Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Роль гипоксии в развитии нарушений антиоксидантной защиты при атопическом дерматите у детей и их коррекция реамберином

ргь ид

18 т 2002

на правах рукописи

КУЛИКОВА ОЛЬГА ДМИТРИЕВНА

РОЛЬ ГИПОКСИИ В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ АТОНИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ДЕТЕЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ РЕАМБЕРИНОМ

14.00.11 - кожные н венерические болсчип

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной стсненн кандидата медицинских наук

МОСКВА 2001 год

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском

Университете

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Короткий

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Е.А. Коваленко Кандидат медицинских наук, профессор Ю.Н. Перламутров

Ведущая организация: Российская Медицинская Академия последипломного образования

Защита состоится «.......».........................2002 г. на заседании

диссертационного совета К 208.072.03 в Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан «........»..................2001 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.Ф. Марченко

^ ? ' (Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы атопического дерматита определяется высокой распространённостью и значительным ростом заболеваемости этим дерматозом среди детей во всём мире (Bos J.D. et al., 1998, Короткий Н.Г. и соавт., 1999, 2000). Распространённость АД в разных странах колеблется от 10 до 28%, при этом на долю детского населения приходится от 3 до 5 % (Скрип-кин Ю.К., 1967; Торопова Н.П. и соавт., 1993; Балаболкин И.И., 1998; Larsen F. S., 1993; Cookson W. О., 1998). Вместе с тем, противоречивость в оценке различных патогенетических механизмов его развития и не всегда эффективные, а, зачастую, неудовлетворительные результаты лечения вызывают необходимость расширения спектра методов диагностики и лечения (Короткий Н.Г. и соавт. 1996, 1999; Hanifin Y. et al., 1996; Hauser С., 2000).

Несмотря на глубокую разработку проблемы, этиология и патогенез до сих пор' остаются недостаточно понятными. Несомненно, что основным является иммунный механизм развития атопического дерматита. Однако, ато-пия не сводится только к иммунной патологии, а представляет собой более широкий феномен, включающий как специфические (Ig Е - опосредованные), так и неснецифические (неиммунные) механизмы развития (Пыцкий В.И и соавт., 1999; Короткий Н.Г. и соавт., 2000). Независимо от степени участия иммунных и неиммунных механизмов, у больных атопическим дерматитом отмечается расстройство общего кровообращения и микроциркуляции. В этих условиях возникает недостаток оксигенации тканей, а так же резкое снижение энергетики клеток и их функционального состояния. Вместе с тем происходит активация эндогенных протео- и липолитических ферментов, усиление процессов перекисного окисления лигшдов (ПОЛ) и напряжение антиоксидантных защитных механизмов. ПОЛ - универсальный механизм повреждения при многих патологических состояниях (Дементьева И.И. и соавт., 1999; Звягинцева Т.В., Абрамова Л.П., 2000). Усиление процессов липо-пероксидации способствует постепенному истощению антиоксидантной сис-

темы (Подколзин А.А., Донцов В.И. и др., 2000), что усугубляет течение патологического процесса. .

В последние годы в комплексной терапии атопического дерматита широко используются препараты антиоксидантного действия, способные предотвращать или нейтрализовать гипероксидную деструкцию клеточных мембран, возникающую в результате тканевой гипоксии (Торопова Н.П., Синявская О.А., 1993, 1996).

Однако, применение синтетических антиоксидантов зачастую сопровождается рядом побочных эффектов, а также аллергическими реакциями (Бердинских Н.К., Савцова З.Д. и соавт., 1994). В этой связи большой интерес представляет новый отечественный препарат реамберин, обладающий анти-гипоксантным, антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием, причём его активность значительно возрастает в условиях гипоксии (Косенко Е.А., 1994; Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1998). В состав препарата входят: 1,5% раствор натриевой соли янтарной кислоты и сбалансированный набор микроэлементов - натрия, калия и магния.

С учётом вышеизложенного, целью нашего исследования явилась комплексная оценка участия гипоксии в формировании дисбаланса в системе ан-тиоксидантной защиты и повреждениях при атоническом дерматите у детей и корригирующего влияния антиоксидантного и антигипоксантного препарата реамберин на нарушения многокомпонентной метаболической системы, разработка показаний и противопоказаний к применению реамберина в комплексной терапии атопического дерматита.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить состояние кислородного режима кожи в очагах поражения и непоражённой кожи у детей, страдающих атопическим дерматитом различной степени тяжести.

2. Оценить интенсивность процессов перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у детей, страдающих атопическим дерматитом различной степени тяжести.

3. Определить степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС и оценить роль выявленных нарушений в патогенезе атопического дерматита.

4. Оценить клиническую эффективность реамберина и его корригирующее влияние на кислородный режим кожи, процессы ПОЛ и состояние АОС.

5. Разработать показания и противопоказания к применению реамберина при атопическом дерматите.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка кислородного режима кожи у детей с атопическим дерматитом, процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы, выявлена степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС при различной степени тяжести течения атонического дерматита у детей. Определена коррелятивная связь между выявленными нарушениями и тяжестью течения атопического дерматита. Определена роль гипоксии как одного из ключевых факторов в развитии повреждения при атопическом дерматите.

Практическая значимость работы. В результате проведения настоящего исследования разработан и внедрён в практическое здравоохранение патогенетически обоснованный метод терапии атопического дерматита, который способствует быстрому регрессу клинических симптомов заболевания, увеличению продолжительности ремиссий. Определение уровня продуктов ПОЛ, общей АОА и степени дисбаланса в системе ПОЛ/АОС может использоваться для оценки тяжести течения атопического дерматита и в качестве прогностического критерия.

Апробация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции и заседании кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ и отделения дермато-аллергологии РДКБ (1998,1999,2000 гг.).

Основные результаты работы доложены на Международной конференции «Атонический дерматит» (Екатеринбург, 24.05.2000г.), научно-практической конференции педиатров России (Москва, 26.09.2000г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Внедрение. Разработанный нами метод лечения атопического дерматита внедрён в практику работы отделения дермато-аллергологии РДКБ и учебный процесс на кафедре кожных и венерических болезней РГМУ.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов. Указатель литературы включает 145 отечественные и 84 зарубежных работ. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 13 рисунками.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач мы проводили исследования, включающие электро-химические и биохимические методы: для определения продуктов ПОЛ в сыворотке крови использовали спектрофотометрический метод определения оптической плотности гексанового экстракта по Recknagel R.O., Glende Т.А., Каган В.Е. (1986 г.), Koctiok В.А. и соавт. (1984 г.), а также тест с тиобарбитуровой кислотой (фирмы «Sigma», США) по методике В.Б. Гаврилова и соавт. (1987 г.); альфа-токоферола - по методу Duggan D.E. на спеетрофлуориметре «RF-5000» фирмы «Shimadzu» (Япония); содержание церулоплазмина в сыворотке крови определяли спектрофотометрически по методу Ravin H. А.

Общую антиокислительную активность сыворотки крови определяли методом хемилюминесценции на хемилюминометре ХЛМ-3 (Бикан, Москва) с помощью системы Makintosh и LC 11- MacLab 12е.

Расчёт показателя дисбаланса в системе перекисного окисления липи-дов и антиоксидантной системы (коэффициента К) проводили математическим методом, предложенным Давыдовым Б.В. и соавт. (1991 г.). Напряжение кислорода в коже определяли полярографическим методом на аппарате «ТОК-1» (Чехия) открытым платиновым электродом. Исследования прово-

дили в условиях основного обмена, исключив физические и стрессовые воздействия с учётом температуры окружающей среды и атмосферного давления.

Статистический анализ полученных результатов проводили вычислением средней арифметической (М), средней ошибки (ш), среднего квадрати-ческого отклонения (Q) коэффициента достоверности (Р) по таблице Стью-дента.

Характеристика больных. Под нашим наблюдением находилось 112 детей, больных атопическим дерматитом (71 девочка и 41 мальчик) в возрасте от 10 до 15 лет с длительностью заболевания от 2-х лет 8 месяцев до 14,5 лет.

Степень тяжести кожного процесса оценивали по коэффициенту SCORAD, который объединяет площадь поражения и степень выраженности объективных и субъективных симптомов (Stadler J.F. et al., 1993; Шахтмей-стер И.Я:, 1998).

Таблица № 1

Распределение больных по степени тяжести атонического дерматита (SCORAD).

Группы больных Степень тяжести заболевания (kS) Среднее значение kS по ipynne Мальчики Девочки Количество больных в фуппе

абс. % абс. % абс. %

. лёгкая (0-20) 17 14 12,5 10 8,9 24 21,4

II средняя (20^0) 38 17 15,2 34 30,4 51 45,5

III тяжёлая (>40) 69 Ю 8,9 27 24,1 37 33,1

Общее количество больных АД 41 36,6 71 63,4 112 100

Лёгкая степень тяжести (по 5ССЖАО) констатирована у 24 (21,4%), средняя степень - у 51 (45,5%) и тяжёлое течение - у 37 (33,1%) больных.

Эритемо-сквамозная форма атопического дерматита диагносцирована у 25 (22,3%), эритемо-сквамозная с лихенификацией - у 55 (49,1%) и лихено-идная - у 32 (28,6%) пациентов.

Возможными причинами, вызвавшими развитие заболевания были: раннее отнятие от груди, искусственное вскармливание или введение при-

корма, частые инфекционные заболевания, психо-эмоциональные перегрузки, в ряде случаев причин выяснить не удалось.

Развитие обострений заболевания провоцировалось погрешностями в питании, обострением очагов хронической инфекции или простудными заболеваниями, психо-эмоциональными срывами; а также воздействием различных ирритантов и при изменении метеоусловий. У большинства наблюдаемых нами детей выявлен положительный наследственный анамнез по атопии.

Результаты исследований. Результаты проведённых исследований показали, что у больных атопическим дерматитом напряжение кислорода (р02 исх.) в очагах поражения и в непоражённой коже было достоверно ниже, чем у детей контрольной группы. Уровень рОг отражал степень гипоксии и коррелировал со степенью тяжести атопического дерматита.

У больных I группы (лёгкое течение, к8ср.=17) исходный уровень напряжения кислорода (рОг) был ниже, чем в контрольной группе, но достоверной разницы между напряжением кислорода в очаге поражения и в непоражённой коже мы не выявили. Скорость доставки кислорода (У|) в очагах и в непоражённой коже не отличалась от контрольных значений, а скорость потребления (У2) в очагах поражения была достоверно выше, чем у здоровых детей. Факт высокого потребления кислорода в очагах поражения позволяет предполагать высокую чувствительность поражённой кожи к его недостатку.

Полученные данные свидетельствуют о формировании локальной гипоксии у детей с лёгкой степенью тяжести атопического дерматита. Даже на начальных стадиях гипоксии падение напряжения кислорода и повышение скорости его потребления влечёт за собой активацию ПОЛ. Мы обнаружили, что у детей с лёгкой степенью тяжести течения атопического дерматита степень окисленности липидов была в 1,2 раза выше, чем у здоровых детей, а содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида - в 2,1 раза и в 2,2 раза соответственно превышало нормальное содержание. Повышенное содержание диеновых конъюгатов свидетельствует о прорыве антиоксидант-ной защиты, что подтвердили повышенные интегральные показатели анти-

окислительной активности сыворотки и дисбаланса в системе ПОЛ/АОС. Вероятно, у больных с лёгкой степенью атопического дерматита происходит мобилизация антиоксидантной системы, однако, резервные возможности защиты невелики и недостаточны для инактивации продуктов ПОЛ.

Во II группе больных (средняя степень тяжести атопического дерматита, к5Ср=38) мы обнаружили достоверное снижение исходного напряжения кислорода в очагах поражения и в непоражённой коже по сравнению со здоровыми детьми. При этом в очагах поражения напряжение кислорода было ниже, чем в непоражённой коже в 1,1 раза и в 1,2 раза ниже показателя у больных I группы. Скорость доставки кислорода и скорость его потребления была в 1,1 раза ниже в очагах поражения, чем в непоражённой коже. Разница показателей в очагах поражения и в непоражённой коже, хотя и отражает развитие значительной степени гипоксии у детей со средней степенью тяжести атопического дерматита, однако, демонстрирует резервные возможности терминального отдела микроциркуляторного русла.

У детей этой группы показатели перекисного окисления липндов -степень-окисленности липидов, уровни ДК и МДА превышали контрольные значения в 1,5 раза, в 2,6 раз и в 2,3 раза соответственно. Высокий уровень вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида является в определённой степени прогностическим критерием и у больных средней степенью тяжести заболевания свидетельствует о значительном повреждении. Причём антиоксидантная система у этих детей не в состоянии даже в какой-то степени ингибировать процессы ПОЛ, что отражают достоверно низкие значения альфа-токоферола и церулоплазмина. Степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС значительно выше, чем у больных с лёгкой степенью тяжести атопического дерматита.

Тяжёлое течение атопического дерматита (III группа больных, к8ср=69) сопровождалось резким снижением исходного напряжения кислорода, как в очагах поражения, так и в непоражённой коже по сравнению с контрольными значениями, и было значительно ниже соответствующего показателя в I и

II группах. Показатели доставки (У|) и потребления кислорода (У2) были снижены по сравнению с контрольными значениями в 1,8 раза, а также в 1,7 и

1.4 раза соответственно по сравнению с таковыми у больных с лёгким течением и со средней степенью тяжести атопического дерматита. Такие низкие показатели свидетельствуют о формировании генерализованной гипоксии, при которой происходит нарушение кровообращения и глубокие нарушения микроциркуляции, что клинически выражается в значительной площади поражения, склонности к развитию эритродермии, выраженности воспалительных изменений и зуда. Состояние процессов липопероксидации характеризовалось повышением у больных этой группы в 3 раза уровня ДК и в

2.5 раза - МДА по сравнению с контрольными значениями. По данным литературы, повышение МДА в 2 и более раз свидетельствует о стойкой активации ПОЛ и прогрессирующем течении патологического процесса (Маркин А. А., 1994).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о развитии гипоксии при атопическом дерматите. Напряжение кислорода в коже коррелирует с уровнем ДК и дисбалансом в системе ПОЛ/АОС и степенью тяжести атопического дерматита.

Метаболическая коррекция функционального состояния и резистентности организма должна быть направлена на восполнение необходимых веществ, лимитирующих на клеточном уровне его функциональную активность и устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Наиболее перспективными в этом направлении являются метаболиты живых организмов, которые при экзогенном введении могут выступать в роли метаболических корректоров функционального состояния организма (Романцов М.Г., 1999,2000).

Известно, что экзогенное введение янтарной кислоты повышает возможность потребления тканью кислорода, значительно интенсифицирует диффузию кислорода в клетку, положительно влияет на транспорт свободного кислорода в ней, в результате чего происходит восстановление энергосин-тезирующей функции клеток (Тигизду У.Б. е1 а1., 1994).

Мы проводили коррекцию выявленных нарушений кислородного режима кожи, процессов ПОЛ и состояния АОС у больных различной степенью тяжести атопического дерматита реамберином. Препарат применяли по следующей схеме:

1-ая и 11-ая инфузии в/в через день, затем - 2 раза в неделю. Всего на курс лечения 5 ннфузий. Доза препарата назначалась из расчёта 10 мл 1,5% раствора реамберина на килограмм веса ребёнка.

Всем пациентам назначали: гипоаллергенную диету, антнгистаминные препараты (супрастин, тавегил, фенкарол) 1-2 раза в день в течение всего времени пребывания в стационаре. На очаги поражения наноснли индифферентные и смягчающие кожу кремы — крем Уины, «Роса», «Тик-Так».

Реамберин улучшает реологические свойства крови за счёт повышения осмотического давления, усиливает обмен веществ, стимулирует диурез и выведение токсинов из организма (Соринсон С.Н., 1995; Власов H.H. и соавт. 1997). Наряду с этим реамберин активирует антиоксидантную систему, снижая при этом процессы ПОЛ, обладает мембранстабилизирующнм действием.

Мы оценивали динамику клинических проявлений (по динамике коэффициента SCORAD) у детей с различной степенью тяжести атопического дерматита на 5-й, 10-й, 15-й и 20-й день лечения.

Рисунок № 1. Динамика kS у детей с легким течением атопического дерматита (kS = 17).

О 5 10 1S 29

дни наблюдения

Положительная динамика в течении кожного процесса отмечена у больных с лёгким течением атопического дерматита, у всех детей практически полностью прекратился зуд в дневное время, и значительно уменьшилась его интенсивность в ночное время, отсутствовали следы расчёсов и геморрагические корочки, побледнела эритема. После проведённого лечения полностью прекратилось шелушение, уменьшилась сухость кожи, отсутствовала инфильтрация, улучшилось настроение и аппетит. Нами констатирована клиническая ремиссия у 24 детей I группы.

Рисунок № 2. Динамика к8 у детей со средней степенью тяжести атопического дерматита (Кб = 38)

В группе больных средней степени тяжести атопического дерматита мы также наблюдали положительную динамику в течении патологического процесса. У большинства больных (у 42 из 51) после двух инфузий реамберина зуд в дневное время полностью прекратился, значительно побледнела эритема и уменьшилось шелушение. После терапии реамбе-рином у больных этой группы на коже не было следов расчёсов, эритема полностью разрешилась, при этом сохранялись очаги лихенификации, а также небольшая сухость кожи и шелушение в периорбитальных областях, нормализовался сон.

Клиническая ремиссия нами констатирована у 33 детей со средней степенью тяжести атопического дерматита (II группа больных), кожа была чистой, зуд не беспокоил.

У остальных больных (13 чел.) после проведённого лечения оставались пигментация в периорбитальных областях и лёгкое шелушение на местах бывших очагов. Зуд прекратился полностью.

В группе наблюдаемых нами больных с тяжёлым течением использование реамберина привело к интенсивному снижению кЗ и клинических проявлений атопического дерматита.

На З-й-4-й день лечения значительно уменьшился зуд и эритема, улучшился сон у подавляющего большинства детей (33 из 37).

После проведённой терапии мы констатировали клиническую ремиссию у 23 из 37 больных. У 10 детей отмечено значительное улучшение. У этих детей полностью прекратился зуд, практически исчезла инфильтрация, но сохранялось лёгкое шелушение на месте бывших высыпаний.

Рисунок № 3. Динамика кБ у детей с тяжёлым течением атопического дерматита (к;>=69).

О 5 10 15 20

дим наблюдения

Лечение реамберином привело к клинической ремиссии у 80-и больных (71,5 %), значительное улучшение отмечено у 23-х больных (20,5 %), у 8-и детей (7,1%) констатировано улучшение в течении патологического процесса и у 1-го ребёнка (0,9 %) выраженного эффекта от проведённой терапии не было (рисунок № 4 ).

Рисунок № 4. Клиническая эффективность реамберина у больных атопическим дерматитом.

]

Мы изучали динамику показателей кислородного режима кожи, процессов ПОЛ и АОС после терапии реамберином.

После проведённой терапии у детей I и II группы Р02 повысилось и не отличалось от контрольных значений. В III группе напряжение кислорода под влиянием реамберина также достоверно повысилось по сравнению исходным уровнем, но оставалось несколько ниже контрольного.

Скорость доставки кислорода у детей I группы превышала значение этого показателя до лечения и в контрольной группе. У больных II группы этот показатель был достоверно выше, чем до лечения реамберином и практически не отличался от нормальных значений. В III группе больных скорость доставки кислорода повысилась в 1,4 раза, но оставалась несколько ниже, чем в контрольной группе.

Скорость потребления кислорода после лечения реамберином у больных I группы превысила уровень контрольных значений. Во II группе этот показатель под влиянием терапии повысился и не отличался от такового в контроле. После проведённой терапии у больных III группы скорость утилизации кислорода имела тенденцию к нормализации, но оставалась достоверно ниже конгрольного уровня.

Таблица № 3

Результаты полярографического исследования кислородного режима кожи у детей различной степени тяжести атонического дерматита после проведённой терапии

реамберином

1 группа (п~14) 11 группа (п=17) ИГ группа (п=11) Контроль п= 15

до лечения после лечения до лечения после лечения до лече-иия после лечения

РО, мм рт.ст. 46,32±0,59 49,21 ±0,68* 37,21:10,48 48,3240,54* 28,74±0,63 43,21 ±0,31 48,84±0,56

L сек 27,i2±0,84* 22,46±0,84 31,85±0,64 28,41±0,65** 37,76±0,51 30,46*0,28 26,4±0,65

V, мм рг.ст/сек 47,85±0,28 49,22±0,36** 40,28*0,36 47,38±0,84* 29,2 НО,36 39,9610,84 46,74±0,49

v2 мм рт.стУсек 48,08±0,64* 50,0J±0,84** 39,8<Ш),48 46,95±0,45 * 28,48+0,52 40,84*0,86 47,02*0,45

* - р | > 0,05 - различия недостоверны по сравнению с показателями в контрольной группе ** - р 2 < 0,05 - различия достоверны по сравнению с показателями до лечения

Динамика показателей кислородного режима кожи под влиянием реам-

берииа подтвердила его корригирующее влияние на доставку и утилизацию кислорода в коже.

Под влиянием реамберина у детей с различной степенью тяжести АД отмечалась положительная динамика уровня показателей лерекисного окисления липидов.

Таблица № 4

Динамика показателей перекисного окисления липидов сыворотки крови больных атопи-ческим дерматитом после лечения реамберином

СО ДК МДА

до лечения после лечения до лечения после лечения До лечения после лечения

1 фуппа п = 24 0,64 ±0,04 0,51*0,05** 1,31*0,04 0,67*0,03 ** 2,71 ±0,06 1,30*0,08 **

II группа п = 51 0,834 0,04 0,54±0,04** 1,60±0,07 0,70±0,06 ** 2,87±0,04 1,12±0,07**

III фуппа п = 37 0,97±0,03 0,61 ±0,07** 1,73±0,03 0,71*0,04* ** 2,9610,05 1,38*0,06 * *•

Контроль п - 40 0,54±0,02 0,62*0,03 1,24*0,07

* - р| < 0,05 - различия достоверны по сравнению с ко!пролем

** - Р2 < 0,05 - различия достоверны по сравнению с показателями до лечения.

После лечения реамберином у всех детей показатели процессов ПОЛ практически нормализовались. j

У детей I группы (лёгкое течение) после проведённой терапии степень окисленности липидов не отличалась от контрольных значений. Уровень ДК и МДА снизился в 2 раза по сравнению с исходными значениями и достоверно не отличался от уровня в контрольной группе.

Во II группе (течение средней тяжести) мы отмечали положительную динамику показателей СО, ДК и МДА после лечения реамберином, которые достоверно не отличались от контрольных значений.

У детей с тяжёлым течением атонического дерматита (III группа) среднее значение показателей степени окисленности липидов под влиянием анти-оксидантного и антигипоксантного лечения снизилось в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, при этом уровень ДК и МДА незначительно отличается от контрольных значений.

Таблица № 5

Динамика отдельных показателей антиоксидантной системы сыворотки крови больных агопическим дерматитом после терапии реамберином

а-токоферол церулоплазмин

до лечения после лечения до лечения после лечения

группа п =24 4,01±0,48 3,0-110,12 ** 28,8111,9 29,412,3

II группа п = 51 2,1 ±0,09 3,0110,17 *• 26,26-4,7 32,0411,6"

III группа п = 37 1,710,19 2,9±0,14* ** 24,3212,2 35,071-1,1 *

Котроль п = 40 3,2410,15 31,812,10

* - р| < 0,05 — различия достоверны по сравнению с контролем

** - р2 < 0,05 — различия достоверны по сравнению с показателями до лечения.

Анализ полученных данных показал, что под влиянием антиоксидантной терапии у больных I группы несколько снизился уровень а - ТФ по срав-

нению с исходными данными, а во II и III группах средние значения практически достигали контрольных.

Нами отмечено повышение уровня ЦП под влиянием терапии реамбе-рином в сыворотке крови у больных I группы - в 1,1 раза, у больных II группы - в 1,2 раза и в 1,4 раза у больных III группы. Причём эти показатели достоверно не отличались от контрольных у больных I и II групп, а у детей с тяжёлым течением уровень ЦП несколько превышал величину ЦП в контроле.

После проведённой терапии реамберином интегральный показатель К достоверно снизился у всех больных АД и не отличался от нормальных показателей.

Известно, что введение водорастворимых антиоксидантов значительно повышает уровень а - ТФ, ЦП, что в свою очередь, нормализует баланс в системе ПОЛ/АОС в крови больных АД (Пидэмский E.JI. и соавт., 1990; Ре-геда М.С., 1996).

Таблица № 6

Динамика показателей общей аитиокислительной активности сыворотки крови больных

атопическим дерматитом и коэффициента К после терапии реамберином

Общая АОА К

до лечения после лечения до лечения после лечения

1 группа п = 24 1,12±0,!0 0,8U0,I »* 2,9±0,16 1,10±0,1 *•

[I группа п - 51 0,71 ±0,08 0,84±0,06 4,8±0,19 1,|0±0,09"

III группа п = 37 0,644-4),09 0,88±0,06 " 6,0 Н 0,08 1,2±0,1 **

Контроль п = 40 0,91 ±0,09 1,12±0,1

* - Р1 < 0,05 - различия достоверны по сравнению с контролем

** - р2 < 0,05 - различия достоверны по сравнению с показателями до лечения.

Таким образом, анализ полученных данных показал, что терапия реамберином патогенетически обоснована. Реамберин устраняет гипоксию, положительно влияет на систему транспорта кислорода в условиях низкого РОг,

повышает скорость доставки и утилизации кислорода, а также усиливает способность сыворотки крови больных АД тормозить процесс пероксидации собственных липидов, повышает потенциальные защитные возможности АОС, устраняет дисбаланс в системе ПОЛ/АОС, способствует быстрому регрессу клинических проявлений заболевания, сокращению продолжительности обострений, улучшает общее самочувствие больных.

ВЫВОДЫ.

1. У детей, страдающих атопическим дерматитом, выявлено гипоксиче-ское состояние, характеризующееся низким напряжением кислорода в очагах поражения и в непоражённой коже, которое коррелирует со степенью тяжести кожного процесса.

2. Гипоксия является триггерным фактором в активации процессов перекисного окисления липидов и истощении антиоксидантной системы, о чём свидетельствует накопление промежуточных и конечных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в сыворотке крови детей, больных атопическим дерматитом.

3. Степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС коррелирует с напряжением кислорода в коже и с тяжестью течения атопического дерматита, что играет важную роль в развитии и поддержании аллергического воспаления.

4. Применение нового отечественного антигипоксантного и антиокси-дантного препарата реамберин приводит к нормализации кислород-транспортной функции крови, повышает антиоксидантные нозможности организма и снижает интенсивность ПОЛ, что патогенетически обосновано, способствует тем самым сокращению сроков лечения и смягчению дальнейшего течения заболевания.

5. Реамберин может использоваться как в комплексной терапии атопического дерматита у детей, так и в качестве самостоятельного средства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

- Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы сыворотки крови больных атоническим дерматитом могут быть использованы в качестве прогностических критериев и для оценки эффективности проводимой терапии.

- Включение в комплексную терапию нового отечественного препарата реамберин, обладающего антигипоксантным и антиоксидантным действием, значительно повышает клиническую эффективность терапии атопическогй дерматита, особенно у детей с тяжёлыми формами заболевания.

- Лечение реамберином в составе комплексной терапии проводится внутривенно капельно через день №5 в разовой дозе 10 мл 1,5% раствора на кг веса ребёнка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ.

1. Куликова О.Д. Некоторые результаты исследования кислородного режима кожи методом полярографии у детей, страдающих атопическим дерматитом // Сборник трудов международного симпозиума «Новое в патогенезе и лечении хронических заболеваний кожи и слизистых оболочек». - Москва, 1998. - С. 53-54.

2. Короткий Н.Г., Куликова О.Д. Опыт применения отечественного препарата реамберин в терапии атопического дерматита у детей старшего возраста // Сб. тезисов Международной конференции «Атопический дерматит». - Екатеринбург, 24-26 мая 2000. - С. 37-38.

3. Куликова О.Д., Шарова Н.М. Динамика показателей кислородного режима кожи очагов воспаления при атопическом дерматите у детей, получавших лечение методом лазерной рефлексотерапии // Материалы научно-

практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ. -С. 46-47. ,

Москва, 2000.

4. Короткий Н.Г., Куликова О.Д., Шарова Н.М., Коваленко Е.А. Применение кислородной полярографии для исследования кислородного режима кожи при атопическом дерматите у детей // В: Труды Всероссийской конференции «Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине». - Москва, 26-27 октября 1999. - С. 64-65.

5. Короткий Н.Г., Куликова О.Д. Патогенетическое обоснование и клиническая эффективность применения реамберина в терапии атопического дерматита у детей // В сб.: «Новый антиоксидант для педиатрической практики -1,5% раствор реамберина». - Санкт-Петербург, 2000. - С. 25-27.

6. Короткий Н.Г., Куликова О.Д., Шарова Н.М. Оценка клинической эффективности и показателей кислородного режима кожи больных атопическим дерматитом при лечении реамберином // Сборник тезисов научио-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии». -Омск, 2001. - С. 76.

7. Короткий Н.Г., Куликова О.Д. Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексной терапии атопического дерматита у детей // Тезисы докладов научно-практической конференции педиатров России. - Москва, 26-28 сентября 2000.-С. 106-107.

8. Куликова О.Д. Реамберин в комплексной терапии атопического дерматита у детей старшего возраста. // Тезисы VIII Российского съезда дерматовенерологов. - Москва, 2001. - С. 65-66

Актуальность проблемы. В настоящее время атопический дерматит является одним из наиболее распространённых и тяжело протекающих дерматозов у детей. По многочисленным данным в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости этим дерматозом среди детей во всем мире (Зверькова Ф. А. и соавт., 1992; Торопова Н. П. и соавт., 1993; Суворова К Н., 1998; Короткий Н. Г. и соавт., 1999, 2000; Grewe М. et al., 1995; Bos J. D. et al., 1998; Cookson W. O., 1998).

Актуальность проблемы определяется не только неуклонным ростом этого заболевания, но и противоречивостью в оценке различных патогенетических механизмов его развития и, как следствие, не всегда эффективными, а подчас неудовлетворительными результатами лечения (Короткий Н. Г. и соавт., 1996; Hanifin Y. et al., 1996; Hauser С., 2000).

Несмотря на разносторонние исследования этиологии и патогенеза атопического дерматита, механизмы его развития до сих пор остаются недостаточно понятными. Считается общепризнанным, что основным механизмом развития атопического дерматита является иммунный механизм. Однако, атопия не сводится только к иммунной патологии, а представляет собой более широкий феномен, который включает как специфические (Ig Е - опосредованные), так и неспецифические (неиммунные) механизмы развития (Пыцкий В.И. и соавт., 1999; Короткий Н.Г. и соавт., 2000). Независимо от степени участия иммунных и неиммунных механизмов, у больных атопическим дерматитом отмечается расстройство общего и местного кровообращения. Наличие длительного спазма артериол и венозного застоя (Скрипкин Ю.К. и соавт.,

1986; Юдина М. JL, 1997) приводит к выраженным нарушениям капиллярно-тканевой диффузии, накоплению недоокисленных продуктов в очагах поражения, способствует поддержанию воспаления и хроническому течению заболевания (Мавров И.И., Каруна Б.И., 1985; Волнухин В. А., 1992).

Нарушение микроциркуляции при атопическом дерматите приводит к недостаточной оксигенации тканей. В этих условиях резко снижается энергетика клеток и их функциональное состояние. Помимо различных нарушений на клеточном уровне, происходит активация эндогенных протео- и липолитических ферментов, усиление процессов перекисного окисления лигшдов (ПОЛ) и напряжение антиоксидантных защитных механизмов. ПОЛ относят к универсальному механизму повреждения при многих патологических состояниях - при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, заболеваниях легких, при стрессах, некоторых дерматозах (Дементьева И.И. и соавт., 1999; Звягинцева Т.В., Абрамова Л.П., 2000). Усиление процессов липопероксидации способствует постепенному истощению антиоксидантной системы (АОС) (Под-колзин А.А., Донцов В.И. и др., 2000). Некоторые авторы (Жихарев С.С., 1994; Леина Л.М., 1994) полагают, что снижение некоторых компонентов антиоксидантной системы может служить надежным признаком атопического характера заболевания. Особенно низкая активность компонентов АОС регистрируется в условиях гипоксии (Сальникова Л.А., 1990).

Противоречивые результаты некоторых исследований, по-свящённых изучению отдельных показателей ПОЛ и АОС при атопическом дерматите, а также вне связи с расстройством ки-слородтранспортной функции и состояние микроциркуляторного русла, дают основание провести комплексную оценку этих механизмов и оценить их роль в патогенезе длительного хронического воспаления при атопическом дерматите, требующего включения в комплекс терапевтических мероприятий антигипоксантных и антиоксидантных препаратов. Однако, нередко синтетические антиоксиданты обладают рядом побочных эффектов и вызывают аллергические реакции, что значительно ограничивает их применение при атопическом дерматите, особенно у детей (Берлинских Н. К., Савцова 3. Д. и соавт., 1994).

Новый отечественный препарат реамберин, в состав которого входит янтарная кислота в виде натрий-метилглюкаминовой соли (сукцината) и сбалансированный набор микроэлементов -натрия, калия и магния, обладает антиоксидантным и мембран-стабилизирующим действием, причём его активность значительно возрастает в условиях гипоксии (Косенко Е. А., 1994; Ивницкий Ю. Ю и соавт., 1998)

Учитывая вышеизложенное, целью нашего исследования явилась оценка участия гипоксии в формировании дисбаланса в системе антиоксидантной защиты и повреждениях при атопическом дерматите у детей и корригирующего влияния антиокси-дантного и антигипоксантного препарата реамберин на нарушения многокомпонентной метаболической системы.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние кислородного режима кожи в очагах поражения и непораженной кожи у детей, страдающих атопическим дерматитом различной степени тяжести.

2. Оценить интенсивность процессов перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у детей, страдающих атопическим дерматитом различной степени тяжести.

3. Определить степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС и оценить роль выявленных нарушений в патогенезе атопического дерматита.

4. Оценить клиническую эффективность реамберина и его корригирующее влияние на кислородный режим кожи, процессы ПОЛ и состояние АОС.

5. Разработать показания и противопоказания к применению реамберина при атопическом дерматите.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведена комплексная оценка напряжения кислорода кожи у детей с атопическим дерматитом, процессов ПОЛ и состояния АОС, выявлена степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС при различной степени тяжести течения атопического дерматита у детей. Определена роль гипоксии как ключевого фактора в развитии повреждения при атопическом дерматите. Проведена патогенетически обоснованная, высоко эффективная коррекция выявленных нарушений препаратом двойной направленности реамберином.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработанный нами, патогенетически обоснованный метод лечения атопического дерматита может быть использован в практическом здравоохранении. Лабораторные данные (уровень диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, общей антиокислительной активности сыворотки и степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС) могут быть использованы для оценки тяжести течения атопического дерматита и в качестве прогностического критерия.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения дермато-аллергологии Российской детской клинической больницы и учебный процесс на кафедре дермато-венерологии педиатрического факультета РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции и заседании кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ, отделения дерматоаллергологии РДКБ (1998, 1999, 2000 г.). Основные результаты работы доложены на Конгрессе педиатров России (Москва, 2000).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, глав собственных исследований, заключения и выводов. Указатель литературы содержит 230 источников: 146 отечественных и 84 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 17 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. У детей, больных атопическим дерматитом выявлено гипок-сическое состояние, характеризующееся низким напряжением кислорода в очагах поражения и в непоражённой коже, которое коррелирует со степенью тяжести кожного процесса.

2. Гипоксия является триггерным фактором в активации процессов перекисного окисления липидов и истощении антиокси-дантной системы, о чём свидетельствует накопление промежуточных и конечных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в сыворотке крови детей, больных атопическим дерматитом.

3. Степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС коррелирует с напряжением кислорода в коже и с тяжестью течения атопического дерматита, что играет важную роль в развитии и поддержании аллергического воспаления.

4. Применение нового отечественного антигипоксантного и ан-тиоксидантного препарата реамберин приводит к нормализации кислород-транспортной функции крови, повышает антиоксидант-ные возможности организма и снижает интенсивность ПОЛ, что патогенетически обосновано, способствует тем самым сокращению сроков лечения и смягчению дальнейшего течения заболевания.

5. Реамберин может использоваться как в комплексной терапии атопического дерматита у детей, так и в качестве самостоятельного средства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На сегодняшний день атопический дерматит является наиболее распространённым дерматозом детского возраста. Раннее начало, частые обострения приводят к снижению социальной адаптации и нередко к инвалидизации. Актуальность данной проблемы определяется не только неуклонным ростом заболеваемости, но и неоднозначной оценкой патогенетических механизмов его развития и, как следствие, не всегда эффективными, а подчас и просто неудовлетворительными результатами лечения (Ревякина В. А., 1993; Скрипкин Ю. К., 1995; Гребенюк В Н., 1996; Короткий Н. Г. и соавт., 1997; Neijeus Н. J. et al., 1993). Исследования последних лет отражают участие в патогенезе атопического дерматита всех интегрирующих систем организма и ключевых звеньев основных его функциональных систем.

Возникновение атопического дерматита многие исследователи рассматривают как результат неполноценности иммунокомпе-тентных клеток, развития аллергии, нарушения различных видов обмена веществ, расстройств психо-эмоциональной сферы, микро-циркуляторных и лимфатических звеньев сосудистой системы, генетических факторов и др. (Машкиллейсон A. JL, 1990; Балабол-кин И. И., 1998; Короткий Н. Г. и соавт., 1996, 1998; ГомбергМ. А. и соавт., 1998; Cookson, 1996, Hanifm J. М et al., 1996).

Это позволяет рассматривать атопический дерматит как системное заболевание и объясняет пристальное внимание к данной проблеме не только дерматологов, но и педиатров, аллергологов, иммунологов и врачей других специальностей.

Несмотря на прогресс, достигнутый в изучении механизмов развития атопического дерматита, многие стороны его патогенеза остаются до конца неясными и считаются спорными. На сегодня накоплен значительный материал, свидетельствующий о главенствующей роли аллергических факторов в развитии атопического дерматита, а гипотеза аллергического патогенеза этого заболевания является наиболее распространённой (Шахтмейстер И. Я. и соавт., 1989; Пыцкий В. И. и соавт., 1991; Hofman Т. et а!., 1992; Grewe М. et al, 1995; Ring J. et al., 1996).

Атопический дерматит характеризуется многообразием факторов, оказывающих влияние на его развитие и появление обострении, а также вовлечением в патологический процесс различных внутренних органов, нервной и иммунной систем.

Патогенез атопического дерматита во многом определяется механизмами неадекватной иммунной реактивности, обусловленной развитием гиперчувствительности замедленного и немдленно-го типа (Суворова К. Н. и соавт., 1989; Торопова Н. П. и соавт., 1993).

В патогенезе атопического дерматита играют роль как иммунные (специфические), так и неиммунные (неспецифические) механизмы. Они тесно взаимосвязаны между собой. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной нервной системы может приводить к модификации иммунного ответа. Значительные функциональные нарушения иммунокомпетентных клеток проявляются снижением супрессорной активности Т-лимфоцитов, выраженным дисбалансом между субклассами Т-хелперов и профилем их цитокиновой секреции в сторону увеличения Th-2, продуцирующих важные для аллергического воспаления Ил-4 и Ил-5. Эти интерлейкины оказывают индуцирующее влияние на продукцию В-лимфоцитами специфических Ig Е, что в свою очередь, приводит к снижению активности Th-1, а также к снижению активности естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов, оказывающих тормозящее влияние на синтез IgE (Суворова К. Н, 1998; Bos J.D. et al, 1996).

Неспецифические факторы, такие как состояние общего кровообращения, микроциркуляторного русла, гемореологических свойств крови и др. играют важную роль в развитии аллергического воспаления.

Склонность к вазоконстрикции, значительное ограничение резерва вазодилятации приводит к изменению проницаемости сосудистой стенки и нарушению транскапиллярного обмена (Козлов В.И. и соавт, 1996). В таких условиях замедляется доставка в кожу кислорода, субстратов окисления, накапливаются продукты тканевого метаболизма (Биленко М.В, 1989), это способствует развитию функциональных и морфологических расстройств. Гипоксическое состояние является ключевым фактором активизации процессов ПОЛ - универсального механизма повреждения клеток. Продукты ПОЛ - ДК и МДА обладают цитотоксическим действием, их накопление усугубляет проницаемость эндотелия сосудов и другие нарушения в терминальных капиллярах.

На фоне гипоксии и активно протекающих процессах ПОЛ происходит истощение антиоксидантного потенциала организма.

На сегодняшний день терапия атопического дерматита включает в себя меры, направленные на предупреждение контакта с причинными факторами. В то же время используется широкий спектр медикаментозных препаратов, аппаратных и физиотерапевтических, психо- терапевтических и санаторнокурортных, методов (Матушевская Е. В. и соавт., 1990; Балабол-кин И. И., 1994; Заерко В В., 1996; Песиков Я. С. и соавт., 1996; Короткий Н. Г., 1997, 1998; Ревякина В. А. и соавт., 1998).

На фоне полипрагмазии и повышенной сенсибилизации особую актуальность приобретают методы лечения с учётом неспецифических механизмов развития атопического дерматита.

Всё это определило цели и задачи нашего исследования, которые включали в себя комплексную оценку неспецифических механизмов развития атопического дерматита и их роли в патогенезе этого заболевания, а также разработку методов коррекции выявленных нарушений препаратом двойной направленности (ан-тигипоксант и антиоксидант) реамберин.

Под нашим наблюдением находилось 112 детей, страдающих атопическим дерматитом, в возрасте от 10 до 15 лет с давностью заболевания от 2,5 до 14,5 лет. Среди них был 41 мальчик и 71 девочка. Больные находились на стационарном лечении в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы. У всех детей заболевание носило упорный, хронически - рецидивирующий характер. Пациенты с давностью заболевания более 2,5 лет неоднократно получали традиционное лечение в амбулаторных и стационарных условиях, которое оказывалось малоэффективным. Среди наблюдаемых детей у 25 была эри1смо - скьамозная форма, у 55 - эритемо - сквамозная с лихе-нификацией, у 32 больных - лихеноидная форма атопического дерматита.

Для объективной оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания у детей с атопическим дерматитом мы использовали коэффициент SCORAD

Severity sCORing of Atopic Dermatitis), который был разработан и утверждён Европейским обществом дерматовенерологов в Женеве ( Stadler J. F. et al, 1993), а также адаптирован и дополнен Шахтмейстером И. Я. (1998).

Этот коэффициент объединяет площадь поражения и степень выраженности объективных и субъективных симптомов.

У 24 детей, страдающих атопическим дерматитом, среднее значение SCORAD составило 17, что соответствовало лёгкой степени течения заболевания. У 51 пациента со средней степенью тяжести течения атопического дерматита значение SCORAD в среднем было равно 38. У 37 больных атопическим дерматитом среднее значение SCORAD было 69, что соответствовало тяжёлому течению дерматоза.

Мы проводили комплексную оценку состояния кислородного режима в очагах поражения и в непораженной коже, активности процессов ПОЛ, состояния АОС, а также общей антиокислительной активности сыворотки и степени дисбаланса в системе ПОЛ/АОС у больных с различной степенью тяжести атопического дерматита.

Результаты наших исследований показали, что у детей с лёгкой степенью тяжести атопического дерматита (kS=17) хотя уровень напряжения кислорода был ниже, чем в контрольной группе, но достоверной разницы между напряжением кислорода в очаге поражения и в непораженной коже не выявлено. Причём скорость доставки кислорода в очагах и в непоражённой коже не отличалась от контрольных значений, а скорость потребления кислорода в очагах поражения была достоверно выше, чем у здоровых детей. Факт высокого потребления кислорода позволяет предполагать высокую чувствительность пораженной кожи к его недостатку.

Полученные данные свидетельствуют о формировании локальной гипоксии у детей с лёгкой степенью тяжести атопического дерматита. Даже на начальных стадиях гипоксии падение напряжения кислорода и повышение скорости его потребления влечёт за собой активацию ПОЛ, что подтверждают полученные нами данные Мы обнаружили, что у детей с лёгкой степенью тяжести атопического дерматита показатель степени окисленно-сти липидов (СО) был в 1,2 раза выше, чем у здоровых детей, а содержание ДК и МДА - в 2,1 раза и в 2,2 раза превышало нормальное содержание соответственно.

По данным литературы (Давыдов Б.В, 1998) повышенное содержание ДК свидетельствует о прорыве антиоксидантной защиты, что подтвердили повышенные интегральные показатели АОА сыворотки и дисб<.ланса в системе ПОЛ/АОС, причём уровень отдельных показателей - а-ТФ и ЦП не отличался от контроля. Вероятно, у больных с лёгкой степенью атопического дерматита происходит мобилизация АОС, однако, резервные возможности защиты невелики и недостаточны для инактивации избытка продуктов ПОЛ.

При проведении полярографических исследований у детей со средней степенью тяжести течения атопического дерматита (kS=38), мы обнаружили достоверное снижение исходного напряжения кислорода, как в очагах поражения, так и в непоражённой коже по сравнению со здоровыми детьми. Причём в очагах поражения напряжение кислорода было ниже, чем в непораженной коже в 1,1 раза. Скорость доставки кислорода и скорость его потребления была в 1,1 раза ниже в очагах поражения, чем в непоражённой коже. Разница показателей в очагах поражения и в непоражённой коже, хотя и отражает развитие значительной степени гипоксии у детей со средней степенью тяжести атопического дерматита, однако, демонстрирует резервные возможности терминального отдела микроциркуляторного русла. В группе детей со средней степенью тяжести атопического дерматита степень окисленности липидов, уровни ДК и МДА превышали контрольные значения в 1,5 раза, в 2,6 раз и в 2,3 раза соответственно.

Высокий уровень вторичного продукта ПОЛ - МДА является в определённой степени прогностическим критерием и у больных средней степенью тяжести атопического дерматита свидетельствует о значительном повреждении. Причём АОС у этих детей не в состоянии даже в какой-то степени ингибировать процессы ПОЛ, а степень дисбаланса в системе ПОЛ/АОС значительно выше, чем у больных с лёгкой степенью тяжести атопического дерматита.

Тяжёлое течение атопического дерматита у детей сопровождалось резким снижением напряжения кислорода, как в очаге поражения, так и в непоражённой коже по сравнению с контрольными значениями. Показатели транспорта и утилизации кислорода были снижены по сравнению с контрольными значениями в 1,7 раза. У больных III группы скорость доставки кислорода и скорость его потребления была в 1,8 раза ниже значений этих показателей у больных с лёгким течением атопического дерматита и в 1,4 раза, чем у больных со средней степенью тяжести. Такие низкие показатели свидетельствуют о формировании генерализованной гипоксии, при которой происходит нарушение общего кровообращения и глубокие нарушения микроциркуляции, что клинически выражается в значительной площади поражения, склонности к развитию эритродермии и выраженности воспалительных явлений и зуда.

Нами отмечено повышение уровня ДК у этих больных в 3 раза, а МДА в 2,5 раза по сравнению с контрольными значениями. По данным литературы, повышение МДА в 2 и более раз свидетельствует о стойкой активации ПОЛ и прогрессирующем течении патологического процесса (Маркин А. А., 1994).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о развитии гипоксии при атопическом дерматите. Напряжение кислорода в коже коррелирует с уровнем ДК и дисбалансом в системе ПОЛ/АОС и степенью тяжести атопического дерматита.

Известно, что первичной причиной гипоксии является дефицит кислорода в клетках, что приводит к снижению резистентности синтеза макроэргических соединений. В результате возникает вторичные сдвиги, замыкающие порочный круг - расстройства гемодинамики и микроциркуляции, потеря ферментов клетками, повреждение мембран лизосом с выходом аутолитических энзимов.

Экспериментальные исследования показали, что гипоксия осложняет течение заболевания, сочетаясь с нарушением регулятор-ных функций и включением типовых и специфических патологических реакций (Valenta R. et al., 2000).

Метаболическая коррекция функционального состояния и резистентности организма направлена на восполнение необходимых ему веществ, лимитирующих на клеточном уровне его функциональную активность и устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Наиболее перспективными в этом направлении являются метаболиты живых организмов, которые при экзогенном введении могут выступать в роли метаболических корректоров функционального состояния организма (Романцов М.Г., 1999).

Антигипоксантное действие реамберина обеспечивается за счёт повышения резистентности организма к гипоксии, а затем в предотвращении её. Действие реамберина реализуется на уровне кислородтранспортной функции крови. Причём этот препарат улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови: за счёт повышения осмотического давления крови, наблюдается отток жидкости и токсинов из ткани в кровь; при этом наблюдается усиление обмена веществ, стимуляция диуреза, выведение токсинов из организма (Соринсон С.Н., 1995; Власов Н.Н. и соавт., 1997).

Реамберин активирует антиоксидантную систему, снижая при этом интенсивность перекисного окисления липидов, обладает мембранстабилизирующим действием (Пригожина В.К. и соавт., 1997). Клинические исследования показали, что реамберин обладает дезинтоксикационным и гепатопротекторным действием (Непомнящих В. А., 1998).

Доклинические исследования свидетельствуют, что реамберин не обладает мутагенным действием, не вызывает активации системы репарации ДНК, т. е. не обладает ДНК-повреждающим действием, а также не является канцерогеном по прогнозу канцерогенности ( Turusov VS. et al., 1994; Кондрашова М.Н., 1996). Применение реамберина на добровольцах доказало его безвредность, нетоксичность, хорошую переносимость, не приводило к развитию побочных эффектов и осложнений, не аллер-гизировало организм. В результате эксперимента все добровольцы отмечали улучшение общего самочувствия, нормализацию сна и повышение качества жизни.

Мы проводили коррекцию выявленных нарушений кислородного режима кожи, процессов ПОЛ и состояния АОС у больных различной степенью тяжести атопического дерматита реамберином.

В результате проведенного лечения у 80 больных атопическим дерматитом мы констатировали клиническую ремиссию (71,5%). Значительное улучшение у 23 пациентов (20,5%) выражалось в прекращении зуда, улучшении самочувствия, повышении активности и нормализации сна, регрессе воспалительных инфильтрированных очагов, сохранении легкого шелушения и пигментации. У 8 детей после проведенной терапии отмечено улучшение в течение патологического процесса, при котором полностью прекратился зуд, исчезли воспалительные явления в очагах поражения, но сохранялась легкая инфильтрация в области лучезапястных суставов и явления хейлита. У 1 ребенка (0,9%) выраженного эффекта от проведённой терапии отмечено не было, но улучшилось самочувствие и нормализовался сон и аппетит.

После проведённой терапии нами было отмечено повышение напряжения кислорода в коже у больных с лёгким течением атопического дерматита и среди больных со средней степенью тя жести. У больных с тяжёлой степенью заболевания в результате проведённой терапии напряжение кислорода в коже повысилось в 1,5 раз по сравнению с исходным уровнем, но оставалось несколько ниже контрольного уровня. Скорость доставки и скорость утилизации кислорода практически нормализовалась у всех больных атопическим дерматитом.

Использование реамберина также снижало степень активации процессов ПОЛ, что выражалось в достоверном снижении степени окисленности липидов у всех больных атопческим дерматитом. У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести течения заболевания после лечения уровень ДК и МДА не отличался от контрольных значений, а у больных с тяжёлым течением атопического дерматита уровень этих показателей после лечения снизился в 2,4 и в 2,3 раза по сравнению с исходным и имел тенденцию к нормализиции.

Лечение реамберином оказало положительное влияние на показатели антиоксидантной системы. Уровень а-ТФ у всех больных атопическим дерматитом не имел достоверных отличий от такового показателя среди здоровых детей. Содержание ЦП под влиянием терапии возросло в 1,1-1,4 раза по сравнению с исходным уровнем.

Общая антиокислительная активность сыворотки крови больных атопическим дерматитом повысилась и достоверно не отличалась от контрольного уровня. Под влиянием проведённой терапии нормализовался баланс в системе ПОЛ/АОС.

Таким образом, наши исследования показали, что у больных атопическим дерматитом развивается состояние гипоксии, которое в свою очередь влечет активацию процессов ПОЛ и снижение потенциальных возможностей антиоксидантной системы Степень гипоксического состояния коррелирует со степенью тяжести атопического дерматита и активностью процессов ПОЛ и требует коррекции Использование реамберина в терапии детей, страдающих атопическим дерматитом различной степени тяжести, продемонстрировало высокую клиническую эффективность, хорошую переносимость, отсутствие побочных действий и осложнений

Таким образом, реамберин оказывает положительное действие на нарушенные показатели напряжения кислорода, процессы ПОЛ и повышает потенциальные резервы АОС Терапия реамбе-рином способствовало смягчению дальнейшего течения заболевания и удлинению сроков ремиссии