, характерных для реперфузионного синдрома. В связи с этим, частота развития осложнений послеоперационного периода может колебаться от 18,5 до 90 % (Шипаков В.Е, 1991; Шмелев В.В., 1996; Смирнова В И и соавт., 1998; Scholmerich J, 1998). Таким образом, поиск новых технологий, имеющих патофизиологическую основу и позволяющих более эффективно проводить лечение и профилактику возникающих нарушений, является одной из актуальных проблем современной хирургии. Решение этих вопросов является основой настоящей работы и определяет ее цели и «дачи.

Цель исследования: Изучение особенностей патогенеза реперфузионного синдрома и совершенствование методов профилактики и лечения данной патологии при выполнении реконструктивных операций у больных с окюпозионными поражениями магистральных артерий.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние антиоксидантной активности крови у больных с цирку-ляторной гипоксией нижних конечностей до и после хирургических вмешательств на магистральных артериальных сосудах.

2. Изучить изменения степени лейкоцитмодулирукяцей активности крови в ишемическом и реперфузионном периодах при реконструктивных ангиохи-рургических операциях.

3. Исследовать динамику содержания биологически активных субстанций в крови при хирургической коррекции циркуляторной гипоксии нижних конечностей.

4. Провести комплексное изучение центральной и периферической гемодинамики до и после реконструктивных вмешательств на артериальных сосудах конечностей.

5. Изучить корреляционную зависимость между показателями прооксидантной активности крови и периферической гемодинамикой, веществ средней молекулярной массы сыворотки и центральной гемодинамикой, С-реакгивного белка в крови и температурной реакцией организма на различных этапах хирургической коррекции хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей.

6. Разработать классификацию реперфузионного синдрома основанную на данных клинического, лабораторного и инструментального исследования.

7. Разработать патогенетически обоснованный способ профилактики реперфузионного синдрома, развивающегося при реваскуляризации нижних конечностей, находившихся в состоянии хронической циркуляторной гипоксии.

Научная новизна

1 Впервые показано, что изменение показателей лейкоцитмодулирующей и антиоксидантной активности организма при реконструктивных ангчохирур-гических операциях свидетельствует о степени выраженности реперфузион-ного синдрома

2 Впервые установлена корреляционная зависимость между нарушениями периферической гемодинамики и изменениями прооксидантного статуса организма, нарушениями центральной гемодинамики и содержанием веществ средней молекулярной массы в плазме, выраженностью температурной реакции и уровнем С-реактивного белка в крови на различных этапах хирургической коррекции артериальной ишемии

3 Впервые установлены изменения в показателях прооксидантной, антиоксидантной активности крови, ВСММ и СРБ у больных оперированных по поводу хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей в условиях профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспезии "Hydrocortizoni acetatis" и препарата "Sandostatin®"

4 Обоснован метод проведения профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспезии "Hydrocortizoni acetatis" и препарата "Sandostatin®, который позволяет предупредить развитие послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших реконструктивные операции на магистральных артериальных сосудах

5 На основе полученных результатов предложена классификация реперфузионного синдрома, определяющая степень его тяжести в зависимости от данных клинического, лабораторного и инструментального исследования

Практическая значимость

1 Определены нормативные показатели лейкоцитмодулирующей и антиоксидантной активности крови и уровни колебаний этих показателей, позволяющие прогнозировать развитие послеоперационных осложнений, обусловленных реперфузионным синдромом.

2. На основе изучения корреляционной зависимости выявлено, что диагностическими маркерами, отражающими степень выраженности синдрома системной воспалительной реакции организма, в ответ на реперфузию тканей в послеоперационном периоде являются вещества средней молекулярной массы, С-реактивный белок и лейкоцитмодулирующая активность крови.

3. Разработан и внедрен в клиническую практику патогенетически обоснованный метод профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспезии "Hydrocortizoni acetatis" и препарата "San-dostatin®, позволяющий предотвратить развитие и прогрессирование данного синдрома, а также осложнений, связанных с реперфузией тканей в послеоперационном периоде. Применение предложенного метода профилактики РПС позволяет снизить расходы на лечение больных с данной патологией на 38 %.

4. Разработанная классификация реперфузионного синдрома, позволяет дифференцированно определять тактику ведения больных, оперированных по поводу хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей в послеоперационном периоде, а также прогнозировать развитие реперфузионного синдрома и его осложнений у данной категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения прооксидантной и антиоксидантной активности организма являются одними из основных патологических механизмов, обеспечивающих развитие реперфузионного синдрома при реконструктивных операциях на артериальных сосудах.

2. Степень выраженности системной воспалительной реакции организма в ответ на реперфузию тканей в послеоперационном периоде определяется показателями лейкоцитмодулирующей активности крови, уровнем веществ средней молекулярной массы, С-реакгивного белка в сыворотке крови и клиническими проявлениями реперфузионного синдрома.

3. Применение разработанного метода профилактики реперфузионного синдрома с использованием адсорбента "Энтеросгель", суспензии "Hydrocor-tizoni acetatis" и препарата "Sandostatin®", позволяет предотвратить развитие РПС и снизить частоту осложнений, связанных с данным патологическим процессом.

4. Разработанная классификация реперфузионного синдрома позволяет определить степень тяжести РПС на основании данных клинического, лабораторного, инструментального исследования и дифференцировать подходы к терапии РПС у больных с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции врачей "Новые лечебно-диагностические технологии" (Новосибирск, 2000); XI научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2001); межка-федрапьном совещании НГМА (2001)

Внедрение результатов исследования. Метод профилактики реперфузионного синдрома после реконструктивных операций на артериальных сосудах у больных с окклюзионными поражениями магистральных артерий внедрен в практику хирургического отделения МУЗ КБ №12 г. Новосибирск?., ГУ ДКБ ст Новосибирск. Результаты приведенного диссертационного исследования внедрены в учебный процесс НГМА и используются при чтении лекций и проведении семинаров у врачей-курсантов на кафедре хирургических болезней ФУВ НГМА в цикле "Основы сердечно-сосудистой хирургии".

ВЫВОДЫ

1. Антиоксидантная активность крови у больных с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей характеризуется разнонаправленностью изменений антиоксидантного потенциала плазмы крови в ходе хирургической коррекции. В дооперационном периоде показатель АОА снижен на 14% относительно нормативных значений, через 1 час после восстановления кровотока в конечностях отмечается существенное его увеличение на 55%, в периоде дальнейшей реперфузии снижение до исходного уровня, что свидетельствует об истощении антиоксидантного потенциала плазмы в первые сутки послеоперационного периода.

2. Изменения показателя степени ЛМА крови у больных с циркуляторной гипоксией нижних конечностей свидетельствуют об увеличении прооксидант-ной активности крови как до хирургической коррекции, так и значительном её нарастании в интра- и послеоперационном периодах, что связано с усиленной генерации флогогенов и кислородзависимых радикалов в реперфузи-онном периоде.

3. Для реперфузионного синдрома при хирургической коррекции хронической циркуляторной гипоксии нижних конечностей характерно увеличение содержания в сыворотке крови ВСММ >28,4%, ЛДГ >10%, трансаминаз (ACT, АЛТ) >33%, что обусловлено повышением содержания этих БАВ в реперфу-зионном периоде.

4. Состояние газодинамических показателей в периоде реперфузии нижних конечностей характеризуется увеличением частоты сердечных сокращений (на 23%), сердечного индекса (на 14,3%), снижением среднего артериального давления (на 20%), центрального венозного давления (на 17,3%) и общего периферического сопротивления сосудов (на 30%), что свидетельствует о депресии как центральной, так и периферической гемодинамики.

5. Установленная корреляционная зависимость между увеличением степени ЛМЛ крови и снижением ОПСС, увеличением ВСММ сыворотки крови и увеличением ЧСС, уровнем С-реакгивного белка в сыворотке крови и температурной реакцией организма при хирургической коррекции хронической циркуляторной г ипоксии нижних конечностей в реперфузионном периоде свидетельствует о возможности оценки степени тяжести РПС с учетом этих показателей.

6. Классификационная характеристика реперфузионного синдрома у больных с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей включает три степени тяжести - легкую, среднюю и тяжелую. Критериями, определяющими степень тяжести РПС являются: показатели центральной и периферической гемодинамики (САД, ЧСС, ЦВД, ОПСС, СИ), выраженность температурной реакции организма, уровень СРБ, ВСММ, внутриклеточных ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в крови, степень ЛМА и АОА сыворотки крови.

7. Профилактика РПС в до- и интраоперационном периодах с использованием энтеросорбции веществ средней молекулярной массы и других биологически активных веществ адсорбентом "Энтеросгель", временной селективной блокады системы мононуклеарных фагоцитов суспензией "Hydrocortizoni acetatis" и ингибиции экзокринной функции поджелудочной железы препаратом "Sandostatin®", способствует предупреждению его возникновения и снижению осложнений, связанных с РПС с 22,5 % до 5 %

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном обследовании пациентов с хронической циркуляторной гипоксией нижних конечностей, планируемых на ангиохирургические реконструктивные операции, необходимо исследование степени лейкоцитмодули-рующей активности, антиоксидантной активности, содержания веществ средней молекулярной массы и С- реактивного белка в сыворотке крови.

2. В послеоперационном периоде обязательным является мониторинг частоты сердечных сокращений, Sp02, сердечного индекса, общего периферического сопротивления сосудов, температурной реакции тела организма - отклонение этих показателей более, чем на 10 % от исходных величин является критерием развития реперфузионного синдрома.

3. Наличие изменений степени лейкоцитмодулирующей активности, антиоксидантной активности крови и показателей гемодинамики следует считать критериями степени тяжести течения реперфузионного синдрома и прогноза развития послеоперационных осложнений.

4. В клинической практике для оценки реперфузионного синдрома рекомендовано использование классификации РПС по степени его тяжести: легкая степень (I) РПС, средняя степень (П) РПС, тяжелая степень (III) РПС.

5. В комплексе лечебных мероприятий у больных с хронической циркулятор-ной гипоксией нижних конечностей при подготовке к оперативному лечению для профилактики РПС и его осложнений показано использование эн-теросорбции веществ средней молекулярной массы и биологически активных субстанций крови адсорбентом "Энтеросгель", временной селективной блокады СМФ суспезией "Hydrocortizoni acetatis" и ингибиции экзокринной функции поджелудочной железы препаратом "Sandostatin®".