Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Роль и место инсулинотерапии в оптимизации лечения инсулиннезависимого сахарного диабета

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

рг-е—е-д--------г---------------------------------------

На правах рукописи

> Г "

ИВАНОВА Людмила Павловна

РОЛЬ И МЕСТО ИНСУЛИНОТЕРАПИИ В ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

(14.00.03 - эндокринология)

АВТО. РЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

Работа выполнена в Российской. Медицинской Акадешш последипломного образования МЗМП РФ

Научнш руководитель доктор медицинских наук,профессор Л.С.Аметое.

Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,профессор Н.Т.Старкова, .доктор медицинских наук,профессор Г.А.Мельниченко.

Ведущая организация : Московский областной

научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф.Владимирского

Защита состоится " $ " 1994 г. в № часов на

заседании специализированного ученого совета К.074.04.03 при

Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ <123836, ул. Баррикадная ,2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РМАПО.

Автореферат разослан " '" 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук, доцент А.Б.Окулов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность про;,пены. Большая распространенность и :оциальная значимость ИНСД,одновременно с отсутствием единой концепции в отношении этиологии и патогенеза . различием терапевтических подходов дают основание рассматривать это заболевание одним из первых в ряду актуальных вопросов 1 теоретической и практической эндокринологии. Прогрессирующее течение.увеличение со временем неудовлетворительных юзультатов лечения,раннее и ускоренное развитие леросклеротических макроваскулярных поражений обусловливают [еобходимость поиска новых и оптимизации традиционных ■ерапевтических методов этого клинически неоднородного индрома. Недавние клинико-эксперикентальни-'з исследования (Се гопзо А., 1988, Е. Сегзэ! е1 а]., 1989), механизмов, проявлений и ледствий дисфункции В-клеток поджелудочной железы, эффекта люкозотоксичности дополнили представление о

псулинорезистентности { главной отличительной особенности аболевания) данными о значительном нарушении нсулинсекреторной функции с истинной гипоинсулинемией при НСД, и роли самой гипергликешш . как ' фактсра усиления острецепторных аномалий действия инсулина. В -этих- условиях огичным явилось возрастание интереса к инсулинотерапии и ффектам ее воздействия на основные известные патогенетические еханизмы ИНСД.В отечественной литературе сообщения о линических изысканиях в этом направлении единичны.

Целью нашего исследования была оценка роли и места инсу-лнотерапии в управлении инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Задачи исследования : 1. Изучение влияния терапии гюулиноч на гликемичеОкий к нтроль, показатели липидного

обмена и инсулинсекреторной функции у больных ЙНСД с неудовлетворительными результатами лечения диетой и оральными сахароснижающими средствами.

2. Изучение влияния терапии инсулин/глибенкламид на гликемическик контроль,показатели липидного обмена и инсулинсекреторную функцию у той же категории больных.

3. Сравнительная оценка эффективности воздействия различных терапевтических режимом введения инсулина на основные патофизиологические аномалии ИНСД у больных с неудовлетворительным гликемическим контролем.

Научная новизна : Впервые в расширенном исследовании изучены эффекты инсулинотерапии (ИТ) у больных ИНСД , дана сравнительная оценка различных ее режимов.Показано , что применение небольших доз инсулина позволяет быстро и безопасно улучшить метаболический контроль.Выделены базис/болюсный режим моноинсулинотерапчи к режим сочетания инсулина короткого действия с глибенкламиАон , как максимально эффективные в отношении улучшения инсулинсекреторной функции, периферической

V,

утилизации глюкозы и снижения атерогенности сыворотки крови.

Практическая значимость : Настоящее исследование с достаточной степенью достоверности показало.что истинная гипоинсулинемия является устойчивой и распространенной характеристикой длительного ИНСД.а инсулинотерапия и комбинированное лечение инсулин/глибенкламид, позволяющие достигнуть удовлетворительного уровня гликемического контроля,повышают эндогенную секрецию инсулина . одновременно уменьшая степень инсулинорезистентности у больных ИНСД. Это дает основание рассматривать ИТ (по крайней мере

раткосрочную), как равноправный метод сахаросникающей терапии а этапах развития ЩСД, предшествующих вторичной ульфамидорезистентности. Выделение в результате сравнительного нализа режимов ИТ с максимальным положительным эффектом в гноыешм функции В-клеток поджелудочной железы либо нсулинорезистентности позволяет более дифференцированно эдбйти к выбору метода терапии, в'зависимости от особенностей адого случая заболевания и. тем самим, оптимизировать лечение.

Внедрение в практику . Краткосрочная инсулинотерапия и ¡¡бор ее режима с учетом показателей стандартного теста щевой нагрузки, позволяющего оценить степень инсулинсекретор-)й дисфункции и инсулинорезистентности, используется с >статочной степенью эффективности в клинической практике [докринологических отделений ЦКБ ИЗ МПС.

Материалы настоящей работы включены в программу ¡актических занятий для обучающихся на кафедре эндокринологии 1АП0.

Апробация работа.Диссертация апробирована и рекомендована защите на совместной маучно-практичестей конференции кьфедры докринолсгии РМАПО !!3 РФ и врачей эндокринологических делений ЦКБ Н 3 МПС 23 октября 1993 г..

Структура и объоч__работы. Диссертация состоит из

едения,обзора литературы,описания материалов и методов следования,изложения результатов и их

суждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и азателя литературы ( источников, из них отечественных и иностранных авторов).Работа изложена на страницах яинописного текста, включ: зт 18 таблиц и 13 рисунков.

Публикаийи. По теме диссертации опубликовано 3 работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Было обсЛедовано 60 больных ИНСД с неудовлетворительным гликемическим контролем ка диете и сахаросншкающей оральной терапии , в возрасте от 48 дс 64 лет.Средняя длительность заболевания к моменту включение в исследование составила 9,2+1,2 года (здесь и далее М+ш),пепиод неудовлетворительного гликемического контроля - 4,6+1,2 мес..

Тип диабета и степень метаболического контроля определяли по рекомендациям National Diabetes Data Group 1 (WHO , 1979 , 1985),American Diabetes Accociatlon (1987) и Europen HIDDM Policy Group (1989).Исхо/яа глггогликемизирующая терапия у большинства больных включала диету и 15 мг манинила в день.В группу исследования не входили пациенты с острой или обострением хронической инфекции,имеющие метаболическую декомпенсацию вследствие психоэмоционального стр'ес.са, с избыточной массой тела превышающей 39% от идеальной, а также "злостные" нарушители диеты.

Оценка росто-весовых показателей проводилась с использованием индекса массы тела (ИМТ. индекс Кетле),рассчитанного,как соотношение массы тела в килограммах и квадрата роста в метрах (значение, превышающее 25 для женщин и 27 для мужчин указывало на избыточную массу тела).Средний ИМТ составил 26,4+0,5 (25,6+0,8 для мужчин и 27,2+0,7 для женщин).

Контрольную группу составили 10 практически здоровых добровольцев в возрасте 44-56 лет ( 6 мужчин и 4 женщины ) с

нормальной массой тела (средний ИМТ 24,5+2.1). без отягощенной по . эндокринной патологии наследственности и нарушений углеводного обмена.

Больные были обследованы клиаичоски и лабораторно с использованием стандартных методик и дополнительно в соответствии с показаниями.

'' Лечение инсулином либо ' комбинацией инсулин/глибенияамид проводилось в течение 3 недель.Все пациенты методом произвольной выборки были распределены на группы в зависимости от режима инсулинотерашш (базальный, болюсккй, базис/болюсный). Две группы больных получали моноинсулинотерапшо (d базис/болюсном режиме и только базальнсм) , три группы комбинированную терапию инсулином (в базали.см режиме, болюсном или базис/болюсном) и глибенкламидом (10 мг з пень).Назначалась однотипная диета из рассчета 17-25 ккал/кг зеса в сутки,в зависимости от исходной массы тела.

Для оценки инсулкнсекреторной функции использовали 2-х исовой тест смешанной пищевой нагрузки. (300 ккал, 80% углеводов,20% белка и жира(.Выбор его был определен следующим. :i) наибольшее приближение условий эксперимента к гстественным; (2) максимальный выброс инсулина отмечен на ¡мешанную пищу; (3) минимально влияние контринсулярных 'ормонов и CJKK (Owen D.R.et al., 1986, Gannon M. С. et tl., 1988. 998).Уровень гликемии.свободного иммуиореактивного :нсулина (св.ИРИ) и С-пептида сыворотки крови определяли атощак.через 60 и 120 мин. после стандартного автрака.Тестирование проводили ьа фоне трехдневного приема 20 г глибенкламида (манинила) до и после 3 недель лечения

инсулином с отменой сахароснижающей терапии на время исследования.

Концентрацию глюкозы в венозной и капилярной крови определяли глюкозо-оксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре (США) тест-полосками фирмы "Berlnger".Уровень 'свободного ИРИ в сыворотке крови -радиоиммунологическим методом с использованием тест-наборов "Риа-Инс-ПГ 125" (Беларусь) после осаждения антител к инсулину полиэтиленгликолем по методу Kuzuya et al.(1977), С-пептида -тем же методом тест-наборами фирмы "CIS Ыо International" (Франция).

Концентрацию общего холестерина, триглицеридов определяли с помощью наборов фирмы "Bacman" (США) на биохимическом анализаторе "Berlnger-4030" (ФРГ).Фракции липопротеидов исследовали методом электрофореза с помощью аппарата "Paragon" фирмы "Bacman" (США).Денситйметрирование проводили на денситометре "Uprase" той же фирмы.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методами вариационной статистики с использованием критерия достоверности Т-Стыодента на програмированном микрокалькуляторе "Электроника МК 51".Изменения принимались за достоверные при р<0,05. ?

»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Инсулинотерапия больных ИНСД.

Основную групцу исследования составили пациенты с инсулинотерапией в двух эффективных в отношении гликемического контроля режимах - базис/болюсном (режим А) и базальном (режим

В).Краткая характеристика больных приведена в таблице 1. Таб.1. Общая характеристика больных ИНСД в группе ИТ.

группа возраст: длител.: гликемия глюкозурия

(режим) забол. : ИМТ : н/т : п/п

год. : год. : ммоль/л: ммоль/л г/сут.

А 55,4 8,4 24,2 11,5 15,4 65

п=18 . ±1,8 ±1.4 +0, 7 +0. 5 +0, 8 ±13

В 56,8 10.0 27,2 10,4 12,8 50

п=10 ±1,5 +0.3 ±1. 1 ±1,4 +0, 8 ±8

р А-В >0, 05 >0. 05 ■ <0. 05 >0, 05 <0, 05 >0, 05

Инсулинсекреторная функция.Исследование гликемии,св.ИРИ и С-пептида во время теста пищевой нагрузки (ТПН ) позволило определить характер нарушений нсулкнсекреторной функции у больных ИНСД с неудовлетворительным гликемическим контролем на диете и сахароснижаки;ей тераппи препаратами сульфанилмочевнны (таб. 2). Исходно все обследуемые характеризовались базальной гинеринсулинемией.Среднее значение се.ИРИ 22,10±2,74 мкЕД/мл в 3 раза превышало тот же показатель к группе испытуемых без диабета (9, 74±1, 05 мкЕД/мл). Прирост инсулина в ответ на тест-завтрак составил максимально 50% (в группе контроля - 230% от базального уровня) , указывая на низкий резерв эндогенной секреции. Снижение св. ПРИ на 120 мин. ТПН отсутствовало,а у

части больных уровень его возрастал до значительной гиперинсулинемии (42.49+4,03 мкЕД/мл).Сохранение при - этом гипергликемии было свидетельством инсулинорезистентности и сниженной утилизации глюкозы периферическими тканями (М.С.Бапп, 1987).

Таб. 2. Показатели инсулинсекреторной функции, больных ИНСД в группе ИТ (до и после 3 недель лечения).ТПК.

группа А : группа В контроль Р

показа-

тель до после: до : после

1 2 : 3 : 4 5 1-3 2-5 4-5

натощак

глюкоза 11,8 9,7 10.6 9,8* 4.4 >0, 05 <0, 001 <0, 001

(ммоль/л) ±0,5 +0.6 +2,4 ±0,3 ±0.3

ИРИ 18, 16 13, 54 26. Оь 16.95* 9.74 >0, 05 <0,01 <0. 05

(мкЕД/нл) ±2.43 +0,68 +3,92 ±2,31 +1.05

С-пеп. 0. 402 0,504 0,464 0,591* 0,781 >0,05 >0,05 >0,05

(пмоль/мл)+0,087 ±0. 082 ±0,130 ±0. 068 +0. 053

БОмин. •

глюкоза 15.6 13,2 15.9 13,4* 6.1 .>0,05 <0.001 <0,001

(ммоль/л) ±0.6 ±0,9 ±2,4 ±2.4 ±0.1

ИРИ 27,36 27,10 37,16 42,49** 31,24 <0.01 >0.05 <0,05

(мкЕД/мл) +2,76 ±2.37 ±6,27 +4,03 +3.74

С-пеп. 0,669 1,043 0.607 1,081* 1,9,4 >0,05 <0,05 <0,01

(пмоль/мл) +0. 106 ±0.094 ±0,130 +0, 110 +0, 049

1родолжение таб.;

120МИН.

глюкоза 14.8 12.4 15,3 12.9* 4.5 >0,05 <0,001 <0.001

;ммоль/л) ±0,7 ±0.8 ±2.9+1,8+0,3

ПРИ- 25,31 18,45 45.39 37; 13** 16,48 <0,001 >0,25 <0,001

МКЕД/МЛ) ±3,03 ±1,73 +3,52 ±2,08 ±1,34

С-пеп. 0,538 0,653 0,631 0.907*» 1.461 >0.05 <0.001 <0,001

пмоль/мл) +0,094 ±0,081 +.0,113 ±0,104 ±0,055

ИИ 0,036 0.065 0,043 0,070* 0,260 >0,05 <0,001 <0,001

(ед. ) ±0,003 ±0.009 ±0,004 ±0,002 ±0,06

р 2-4 > 0,05; ** р 2-4 < 0,05

Анализ значений С-пептида сыворотки крови в ходе вотирования показал истинную недостаточность эндогенной нсулиновой секреции : базалъный С-пептид от 0,402+0,087 до ,464+0,130 пмоль/мл - в 1,7- -.9 раза ниже контрольных качений, максимальный стимулированный его уровень 0,669+0,106 '•юль/мл - в 3 раза ниже, чем у лиц без диабета. Несоответствие энцентраций св.ИРИ и С-пептида г сыворотке крови Сольных ИНСД зжет иметь два объяснения : (1) снижение экстракции инсулина зченью , вследствие ее инсулинсрезистентностг: (2) высокое удержание проинс/лина, промежуточных продуктов его эевращения и инсулиноподобных форм,причина которого в -клеточной дисфункции поджелудочной железы с избыточной зкрецией предше< твенника инсулина незрелыми гранулами и

недостаточной ■ активности ферментов,участвующих в процессе превращения проинсулина в инсулин (Н. А.Алмагамбетова. 1989, Torbjorn H. Lindstrom et al.1992).

Снижение инсулиногенного индекса в 6 раз относительно группы контроля указывало на низкую чувствительность В-клеток к глюкозе (Е.Cerasl,В.Glaser et al.1990).

Таким образом.больные ИНСД с неудовлетворительным гликемическим контролем па диете и сахароснижающих препаратах сульфанилмочевины (СМ) характеризовались значительной степенью дисфункции инсулиисекреторных клеток в сочетании с признаками инсулинорезистентности и низкой утилизации глюкозы периферическими тканями.

Первые 3 дня лечения инсулином в дозе 0,4-0.5 ед./кг сопровождались г чгресссией основных клинических признаков декомпенсации углеводного обмена и улучшением показателей гликемии.К концу 3 недель ИТ был достигнут приемлемый уровень гликемического контроля ааб.З).

Средняя доза инсулина в базис/болюсном режиме введения составила 38,5±2,4 ед./сут. (0,6 ед./кг), базальном - 24.7±3, О ед./сут. (0,4 ед./кг). Прибавка в весе 1,4+0,3 кг явилась следствием улучшения метаболических процессов (revers катаболизма и дегидратации).Явлая гипогликемия отмечена в 1 случае (базис/болюсный режим ИТ),была .связана с высокой чувствительностью к экзогенному инсулину и низкой потребностью в нем в итоге.

Таб. 3. Показатели гликекического контроля у больных ИНСД в группе ИТ (3 нед. лечения).

гликемия • глюкозурия г/с ул.

группа : н/т : ммоль/л : п/п : : ммоль/л -■■•: в течен.дня ммоль/л

: до : после : до : после : до : после До : после

А П=18 11,5 ±0. 4 6, 9*» ±0, 4 15.4 9,2** ±0,8. ±0,3 12, 4 ±0. 9 7.4** ±0,4 65 ±13 8** ±2

в 10.4 6, 5** 12,8 9.5* 11,7 8, 3* 50 5* * *

11=10 ±1.4 ±0,8 ±0.8 ±1.1 ±1.0 ±0,9 ±8 ±1

* р <0.05 ; ** р<0,01; *** р<0,001

Таким образом,можно заключ: ъ.что инсулинорезистентность у больных ИНСД (по крайней мере, аналогичных группе исследования) не является препядствием - к— достижению удовлетворительного гликемического контроля с применением небольших доз экзогенного инсулина.

После лечения инсулинемия <св.ИРИ),определяемая в ходе ГПН.была достоверно ниже исходной (таб. 2). В группе Зазис/болюсного введение инсулина кривая св.ИРИ (рис.1) сличалась от контрольной только уровнем натощак (р<0,01). Чосле трехнедельной базальной ИТ гиперинсулинемия сохранялась

время (мин

С-пептид (пмоль/ыл)

время (мин.)

Рис.1.Динамика показателей инсулинсекреторной функции в группе базис/болюсной ИТ !режим А):1-исХодно; 2-после 3 нед. ИТ;3-контроль.Т1Ш. * достоверное отличие показателей в динамике.

время (мни.)

время (мин.)

Рис.2.Динамика показателен инсулннсекреторноИ функции в

группе базальной ИТ (ТЛИ) : I-исходно; 2-после 3 нед. ЙГ; З-контроль. * —достоверное отличие показателей в динамике.

(рис. 2),снижение концентрации св.ИРИ на 120 мин.ТПН было минимальным -13% (в группе А - 32%,контрольной - 47%).Гликемия натощак, на 60 и 120 Mini, теста статистически не отличалась в группах с различными режимами ИТ.Это свидетельствовало о сохранении инсулинорезистентности после базальной ИТ и позволяло выделить' базис/болюсный режим , как более эффективный в отношении увеличения чувствительности к эндогенному инсулину периферических тканей и печени.

Концентрация С-пептида сыворотки крови достоверно возросла послё ИТ.Назальный уровень не отличался от контрольных значений.Максимальный стимулированный С-пептид (увеличение в 1,6 - 1,8 раза после лечения) : 1,081±0,063 пмоль/мл (в группе без диабета 1,914±0,049 пмоль/мл, р<0,01). г.нализ кривых секреции С-пептида в динамике показал сходную эффективность применявшихся режимов ИТ в отношении ответа В-клеток на стимуляцию смешанной пищей. Увеличение соотношения С-пептида и св. ИРИ позволяет предположить улучшение "качества" секретируемого инсулина и повышение экстракции инсулина печенью, еще раз демонстрируя положительное влияние ИТ на В-клеточную дисфункцию и инсулинорезистентность.

Инсулиногенный индекс остался в 4 раза ниже контрольного значения (таб. 2). Снижение чувствительности инсулинсекреторных клеток к глюкозе - стойкая аномалия ИНСД. Статистически достоверная положительная динамика на фоне ИТ - ответ на период улучшенного гликемического контроля (ликвидация глюкозотоксичности).

Липидный обмен.Исходно больные имели типичные для ИНСД

аномалии липидного спектра сыворотки крови: общую гиперхолесте-ринемию.низкое содержание альфа-холестерина, гипертриглицерид-емию,нарушение соотношения фракций липопротеидов (увеличение преВ-ЛП и уменьшение альфа-ЛП).высокий индекс атерогенности (таб. 4).

Таб.4. Показатели липидного профиля сыворотки крови больных ИНСД в группе с последующей инсулшотерагшей.

: гр. А : гр. В : гр. контр.: р

показатель : п=18 : п=10 : п=10 :----------------------

: 1 : 2 : 3 : 1-2 : 1-3 : 2-3

холестерин (ммоль/л)

общий 6,8+0,5

альфа- 1.1+0,1 григлице -риды

¡ммоль/л) 2,5±0,4 В-ЛП

% 59, 4±3,4 преВ-ЛП

% 23.5+2,9 а-ЛП

% 17.1+2.9

КА 5.2+0,8

8,0+1,2 5,5+0.3

0,8+0,1 1, 8±0, 2

2, 1±0, б 1.3+0.2

68,3+1,5 56. 3±1, 1

18, 7±1, 3 15.8+1.3

12,9+1.4 27.9±1.5

9, 0±1. 2 2.1+0.4

>0.05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,001 <0,001

>0,05 <0.05 <0.01

<0, 05 —>0, 05 <0.001

>0,05 <0,05 >0,05

>0,05 <0,01 <0,001

<0,001 <0,05 <0,01

После 3-х недель лечения инсулином с периодом улучиенного

общий холестерин (иколь/л)

альфа-холестерин (ыиоль/л)

Рис.3.Динамика уровня холестерина сыворотки крови в группе ИТ": 1-исходно; 2-лосле 3 нед. ИТ; 3-контроль. * — достоверное отличие показателей в динамике.

А

до лечения

после лечения

'Я 17. г-'.

30.в •/.

до лечения

после лечения

18.74

вв.:

81.8

"1.1 У.

Рис.4.Спектр липопротеидов сыворотки крови больных ИНСД в группе ИТ (А-базнс/болисная ИТ, В-базальнал ИТ ).

гликемического контроля 10-14 дней показатели липидограммы у больных не отличались статистически от контрольной группы (таб.5).Антиатерогенное влияние ИТ было практически равноценным в группах с различными режимами введения инсулина, хотя необходимо отметить, что пациенты с последующей базальной терапией, более тучные и гиперинсулинемичные (более инсулинорезис-тентные) , с исходно высокой общей холестеринемией и низким альфа-холестерином,имели максимальную положительную динамику этих показателей (рис.3).Соотношение липопротеидов (с увеличением альфа-ЛП до 30,6+2,4%) было лучшим после базис/болюсной ИТ (рис.4).

Многие исследователи,представляя результаты своих наблюдений , связывают аналогичные описанным выше изменения метаболизма с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией (Stout R., 1990, Haffner R., 1992).В нашем ииследовании анализ зависимости детерминант атеросклеротического повреждения артерий от показателей углеводного обмена показал ее сложность и определяющую роль базальной и стимулированной инсулинемии. Отмечена прямая корреляционная связь общего холестерина с базальным и стимулированным иммунореактивным "инсулином сыворотки крови (г=0.7 и г=0,6 соответственно, р<0,05), обратная альфа-холестерина с максимальным уровнем св.ИРИ' (г=-0,6 ,р<0,05).Высокой была обратная корреляция альфа-ЛП и базального и стимулированного св.ИРИ (г=-0.7 и г=-0,8 ,р<0,01),прямая средняя корреляция преВ-ЛЛ и стимулированного св.ИРИ (г=0,6 ,р<0, 05).

Таб. 5 Показатели липидного профиля сыворотки крови больных

[НСД после 3 недель ИТ.

юказатель

гр. Л : гр. В п=13 : п-10 1 . : 2

гр.контр. п=10 3

1-2 : 1-3 : 2-3

:олестерин ммоль/л)

общий 6,4+0,3 5.6+0,7 5.5+0,3 >0,05 >0,05 >0,05

альфа- 1,610.1 1,4±0, 1 1,8+0,2 >0,05 >0,05 >0,05 рйглице-риды

ммоль/л) 1.5+0,4 1,4+0,1 1.3+0.2. >0.05 >0,05 >0,05 В-ЛП

% 48,6+1,6 61,8±1,5 56,3+1,1 <0,001 <0,001 <0,05 преВ-ЛП

% 20,8±2,2 17,1 + 1,2 15,8+.1,3 >0,05 >0,05 >0,05 а-ЛП

% 30.6±2,4 21,112,3 27,9±1,5 <0,05 >0,05 >0,05

КА 2.9±0,4 3,0±0,6 2,1±0,4 >0,05 >0,05 >0,05

Комбинированная терапия инсулин/глибенкламнд.

Комбинированная терапия (КТ) аналогично ионотерапии [ривела к быстрому и эффективному контролю гликемии:к концу 3 ;едель лечения глюкоза крови натощак 6.8-7.1 моль/л. постпрандиально 9,3-6,8 ммоль/л, среднее значение в •ечение дня 7,8-8,6 ммоль/л. Суточная доза инсулина в сочетании

с 10 мг манинила от 18 ед. (базальный режим введения) до 25ед. (болюс/Оазальный).

Инсулинсекреторная функция.Пациенты в группе КТ с базис/болюсным введение^! инсулина (режим А) исходно отличались признаками выраженного дефицита эндогенной секреции. Анализируя показатели функциональной активности В-клеток поджелудочной железы в динамике.ми убедились,что назначение комбинированной терапии оправдано только в случае сохранения .определенного уровня остаточной секреции инсулина.В нашем исследовании концентрация стимулированного С-пептида 0,5 пмоль/мл оказалась критической.Увеличение ее до 0,7 .пмоль/мл после 3 недель интенсивного лечения инсулином в комбинации с глибенкламидом было наименьшим из всех групп и указывало на стойкую недостаточность эндогенной секреции (рис.5).Больные нуждались в постоянной 'инсулинотерапии.

Две другие группа КТ,где дополнением к 10 мг манинила бил инсулин в базальном (В) или болюсном (С) режиме,не имели статистически значимых различий в показателях теста пищевой нагрузки до лечения с группами моноинсулинотераппи.Это позволило сравнить их между собой.

— КТ с базальным режимом введения инсулина не сопровождалась снижением исходной общей гиперинсулинемлп (базальный св.ИРИ после лечения увеличился до 23,53±1,У7 мкЕД/мл,снижение св.ИРИ на 120 мин. после тест-завтрака отсутствовало,рис.6).Напротив, эффект болюсного режима КТ был сходен с результатом базис/болюсной моноинсулинотераппи: тощаковая концентрация св.ИРИ уменьшилась на.37% от исходного уровня и была нормальной, а кривая секреции практически не

сп.ИРН (мкЕД/ил)

время (мин.)

С-пептид (пыоль/мл)

время (иин)

•'ис.б.Динямика показателе!! инсулинсэкреторной функции а

группе КТ с базис/болюсным режимом введения инсулина (режим А) : 1-исходно; 2-лосле 3 нед. КГ; 3-конг— роль.ТПЯ. * достоверное отличие показателей и динамике.

св.ИРИ (ыкЕД/мп)

время (мин.)

С-пептид (пмоль/ыл)

иремя (мин.)

Рис.6.Динамика показателей инсулинсекреторной функции в группе 1(Т с базальным режимом введения инсулина (режим В),ТШ : 1-исходно; 2-после 3 нед. КГ; 3-контроль. * достоверное (..'личие показателей в динамике.

св.ИРИ (мкЕд/ыл)

премя (мин.)

С-пептид (пыоль/ыл)

время (минЛ

:с.7.Динамика показателей инсулинсекреторной функции в группе КТ с болюсным регяиксм введения инсулина (реким С), ТПН: 1-до лечения; 2-посяе 3 нед. КТ; З-коктроль. * достоверное отличие показателей в динамике.

отличалась от группы контроля (рис.7). Секреция С-пептид достоверно возросла у всех больных.Максимальная положительна динамика стимулированного С-пептида сыворотки крови отмечена группе КТ с болюсн'ым введением инсулина (двукратно! увеличение).К концу исследования его концентрация составил; 1,063±0.217 пмоль/мл,0CT¿BaHCb в 2 раза меньше показател: контроля. При этом прирост от тощакового уровня (секреторкьи ответ на стимуляцию) составил 75% (против 24% в групго базальной КТ). Через 2 часа после тест-завтрака сникенш С-пептида (и гликемии) не произошло в группе I (рис.6), указывая на недостаточную .периферическую утилизации глюкозы.У пациентов с режимом С С-пептид на 120 мин. тестг уменьшился на 24% (в группе контроля -23%. базис/болюсно} моноинсулинотерапии -37%). Таким образом. КТ с введение!* инсулина короткого действия ' перед едой обладает преимуществами,одновременно уменьшая В-клеточную дисфункцик поджелудочной железы и инсулинорезистентность.

Липидный обмен.Три группы больных с последующей терапией инсулин/глибенкламид не отличались по показателям липидного спектра сыворотки крови между собой и от групп с последующи -моноинсулинотерапией.После 3-х недель КТ с базис/болюсныи введением ' инсулпа показатели кардио-васкулярного риска оставались высокими: альфа-холестерин 1,1±0,2 ммоль/л (15% от общего,при норме не менее 30%),индекс атерогенности 5,8±0.5 (2.1+0,4 в контрольной группе). Учитывая отсутствие у больных этой группы исходной гиперинсулинемии,предположительно другие патогенетические механизмы атерогенеза, не связанные тесно с показр-иэлями углеводного обмена.оказались более значимыми.Б

общий холестерин (ииот/п)

альфа-холестерин (миоль/л)

з.8.Динамика уровня холестерина сыворотки крови в группе КТ: 1-исходно; 2-после 3 нед. 1СТ (А,В,С — рек:::и введения инсулина); З-кснтроль. *достоверное отличие показателей в динамике.

триглицариды (имоль/я)

Рис.9.Динамика уровня триглицеридор сыворотки крови в групп КТ : 1-исходно; 2-после 3 нед. КТ; 3-контроль. * достоверное отличие в динамике.

до лечения

после лечения

21.47:

52.5

24. %

23.5Я

иоЛО.Спектр липопротеидов сыворотки крови больных ШСД в группе КТ.

двух других группах изменения были равнозначными (: исключением тенденции к более выраженной положительно] динамике процентного содержания альфа-ЛП и холестерина-ЛПВ! после болюсной КТ),а липидограмма после лечения статистическ! не отличалась от контрольной (рис.8,9.10).

"выводы

1. Применение экзогенного инсулина в дозе 0,4-0,6 ед./кг в традиционных терапевтических режимах позволяет быстро и эффективно достичь приемлемого уровня гликемического контроля у больных ИНСД.

2. Лечение инсулином в течение 3 недель в дополнение к препаратам сульфанилмочевины или без них с периодом удовлетворительного гликемического контроля 10-14 дней повышав инсулинсекреторную активность В-клеток поджелудочной железы у больных ИНСД.

3. Максимальное улучшение инсулинсекреторной функции достигается инсулинотерапией в базис/болюсном режиме, а также комбинацией глибенкламида с инсулином короткого действия перед основными приемами пищи.

4. Базис/болюсный режим введения инсулина в большей степени снижае: инсулинорезистентность и повышает периферическую тканевую утилизацию глюкозы .чем базальный.

5. Лечение инсулином оказывает значимое положительное влияние на липидный метаболизм у больных ИНСД , уменьшает атерогенность сыворотки крови независимо от режима его введения.

£ Комбинированная терапия инсулин/глибенкламид больных

НСД оправдана при уровне стимулированного С-пептида, ревышающеи О, 5 пмоль/мл.

7. Терапия инсулин/глибенкламид в режиме введения ноулина короткого действия перед приемами пищи при условии остижения удовлетворительного гликемического контроля раЕНИма с базис/болюсной моноинсулинотсрапией по ффективности воздействия на основные патофизиологические номалии ИНСД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ' 1. Рассматривать краткосрочную инсулинотерапию • , как авноправный метод сахароснижающей терапии на этапах развития чсулиннезависимого сахарного диабета, предшествующих вторичной ульфамидорезистентности.

2. В случаях преобладания признаков инсулинорезистентности больных ИНСД в состоянии метаболической декомпенсации

зпользовать краткосрочную (не менее 3 недель) инсулинотерапию базис/болюсном режиме либо комбинированную терапию юулин/глибенкламид с введением инсулина короткого действия зред едой.

3.При выборе комбинированной терапии инсулин/глибенкламид читывать уровень остаточной секреции эндогенного • гсулина.Концентрация стимулированного С-пептида сыворотки зови 0.5 пмоль/мл и менее указывает на ее нецелесообразность необходимость перехода к моноинсулинотерапи в режиме,близком Физиологическому.

■1-Для оценки инсулипсекреторпой функции и степени юулинорезистентнооти у больных ИНСД в амбулаторных и

стационарных условиях использовать тест пищевой нагрузки (ЗОС ккал., 80% углеводов. 20% белка и жира) с одновременны;, определением гликемии,ИРИ и С-пептида , как наиболее простой . физиологичный и информативный.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Л. П.Иванова , А.П.Ройтман .Интермиттирувдее лечение инсулином больных инсулиннезависимым сахарным диабетом сс вторичной сульфамидорезистентностью.//Тез. • докладов XXVI] научно-практической конференции.-Ульяновск. -1992.-С. 157-158.

2. А.С.Аметов,Л.П, Иванова,И.М. . Шаповальянц . Влияние интермиттирукщей инсулинотерапии на инсулинсекреторную функцик у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.//Тезись докладов Всеармейской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии".-Санкт-Петербург.-1993. -С. 528.

3.Л. П.Иванова,И.М.Шаповальянц .Инсулинотерапия в управлении инсулиннезависимым сахарным диабетом. //Материалы юбилейно!': научно-практической конференции центральной клиническоГ больницы N3 (принято в печать).//Москва.-1991.

Тяп. Р1ШЮ 8ае 1 44 Тир . 100 зев.