Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль гемодинамических и нейро-гормональных факторов в патогенезе сердечной недостаточности при объемной перегрузке сердца

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени академика И. П. ПАВЛОВА

РГБ ОД

1 5 ДЕН 1996

На правах рукописи

КРУТИКОВ

Александр Николаевич

РОЛЬ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И НЕЙРО-ГОРМОНАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ОБЪЕМНОЙ ПЕРЕГРУЗКЕ СЕРДЦА

14.00.06 — КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И. П. Павлова и в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ РФ.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор В. Н. ХИРМАНОВ, доктор медицинских наук, профессор О. С. МЕДВЕДЕВ.

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В. Л. ЦЫРЛИН, доктор медицинских наук, профессор Л. Л. БОБРОВ.

Ведущее учреждение—Институт физиологии имени И. П. Павлова Российской Академии наук.

Защита состоится « » 199 ?г. в ■О час. на засе-

дании диссертационного Совета Д 074.37.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени акад. И. П. Павлова ■по адресу: г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « 2, 8 » ¿чхй^^ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук Т. В. АНТОНОВА

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая сердечная недостаточность (СН) является одной из ведущих причин смерти. По данным Фремингемского исследования, половина больных с СН 2-3 функционального класса погибает, не прожив и 5 лет с момента постановки диагноза, а годичная выживаемость больных с 4 функциональным классом СН составляет всего 50% (Smith W.M., 1985; Но К.К., 1993).

Неутешительные результаты лечения во многом обусловлены тем, что недостаточно ясны механизмы развития этой патологии. До сих пор больше разногласий, чем единства по большинству вопросов СН - от ее определения до лечения.

Согласно "гемодинамической" концепции патогенеза, ведущее значение имеет снижение сердечного выброса (СВ) и кровотока в органах. Однако в ряде исследований показано, что в покое СВ у больных СН 2-3 функционального класса не отличается от нормы (Беленков Ю.Н. и соавт., 1996; Pouleur Н.и соавт., 1993).

Дискуссионным остается вопрос о состоянии сократимости миокарда при СН (Carabello В. и соавт., 1992).Традиционная точка зрения о сниженной сократимости может относиться к сердцу в целом. Но миокард при патологии функционально неоднороден -кардиомиоциты вне зоны повреждения, например, после перенесенного инфаркта миокарда, испытывают объемную перегрузку, и их сократимость повышена (Raab W., 1959; White Н. D., 1992; Katz А.,1994). В связи с этим не ясно, целесообразна ли при лечении СН инотропная стимуляция, или необходима "разгрузка" сердца (Мареев В.Ю., 1993; Cohn J., 1994).

В последние годы в патогенезе СН все большее значение придается роли нейро-гормональных факторов (Mancia G.,1990, 1992; Creager М.А., 1992; Francis G.S. и соавт., 1993; Packer M., 1993; Bristow M., 1994). Однако остаются неясными конкретные механизмы, посредством которых при развитии СН реализуется участие нервной системы (Zucker I.H. и соавт., 1995). Предположение Harris Р. (1987, 1994) о ведущей роли снижения (тенденции к снижению) артериального давления (АД) в активации симпатической системы как фактору прогрессирования СН требует экспериментального подтверждения, что возможно при снижении АД

не за счет уменьшения сердечного выброса, а за счет снижения общего периферического сопротивления (ОПСС) - путем создания у животного аорто-венозного шунта (АВШ).

При операции АВШ сердце непосредственно не повреждается, поэтому такие животные являются адекватной моделью для изучения сократимости: показатели сократимости сердца в целом отражают сократимость отдельных кардиомиоцитов, чего не наблюдается, например, при инфаркте миокарда.

Гайтон А.(1969) высказал мнение, что СН при АВШ развивается в результате сниженной сократимости миокарда. Результаты исследований, выполненные in vitro, отчасти согласуются с этим положением. Однако при исследовании сократимости in vivo, как правило, выявляются повышенные показатели. Возможно, эти разногласия обусловлены тем, что исследования выполнены на животных, находящихся в стадии компенсаторной гиперфункции, а не СН. В связи с этим актуальным является сравнение сократимости миокарда при АВШ как на стадии СН, так и еще на стадии компенсаторной гиперфункции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить механизмы развития экспериментальной сердечной недостаточности при объемной перегрузке сердца, сопоставив сдвиги показателей кровообращения и активности симпатической нервной системы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Усовершенствовать модель сердечной недостаточности, обусловленной объемной перегрузкой сердца (АВШ).

2. Изучить особенности системной и регионарной гемодинамики, насосной функции сердца, динамики развития гипертрофии миокарда при АВШ, сопровождающейся СН и без нее.

3. Исследовать общую симпатическую активность, чувствительность барорефлекса и миокардиальных бета-адренорецепторов на разных сроках моделируемой патологии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Создание артерио-венозных шунтов с большой степенью сброса крови позволяет моделировать в эксперименте СН, вызванную объемной перегрузкой сердца. Эта модель воспроизводит основные признаки СН.

Развитие СН при объемной перегрузке сердца (АВШ) связано с активацией симпато-адреналовой системы, а не обусловлено снижением кровотока в органах. Увеличение общей симпатической активности и уровня катехоламинов (КХА) в крови при этом не сопровождается системной вазоконстрикцией.

СН при АВШ развивается при повышенной сократимости миокарда, а не в результате ее снижения.

Гипертрофия миокарда per se не нарушает функцию его расслабления .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе показано, что размеры шунта при операции АВШ предопределяют развитие СН. Моделью СН является АВШ с большой степенью сброса крови. При АВШ небольших размеров развивается гипертрофия миокарда без признаков СН.

Получены данные о зависимости развития СН от активации симпато-адреналовой системы. При этом повышение уровня КХА в крови не сопровождается вазоконстрикцией.

Впервые показано, что при АВШ сократимость миокарда желудочков повышена в большей степени у животных с признаками СН, при этом резко снижается сократительный резерв миокарда.

Установлено, что гипертрофия, развивающаяся при объемной перегрузке сердца, не нарушает расслабление миокарда.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Данные о том, что развитие СН связано с длительной активацией симпатической нервной системы, может быть основой для разработки долговременной стратегии лечения данного состояния.

- б -

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены на Республиканской научной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 1993), на сессии Кардиологического научного центра РАМН (Москва, 1993), на IV Всемирном конгрессе по сердечной недостаточности (Иерусалим, Израиль, 1996). По теме диссертации опубликовано пять печатных работ в отечественной и зарубежной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами. Указатель литературы содержит 142 наименования (37 отечественных и 105 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на крысах-самцах линии Wistar весом 250-500 г. Объемную перегрузку сердца вызывали созданием у животных с помощью микрохирургической техники соустья между аортой и полой веной (АВШ). Критериями наличия у животного СН считали выявление одного или нескольких из следующих признаков - асцита, гидроторакса, снижения системного сердечного выброса.

На начальном этапе исследования у крыс создавали шунты небольших размеров (площадь соустья менее 1 кв.мм). Через 8 недель после операции АВШ не выявлено признаков декомпенсирован-ной СН. Был сделан вывод о целесообразности моделирования СН посредством создания у животных АВШ больших размеров (с площадью соустья более 1 кв.мм). Основной массив полученных нами данных относится к животным с крупными шунтами.

Прооперировано 111 крыс. 84 животным выполнена операция аорто-кавального шунтирования. 27 животным проведена ложная операция, они составили контрольную группу. Из 84 крыс с АВШ 60 (69%) погибли в разные сроки после операции. В итоге 13

крыс исследовали через 2 недели после операции (группа АВШ-2), и 14 животных - через 16 недель после операции (группа АВШ-16; подгруппы АВШ-16д - с признаками декомпенсированной СН и АВШ-1бк - компенсированное состояние без признаков СН).

Центральную и периферическую гемодинамику исследовали с помощью меченых изотопами (Sc-46 и Со-57) микросфер. Рассчитывали сердечный выброс (СВ), системный СВ (исключая из СВ ток крови через шунт), ударный объем, степень шунтирования крови (в % от СВ), общее и системное периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС, системное ПСС).

Регионарный кровоток определяли в головном мозге, левом и правом желудочках (ЛЖ, ПЖ), в предсердиях, в легких, в селезенке, в печени (артериальный кровоток), в желудке, в тонкой кишке, в почках, в надпочечниках, в скелетных мышцах, в коже и в диафрагме.

Объем циркулирующей плазмы (ОЦП) исследовали методом разведения красителя (синий Эванса).

Функцию ЛЖ и ПЖ оценивали по кривой внутрижелудочкового давления (ВЖД) с помощью компьютерной программы Bioshell. Рассчитывали следующие показатели: максимальное ВЖД и конечно-диастолическое давление (КДД), dP/dtmax, -dP/dt min, модифицированный индекс Верагута-Крайенбюля (dP/dt/Pd, где Pd = давление в ЛЖ в момент dP/dtmax - КДД).

Бета-адренергическую реактивность миокарда ЛЖ оценивали по реакции сердца (ЧСС и индексы сократимости) на введение изопреналина (0.3 мкг/кг), чувствительность барорефлекса (БР) - по реакции АД и ЧСС на введение нитропруссида натрия (4-20 мкг/кг).

Общую симпатическую активность оценивали по скорости выделения норадреналина (НА) в плазму крови (спилловер НА) на основе исследования кинетики вводимого в кровоток меченого тритием НА (Esler М., 1982).

Предварительно животным имплантировали катетеры в аорту, полую вену, ЛЖ, у некоторых крыс - в ПЖ. Все эксперименты проводились на бодрствующих животных в условиях свободного поведения. Крысы находились в клетках размером 20 х 30 х 20 см.

Эксперимент заканчивали морфологическим исследованием внут-

ренних органов. Определяли объем асцитической и плевральной жидкости (при их наличии), вес сердца, легких, почек, печени. Производили раздельное взвешивание миокарда предсердий, правого и левого желудочков (ПЖ, ЛЖ). Гипертрофию оценивали по относительной массе сердца.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи компьютерной программы ОМИС. Рассчитывали средние величины, коэффициенты корреляции. Для оценки различий в группах пользовались критерием и (Вилкоксона-Манна-Уитни).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У животных с мелкими АВШ через 8 недель после операции не выявили признаков СН (асцита, гидроторакса или снижения системного СВ) . Концентрация предсердного натрийуретического гормона и активность ренина в плазме крови не отличались от значений в контрольной группе.

При увеличении размера резецируемого участка аорты до 1 и более кв.мм резко возросла смертность животных в первые '2 недели после операции. На вскрытии у всех был выявлен гидроторакс (объем плеврального транссудата 8-22 мл), у 74% - асцит (объем жидкости 1-15 мл) . Выраженность гипертрофии миокарда и гепато-мегалии зависели от длительности жизни после операции.

У всех животных группы АВШ-2 были выявлены признаки СН. В группе АВШ-16 таковые отмечались только у 50% (они составили подгруппу АВШ-16д), у остальных животных имелась гипертрофия миокарда и отсутствовали признаки СН (подгруппа АВШ-16К). Данные о проявлениях СН и гипертрофии миокарда в группах представлены в табл. 1.

Степень шунтирования крови составила около половины СВ, причем на позднем сроке у крыс с СН несколько больше, чем без ее проявлений. Выявили значительное снижение АД в группе АВШ-2 и умеренное - на позднем сроке. У животных с СН и без нее не было различий в величине АД (табл.2).

АВШ характеризуется высоким минутным объемом кровообращения. Действительно, СВ был увеличен во всех группах, причем в большей степени - у животных с СН. В то же время, системный СВ

Таблица 1

Показатели гипертрофии миокарда и проявления СН у крыс с АВШ

контроль АВШ-2 АВШ-16 АВШ-16К АВШ-16Д

Объем асцитической жидкости (мл) :

- 1.3*1.1 10.2+7.2 - 35.6±22 . 0

Частота асцита (%):

0 31% 29% 0% 57%

Объем плевральной жидкости (мл):

- 3.3+1.0 0.7+0.3 - 2.0+0.3

Частота гидроторакса (%):

0 77% 36% 0% 71%

Индекс массы сердца (г/кг веса):

3.6+0.1 5.0+0.2** 6.1±0.3** 5.7+0.2** 6.5+0.1**"

ОЦП (мл/кг веса):

45.9+1.7 60.9+3.9* 47.8+1.8 46.8+1.2 (49.7)

Индекс массы печени (г/кг веса):

40.3+1.4 41.5+2.0 44.3+2.2* 38.4+1.3 49.7±1.0 **

здесь и далее:

* - ри<0.05; ** - ри<0.01 по сравнению с контрольной группой. - ри<0.05; - ри<0.01 по сравнению с АВШ-16К.

не отличался от нормы на раннем сроке наблюдения и был повышен на позднем, также в большей степени у крыс с СН.

ОПСС при АВШ резко снижено за счет наличия шунта с низким сопротивлением току крови. При этом выявили лишь незначительное повышение системного ПСС на раннем сроке, а на позднем сроке наблюдадалась тенденция к его снижению. То есть, при АВШ нет системной вазоконстрикции.

Снижение кровотока в органах выявили только на ранней стадии АВШ в почках (на 30%), желудке и коже. Во всех группах повышен кровоток в сердце (на 25-33%), в головном мозге (на

30%) и в диафрагме. Не выявили достоверных различий кровотока в органах и регионарного сосудистого сопротивления у животных подгрупп АВШ-16к и АВШ-16д.

Таблица 2

Показатели центральной гемодинамики у крыс в норме и при АВШ

контроль АВШ-2 АВШ-16 АВШ-16К АВШ-16Д

Доля шунтирования (%): 50+4 48+5 44+5 51+5

АД среднее (мм рт.ст.): 115+4 86+4 ** 98+4 * 102±5 95+3 **

ЧСС (уд/мин): 365+8 367+9 393+10 389+8 400+6 *

Сердечный индекс (мл/мин. на 100 г веса) 34.3±1.9 66.5+5.8** 84.3+7.0** 76.6+7.0** 92.0±7.0**

Системный сердечный индекс (мл/мин. на 100 34.3+1.9 34.8+2.7 41.9+4.3 * 39.2+3.6 г веса): 44.б±3.9*~"

ОПСС (включая шунтовой ток)(мм рт.ст./мл/мин. на 2.9+0.2 1.4+0.3** 1.3+0.3** 1.4+0.4** 100 г веса): 1.1±0.2**

Системное ПСС (мм рт.ст./мл/мин. на 100 г. 2.9+0.2 3.1+0.6 2.3+0.4 2.7+0.2 веса): 1.8+0.3*"

При исследовании функции ЛЖ выявили двукратное повышение КДД в группе АВШ-2. Очевидно, поэтому у подавляющего большинства крыс этой группы имелась жидкость в плевральной полости. На позднем сроке наблюдения КДД почти не отличалось от нормальных значений, причем у компенсированных животных (АВШ-16к) было даже несколько ниже, чем в группе контроля (табл.3).

Таблица 3

Показатели функции ЛЖ у крыс с АВШ на разных сроках наблюдения и в контрольной группе

контроль АВШ-2 АВШ-16 АВШ-16К АВШ-16Д

140 + 5 Максимальное ВЖД (ми 117+3 * 137+34 I рт.ст.): 134+3 142 + 3

7.6+1.0 КДД (мм рт.ст.): 13.8+1.4 * 6.5+1.2 5.8+1.0 7.8 + 1 .1

13230+626 dP/dt 13875+775 max (мм рт.ст. 16194+1072* /с): 15448+957* 17078+942**

-13390 + 799 -dP/dt -11586 +1016** min (мм рт.ст. -17467 ±1578* /с): -17297 +1439 -17531 +1264*

221+20 dP/dt/Pd (с-1): 299+20 * 316+28 * 259+14 346+11*"

71.4+1.3 Время 85.1+3.2 * изгнания (мс): 71.7+1.8 69.4+1.4 72.4±1.6

1.03+0.05 Соотношение dP/dt max и -dP/dt 1.26+0.09* 1.03+0.10 0.98+0.09 min: 1.04+0.08

У животных с АВШ значительно повышены скоростные показатели сократимости ЛЖ (dP/dt max; dP/dt/Pd), причем, на позднем сроке наблюдения выше у крыс с СН.

Скорость расслабления миокарда, оцениваемая по показателю -dP/dt min, на ранней стадии АВШ была меньше, а на поздней -выше, чем у контрольных крыс. Не выявлено различий этого показателя у компенсированных и декомпенсированных животных. Учитывая более выраженную гипертрофию миокарда у животных на позднем сроке наблюдения сделан вывод о том, что гипертрофия при АВШ не нарушает функцию расслабления. О правомочности это-

го свидетельствуют однонаправленные изменения dP/dt max и -dP/dt min - у крыс данной группы соотношение этих показателей такое же, как в контроле.

В группе АВШ-2 увеличение соотношения скоростей роста и падения ВЖД по сравнению с контролем (и поздней стадией АВШ), возможно, свидетельствует о нарушении процесса расслабления миокарда, что сопровождается повышением КДД.

У некоторых животных исследовали функцию правого желудочка. Выявлено наличие при АВШ систолической легочной гипертензии: во всех наблюдениях максимальное давление в ПЖ было выше (в среднем на 30%), чем у контрольных животных. То есть, ПЖ при АВШ испытывает перегрузку не только объмом, но и давлением.

Снижение чувствительности миокардиальных бета-AP к агонис-там - бета-адренергической десенситизации - считается характерным признаком СН. При АВШ, как на раннем, так и на позднем сроках наблюдения выявили снижение хронотропного и инотропного эффекта изопреналина (табл.4). Степень снижения хронотропного ответа на изопреналин была одинаковой во всех группах крыс с АВШ. В группах АВШ-2 и АВШ-16 отмечались близкие средние показатели инотропного ответа (по индексу Верагута). Однако на позднем сроке наблюдения выявили резкие различия в подгруппах крыс АВШд и АВШк.

Таблица 4

Бета-адренергическая реактивность миокарда ЛЖ (% изменения показателя в ответ на введение изопреналина)

контроль АВШ-2 АВШ-16 АВШ-16К АВШ-16Д

+26 + 4 ЧСС (уд. в мин.): +13+3 ** +13+3 ** +13±3 ** +12±3 **

+108+8 dP/dt max (мм рт.ст. +49+12 ** +24+7 ** /с): +37+2 ** +14i4

+80+10 dP/dt/Pd (с-1): +17+8 ** +23+8 ** +43+3 ** +5+1 **""

Корреляционный анализ показал - чем больше у животных с АВШ степень гипертрофии, тем более выражена бета-адренерги-ческая десенситизация. Корреляция между индексом массы сердца и степенью прироста модифицированного индекса Верагута составила: г= -0.7 (р=0.003) на раннем и г= -0.81 (р=0.0001) на позднем сроках наблюдения.

Снижение чувствительности бета-АР означает снижение сократительного резерва миокарда, то есть, при нагрузке возможности увеличения сердечного выброса как за счет ЧСС, так и ударного объема ограничены. Возможно, этим обусловлено развитие признаков СН у крыс подгруппы АВШ-16д.

Концентрации норадреналина в плазме артериальной крови в группе АВШ-2 почти в три, а в группе АВШ-16 - в два раза выше значений для контрольной группы (табл.5).

Средние значения спилловера НА на раннем сроке АВШ более чем в два раза превышают таковые в контрольной группе.

На позднем сроке наблюдения выявили значительные различия этого показателя у животных с декомпенсированной СН (АВШ-1бд) по сравнению с компенсированными: у первых спилловер НА почти в 2 раза повышен, а в подгруппе АВШ-1бк - в пределах нормы.

Таблица 5

Показатели общей симпатической активности и концентрации циркулирующих катехоламинов в контрольной группе и при АВШ

контроль АВШ-2 АВШ-16 АВШ-16К АВШ-16Д

57 + 12 Спилловер НА (нг/мин. кг): 176+84 ** 73+19 46+4 100+9*"

92 + 28 Клиренс НА (мл/мин.): 57+19 50+6 43+4 52±б

0.33+0.06 Концентрация НА в плазме (нг/мл): 0.97+0.14** 0.72+0.11** 0.62+0.08* 0.77+0.10**

Снижение средних значений клиренса НА при АВШ можно рассматривать лишь как тенденцию (недостоверные изменения). Однако достоверно повышенные концентрации НА в плазме в подгруппе АВШ-16К при нормальных значениях спилловера НА невозможно объяснить иначе, как снижением его клиренса.

В группе АВШ-2 выявлена значимая корреляционная связь концентрации адреналина с ударным и сердечным индексами (г=-0.89; р=0.01 и г=-0.94; р=0.001, соответственно), а также с почечным кровотоком (г=-0.9; р=0.001).

Концентрация НА коррелировала со степенью снижения бета-адренергической реактивности сердца: чем больше концентрация НА, тем меньше прирост ЧСС при введении изопреналина (г=-0.83; р=0.006) и dP/dt max в ЛЖ (г=-0.81; р=0.01). На этом сроке спилловер НА также отрицательно коррелирует со степенью прироста dP/dt max в ЛЖ (г=-0.7; р=0.05).

Учитывая отсутствие признаков системной вазоконстрикции при АВШ, можно сделать вывод, что высокий уровень катехоламинов в плазме крови не отражает состояние тонуса артериол.

На раннем сроке наблюдения выявлено значительное снижение чувствительности барорефлекса (1.8+0.3; р< 0.01) по сравнению с контрольной группой (3.7±0.5). На позднем сроке АВШ отмечена лишь тенденция к этому (2.8 ± 0.6). Не выявили различий этого показателя в подгруппах АВШ-16К и АВШ-16д.

Полученные результаты показывают, что "гемодинамическая концепция" патогенеза СН (по терминологии Packer М., 1993), не объясняет ее развитие у животных с АВШ. Если допустить, что в основе развития СН лежит снижение органного кровотока, то при отсутствии этого симптомы СН (в первую очередь, гидроторакс и асцит) не должны наблюдаться. Системный СВ и кровоток почти во всех органах при АВШ в пределах нормальных значений или повышен, тем не менее, у части животных СН развивается.

В то же время, полученные данные подтверждают "нейро-гор-мональную концепцию" патогенеза СН. То есть, не абсолютная величина сердечного выброса или кровотока в органах является ведущим условием развития СН, а степень активации систем, участвующих в регуляции кровообращения, в первую очередь -симпато-адреналовой системы.

Полученные нами данные не подтверждают гипотезу Harris Р. (1987): в подгруппе АВШ-1бк АД ниже, чем в контроле, но не выявлена активация симпатической системы и нет "клинических" признаков CH. Однако наши данные ее и не опровергают: не исключено, что сместилась "точка уставки" АД и более низкое его значение регулирующие системы воспринимают как "нормальное".

Открытым остается ключевой вопрос - какой механизм поддерживает длительную активацию симпатической нервной системы? Ряд исследователей (Zucker I.H. и соавт., 1977; Mancia G., 1990; Wang W. и соавт., 1990; Ferguson D.W. и соавт., 1992) считают, что, возможно, это обусловлено нарушением барорефлекторного контроля кровообращения. Наши данные не подтверждают существенной роли барорефлекса в развитии СН - чувствительность его в подгруппах "к" и "д" оказалась одинаковой при двукратной разнице значения спилловера норадреналина.

Данные исследования не подтверждают также утверждение, высказанное Гайтоном А. (1968), что СН при АВШ развивается в результате снижения насосной функции сердца. У животных с СН показатели сократимости миокарда выше, чем у крыс с АВШ, но без признаков CH.

выводы

1. Создание АВШ с небольшой степенью сброса крови приводит к развитию у животных гипертрофии миокарда без признаков CH. Большая степень сброса крови в результате аорто-венозного шунтирования приводит к развитию сердечной недостаточности с присущими ей симптомами.

2. При АВШ у животных развивается прогрессирующая гипертрофия миокарда, не не нарушающая функцию его расслабления.

3. У животных с СН при АВШ отмечаются более высокие фоновые объемные и скоростные показатели сократимости желудочков по сравнению с животными без СН, но значительно снижен сократительный резерв миокарда.

4. При АВШ нет системной вазоконстрикции, несмотря на повышенное содержание КХА в крови. Более того, у животных с СН на позднем сроке наблюдения системное периферическое сосудистое сопротивление снижено. Признаки сужения артериол имеются только у животных с АВШ на раннем сроке наблюдения в почках, желудке и коже. В сердце, головном мозге, диафрагме и в печени развивается вазодилатация.

5. У животных с АВШ снижена реакция сердца на изопреналин, что, возможно, обусловлено изменением чувствительности сердечных бета-адренорецепторов. Степень десенситизации соответствует степени повышения общей симпатической активности и выраженности гипертрофии сердца.

6. Повышение концентрации НА в плазме крови у животных с АВШ и признаками СН обусловлено 2-3-х кратным увеличением спилло-вера норадреналина, а у животных без СН - незначительным снижением его клиренса.

7. Чувствительность барорефлекса у животных с АВШ на раннем сроке наблюдения значительно снижена. К 16-й неделе наблюдения чувствительность рефлекса повышается, не достигая нормальных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подборе терапии больным СН, обусловленной объемной перегрузкой сердца,следует избегать назначения препаратов, повышающих симпатический тонус. Необходимо также учитывать повышенную сократимость миокарда при этом типе перегрузки сердца.

2. Внедрение в клиническую практику теста с введением малых доз изопреналина (определение бета-адренергической реактивности миокарда) может быть целесообразным для оценки степени компенсации СН и подбора препаратов для терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бета-адренергическая десенситизация миокарда у крыс при хронической перегрузке объемом//В кн.: Материалы республиканской научной конференции по фармации и фармакологии.-Пятигорск, 1993.- с.287. (Совместно с Дугиным С.ф.,. Хирмановым В.Н.)

2. Congestive heart failure and decrease in myocardial beta-adrenergic response in rats with large aorto-venous shunt.//

3.Mol.Cell.Cardiol.-1993.-v.25 (suppl.3).-p.S99. (Совместно с Дугиным С.Ф., Хирмановым В.Н. , Медведевым О.С.)

3. Активность симпатической нервной системы на разных стадиях хронической перегрузки объемом у крыс// В кн.: Actulatati in diagnosticul si tratamentul bolilor cardiovasculare. Prima Conferinta Republicana de Cardiologie.- Chisinau, 1993.-p.66-67. (Совместно с Дугиным С.Ф., Кузьминым А.И., Майоровой И.В., Хирмановым В.Н., Медведевым О.С.)

4. Расслабление миокарда при гипертрофии, вызванной объемной перегрузкой сердца //В кн.: Материалы Всероссийской научной конференции "Современные аспекты артериальных гипертензий".-С-Петербург, 1995.- с.85-86. (Совместно с Дугиным С.Ф.)

5. Myocardium relaxation in hypertrophy due to volume overloading //0.Heart Failure.- 1996.-v.3, N.l.-p.l75 (Abstracts of 4-th World Congress on Heart Failure - Mechanisms and Management. Jerusalem, 1996). (Совместно с Дугиным С.Ф., Хирмановым В.Н., Медведевым О.С.)