Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль изменений активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода

На правах рукописи

г

Гагаева Юлия Владимировна

Роль изменений активации клеток моноцитарно -макрофагального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода.

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ИВАНОВО - 2005

Работа выполнена в ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В Н Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Борзова Надежда Юрьевна

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор

Сотникова Наталья Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна кандидат медицинских наук, доцент Данилов Сергей Аркадьевич

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «_» _ 2005г в _часов на

заседании диссертационного совета К 208 028.01. при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В Н. Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 153731, г. Иваново, ул. Победы, д.20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ивановский НИИ МиД им В Н Городкова Росздрава»

Автореферат разослан «_» _ 2005г

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

И А. Панова

ЛООб'1 MAGJs

Актуальность проблемы.

Синдром задержки развития плода (СЗРП) занимает важное место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, оказывает отрицательное влияние на последующие развитие ребенка (MB Медведев, E.B. Юдина, 1998; Н.В. Афанасьева, И.В. Игнаггко, 2003). СЗРП - одно из наиболее часто встречающихся состояний новорождённого (В.Г. Анастасьева, 1996) В акушерской практике данная патология встречается в 5-17,5 % случаев, а у пациенток с некоторыми соматическими и гинекологическими заболеваниями, патологически протекающей беременностью СЗРП наблюдается в 10,5 - 30 % случаев (М.В. Медведев, Е.В. Юдина, 1998). В последнее время отмечается тенденция к возрастанию частоты СЗРП, что связано как с истинным увеличением частоты случаев возникновения этой тяжелой патологии, так и с улучшением ее диагностики. Перинатальная и неонатальная заболеваемость при СЗРП в 2 - 8 раз выше, чем среди детей родившихся с массой тела, соответствующей сроку гестации.

На современном этапе всё большее значение в развитии синдрома задержки развития плода придаётся иммунным нарушениям в организме женщины, которые способствуют повреждению сосудов плаценты, вследствие чего нарушается маточно - плацентарное кровообращение и развивается СЗРП (Н.Ю. Сотникова, A.B. Кудряшова, 2005; М Hahn-Zoric, Н Hagberg, I. Kjellmer, 2002; М. Kei, Н. Ishimoto, О. Nishimura, 2001). Одним из механизмов развития данной патологии является изменение иммунного ответа материнского организма как в периферической крови, так и в децидуальной оболочке плаценты, что сопровождается нарушением процессов активации иммуннокомпетентных клеток, межклеточного взаимодействия (Н Ю Сотникова, A.B. Кудряшова, 2005; К. Raghupathy, S. F Khan, Р V. Syamasundar, 1999).

Однако, практически не освещены вопросы о роли клеток моноцитарно - макрофагального ряда, плацентарного фактора роста и эндотелина в развитие • СЗРП. Клетки моноцитарно - макрофагального ряда участвуют в реализации

первой линии иммунной защиты (Р.М Хаитов, Г А.Игнатьева, 2000) Макрофаги

Ч'лф

являются антигенпредставляющими клетками для дальнейшего распознавания антигенов клетками лимфоцитарного ряда (А А. Ярилин, 1999; P.M. Хаитов, Г А Игнатьева, 2000) и при изменении их продукции может происходить нарушение процессов адекватного иммунного ответа на антигены плода.

Плацентарный фактор роста (PLGF) воздействует на самых ранних этапах беременности' способствует имплантации эмбриона в полость матки, пролиферации трофобласта, а также росту, созреванию и развитию маточно -плацентарных сосудов (В А Бурлев, 3 С Зайдиева, B.JI. Тютюнник, 2004).

Эндотелии оказывает повреждающие действие на сосуды (O.A. Гомазков 2001, А А Затейщикова, Д. А Затейщиков, 1998), что может приводить к нарушению маточно - плацентарного кровотока (Г. J1 Громыко, 1998), развитию плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода.

Поэтому изучение этих факторов будет способствовать расширению представлений о патогенезе СЗРП, позволит разработать методы его прогнозирования с ранних сроков беременности, что даст возможность своевременно начать профилактику данного осложнения беременности.

Цель работы: выявить закономерности изменения экспрессии функциональных молекул на поверхности клеток моноцитарно - макрофагального ряда, особенности продукции плацентарного фактора роста, эндотелина в динамике беременности, осложнённой синдромом задержки развития плода, и на их основании разработать новые прогностические критерии формирования СЗРП

Задачи исследования:

1 Установить особенности клинического течения беременности и родов у женщин с СЗРП.

2 Изучить особенности поверхностного фенотипа моноцитов в динамике беременности, осложнившейся синдромом задержки развития плода

3 Разработать прогностические критерии формирования СЗРП у беременных женщин, начиная с 1-го триместра гестации.

4. Дать оценку иммунологическим параметрам макрофагаль ного инфильтрата децидуальной оболочки зрелой плаценты у женщин, родивших детей с признаками СЗРП

5. Выявить особенности динамики содержания плацентарного фактора роста и эндотелина при беременности, осложнённой задержкой роста плода

Научная новизна:

Впервые определено патогенетическое значение изменения экспрессии функциональных молекул на поверхности клеток моноцитарно - макрофагального ряда в периферической крови и децидуальной оболочке плаценты женщин в формировании синдрома задержки развития плода.

Установлены особенности поверхностного фенотипа моноцитов в ранние сроки беременности у женщин с развившимся в последующем СЗРП.

Выявлены особенности динамики содержания плацентарного фактора роста и эндотелина при беременности, осложнённой задержкой внутриутробного роста.

Практическая значимость:

Предложены в клиническую практику новые способы прогнозирования СЗРП на основании показателей НЬА-ВЯ+ и С095+ моноцитов в периферической крови женщин в первом триместре беременности Положения, выносимые на защиту: Изменение экспрессии функциональных молекул на поверхности периферических моноцитов и децидуальных макрофагов играет важную роль в патогенезе задержки роста плода

Формирование СЗРП начинается с ранних сроков беременности и ассоциируется с нарушением продукции плацентарного фактора роста и эндотелина, уровень которых зависит от срока беременности

Внедрение результатов исследования в практику: На основании результатов исследования разработан и внедрён в работу отделений патологии беременных ФГУ «Ивановский научно-исследовательский

институт материнства и детства им. В H Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» способ прогнозирования синдрома задержки развития плода (положительное решение о выдаче патента на изобретение от 3 05 05. по заявке №2004119192) Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на V Международной научно -практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 21 -24 октября 2004 года), на VI Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва 12 -15 октября 2004 года), заседании общества акушеров - гинекологов Ивановской области в 2004 году, республиканской конференции «Иммунология репродукции Теоретические и клинические аспекты» (Иваново 11-14 апреля 2005 года), юбилейной итоговой конференции научного общества студентов и молодых учёных, посвящённой 75 - летаю ИвГМА (Иваново, апрель 2005 год) Личное участие автора:

Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, прослежены исходы беременности у всех обследованных женщин, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов Публикации:

По теме работы опубликовано четыре печатные работы Структура и объём диссертации:

Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации Библиографический указатель включает 160 отечественных и 76 иностранных источников Работа иллюстрирована 23 рисунками и 23 таблицами СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования.

В условиях акушерской клиники ФГУ «Ивановского научно -исследовательского института материнства и детства им В.Н Городкова

Росздрава» было проведено обследование 304 беременных женщин, их новорождённых детей и исследовано 60 плацент.

Формирование клинических групп проведено по двум признакам' наличие или отсутствие СЗРП на момент обследования (проспективное исследования) и при рождении (ретроспективное исследование).

Основную группу составили женщины с СЗРП (п=146).

Степень СЗРП определяли по таблицам центильного типа и массо -ростовому коэффициенту.

В зависимости от степени задержки развития плода женщины основной группы были разделены на 3 подгруппы.

1 подгруппа - с СЗРП первой степени (п=87);

2 подгруппа - с СЗРП второй степени (п=39);

3 подгруппа - с СЗРП третей степени (п=20);

Контрольную группу составили беременные женщины, сопоставимые с пациентками основной группы по наличию основных акушерских осложнений на момент обследования, родившие детей без СЗРП (п=158)

В 1-ом триместре гестации обследованы 84 женщины, имеющие факторы риска на развитие синдрома задержки развития плода' отягощенный акушерско - гинекологический анамнез (нарушение менструальной функции, хронические воспалительные заболевания гениталий и матки, первичное и вторичное бесплодие, невынашивание), угрозу прерывания при данной беременности. Они были разделены методом ретроспективного анализа, в зависимости от наличия или отсутствия СЗРП при рождении- 36 женщин вошли в основную группу, 48 - в контрольную.

Во 2 -ом триместре беременности обследованы 20 пациенток основной группы, имеющие признаки СЗРП на момент обследования, и 20 - контрольной группы.

В 3 - ем триместре гестации обследованы 180 беременных женщин' 90 из основной и 90 из контрольной групп.

Материалом для исследования послужили периферическая кровь и плаценга

Всем женщинам проводилось полное клиническое обследование, включая сбор анамнеза, инструментальное, акушерское и общепринятое лабораторное обследование

Ультразвуковое исследование беременных женщин проводилось на ^

приборе ультразвуковой диагностики SSD - 2000 фирмы «Алока Ко. ЛТД» (№94/167 -1996г, Япония) Расширенная фетометрия, эхографическая оценка плаценты и околоплодных вод проводилась по общепринятым стандартам.

Допплерографическое исследование маточно - плацентарного и плодово -плацентарного кровотока проводилось на приборе Siemens Versa Plus.

Кардиотокографическое исследование - на аппарате Sonicaid Oxford с компьютерным анализом по критериям Dawes/Redman и оценкой по балльной системе W Fischer

Иммунологические методы исследования Материалом для иммунологического исследования являлась кровь из локтевой вены беременных женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности и плацента.

Выделение мононуклеарных клеток из периферической венозной крови осуществлялось стандартным способом методом скоростного центрифугирования в градиенте плотности фиколла - верографина (d-1,078).

Плаценты сразу после родов немедленно помещали в холодный физиологический раствор, забуференный фосфатами (ЗФР) (РН - 7,2 - 7,4). Фрагменты децидуапьной ткани тщательно отмывали от крови ЗФР, измельчали ножницами, протирали через капроновую сетку стеклянным поршнем от шприца и фильтровали через 6 слоёв марли Полученная таким образом суспензия децидуальных клеток отражает реальное содержание клеток в децидуальной ткани и исключает повреждение поверхности маркеров макрофагов Для выделения мононуклеарных клеток использовали центри- с

фугирование в двухступенчатом градиенте плотности фиколл-верографина (dl -1,078; d2 - 1,114). Макрофагальные клетки собирали в ингерфазе между dl и d2, и отмывали их двазды ЗФР. Жизнеспособность клеток определяли окрашиванием трипановым синим, и она составляла не менее 95%.

Для оценки экспрессии поверхностных маркеров дециуапьных мононуклеарных клеток, а также моноцитов крови использовали клеточную суспензию в конечной концентрации 2x106 кл/мл.

Методы оценки иммунного статуса включали- определение экспресии поверхностных маркеров клеток моноцитарно / макрофагального ряда в периферической венозной крови и в децидуальной оболочке плаценты методом проточной цитофлюорометрии с помощью прибора FACScan (Becton Dickinson,США) по стандартной методике. В работе использовали моноклональные антитела, меченные ФИТЦ. анти-CDlô, анти-СТ)25, анти-CD1 lb, aHTH-CD95 и меченные фикоэритрином анти-HLA-DR («КлоноСпектр», Москва). Моноцитарно/макрофагальный гейт строили по экспрессии CD14 и CD45 антигенов. В состав гейта входили 98% клеток с фенотипом CD14+CD45+;

- определение содержания PLGF в сыворотке периферической венозной крови оценивали методом ELISA на микропланшетном ридере Multiscan EX Labsystems (Финляндия). В работе использовались тест-систему для определения P1GF (чувствительность от 7 пг/мл) производство фирмы R&D Systems (США);

- определение содержания эндотелина в плазме периферической венозной крови оценивали методом ELISA на микропланшетном ридере Multiscan EX Labsystems (Финляндия). В работе использовались тест-систему для определения эвдотелина (чувствительность от 0,05 фмоль/мл) производство фирмы BIOMED1CA Gmbh (Австрия).

Методы статистической обработки.

Статистическая обработка данных проводилась на ПК Socet 478 Intel Celeron 2.0 GHz 128K с набором стандартных программ в системе Windows

ХР Материалы исследования обрабатывались методом вариационной статистики при помощи программы Microsoft Excel из комплекта Microsoft Office 2000 и программы STUD ВАТ из комплекта «Statistica».

Результаты исследований и их обсуждение.

Группы женщин практически не различались по среднему возрасту (24,92+0,37 лет в основной и 26,28±0,36 лет в контрольной группах), профессиональной принадлежности и уровню образования При сравнении семейного положения было отмечено, что женщин вне брака в основной группе было достоверно больше, чем в контрольной (16,44% и 6,33%, соответственно, р<0,01)

При оценке данных акушерско - гинекологического анамнеза было выявлено, что повторнобеременных первородящих женщин было достоверно больше среди женщин 2-ой подгруппы как в сравнении с беременными контрольной группы (46,15% и 14,56%, соответственно, р<0,001), так и с женщинами 1 - ой подгруппы (12,64%, р<0,001).

У женщин основной группы достоверно чаще встречались привычное невынашивание беременности (8,9% и 1,90%, соответственно, р<0,01), самопроизвольные поздние выкидыши (10,27% и 1,90%, соответственно, р< 0,01), перинатальные потери (6,85% и 1,90%, р<0,05).

Не было выявлено различий у женщин основной и контрольной групп по числу искусственных (15,07% и 15,82%, р>0,05) и спонтанных абортов в ранние сроки беременности (13,01% и 14,59%, р>0,05).

При сравнительной оценке перенесённых гинекологических заболеваний было выявлено, что нарушения менструальной функции достоверно чаще встречалось у пациенток основной группы по сравнению с женщинами контрольной группы (21,92% и 10,13%, соответственно, р<0,01), особенно часто данная патология отмечалась во 2-ой подгруппе (25,64%, р<0,05).

Женщины основной группы по сравнению с беременными контрольной группы чаще страдали как первичным (8,9% и 3,16%, р<0,05), так и вторичным (10,27% и 3,16%, р<0,02) бесплодием.

Воспалительные процессы гениталий с одинаковой частотой встречалась у женщины основной и контрольной групп (73,29% и 69,62%, р>0,05).

Патология шейки матки (эктопия, эндоцервицит) достоверно чаще выявлялась у женщин основной группы по сравнению с контрольной (47,26% и 34,18%, р<0,02), с наибольшей частотой во 2 подгруппе (58,97%, р<0,01).

Отсутствие перенесённых гинекологических заболеваний у беременных без СЗРП отмечалось достоверно чаще в сравнении с пациентками основной группы (15,82% и 6,58%, соответственно, р<0,02)

Из эксграгенитальной патологии у женщин основной группы по сравнению с беременными контрольной группы достоверно чаще выявлялись диффузное увеличение щитовидной железы (19,86% и 11,39%, р<0,05), хронический пиелонефрит (26,71% и 17,09%, р<0,05), артериальная гипертензия (7,53% и 2,53%, р<0,05), с наибольшей частотой в 3 подгруппе (25%, р<0,05 по сравнению с женщинами контроля и 1-ой подгруппы). С одинаковой частотой как в контрольной, так и в основной группах встречались заболевания желудочно - кишечного тракта (6,33% и 5,48%, р>0,05), варикозная болезнь (5,70% и 5,48%, р>0,05) и перенесённые детские инфекции (75,95% и 61,64%, р>0,05)

Следует отметить, что отсутствие экстрагенитальной патологии у беременных без СЗРП отмечалось чаще по сравнению с пациентками основной группы (28,48% и 15,75%, р<0,01), а в 3 подгруппе у всех женщин выявлена экстрагенитальная патология.

Анализируя характер течения настоящей беременности, отмечено, что у женщин основной группы по сравнению с контролем более часто развивались маловодие (7,53% и 2,53%, р<0,05), анемия (54,79% и 42,41%, р<0,05), обострение хронического пиелонефрита (10,76% и 4,43%, р<0,05)

В основной группе достоверно чаще по сравнению с контрольной встречались признаки инфицирования плода по данным УЗИ пиелоэктазии, гепатоспленомегалия, гиперэхогенность кишечника, миокардит, капьцификаты в области боковых желудочков мозга (7,53% и 1,90%, р<0,02).

У беременных с СЗРП достоверно чаще, чем у пациенток контрольной группы, выявлялась активная внутриутробная инфекция по данным иммуноферментного анализа (55,45% и 36,84%; р<0,01) Особенно часто у женщин с СЗРП выявлялась хламидийная инфекция (21,88% и 10,53%, р<0,05)

Возникновение СЗРП до 28 недель гестации наиболее часто отмечалось у беременных во 2-ой (43,59%), а особенно в 3 -ей (70,0%) подгруппах по сравнению с 1 - ой (20,69%, р<0,02 и р<0,001 соответствешю) После 28 недель гестации СЗРП развивался чаще у женщин 1 - ой подгруппы (79,31%, в 3 подгруппе - 30,0%, р<0,001)

При оценке состояния плаценты по данным ультразвукового исследования установлено, что при развитии СЗРП достоверно чаще отмечалось нарушение созревания плаценты (30,30% против 12,84% в контрольной группе, р<0,01), наиболее часто эта патология встречалась в 2 подгруппе (43,75%, р<0,01 по сравнению с контролем и р<0,05 по сравнению с 1 подгруппой) Уменьшение толщины плаценты также достоверно чаще выявлялось у беременных основной группы- 23,64% против 8,26% в контрольной группе, р<0,01 В 1 подгруппе этот признак отмечался у 22,41% женщин (р<0,02), во 2 подгруппе у 25,0% беременных (р<0,05)

С одинаковой частотой, как в основной, так и в контрольной группах диагностировались наличие эхопозитивной взвеси в околоплодных водах (4,55% и 3,67%, р>0,05), расширение межворсинчатых пространств (22,73% и 17,43%, р>0,05), наличие кальцинатов в плаценте (20,00 % и 21,10%, р>0,05).

Достоверных различий между группами в частоте встречаемости угрозы прерывания беременности, гестоза, многоводия и плацентита выявлено не было (р>0,05 во всех случаях)

При оценке маточно - плацентарного и плодово - плацентарного кровотока по данным допплерографии, отмечено, что нарушение гемодинамики 1А степени диагностировалось с одинаковой частотой у пациенток с СЗРП и у беременных без СЗРП (14,08% и 9,23%, р>0,05). Тогда как нарушение кровотока

П> степени достоверно чаще встречалось у женщин основной группы (21,13 % и 7,69%, соответственно, р<0,05). Нарушение гемодинамики II степени также более часто выявлялось у пациенток с СЗРП (23,94%, в контрольной группе -3,08%, р<0,001), с наибольшей частотой у беременных 2-ой (28,57%, р<0,02 по сравнению с контролем) и 3 - ей подгрупп (57,14%, р<0,01 по сравнению с контролем и с 1 подгруппой). Нарушение кровотока П1 степени встречалось только у обследованных из основной группы (2,82%), причем в 1 - ой подгруппе такого изменения гемодинамики не отмечалось вообще, во 2 - ой подгруппе -у 4,76%, в 3- у 7,14% беременных.

При анализе кардиотокограммы установлено, что оценку 6-7 баллов по Фишеру на момент обследования регистрировали чаще у беременных основной группы (20,00 % и 2,53%, р<0,01), особенно часто такую оценку кардиотокограммы получали женщины 2-ой (27,27%, р<0,02 по сравнению с контролем) и 3 - ей подгрупп (46,67%, р<0,01 по сравнению с контролем и с 1 подгруппой). Оценка 8-9 баллов по КТГ достоверно чаще встречалась в контрольной группе. (68,35% и 27,50%, р<0,001).

Своевременными родами беременность закончилась в контрольной группе в 96,20 % случаев, в основной в 86,99% (р<0,01) Соответственно преждевременных родов в основной группе было достоверно больше по сравнению с контрольной группой (13,01% и 3,80%, р<0,001) Роды в основной группе более часто осложнялись развитием аномалий сократительной деятельности матки (патологический прелиминарный период, первичная и вторичная слабости, дискоординация) (21,92% и 10,76%, р<0,01). Операций кесарево сечение достоверно больше было в основной группе (33,56%, в контрольной-22,15%, р<0,05), с наибольшим количеством во 2-ой (43,59%, р<0,02 по сравнению с контролем) и в 3 - ей подгруппах (45%, р<0,05 по сравнению с контролем и 1 подгруппой).

Оперативное родоразрешение по поводу острой гипоксии плода проводилось в контрольной группе в 1,90 % случаев, а в основной в 8.90%

(р<0,01) Следует отметить, что с увеличением степени тяжести СЗРП этот показатель возрастал так в 1 - ой подгруппе острая гипоксия плода возникла в 5,75% случаев, во 2-ой - в 10,26% и в 3 - в 20,0%.

Показаниями к оперативным родам в основной и контрольной группах также были преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (2,05% и 0,63%), отсутствие эффективности от лечения аномалий сократительной деятельности матки (7,53% и 3,16%) без достоверных различий между группами

При сравнении состояния здоровья детей при рождении выявлено, что в основной группе в состоянии асфиксии лёгкой степени родилось достоверно больше новорожденных, чем в контрольной (10,96% и 4,43%, р<0,05). Асимметричный тип СЗРП в 1 - ой подгруппе выявлен в 95,40% случаев, во 2 -ой в 64,10% (р<0,001 по сравнению с 1 - ой подгруппой), в 3-ей подгруппах в 70,0% (р<0,02 по сравнению с 1 подгруппой) Симметричный тип СЗРП достоверно чаще выявлялся во 2 - ой и в 3 - ей подгруппах основной группы по сравнению с 1 - ой подгруппой (35,90%, 30,0% и 4,6%, соответственно, р<0,001 и р<0,05)

При сравнении состояния здоровья детей в раннем неонатальном периоде установлено, что церебральная ишемия 1 степени достоверно чаще встречалась у новорождённых 2 подгруппы основной группы как по сравнению с контрольной группой (38,46% и 12,66%, р<0,01), так и с 1 подгруппой (19,18%, р<0,001) Также часто данная патология выявлялась в 3 подгруппе (40,0%, р<0,05 по сравнению с контролем и р<0,01 по сравнению 1 - ой подгруппой) Отмечалось достоверно более частое выявление церебральной ишемии 2 степени у новорожденных, родившихся от матерей основной группы (41,10%, в контрольной группе - 13,29%, р<0,001), особенно часто данная патология встречалась у детей, родившихся от женщин 2 подгруппы (58,97%, р<0,001 по сравнению с контролем и р<0,01 по сравнению с 1 подгруппой - 33,33%)

У детей с СЗРП также чаще по сравнению с контролем встречались

внутрижелудочковые кровоизлияния (10,27% и 3,16%, р<0,01) и конъюгационная желтуха (17,12% и 8,86%, р<0,02)

Новорождённые, родившиеся с признаками внутриутробной задержки развития, требовали более длительного лечения и перевода на 2-ой этап выхаживания или в другие лечебные учреждения (40,41% и 11,39%, р<0,001)

Анализ проведённых иммунологических исследований у женщин с синдромом задержки развития плода показал, что нарушения иммунного ответа на системном и локальном уровнях у таких пациенток происходят уже на ранних сроках гестации и сохраняются на протяжении всей беременности, что приводит к нарушению адаптации материнского организма к беременности и формированию патологии плода.

Было выявлено, что у женщин, родивших детей с СЗРП, функциональное состояние моноцитов характеризуется угнетением ранней активации (С025+), способности к АЗКЦ (СВ16+), готовности к апоптозу (С095+), представлению антигенов (НЬА-ОЯ+) на фоне усиления их адгезионной активности (СО 11Ь+) на протяжении первого и второго триместров гестации

В периферической крови в первом триместре беременности у женщин с развившемся впоследствии СЗРП по сравнению с показателями контрольной группы отмечалось достоверно более низкое содержание С016+ (р<0,02), СЭ25+ (р<0,05), С095+ (р<0,001) и НЬА-Ш1+ моноцитов (р<0,01) Содержание СШ 1Ь+ моноцитов в основной группе было достоверно выше по сравнению с их уровнем в контрольной группе (р<0,01) Следует также отметить, что степень выраженности изменений исследуемых показателей в первом триместре беременности зависела от тяжести синдрома задержки развития плода и была максимальной при СЗРП второй степени' так, при СЗРП первой степени было отмечено достоверное снижение только С025+ (р<0,01), СГО5+ (р<0,05) и НЬА-ОЯ+ моноцитов (р<0,05), тогда как при синдроме задержки развития плода второй степени наблюдалось достоверное снижение количества С016+ (р<0,05), СБ95+ (р<0,01) и НЬА-В1?+ моноцитов (р<0,01) и достоверное повышение

содержания СЭ11Ь+ клеток (р<0,01).

Во втором триместре гестации у женщин с СЗРП выявлено достоверное снижение СБ16+ (р<0,01), СБ25+ (р<0,02), СР95+ (р<0,05) и НЬА-ОЯ+ моноцитов (р<0,05) на фоне достоверного повышения содержания С011Ь+ клеток (р<0,02) по сравнению с аналогичными параметрами у пациенток без СЗРП. Для женщин с синдромом задержки развития плода первой степени характерно достоверное снижение количества СБ 16+ (р<0,01), СВ95+ (р<0,05) и НЬА-ОЯ+ моноцитов (р<0,05) У беременных с СЗРП второй степени наблюдалось достоверное уменьшение уровня С016+ (р<0,001), СЭ25+ моноцитов (р<0,001) У женщин с СЗРП третей степени выявлялось достоверное снижение количества С025+ (р<0,05), СБ95+ (р<0,01) и НЬА-ОЯ+ моноцитов (р<0,05) на фоне достоверного повышения содержания СБНЫ- клеток (р<0,02) Полученные данные показывают, что во 2-ом триместре беременности выраженность изменения иммунологических показателей также зависела от степени тяжести СЗРП. При третьей степени синдрома задержки развития плода изменения параметров иммунного статуса были более выражены

С095 молекула является индуктором апоптоза, снижение её экспрессии на поверхности моноцитов в 1 и 2 триместрах гестации приводит к угнетению апоптоза и, следовательно, к нарушению процессов полноценной имплантации В результате чего не обеспечивается дилатация плацентарных сосудов на протяжении всей беременности, что приводит к ухудшению плацентарного кровообращения и, как следствие, к нарушению развития плода

Угнетение процессов апоптоза на ранних сроках беременности также может способствовать неадекватной активации иммунной системы матери по отношению к генетически чужеродному плоду и привести к нарушению его роста и развития

НЬД-ОЯ молекула участвует в представлении и распознавании антигена Снижение НЬА-ОЯ+ моноцитов в ранние сроки беременности может свидетельствовать о снижении чувствительности к антигенной нагрузке со

стороны плода и нарушениях естественных процессов активации иммунной системы матери, происходящих в начале беременности, что приводит к нарушению контроля с её стороны за формированием плаценты и, как следствие, к нарушению ее трофической функции и развитшо СЗРП

CD 16 молекула является компонентом Fe- рецептора третьего типа для IgG - Fcy RUI и опосредует реакцию АЗКЦ (антетелзависимой клеточной цитотоксичности). Снижение содержания CD16+ моноцитов в периферической крови в первом и втором триместрах гестации, по всей видимости, приводит к угнетению функции уничтожения в организме чужеродных и потенциально опасных для него компонентов Наличие хронической инфекции приводит к поражению эндометрия, инфицированию плаценты и плодных оболочек, что существенно нарушает функцию плаценты как органа, обеспечивающего плоду адекватное питание и дыхание (О К Погодин, 1998)

В третьем триместре беременности у женщин с синдромом задержки развития плода по сравнению с беременными без СЗРП отмечалось значительное повышение CD16+ (р<0,05), CD95+ (р<0,02), CD1 lb+ (р<0,05), HLA-DR+ моноцитов (р<0,01) и достоверное снижение содержания CD25+ моноцитов (р<0,05). У женщин с СЗРП первой степени данные показатели достоверно не отличались от таковых в контрольной группе Для женщин с синдромом задержки развития плода второй степени характерно достоверное повышение количества CD16+ (р<0,05), CD95+ (р<0,02) и CDllb+ моноцитов (р<0,05) У женщин с СЗРП третей степени достоверно повышался только уровень HLA-DR+ моноцитов (р<0,001)

При СЗРП имелись значительные нарушения экспрессии функциональных молекул на поверхности децидуальных макрофагов на локальном уровне У пациенток основной группы выявлено достоверное повышение уровня CD 16+ (р<0,02), HLA-DR+ децидуальных макрофагов (р<0,05), за исключением снижения содержания CD25+ макрофагов (р<0,02) Выраженность изменений показателей зависела от степени тяжести синдрома задержки развития плода и увеличивалась

по мере утяжеления патологии При синдроме задержки развития плода первой степени в децидуальной оболочке наблюдалось лишь достоверное увеличение количества CD 16+ макрофагов (р<0,01), второй степени - возрастало содержание CDllb + (р<0,01) и HLA-DR +макрофагов (р<0,05), но падал уровень CD25+ макрофагов (р<0,05), третей степени - усиливалась готовность макрофагов к апоптозу (р<0,01) и возрастало содержание CD 16+ макрофагов (р<0,02).

Молекула CD25 экспрессируется на поверхности активированных моноцитов и является а - цепью рецептора для интерлейкина - 2 (IL- 2). Снижение уровня CD25+ моноцитов в периферической крови на протяжении всей беременности, осложнённой СЗРП, а также значительное уменьшение количества CD25+ макрофагов в децидуальной оболочке зрелой плаценты может приводить к ослаблению первой линии иммунной защиты. При дефиците IL- 2 происходит снижение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов, что приводит к угнетению доиммунного воспаления, а также к подавлению процесса образования внутри клеток комплексов из продуктов расщепления фагоцитированного вещества с собственными молекулами МНС - II и экспрессии этого комплекса на поверхность клетки с «целыо» представления антигенов для распознавания Т-лимфоцитами

Усиление экспрессии CD95 молекул на поверхности моноцитов в третьем триместре беременности и в децидуальной оболочке плаценты может свидетельствовать об усилении процессов апоптоза. Согласно литературным данным усиление процессов апоптоза приводит к развитию коагулопатий, нарушению кровотока на локальном уровне и способствует преждевременному «старению» плаценты (Е Difederico, О Genbacev, I Fisher, 1999, N Ishihara, Н Matsuo, 2001)

CD 11 b+ молекула является а- субъединицой ß2 - интегринов и лигандом к СЗЬ компоненту системы комплимента, обеспечивая процесс адгезии фагоцитов к объекту фагоцитоза В процессе развития иммунного ответа на

бактериальные антигены на поверхности микробных клеток фиксируются антитела и фрагменты компонентов комплимента Наиболее важным опсонизирующим фактором в этой группе является СЗЬ, который образуется как при альтернативном, так и при классическом пути активации комплимента, и лигандом которого является С011Ь молекула на поверхности моноцитов. При увеличении уровня СП11Ь+ моноцитов, возможно, происходит нарушение элиминации и вследствие этого накопление циркулирующих иммунных комплексов и повреждение ими эндотелия плацентарных сосудов Пазарсико Г Н с соавт, 1992, в своей работе отмечали увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови женщин при синдроме задержки развития плода В результате этих процессов происходит генерализованное поражения эндотелия сосудов, их спазм, что вызывает ишемические повреждения плацентарной ткани и жизненно важных органов плода При нарушении плацентарной перфузии создаются условия для отставания темпов роста и развития плода (Г Л Громыко, 1998)

Усиление экспрессии НЬА-П!1 молекул на моноцитах в третьем триместре беременности и на децидуальных макрофагах в зрелой плаценте могут свидетельствовать о гиперреактивности организма в более поздние сроки беременности, усилении цитотоксического потенциала иммунной системы, что может приводить к морфологическим изменениям в плаценте и, соответственно, к нарушениям ее функций

В результате увеличения уровня СО 16+ моноцитов/макрофагов, по видимому, происходит усиление воспалительного процесса и замещение функциональной паренхимы органа на фиброзную ткань, что по всей видимости, наблюдается и в плаценте, приводя к нарушению ее функции

У женщин с синдромом задержки развития плода уровень РЬвГ был ниже в первом (р<0,02), втором (р<0,01) и третьем (р<0,01) триместрах гестации по сравнению с таковым у беременных контрольной группы Динамика содержания плацентарного фактора роста в сыворотке периферической венозной

крови при беременности, осложнённой СЗРП, отличалась от таковой в контрольной группе менее выраженным повышением концентрации Р1ЛЗР с увеличением срока гестации

Плацентарный фактор роста стимулирует рост ворсин хориона, и способствует увеличению размеров плаценты. РЬОЕ, по мнению 1^апаЙ1 А. с соавт., 2004, также способствует росту, созреванию и проницаемости сосудов, т е способствует васуляризации ворсин (формированию третичных ворсин). Снижение содержания плацентарного фактора роста на протяжении всей беременности, по видимому, приводит к нарушению роста и созревания ворсин хориона, угнетая процесс васкуляризации хориона В результате нарушается процесс формирования плаценты и возникает плацентарная недостаточность, нарушается питание, дыхание и метаболизм плода, что приводит к угнетению его развития и роста.

Согласно нашим данным, в третьем триместре беременности содержание эндотелина в периферической крови женщин с синдромом задержки развития плода было достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,02), причём достоверное увеличение данного показателя наблюдалось при СЗРП второй степени (р<0,02), тогда как при синдроме задержки развития плода первой степени имелась лишь тенденция к повышению (р>0,05). . Громыко Г.Л., 1998, в своих работах отмечал, что при увеличении синтеза эндотелина происходит спазм миометральнык и плодовых сосудов и «отграничение» материнского кровотока от фетального. Спазм сосудов вызывает повреждение эндотелия сосудов, в результате чего индуцируются процессы свободнорадикального окисления Свободные радикалы кислорода - супероксидный радикал, пероксид водорода, гидроксильный радикал и синглетный кислород действуя локально, способны инактивировать действие эдотелиальных факторов релаксации на плацентарнный кровоток, а также провоцировать высвобождения эндотелина и вазоспазм Это все приводит к недостаточному кровоснабжению трофобласта, что служит основным фактором, приводящим к развитию ФПН и СЗРП

У женщин без СЗРП в динамике гестадионного процесса отмечалось резкое снижение эндотелина в периферической крови, а при беременности, осложнённой синдромом задержки развития плода, наблюдалась противоположная динамика содержания эндотелина в периферической крови

ВЫВОДЫ

1 Наиболее значимыми факторами риска развития синдрома задержки развития плода являются беременность вне брака, отягощённый акушерско - гинекологический анамнез (нарушения менструальной функции, первичное и вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности, перинатальные потери, искусственные и спонтанные аборты перед первыми родами), артериальная гипертензия, диффузное увеличение щитовидной железы, заболевания почек У беременных с СЗРП при беременности чаще выявляются анемия, обострение хронического пиелонефрита, внутриутробное инфицирование и патология плаценты (нарушение степени зрелости и уменьшение толщины плаценты). Роды у женщин с СЗРП чаще осложняются аномалиями сократительной деятельности матки, острой гипоксией плода У детей, родившихся с признаками СЗРП, чаще выявляются интранатальная асфиксия, перинатальные поражения ЦНС ишемически - гипоксического генеза, конъюгационная желтуха 2. У женщин, родивших детей с СЗРП, функциональное состояние моноцитов характеризуется угнетением ранней активации, способности к АЗКЦ, готовности к апоптозу, представлению антигенов на фоне усиления их адгезионной активности на протяжении первого и второго триместров гестации с повышением этих показателей в третьем триместре беременности Прогностическими критериями развития СЗРП являются снижение содержания в периферической крови в первом триместре гестации НЬА-ОЯ+ моноцитов меньше 57,90% и СП95+ моноцитов меньше 37,02%

3. Динамика изменения поверхностного фенотипа моноцитов на протяжении беременности, не осложнённой СЗРП, характеризуется повышением содержания активированных моноцитов, снижением готовности к апоптозу, способности к представлению антигенов. Динамика изменения поверхностного фенотипа моноцитов на протяжении беременности, осложнённой СЗРП, отличается от таковой у женщин без СЗРП и характеризуется усилением их готовности к апоптозу, способности к АЗКЦ, презентации антигенов с увеличением срока гестации Адгезионная активность моноцитов при беременности, не осложненной и осложнённой СЗРП, в динамике гестационного процесса существенно не меняется.

4. Степень тяжести СЗРП ассоциируется с изменением функционального состояния моноцитов. I степень характеризуется снижением экспрессии всех активационных маркёров (CD25, CD95, HLA-DR) в первом и втором триместрах беременности; II степень - снижением способности к АЗКЦ, презентации антигенов, готовности к апоптозу на фоне усиления их адгезионной активности в первом триместре, угнетением ранней активации во втором и усилением способности к АЗКЦ, готовности к апоптозу и презентации антигенов в третьем триместре беременности, III степень - угнетением ранней активации, готовности - к апоптозу и презентации антигенов на фоне повышения их адгезионной способности во втором триместре и резким усилением поздней активации в третьем триместре гестации

5 У женщин с СЗРП макрофаги децидуальной оболочки плаценты характеризуются дисбалансом активации, которая проявляется повышением экспрессии CD16+, HLA-DR+ и снижением содержания CD25+ децидуальных макрофагов.

6 У беременных с СЗРП уровень плацентарного фактора роста (PLGF) на протяжении всей беременности ниже, чем у женщин без СЗРП.

В конце гестационнго периода в периферической крови женщин с СЗРП значительно повышается уровень эндотелина и превышает таковой в контроле

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 В группу высокого риска на развитие синдрома задержки развития плода следует относить женщин, не состоящих в брака, с отягощенным акушерско - гинекологическим анамнезом (нарушениями менструальной функции, первичным и вторичным бесплодием, невынашиванием беременности, перинатальными потерями), наличием экстрагенитальной патологии, преимущественно в виде артериальной гипертензии, диффузного увеличения щитовидной железы и заболеваний почек, анемией при беременности, внутриутробным инфицированием и патологией плаценты (нарушение степени зрелости и уменьшение толщины плаценты).

2 Для прогнозирования СЗРП в периферической крови женщин в 612 недель гестации рекомендуется определять

■ содержание НЬА-БК+ моноцитов Значение показателя равное или меньшее 57,9% свидетельствует о вероятности развитие СЗРП с точностью 75,00%

■ содержание С095 + моноцитов Значение показателя равное или меньшее 37,02% свидетельствует о вероятности развитие СЗРП с точностью 71,00%

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Борзова Н.Ю., Гагаева ЮВ, СотниковаНЮ, Кудряшова А В Роль некоторых иммунологических факторов в формировании синдрома задержки развития плода // Журнал общества акушеров -гинекологов - 2004.-№3.-С. 13.

2 Борзова Н.Ю, Гагаева Ю.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B. Особенности экспрессии активационных маркёров на поверхности периферических моноцитов у женщин с синдромом задержки развития плода // Материалы VI Российского форума « Мать и Дитя» Тезисы докладов,- Москва.- 2004.- С. 34.

3 Борзова Н.Ю., Гагаева Ю.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова A.B. Особенности экспрессии функциональны молекул на поверхности децидуальных макрофагов при синдроме задержки развития плода // Материалы конференции «Иммунология репродукции»: Тезисы докладов - Иваново,-2005.-С. 156- 157.

4 Кудряшова A.B., Сотникова Н.Ю., Веденеева М В., Гагаева Ю.В. Экспрессия маркеров апоптоза мононуклеарами периферической крови и ДО плаценты при СЗРП//Материалы V международной научно - практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке»,- Москва.-2004 -С 208.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

СЗРП- синдром задержки развития плода

УЗИ - ультразвуковое исследование

СЭ - кластер дифференцировки моноцитов

ТБГ - трофобластический бета -1- гликопротеин

АМГФ - альфа - 2- микроглобулин фертильности

АФП - альфа фетопротеин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ГТ - гетерофильные гемолизины

ИЛ(1Ь) - интерлейкин

N0-оксид азота

ЕСЕ - эндотелинпревращающий фермент

ИФР - инсулиноподобный фактор роста

ТФР -трансформирующий фактор роста

ФРФ - фактор роста фибробластов

СЭФР - сосудисто-эндотелиапьный фактор роста

ЭФР - эпидермальный фактор роста

ФРТ - фактор роста тромбоцитов

ФРК - фактор роста кератиноцитов

КСФ - колониестимулирующий фактор

РЬОБ - плацентарный фактор роста

АЗКЦ - антетелзависимая клеточная цитотоксичность

ДО - децидуальная оболочка

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - иммуноглобулин

Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз

Печать плоская Заказ 0270

Опечатано в ОМТ МИБИФ 153003. Иваново, ул Рабфаковская, 34. оф 141. тел (0932)38-37-36

f

s

\

»144 53

РНБ Русский фонд

2006-4 10262

Актуальность проблемы:

Синдром задержки развития плода (СЗРП) занимает важное место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности, оказывает отрицательное влияние на последующие развитие ребенка (2,6,72). СЗРП -одно из наиболее часто встречающихся состояний новорождённого (6,72). В акушерской практике данная патология встречается в 5-17,5 % случаев, а у пациенток с некоторыми соматическими и гинекологическими заболеваниями, патологически протекающей беременностью СЗРП наблюдается в 10,5 — 30% случаев (65). В последнее время отмечается тенденция к возрастанию частоты СЗРП, что связано как с истинным увеличением частоты случаев возникновения этой тяжёлой патологии, так и с улучшением её диагностики (2). Перинатальная и неонатальная заболеваемость при СЗРП в 2 - 8 раз выше, чем среди детей родившихся с массой тела, соответствующей сроку гестации. Поэтому дальнейшее изучение вопросов этиологии, патогенеза, диагностики СЗРП необходимо для своевременного выявления, правильной акушерской тактики и адекватного ведения неонатального периода при этом заболевании, что позволит уменьшить число неблагоприятных исходов и улучшить отдалённый прогноз.

На современном этапе всё большее значение в развитии синдрома-задержки-развития - плода~придаётся "иммунным нарушениям в организме женщины, которые способствуют повреждению сосудов плаценты, вследствие чего нарушается маточно-плацентарное кровообращение и развивается СЗРП (118, 122, 136, 201). Одним из механизмов развития данной патологии является изменение иммунного ответа материнского организма, как в периферической крови, так и в децидуальной оболочке плаценты, что сопровождается нарушением процессов активации имму-нокомпетентных клеток, межклеточного взаимодействия (122,136).

Однако практически не освещены вопросы о роли клеток моно-цитарно-макрофагального ряда, плацентарного фактора роста и эндоте-лина в развитие СЗРП. Клетки моноцитарно-макрофагального ряда участвуют в реализации первой линии иммунной защиты. Запуск активации этих клеток достигается при воздействии на их рецепторы групп молекул, которые сигнализируют о чужеродности или агрессивности их носителей и при распознавании чужеродных объектов формируется адекватный иммунный ответ (140, 160). Макрофаги также являются антиген-представляющими клетками для дальнейшего распознавания антигенов клетками лимфоцитарного ряда и при изменении продукции этих клеток может происходить нарушение процессов адекватного иммунного ответа на антигены плода (140, 160).

Плацентарный фактор роста (РЬОБ) воздействует на самых ранних' этапах беременности: способствует имплантации эмбриона в полость матки, пролиферации трофобласта, а также росту, созреванию и разви- , тию маточио - плацентарных сосудов (13, 14,57).

Эндотелии оказывает повреждающие действие на сосуды (25, 39), что может приводить к нарушению маточно-плацентарного кровотока (27), развитию плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода.

Поэтому изучение этих факторов будет способствовать расширению представлений о патогенезе СЗРП, позволит ^разработать методы^ прогнозирования СЗРП уже в 1 триместре беременности, что даст возможность своевременно начать профилактику данного осложнения беременности.

Цель работы:

Выявить закономерности изменения экспрессии функциональных молекул на поверхности клеток моноцитарно-макрофагального ряда, особенности продукции плацентарного фактора роста, эндотелина в динамике беременности, осложнённой синдромом задержки развития плода, и на их основании разработать новые прогностические критерии формирования СЗРП.

Задачи исследования:

1. Установить особенности клинического течения беременности и родов у женщин с СЗРП.

2. Изучить особенности поверхностного фенотипа моноцитов в динамике беременности, осложнившейся синдромом задержки развития плода.

3. Разработать прогностические критерии формирования СЗРП у беременных женщин, начиная с 1-го триместра гестации.

4. Дать оценку иммунологическим параметрам макрофагального инфильтрата децидуальной оболочки зрелой плаценты у женщин, родивших детей с признаками СЗРП.

5. Выявить особенности динамики содержания плацентарного фактора роста и эндотелина при беременности, осложнённой задержкой роста плода.

Научная новизна:

Впервые определено патогенетическое значение изменения экспрессии функциональных молекул на поверхности клеток моноцитарно— макрофагального ряда в периферической крови и децидуальной оболочке плаценты.женщин.в.формировании.синдрома^задержкиразвития плода.

Установлены особенности поверхностного фенотипа моноцитов в ранние сроки беременности у женщин с развившимся в последующем СЗРП.

Выявлены особенности динамики содержания плацентарного фактора роста и эндотелина при беременности, осложнённой задержкой внутриутробного роста.

Практическая значимость:

Предложены в клиническую практику новые способы прогнозирования СЗРП на основании показателей НЬА-Б11+ и СБ95+ моноцитов в периферической крови женщин в первом триместре беременности.

Положения, выносимые на защиту:

Изменение экспрессии функциональных молекул на поверхности периферических моноцитов и децидуальных макрофагов играет важную роль в патогенезе задержки роста плода.

Формирование СЗРП начинается на ранних сроках беременности и ассоциируется с нарушением продукции плацентарного фактора роста и эндотелина, уровень которых зависит от срока беременности.

Внедрение результатов исследования в практику:

На основании результатов исследования разработан и внедрён в работу отделений патологии беременных ФГУ «Ивановский НИИ МиД им. В.Н.Городкова Росздрава» способ прогнозирования синдрома задержки развития плода.

Апробация работы:

Материалы диссертации обсуждены на V Международной научно - практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 21 - 24 октября 2004 года), на VI Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва 12 - 15 октября 2004 года), заседании общества акушеров-гинекологов Ивановской области в 2004 году, республиканской конференции «Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты» (Иваново 11-14 апреля 2005 года), юбилейной итоговой конференции научного общества студентов и молодых учёных, посвященной 75 -летию ИвГМА (Иваново, апрель 2005 год).

Публикации:

По теме работы опубликованы четыре печатные работы.

Структура и объём диссертации:

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми факторами риска развития синдрома задержки развития плода являются беременность вне брака, отягощенный аку-шерско - гинекологический анамнез (нарушения менструальной функции, первичное и вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности, перинатальные потери, искусственные и спонтанные аборты перед первыми родами), артериальная гипертензия, диффузное увеличение щитовидной железы, заболевания почек. У беременных с СЗРП при беременности чаще выявляются анемия, обострение хронического пиелонефрита, внутриутробное инфицирование и патология плаценты (нарушение степени зрелости и уменьшение толщины плаценты). Роды у женщин с СЗРП чаще осложняются аномалиями сократительной деятельности матки, острой гипоксией плода. У детей, родившихся с признаками СЗРП, чаще выявляются интранатальная асфиксия, перинатальные поражения ЦНС ишемически - гипоксического гепеза, конъю-гационная желтуха.

2. У женщин, родивших детей с СЗРП, функциональное состояние моноцитов характеризуется угнетением ранней активации, способности к АЗКЦ, готовности к апоптозу, представлению антигенов на фоне усиления их адгезионной активности на протяжении первого и второго триместров гестации с повышением этих показателей в третьем триместре беременности. Прогностическими критериями развития СЗРП являются снижение содержания в периферической крови в первом триместре гестации НЬА-ВЯ+ моноцитов меньше 57,90% и СБ95+ моноцитов меньше 37,02%.

3. Динамика изменения поверхностного фенотипа моноцитов на протяжении беременности, не осложнённой СЗРП, характеризуется повышением содержания активированных моноцитов, снижением готовности к апоптозу, способности к представлению антигенов. Динамика изменения поверхностного фенотипа моноцитов на протяжении беременности, осложнённой СЗРП, отличается от таковой у женщин без СЗРП и характеризуется усилением их готовности к апоптозу, способности к АЗКЦ, презентации антигенов с увеличением срока гестации. Адгезионная активность моноцитов при беременности, не осложнённой и осложнённой СЗРП, в динамике гестационного процесса существенно не меняется.

4. Степень тяжести СЗРП ассоциируется с изменением функционального состояния моноцитов: I степень характеризуется снижением экспрессии всех активационных маркёров (СБ25, СБ95, НЬА-БК) в первом и втором триместрах беременности; II степень - снижением способности к АЗКЦ, презентации антигенов, готовности к апоптозу на фоне усиления их адгезионной активности в первом триместре, угнетением ранней активации во втором и усилением способности к АЗКЦ, готовности к апоптозу и презентации антигенов в третьем триместре беременности; III степень - угнетением ранней активации, готовности к апоптозу и презентации антигенов на фоне повышения их адгезионной способности во втором триместре и резким усилением поздней активации в третьем триместре гестации.

5. У женщин с СЗРП макрофаги децидуальной оболочки плаценты характеризуются дисбалансом активации, которая проявляется повышением экспрессии СБ 16, НЬА-1Ж молекул на поверхности децидуальных макрофагов и снижением содержания СБ25+ макрофагов.

6. У беременных с СЗРП уровень плацентарного фактора роста (РЬОБ) на протяжении всей беременности ниже, чем у женщин без СЗРП.

7. В конце гестационного периода в периферической крови женщин с СЗРП значительно повышается уровень эндотелина и превышает таковой в контроле.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу высокого риска на развитие синдрома задержки развития плода следует относить женщин, не состоящих в брака, с отягощенным акушерско - гинекологическим анамнезом (нарушениями менструальной функции, первичным и вторичным бесплодием, невынашиванием беременности, перинатальными потерями), наличием экстрагенитальной патологии, преимущественно в виде артериальной гипертензии, диффузного увеличения щитовидной железы и заболеваний почек, анемией при беременности, внутриутробным инфицированием и патологией плаценты (нарушение степени зрелости и уменьшение толщины плаценты).

2. Для прогнозирования СЗРП в периферической крови женщин в 612 недель гестации рекомендуется определять: содержание НЬА-ВЯ+ моноцитов. Значение показателя равное или меньшее 57,9% свидетельствует о вероятности развитие СЗРП с точностью 75,00%. содержание СБ95 + моноцитов. Значение показателя равное или меньшее 37,02% свидетельствует о вероятности развитие СЗРП с точностью 71,00%).