Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль эндотелин-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценке эффективности ее терапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль эндотелин-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценке эффективности ее терапии
РГБ ОД
22 т т
На правах рукописи
ЖУРБЕНКО Анатолий Николаевич
РОЛЬ ЭНДОТЕЛИН-1-ИММУНОРЕАКТИВНЫХ ЭПЙТЕЛИОЦИТОВ ПИЩЕВОДА В ФОРМИРОВАНИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕЕ ТЕРАПИИ
14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соисканне ученой степени кандидата медицинских наук
САРАТОВ 2002
Работа выполнена на кафедре лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии Саратовского государственного медицинского университета
Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор
А.Г. Чиж
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор A.B. Калинин; доктор медицинских наук профессор Заслуженный деятель науки РФ М.А. Осадчук.
Ведущее учреждение - Самарский государственный медицинский университет.
Защита состоится « JL» ÖSrJtflUf
_ 2002 года на заседании
диссертационного Совета Д 208.094.02 Саратовского государственного медицинского университета (410026, Саратов, Б. Казачья, 112).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан « '/'» 2002 года
Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук профессор
PV/Z.IO-f.J
К).К). Елисеев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества. Актуальность изучения этиопатогенетических и клинических аспектов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни определяется не только ее распространенностью, но и клинической значимостью, в частности, развитием тяжелых осложнений и недостаточной эффективностью существующих методов лечения [Шептулин A.A., 2000; Westbrook J.I. et al., 2001; Dent J. et al., 2001].
Несмотря на достигнутые в настоящее время успехи в изучении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, многие стороны этой патологии остаются недостаточно исследованными и нуждаются в углубленном научном поиске. Все еще остаются дискутабельными вопросы этиологии, патогенеза и как следствие эффективной патогенетически обоснованной терапии заболевания [Трухманов A.C., 2001; Spechler S.J., 1999]. У большой группы лиц медикаментозное лечение носит сугубо симптоматический характер и приносит временный эффект.
Функциональное состояние и структура пищевода находятся под мощным регуляторным воздействием со стороны центральной нервной и диффузной эндокринной систем [Уголев A.M.. Радбиль О.С.. 1995; Boyd С., 2001]. Гиперсекреция соляной кислоты, пепсипа, дисмоторика верхних отделов пищеварительного тракта на фоне нарушения нейрогуморальной регуляции ведут к развитии рефлюксных проявлений с формированием катаральных и эрозивных изменений в нижней части пищевода [Шептулин A.A., 2001]. В нейронах, иннервирующпх мышечный слой пищевода и его подслизистую оболочку, обнаружены норадреналин, нейропептид Y, бомбезин, ген-кальцитониновый пептид, галанин, вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид, энкефалины [Singaram С. et al., 1991; Fujimiya М„ Iniii А., 2000].
Особое внимание исследователей в последние годы привлекает изучение эндотелина-1, являющегося регулятором тонуса гладкой мускулатуры, клеточного
роста, пролиферации [Cattaruzza М. et al., 2000; Shahbazian A., Holzer Р., 2001]. Данные о наличии и структурных особенностях эндотелии-1-иммунореактивных клеток в пищеводе, об их связи с клинико-эндоскопическими вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отсутствуют. В то время как эти сведения позволили бы расширить представление о механизмах развития заболевания и стать основанием для разработки новых направлений рациональной патогенетической терапии.
Недостаточная эффективность медикаментозной терапии, наличие нежелательных эффектов лекарственных препаратов обусловливают необходимость использования для лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью различных немедикаментозных методов воздействия. Среди широкого спектра немедикаментозных методов лечения заболеваний пищеварительной системы наиболее перспективным является воздействие электромагнитным излучением миллиметрового диапазона [Ильинский И.С., 1995; Пославский М.В., 1995; Чиж А.Г., Осадчук М.А., 2000]. В то же время недостаточно изучены механизмы терапевтического действия электромагнитного излучения миллиметрового диапазона, окончател: но не определены показания к применению данного метода при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, нет четких критериев эффективности его использования.
Учитывая изложенное, всестороннее исследование кдинико-эндоскопических и морфологических особенностей, количественной характеристики и функциональной организации эндотелии-1-иммунореактивных клеток пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни п динамике (па фоне медикаментозных и немедикаментозных - применения электромагнитной) излучения миллимет рового диапазона - методов лечения) является актуальным.
Цель исслсдошшнн Повышение качества лечения 6ojii.ih.ix гасфоэзофагеалыюй рефлюксной болезнью на основе анали«а динамики клипико-шдоскопичсских. морфологических и морфофупкииопальных данных при применении электромагнитного излучения миллимсфоиот диапазона в терапии данною контингента больных.
Задами исследования
1. Изучить количественную характеристику и функциональную активность эндотелии- 1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода у больных катаральной и эрозивной формой гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезни.
2. Оценить бактериальную экспансию Helicobacter pylori в кардиальном отделе пищевода и ангральном отделе желудка у больных гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью.
3. На основе анализа полученных данных выявить ранние признаки эволюции катаральной в эрозивную форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
4. Дать клиническую оценку эффективности применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в терапии больных гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью.
5. Оценить влияние комплексной терапии с использованием электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на морфо-функционалыюе состояние эндотелин-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода, воспалительно-дистрофические изменения в его слизистой оболочке и бактериальную экспансию Helicobacter pylori.
6. Определить частоту возникновения рецидивов гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезни при использовании в комплексной схеме лечения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона.
Научная новизна
Впервые в гастроэнтерологии в кардиальном отделе пищевода обнаружены эпителиоциты, иммунореактивные к эндотелину-1. Впервые определена роль эндотелии-I-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода в возникновении, течении и исходах гастроэзофагеального рефлюкса. Проведено сопоставление количественно» характеристики, функционального состояния эндотелии-1-тммунореактивных эпителиоцитов пищевода с внутрипшцеводной pH.
Проанализировано влияние электромагнитного излучения миллиметрового щапазона па динамику воспалительно-дистрофических изменений в слизистой оболочке пищевода и функциональную морфопогиго эндотелин-1-
иммунореактивных эпителиоцитов пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Впервые в целях прогнозирования развития эрозивного процесса в нижней трети пищевода и оценки эффективности терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью предложено использовать количественную характеристику эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
Практическая ценность
Коыплексная терапия с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона ведет к сокращению сроков эпителизации эрозивных дефектов, обеспечивает регрессию эзофагита, более частую элиминацию Helicobacter pylori из антрального отдела желудка, уменьшает метаплазию пищеводного эпителия, способствует восстановлению количества и функционального состояния эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
Внедрение в клиническую практику морфометрического анализа эпителиоцитов пищевода, иммунореактивных к эндотелин_,-1, позволит осуществить контроль за развитием эрозивного процесса в нижней трети пищевода и своевременно прогнозировать его течение и исход.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Возникновение, течение и исходы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во многом определяются хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, гипоплазией и снижением функциональной активности эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндо1елину-1.
2. Внутрипищеводная рН прямо пропорциональна числу эиизслиощпои пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1 (г= 0,722). Это доказывает, 'по кислотно-пептическая агрессия в пищеводе при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обусловлена нарушением нейрогуморальной регуляции.
3. Терапевтический эффект электромагнитного излучения миллиметровой) диапазона в комплексном лечении больных гастротюфагеалыюй рефлюксной болезнью базируется на нивелировании повреждающих факторов: нормализации кислотопродукции, внутрипищеводной рН, эрадикации Helicobacter pylori из
антрального отдела желудка и восстановлении структурно-функциональной организации эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
4. Результаты морфометрического анализа эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1, позволяют адекватно оценить динамику репаративных процессов при эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и могут быть использованы в качестве критериев оценки эффективности терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы исследования вошли в методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь (клиническая проблема, принципы лечения)» (Саратов, 2001) и «Комплексная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона» (Саратов, 2001), утвержденные Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Методы и результаты исследования внедрены в практику 2-й городской и 4-й городской больниц г. Ставрополя, Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в курсе лекций и на практических занятиях по физиотерапии для студентов старших курсов, для слушателей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ставропольской медицинской академии и Саратовского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в медицине» (Саратов, 2001), V Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов (Москва, 2002), совместной научной конференции кафедр лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии, патологической анатомии, факультетской терапии
педиатрического факультета и факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (январь, 2002).
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 2 методических рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (клиническая проблема, принципы лечения)» и «Комплексная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона» для врачей-гастроэнтерологов, физиотерапевтов, терапевтов, одобренных к печати Министерством здравоохранения Российской Федерации.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных наблюдений, включая раздел, посвященный описанию материалов и методов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 314 источников, из них 87 отечественных и 227 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных в настоящей работе задач обследовано ¡37 человек, из них: 32 пациента с катаральным эзофагитом, 75 - с эрозивным, 30 больных хроническим гастритом А+В. 45 пациентам с эрозивным рефлюкс-эзофагитом был проведен наряду с медикаментозной терапией курс электромагнитного излучения миллиметрового диапазона, 30 больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом получали только лекарственное лечение.
Диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хронического гастрита базировалась на классификационных критериях Нвропейской группы ио изучению данной патологии в Генвиле (Бельгия, 1997). Верификация хронического гастрита осуществлялась по классификационным признакам, предложенным Международной ассоциацией гасчроэшеролотв (Сидней, 1990), с
учетом традиционных для России взглядов [Аруин Л.И. с соавт., 1993, 1998] на основании эндоскопических и морфологических критериев.
Наблюдение за больными и здоровыми проводили по единой программе, включавшей общеклиническое обследование, внутрипищеводную рН-метрию, эзофагогастроскопию. При эзофагоскопии мы придерживались тактики, предложенной Д.И. Тамулевичюте и A.M. Витенас (1986): применение эндоскопов с торцовой или торцово-боковой оптикой, тщательная анестезия зева, отказ в премедикации от препаратов, влияющих на функцию кардиалыюго сфинктера пищевода, инсуффляция воздуха для оценки венозного наполнения кровеносных сосудов. В ряде случаев при подозрении на грыжу пищеводного отверстия диафрагмы эзофагогастродуоденоскопия сочеталась с полипозиционным рентгенологическим исследованием желудочно-кишечного тракта.
Внутрипищеводную pH определяли при помощи ацидогастрометра и двух электродных зондов по унифицированной методике, описанной Е.Ю. Динаром (1974); pH регистрировали в реальном масштабе времени. Положение электродных зондов контролировали эндоскопически.
Желудочную секрецию исследовали методом Веретяпова-Новикова-Мясоедова в модификации П.И. Шилова и С.Б. Коростовцева (1966).
Материал для морфологического исследования получали прицельно под контролем эзофагогастроскопа из кардиалыюго отдела пищевода выше Z-лшши и антрального отдела желудка. Для гистологических исследований применялась окраска гематоксилин-эозином. Для оценки степени обсеменения Helicobacter pylori изучались мазки-отпечатки со слизистой оболочки кардиалыюго отдела пищевода и антрального отдела желудка, окрашенные по Романовскому-Гимзе.
Морфологические исследования выполнены в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии северозападного отделения РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук профессора. И.М. Кветного, за чго автор выражает искреннюю признательность.
Для идентификации эпителиоцитов, иммунореактивных к эндотелину-1, использовали иммуногистохимический метод с последующей электронной
микроскопией клеток. Применялись моноклональные антитела к эндотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA, титр 1:100). Подсчитывали общее количество эндокринных клеток в 10 полях зрения при увеличении в 320 раз с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений IMSTAR (Imstar S.A. Paris, France). Среднее количество апудоцитов рассчитывали на 0,1 мм2 слизистой оболочки.
Электронно-микроскопическое исследование эндокринных клеток проводили на полутонких срезах, окрашенных уранил-ацетатом и цитратом свинца, и наблюдали изучаемые объекты в электронном микроскопе JEM-100В (JEOL, Tokyo, Japan).
Всем обследованным пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью назначалось комплексное лечение, при эндоскопическом контроле за его результатами. Медикаментозная терапия проводилась нами по общепринятой схеме, включающей блокаторы Н2-гистаминорецепторов или ингибиторы протонной помпы и прокинетики.
При наличии в слизистой оболочке Helicobacter pylori назначали эрадикационную терапию, включавшую ингибитор протонной помпы и два антибактериальных препарата (метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки и тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней).
Курс терапии электромагнитным излучением миллиметрового диапазона с использованием серийно выпускаемой установки «Явь-1» включал 10 сеансов. Облучение проводили в режиме частотной модуляции (частота модуляции 50 МГц) с шириной полосы модуляции f=53,534 ± 50 МГц на длине волны 5,6 мм. Поток падающей мощности составлял 10 мВт/ см2. Рупор аппарата плотно прилегал к коже в области нижней трети грудины. Использовали непрерывный режим облучения в течение 30 минут.
Математическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью статистического пакета программ «MEDSTAT». У пациентов с хроническим бескаменным холециститом, хроническим билиарнозависимым панкреатитом, хроническим гастритом А+В и у практически здоровых лиц были
рассмотрены 35 клинических, инструментальных, функциональных и морфо-функциональиых показателей.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинической картины гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезни свидетельствует о том, что наиболее частая жалоба больных - изжога, которую провоцируют прием определенных продуктов, переедание, наклоны туловища, физическая нагрузка или горизонтальное положение, курение, употребление алкоголя. Изжога тесно связана с болью в ретростернальной или эпигастралыюй области. Отсутствие болевого синдрома у 50 % больных катаральным и у 40% -эрозивным эзофагитом позволяет высказать мнение о необходимости строгого анализа проявлений желудочной диспепсии.
Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, избыточной массы тела и сопутствующих заболеваний свидетельствует, что гастроэзофагеальиая рефлюксная болезнь есть мультифакторное заболевание, в генезе которого принимают участие многие внеорганные и органные факторы.
Существенную патогенетическую роль в развитии гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезни игрзет повышение уровня секреции соляной кислоты. В нашем исследовании у большинства пациентов с гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью зарегистрировано увеличение дебиг-чаеа свободной соляной кислоты и снижение значений внутрипищеводной рН соответственно тяжести эзофагита.
Отсутствие клинических проявлений заболевания у 21,8% пациентов с катаральным и у 6,7% - с эрозивным эзофагитом, а также патогномоничных симптомов или значимых диагностических критериев, позволяющих убедительно дифференцировать характер поражения" тЛИзнстон оболочки пищевода, делает необходимым использование инструментальных методов исследования, в тстности эзофагогастроскопии, в качестве экспресс-метода диагностики данной
13Т0Л0ГИИ.
По результатам проведенных морфологических исследований, катаральный рефлюкс-эзофагит характеризуется наличием у 1/3 больных метаплазии плоского неороговевающего эпителия в цилиндрический, отеком, лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией, реже - полнокровием слизистой оболочки пищевода, стазом крови в сосудах, расширением венул, гиперплазией базальной зоны.
Эрозивный рефлюкс-эзофагит морфологически проявляется метаплазией пищеводного эпителия в цилиндрический более чем у половины пациентов, выраженным отеком, полнокровием, атрофическими изменениями, истончением эпителиального слоя, нарушением слоистости эпителия, полиморфными лимфоплазмоцитарными инфильтратами в толще эпителия и в субэпителиальном слое.
Клинико-эндоскопические и морфологические исследования дают основание высказать мнение о наличии хронического гастрита у абсолютного большинства пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. По мере нарастания атрофических процессов отмечается увеличение трансформации катарального эзофагита в эрозивный.
По нашим данным, хеликобактерный гастрит является одним из ведущих факторов в формировании эрозивного эзофагита, и в то же время, возникновение эрозий в нижней част и пищевода в большинстве своем не связано с хеликобактерной экспансией кардиального отдела пищевода. Морфологические исследования выявляют присутствие Helicobacter pylori в антралыюм отделе желудка у 78,1% лиц с катаральным эзофагитом и у 80% больных эрозивным эзофагитом. Наличие хеликобактерного гастрита практически у 80% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью позволяет предположить об участии Helicobacter pylori в формировании гастроэзофагеально! о рефлюкса. В то же время микробная экспансия Helicobacter pylori в кардиальном отделе пищевода, независимо от глубины поражения этого отдела, определяется не более чем у 21,3% больных.
В настоящее время доказано, что Helicobacter pylori опосредованно нарушает секрецию гастроинтестинальных гормонов в сторону увеличения секреции гастрина и подавления секреции сомагостатипа [Зверков И.П. с соавт..
1996; Sumii M. et al., 1994; Lenmann F.S., et al., 1996; Perua D.A., 1997]. В свою очередь, гипергастринемия ведет к гиперплазии ECL-клеток с усилением образования в них гистамина [Уголев A.M., Радбиль О.С., 1995]. В условиях нейроэндокринного дисбаланса повышается кислотно-пептическая агрессия, нарушается моторная активность верхних отделов пищеварительного тракта.
Можно полагать, что Helicobacter pylori заселяет слизистую оболочку пищевода в участках метаплазии эпителия по цилиндрическому типу. В проведенном исследовании не выявлено четкой корреляции между присутствием Helicobacter pylori в нижней части пищевода и наличием цилиндрического эпителия у больных гастроэзофагеалыюй рефлюксной болезнью. Очевидно, вначале происходит замещение плоского эпителия промежуточным и цилиндрическим, затем, при пролонгировании действия факторов агрессии, создаются условия для микробной экспансии.
В последние годы внимание исследователей привлекает роль эндотелинов в физиологических и патологических процессах в пищеварительном тракте. Эндотелины и все факторы их биогенеза обнаруживаются преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов. Получена информация о непосредственной локализации компонентов эндотелиновой системы в нервной ткали [Gulati А. et al., 1992; Bird J.E. Waldron T.L., 1993; Allcock G.H. et al., 1995; Opgenorth T.J., 1995].
Эндотелии- 1-иммунореактивные клетки к настоящему времени обнаружены в эпителии гонкого и толстого кишечника, нервных клетках и клетках сосудистого эндотелия. В желудке в настоящее время идентифицированы Х-клетки, которые предположительно продуцируют эндотелии [Egigy G. et al., 2000; Nankervis С.A. et al., 2000, 2001].
Проведенные иммупогистохимические исследования позволили нам обнаружить п слизистой оболочке дисталыюго отдела пищевода эпителиоциты, иммунореактивные к эндотелину-1. Среднее количество эндотелии-1-иммунореактивных клеток в группе больных хроническим гастритом А+В составило 25,3±3,9 на 0,1 мм2.
При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме эндотелин-1-иммунореактивных клеток определяются многочисленные митохондрии, рибосомы, хорошо развитый эндоплазматический ретикулум и пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), выявляются электронно-плотные мелкие секреторные гранулы округлой формы и средним диаметром 170 нм.
При морфометрическом анализе установлено, что у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью имеет место гипоплазия эндотелии-1-иммунореактивных клеток пищевода, нарастающая соответственно степени тяжести рефлюкс-эзофагита (табл.1).
Таблица 1
Иммунореактивность эпителиоцитов пищевода при различных формах эзофагита
Группы Количество эпителиоцитов, иммунореактивных к эндотелину-1 *
Больные хроническим гастритом А+В (п=30) 25,3±2,7
Больные катаральным рефлюкс-эзофагитом (п=32) 23,2±2,1 Р(>0,5
Больные эрозивным рефлюкс-эзофагитом (п=75) 17,5+1,9 р,<0,01 р2<0,02
Примечание: * - расчеты производились на 0,1 мм" слизистой оболочки пищевода; р] - сравнение показателей со значениями в группе больных хроническим гастритом А+В; рг - сравнение показателей в группе больных катаральным рефлюкс-эзофагитом со значениями у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом.
Эндотелин-1 является стимулятором секреции гастрина С-клетками, тонизирующее влияние которого на нижний пищеводный сфинктер доказано » предыдущих исследованиях [Лещенко В.И. с соавт., 1996), и сам непосредственно усиливает моторную деятельность желудка [СЬцмша У. сЧ а!., 1995; Кгоилск! /..К. а а1., 1997; 11п1иег Е.Е. е( а!., 2000].
Можно полагать, что гипоплазия и снижение функциональной активности эндотелии- 1-иммунореактивных клеток прямо или опосредованно способствуют снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, дисфункции моторной деятельности пищевода и желудка и усилению кислотно-пептической агрессии в пищеводе. Об этом свидетельствует статистически значимая прямая зависимость между значениями внутрипищеводной рН и числом эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1 (г=0,722 при р<0,05).
Снижение числа эндотелии-1-иммунопозитивных клеток статистически значимо только при эрозивном эзофагите, что позволяет предположить, при любых прочих повреждающих воздействиях, образование эрозивных дефектов в пищеводе преимущественно отмечается у лиц с гипоплазией эндотелии-1-иммунореактивных клеток.
На основании вышеизложенного можно заключить, что развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - процесс длительный и определяется действием многих факторов экзогенного и эндогенного характера. Ведущими факторами возникновения гастроэзофагеапьного рефлюкса служат хронический гастрит, в большинстве случаев - хеликобактерный, и нарушение местного нейрогормонального гомеостаза, характеризующееся снижением количества и функциональной активности эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
В связи с этим особое значение в оценке эффективности применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приобретает изучение динамики хеликобактерной экспансии и морфофункциональной характеристики эндотелин-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
Анализ клинических данных и эндоскопической картины позволил заключить, что при применении в комплексном лечении больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в более короткие сроки достигаются полная ликвидация болевого, диспептического синдромов и клинико-эндоскопическое заживление эрозивных дефектов, чем при медикаментозном лечении данного контингента больных (р<0,05).
Электромагнитное излучение миллиметрового диапазона оказывает нормализующее воздействие на секреторную активность желудка. Так, у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом, которым была проведена терапия электромагнитным излучением миллиметрового диапазона, отмечалась нормализация секреции соляной кислоты и значений внутрипищеводной рН.
Только лекарственная терапия не обеспечивает полного восстановления внутрипищеводной рН. Очевидно, одной из причин этого служит сохраняющееся умеренное повышение как базалыюй, так и стимулированной секреции соляной кислоты.
Электромагнитное излучение миллиметрового диапазона за счет ликвидации кислотно-пептической агрессии в пищеводе и повышения уровня внутриклеточного метаболизма клеток, что ведет к усилению активности внутриклеточных процессов в эпителии пищевода и ускорению дифференцировки эпителиоцитов, способствует уменьшению явлений метаплазии пищеводного эпителия в цилиндрический (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения), тогда как достоверных различий по данному признаку у больных, получавших лекарственную терапию, через месяц от начала лечения выявлено не было (р>0,05).
Констатировано, что при сочетании медикаментозной терапии с электромагнитным излучением миллиметрового диапазона регрессия воспалительных изменений и улучшение микроциркуляции в слизистой оболочке пищевода достигаются достоверно чаще, чем в результате только медикаментозного лечения (р<0,05). Снижение активности воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода при воздействии электромагнитным излучением миллиметрового диапазона находит свое отражение и в уменьшении лимфо-плазмоцитарной инфильтрации (р<0,05 по сравнению с показателями в группе больных эрозивным рефлюкс-эзофагигом, получавших только медикаментозную терапию).
Снижение активности воспалительного процесса под влиянием электромагнитного излучения миллиметрового диапазона препятствует формированию фиброзных изменений в пищеводе. У больных, получавших
лечение электромагнитным излучением миллиметрового диапазона, не происходит нарастания склеротических изменений в слизистой оболочке пищевода (р>0,05 но сравнению с показателями до лечения), тогда как при лекарственной терапии данного контингента больных в слизистой пищевода достоверно чаще наблюдаются соединительнотканные тяжи и очаговый фиброз (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения).
Обращает на себя внимание тот факт, что эффективность проводимой антибактериальной терапии хеликобактерного гастрита в сочетании с воздействием электромагнитным излучением миллиметрового диапазона у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом значительно выше, чем при традиционном подходе к тактике ведения данного контингента больных.
Так, в результате лечения, проведенного двумя антибактериальными средствами в сочетании с с электромагнитным излучением миллиметрового диапазона, эрадикация Helicobacter pylori в антральном отделе желудка была достигнута у 86,7% пациентов, тогда как при медикаментозном лечении элиминация Helicobacter pylori в антральном отделе желудка наблюдалась только в 66,7% случаев. После проведенной эрадикации экспансия Helicobacter pylori в дисталыюм отделе пищевода достоверно уменьшалась в обеих сравниваемых группах. Вероятно, уменьшение степени микробного обсеменения происходит не за счет непосредственного воздействия электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на Helicobacter pylori, а обусловлено опосредованным влиянием через стимуляцию иммунной системы пищеварительного тракта [Пославский М.В. с соавт., 1989; Байбеков И.М., Мусаев Э.Т., 1991].
Данные морфометрического анализа свидетельствуют, что после медикаментозной терапии в сочетании с электромагнитным излучением миллиметрового диапазона наблюдается восстановление количества и функциональной активности эндотелин-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
Через месяц после начала лекарственной терапии больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в слизистой оболочке пищевода число эндотелии-1-шмунопозитивных клеток увеличивается, но показатели имеют статистически
\
\
значимые различия с таковыми в группе больных хроническим гастритом А+В (табл.2).
Таблица 2
Количественная характеристика эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом после лекарственного
лечения и применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона
Признак Хронический гастрит А+В (п=30) Больные эрозивным рефлюкс-эзофагитом
До лечения (п=75) Абс.число (%) После лечения
Комплексная терапия с ЭМИ ММД (п=45) Абс.число(%) Лекарственная терапия (п=30) Абс.число (%)
Количество эпителиоцитов, иммунореактивных к эндотелину-1* 25,3+2,7 17,5±1,9 pi<0,01 24,6+1,5 р.>0,5 р2<0,001 18,8±1,3 pi<0,02 рг>0,5
Примечание: * - расчеты производились на 0,1 мм слизистой оболочки пищевода; р) - сравнение значений с показателями в группе больных хроническим гастритом А+В; р2- сравнение значений с показателями до лечения.
Восстановление нейрогуморального гомеостаза, нивелирование повреждающего воздействия рефлкжтата (нормализация секреции соляной кислоты и значений внутрипищеводной рН), ликвидация или уменьшение активности эзофагита определяют сокращение сроков заживления эрозий и создают условия для получения стойкой ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Так, после комплексного лечения больных эрозивным эзофагитом с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в течение года наблюдения рецидив заболевания развивается у 5 (11,1%) пациентов, что достоверно реже, чем после медикаментозной терапии - в 40% случаев (р<0,05).
Терапевтический эффект электромагнитного излучения миллиметрового диапазона базируется на нивелировании основных патогенетических звеньев гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: ликвидации экспансии Helicobacter
pylori в антральном отделе желудка, нормализации уровня секреции соляной кислоты в желудке и внутрипищеводпой рН, восстановлении количества и функциональной активности эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
Таким образом, резул;.таты клинико-эндосколических, морфологических и иммуногистохимических исследований показали высокую эффективность применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в комплексной терапии больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом. Использование электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в сочетании с медикаментозной терапией сопровождается ликвидацией воспалительно-дистрофических изменений в слизистой оболочке пищевода, что реализуется в сокращении сроков заживления эрозивных дефектов и стойкой ремиссии заболевания.
ВЫВОДЫ
1. Развитие эндоскопически позитивной формы гастроэзофагеальной рефлкженой болезни связано с гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, и нарушением местного гормонального гомеостаза, характеризующегося гипоплазией эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода, что в совокупности приводит к агрессивному воздействию на кардиальный отдел пищевода.
2. Гипоплазия и снижение функциональной активности эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к зндотелину-!. ассоциируются с определенной последовательностью возникновения и течения катарального и эрозивного эзофагита. По мере гипоплазии эндотелии-1 -иммунореактивных клеток в кардиальном отделе пищевода (при катаральном эзофагите - 23,2+2,1, при эрозивном эзофагите - 17,5±1,9 на 0,1 мм2 слизистой оболочки пищевода) наблюдается образование эрозий в данном отделе пищеварительного тракта.
3. При использовании электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в комплексном лечении больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в достоверно более короткие сроки, чем при применении лекарственной терапии, достигаются ликвидация болевого, диспептического синдромов и клинико-эндоскопическое заживление эрозивных дефектов.
4. Применение в комплексном лечении пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни электромагнитного излучения миллиметрового диапазона способствует ликвидации воспалительного процесса, явлений метаплазии и восстановлению числа и функциональной активности эпителиоцитов, иммунореактивных к эндотелину-1, в слизистой оболочке кардиального отдела пищевода.
5. Электромагнитное излучение миллиметрового диапазона в сочетании с медикаментозным лечением больных эрозивным эзофагитом приводит к уменьшению бактериальной экспансии Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка и позволяет достичь эрадикации у 86,7% больных. Применение двух антибактериальных средств у больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с хсликобактерным гастритом ведет к эрадикации в 66,7% случаев.
6. Проведение комплексного лечения больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона позволяет в течение года достоверно уменьшить частоту рецидивов заболевания по сравнению с результатами использования лекарственной схемы лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Включение в комплексную схему лечения больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни электромагнитного излучения миллиметрового диапазона обеспечивает регрессию воспалительного процесса, полное восстановление количества и функционального состояния эндотелин-1-иммунореактивных клеток в слизистой оболочке пищевода, элиминацию Helicobacter pylori в антральном отделе желудка и способствует уменьшению числа рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
2. Морфометрический анализ эндотелин-1-иммунореактивных клеток пищевода может использоваться как дополнительный критерий диагностики и прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
3. Исследование количественной характеристики и функциональной активности эндотелии-1-иммунореактивных клеток пищевода, в совокупности с эндоскопическими и морфологическими методами, может использоваться в качестве критерия эффективности проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ НАУЧНЫХ РАБОТ
1. Возможности применения ЭМИ ММД в терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болсзпыо // Новые технологии в медицине: Материалы научно-практич. конф. / Под ред. В.И. Горемыкнна - Саратов: Изд-во СТМУ, 2001.-C.3I 1-312. (Соавт.: А.Г. Чиж. II.В. Чаплыгин).
2. Лазеротерапия больных гаегроэзофагеалыюп рефлюксной болезнью: опыт применения и перспективы использования // Новые технологии п медицине: Материалы научно-практич. конф. / Под ред. В.11. Горемыкнна - Саратов: Изд-во : ГМУ, 2001. С.308-309. (Соанг.: А.Г. Чиж. II.В. Чаи ü.ii им).
3. Псрснекшвы пеполмокапня этек рамашпнюю imvicMi» ишишметроного диапазона и icpaiiim больных теп .ч?офагеа.тииой рефлюксп н!
болезнью // Аллергология и иммунология. - 2001. - Т.2, N2. - С. 138-139.(Соавт.: А .Г. Чиж).
4. Комплексная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона: Учебно-методические рекомендации / МЗ РФ. Всероссийский учебно-научно-метод. центр по непрерывному мед. и фармацевт, образованию - Саратов: Изд-во СГМУ, 2001. -26 с.
5. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (клиническая проблема, принципы лечения): Методические рекомендации / МЗ РФ. Всероссийский учебно-научно-метод. центр по непрерывному мед. и фармацевт, образованию -Саратов: Изд-во СГМУ, 2001. - 34 с. (Соавт.: А.Г. Чиж, Н.В. Чаплыгин).
6. Возможности использования электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // International Journal on Immunorehabilitation. - 2002: Материалы VIH Международного конгресса «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» Канны, 19-25 апреля 2002 г. (Принята в печать) (Соавт.: А.Г. Чиж).
7. Значение эндотелин-1-иммунореактивных клеток пищевода в развитии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // International Journal on Immunorehabilitation. - 2002: Материалы VIII Международного конгресса «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» Канны, 19-25 апреля 2002 г. (Принята в печать) (Соавт.: А.Г. Чиж, Т.Е. Липатова).
8. Эффективность применения ЭМИ ММД в лечении больных рефлюкс-эзофагитом // Материалы V Всероссийского съезда физиотерапевтов и курортологов. 11-14 марта 2002 г. - М., 2002 (Принята в печать) Без соавт.
Оглавление диссертации Журбенко, Анатолий Николаевич :: 2002 :: Саратов
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 1. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ:
ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗУЧЕНИЯ.
1.1 Этиология и патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
1.2. Принципы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: актуальные и нерешенные вопросы.
1.3. Общебиологические и терапевтические аспекты применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона при заболеваниях органов пищеварения.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1.Клиническая характеристика обследованных больных.
3.2. Морфологические методы исследования.
3.2.1. Иммуногистохимический метод.
3.2.2. Морфометрический анализ.
3.2.3. Электронно-микроскопическое исследование.
3.2.4. Эндотелии-1-иммунореактивные клетки пищевода у больных хроническим гастритом.
3.3. Методы лечения больных ГЭРБ.
3.4.Статистическая обработка полученных результатов исследования.
ГЛАВА 3. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА ПРИ ЭНДОСКОПИЧЕСКИ ПОЗИТИВНОЙ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ.
ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ МИЛЛИМЕТРОВОГО ДИАПАЗОНА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ
ЭРОЗИВНЫМ РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТОМ: КЛИНИКО
ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФО
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Журбенко, Анатолий Николаевич, автореферат
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества. Актуальность изучения этиопатогенетических и клинических аспектов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни определяется не только ее распространенностью, но и клинической значимостью, в частности, развитием тяжелых осложнений и недостаточной эффективностью существующих методов лечения [Шептулин A.A., 2000; Westbrook J.I. et al., 2001; Dent J. et al., 2001].
Несмотря на достигнутые в настоящее время успехи в изучении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, многие стороны этой патологии остаются недостаточно исследованными и нуждаются в углубленном научном поиске. Все еще остаются дискутабельными вопросы этиологии, патогенеза и как следствие эффективной патогенетически обоснованной терапии заболевания [Трухманов A.C., 2001; Spechler S.J., 1999]. У большой группы лиц медикаментозное лечение носит сугубо симптоматический характер и приносит временный эффект.
Функциональное состояние и структура пищевода находятся под мощным регуляторным воздействием со стороны центральной нервной и диффузной эндокринной систем [Уголев A.M., Радбиль О.С., 1995; Boyd С., 2001]. Гиперсекреция соляной кислоты, пепсина, дисмоторика верхних отделов пищеварительного тракта на фоне нарушения нейрогуморальной регуляции ведут к развитию рефлюксных проявлений с формированием катаральных и эрозивных изменений в нижней части пищевода [Шептулин A.A., 2001]. В нейронах, иннервирующих мышечный слой пищевода и его подслизистую оболочку, обнаружены норадреналин, нейропептид Y, бомбезин, ген-кальцитониновый пептид, галанин, вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид, энкефалины [Singaram С. et al., 1991; Fujimiya М., Inui А., 2000].
Особое внимание исследователей в последние годы привлекает изучение эндотелина-1, являющегося регулятором тонуса гладкой мускулатуры, клеточного роста, пролиферации [Cattaruzza М. et al., 2000; Shahbazian А., Holzer Р., 2001]. Данные о наличии и структурных особенностях эндотелии-1-иммунореактивных клеток в пищеводе, об их связи с клинико-эндоскопическими вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отсутствуют. В то время как эти сведения позволили бы расширить представление о механизмах развития заболевания и стать основанием для разработки новых направлений рациональной патогенетической терапии.
Недостаточная эффективность медикаментозной терапии, наличие нежелательных эффектов лекарственных препаратов обусловливают необходимость использования для лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью различных немедикаментозных методов воздействия. Среди широкого спектра немедикаментозных методов лечения заболеваний пищеварительной системы наиболее перспективным является воздействие электромагнитным излучением миллиметрового диапазона [Ильинский И.С., 1995; Пославский М.В., 1995; Чиж А.Г., Осадчук М.А., 2000]. В то же время недостаточно изучены механизмы терапевтического действия электромагнитного излучения миллиметрового диапазона, окончательно не определены показания к применению данного метода при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, нет четких критериев эффективности его использования.
Учитывая изложенное, всестороннее исследование клинико-эндоскопических и морфологических особенностей, количественной характеристики и функциональной организации эндотелии-1-иммунореактивных клеток пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в динамике (на фоне медикаментозных и немедикаментозных -применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона -методов лечения) является актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повышение качества лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на основе анализа динамики клинико-эндоскопических, морфологических и морфофункциональных данных при применении электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в терапии данного контингента больных.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить количественную характеристику и функциональную активность эндотелии- 1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода у больных катаральной и эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
2. Оценить бактериальную экспансию Helicobacter pylori в кардиальном отделе пищевода и антральном отделе желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
3. На основе анализа полученных данных выявить ранние признаки эволюции катаральной в эрозивную форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
4. Дать клиническую оценку эффективности применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
5. Оценить влияние комплексной терапии с использованием электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на морфо-функциональное состояние эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода, воспалительно-дистрофические изменения в его слизистой оболочке и бактериальную экспансию Helicobacter pylori.
6. Определить частоту возникновения рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при использовании в комплексной схеме лечения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в гастроэнтерологии в кардиальном отделе пищевода обнаружены эпителиоциты, иммунореактивные к эндотелину-1. Впервые определена роль эндотелии- 1-иммунореактивных эпителиодитов пищевода в возникновении, течении и исходах гастроэзофагеального рефлюкса. Проведено сопоставление количественной характеристики, функционального состояния эндотелии-1-иммунореактивных эпителиодитов пищевода с внутрипищеводной рН.
Проанализировано влияние электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на динамику воспалительно-дистрофических изменений в слизистой оболочке пищевода и функциональную морфологию эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
Впервые в целях прогнозирования развития эрозивного процесса в нижней трети пищевода и оценки эффективности терапии больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью предложено использовать количественную характеристику эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ Комплексная терапия с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона ведет к сокращению сроков эпителизации эрозивных дефектов, обеспечивает регрессию эзофагита, более частую элиминацию Helicobacter pylori из антрального отдела желудка, уменьшает метаплазию пищеводного эпителия, способствует восстановлению количества и функционального состояния эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
Внедрение в клиническую практику морфометрического анализа эпителиоцитов пищевода, иммунореактивных к эндотелину-1, позволит осуществить контроль за развитием эрозивного процесса в нижней трети пищевода и своевременно прогнозировать его течение и исход.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Возникновение, течение и исходы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во многом определяются хроническим гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, гипоплазией и снижением функциональной активности эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1.
2. Внутрипищеводная рН прямо пропорциональна числу эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1 (г= 0,722). Это доказывает, что кислотно-пептическая агрессия в пищеводе при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни обусловлена нарушением нейрогуморальной регуляции.
3. Терапевтический эффект электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в комплексном лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью базируется на нивелировании повреждающих факторов: нормализации кислотопродукции, внутрипищеводной рН, эрадикации Helicobacter pylori из антрального отдела желудка и восстановлении структурно-функциональной организации эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода.
4. Результаты морфометрического анализа эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1, позволяют адекватно оценить динамику репаративных процессов при эрозивной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и могут быть использованы в качестве критериев оценки эффективности терапии.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ
Материалы исследования вошли в методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (клиническая проблема, принципы лечения)» (Саратов, 2001) и «Комплексная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона» (Саратов, 2001), утвержденные Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Методы и результаты исследования внедрены в практику 2-й городской и 4-й городской больниц г. Ставрополя, Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета. Результаты работы используются в курсе лекций и на практических занятиях по физиотерапии для студентов старших курсов, для слушателей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ставропольской медицинской академии и Саратовского государственного медицинского университета.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в медицине» (Саратов, 2001), V Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов (Москва, 2002), совместной научной конференции кафедр лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии, патологической анатомии, факультетской терагии педиатрического факультета и факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета (январь, 2002).
По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 2 методических рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (клиническая проблема, принципы лечения)» и «Комплексная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона» для врачей-гастроэнтерологов, физиотерапевтов, терапевтов, одобренных к печати Министерством здравоохранения Российской Федерации.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных наблюдений, включая раздел, посвященный описанию материалов и методов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 314 источников, из них 87 отечественных и 227 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль эндотелин-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценке эффективности ее терапии"
ВЫВОДЫ
1. Развитие эндоскопически позитивной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни связано с гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori, и нарушением местного гормонального гомеостаза, характеризующегося гипоплазией эндотелии-1-иммунореактивных эпителиоцитов пищевода, что в совокупности приводит к агрессивному воздействию на кардиальный отдел пищевода.
2. Гипоплазия и снижение функциональной активности эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к эндотелину-1, ассоциируются с определенной последовательностью возникновения и течения катарального и эрозивного эзофагита. По мере гипоплазии эндотелии-1иммунореактивных клеток в кардиальном отделе пищевода (при катаральном эзофагите - 23,2±2,1, при эрозивном эзофагите - 17,5±1,9 на 2 «-»
0,1 мм слизистой оболочки пищевода) наблюдается образование эрозий в данном отделе пищеварительного тракта.
3. При использовании электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в комплексном лечении больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в достоверно более короткие сроки, чем при применении лекарственной терапии, достигаются ликвидация болевого, диспептического синдромов и клинико-эндоскопическое заживление эрозивных дефектов.
4. Применение в комплексном лечении пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни электромагнитного излучения миллиметрового диапазона способствует ликвидации воспалительного процесса, явлений метаплазии и восстановлению числа и функциональной активности эпителиоцитов, иммунореактивных к эндотелину-1, в слизистой оболочке кардиального отдела пищевода.
5. Электромагнитное излучение миллиметрового диапазона в сочетании с медикаментозным лечением больных эрозивным эзофагитом приводит к уменьшению бактериальной экспансии Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка и позволяет достичь эрадикации у 86,7% больных. Применение двух антибактериальных средств у больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с хеликобактерным гастритом ведет к эрадикации в 66,7% случаев.
6. Проведение комплексного лечения больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с применением электромагнитного излучения миллиметрового диапазона позволяет в течение года достоверно уменьшить частоту рецидивов заболевания по сравнению с результатами использования лекарственной схемы лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Включение в комплексную схему лечения больных эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни электромагнитного излучения миллиметрового диапазона обеспечивает регрессию воспалительного процесса, полное восстановление количества и функционального состояния эндотелии-1-иммунореактивных клеток в * слизистой оболочке пищевода, элиминацию Helicobacter pylori в антральном отделе желудка и способствует уменьшению числа рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
2. Морфометрический анализ эндотелии-1-иммунореактивных клеток пищевода может использоваться как дополнительный критерий диагностики и прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
3. Исследование количественной характеристики и функциональной активности эндотелии-1-иммунореактивных клеток пищевода, в совокупности с эндоскопическими и морфологическими методами, может использоваться в качестве критерия эффективности проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Журбенко, Анатолий Николаевич
1. Алисов А.П., Цибуляк В.Н., Алисова О.В. КВЧ- терапия в комплексном лечении гастродуоденальных язв // Миллиметровые волны нетепловой интенсивности в медицине: Сб. докл. междунар. симпоз. М., 1991. - С.147.
2. Аруин Л.И., Капуллер JI.JI., Исаков A.A. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998. - 483с.
3. Бахарев A.M., Медвецкий Е.Б., Пясецкий В.И. Клиник^ функциональные аспекты лечения язвенной болезни способом КЬЧ-терапии // Миллиметровые волны нетепловой интенсивности в медицине и биологии: Сб. докл. междунар. симпоз. М., 1991. - С. 168.
4. Бейтуганова И.М., Чучалин А.Г. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма // Русский Медицинский Журнал. 1998. - Т.6, N17.
5. Бецкий О.В. Механизм первичной рецепции низкоинтенсивных миллиметровых волн у человека // Миллиметровые волны в медицине и биологии: Сб. докл. междунар. симпоз. М.: ИРЭ РАН, 1995. - С. 135-137.
6. Бецкий О.В., Голант М.Б., Девятков Н.Д. Миллиметровые волны в биологии. М.: Знание, 1988. - 64с.
7. Бецкий О.В., Девятков Н.Д. Электромагнитные миллиметровые волны и живые организмы // Радиотехника. 1996. - N9. Журнал в журнале: Биомедицинская радиоэлектроника. - N3. - С.4-11.
8. Бецкий О. В., Девятков Н. Д., Кислов В. В. Миллиметровые волны низкой интенсивности в медицине и биологии // Биомедицинская Радиоэлектроника 1998. - N4. - С. 13-29.
9. Бецкий О.В., Девятков Н.Д. Разработка основ миллиметровой терапии // Биомедицинская радиоэлектроника. 2000. - N8.
10. Васильев Ю.В. Эффективность мотилиума при устранении болей и диспепсических расстройств, ассоциированных с нарушением моторной функции желудка // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. -Т.7, N5. - С. 112-114.
11. Виноградов В.А. Нейрогуморальная регуляция пищеварения / Под ред. В.Х. Василенко, Е.Н.Кочиной. М.: Мед.,1983. - С.202-233.
12. Воздействие электромагнитного излучения КВЧ и СВЧ диапазонов на жидкую воду // Л.Д. Гапочка, М.Г. Гапочка, А.Ф. Королев и др. // Вестн. Моск. ун-та. Сер.З. Физика. Астрономия. 1994. - т. 35, N№ 4.
13. Голант М.Б. Радиофизическое обоснование КВЧ терапии и ее места в медицине // Вопросы использования электромагнитных излучений малой мощности крайне высоких частот (миллиметровых волн) в медицине. Ижевск: Удмуртия, 1991. - С.8-19.
14. Гребенев А. Л., Шептулин A.A., Охлобыстин A.B. Сравнительная оценка антацидных свойств препаратов "Маалокс" и "Альмагель" // Тер. архив. 1994. - N8. - С.44-47.
15. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. М.: Медицина, 1996. - 515с.
16. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Недостаточность кардии и рефлюкс-эзофагит // Российский медицинский журнал 1996. - 5.-С. 11-14.
17. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Справочное руководство по гастроэнтерологии. М.: Мед. информ. агентство, 1997. - 480с.
18. Девятков Н.Д., Голант М.Б. О выявлении когерентных КВЧ колебаний, излучаемых живыми организмами // Медико-биологические аспекты миллиметрового излучения: Сб. науч. тр. М., 1987. - С. 126-130.
19. Девятков Н.Д., Голант М.Б., Бецкий О.В. Миллиметровое волны и их роль в процессе жизнедеятельности. М.: Радио и связь, 1991. - 169с.
20. Девятков Н.Д., Голант М.Б., Бецкий О.В. Особенности медико-биологического применения миллиметровых волн. М.: ИРЭ РАН, 1994. -164с.
21. Дегтярева И.И., Харченко Н.В. Немедикаментозные методы в комплексном лечении больных язвенной болезнью // Врач. дело. 1992. -N9. - С. 76-79.
22. Джумабаев Х.Д. Диагностика и лечение гастроэзофагеального рефлюкса при гастродуоденостазах // Тез. съезда научн. об-ва гастроэнтерологов России (10-12 февраля 1999 г.) Рос. гастроэнтерол. журн. 1998. - N4. - С. 109-110.
23. Дифференцированное применение КВЧ терапии при язвенной болезни / Г.С. Макаров, М.Е. Семендяева, Г.Н. Матвеев и др. // Миллиметровые волны нетепловой интенсивности в медицине: Сб. докл. междунар. симпоз. - М., 1991. - С.181-184.
24. Жукова Т.А., Чаяло П.П., Чайка М.В. О механизмах действия микроволновой резонансной терапии при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клин, медицина 1994.-N4.-C. 1215.
25. Зверков И.В., Исаков В.А., Аруин Л.И. Helicobacter pylori, эндокринные клетки слизистой оболочки желудка и их функция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Архив патол. 1996. - N1.- С.33-37.
26. Значение суточного мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценкеэффективности лекарственных препаратов / З.У. Абидин, В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин и др. // Клин, медицина. 1999. - N7. - С.39-42.
27. Ильинский И.С. КВЧ- терапия в сочетании с аэроионо- и водолечением у больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки // Миллиметровые волны в медицине и биологии. -М., 1995.-С.67-69.
28. Казаринов К.Д. Биологические эффекты КВЧ-излучения низкой интенсивности // Итоги науки и техники. Биофизика. 1990. - Т.27. - С. 101.
29. Калинин A.B. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996. - Т.6, N2. - С. 6-11.
30. Калинин A.B. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. От патологии к лечению // Русс. мед. журнал. 1996. - Т4, N3. - С. 144-150.
31. КВЧ-радиофизические подходы к проблеме ускорения лечения локальных нарушений в организме, ослабленном возрастными или иными изменениями / М.Б. Голант, Л.Е. Гедымин, Л.Н. Новикова и др. // Миллиметровые волны в медицине и биологии. М., 1995. - С.91-93.
32. Климов П.К. Пе1 иды и пищеварительная система. Гормональная регуляция функции органов пищеварительной системы. Л.: Наука, 1983.
33. Климов П.К. Роль нейропептидов в регулировании функции пищеварительной системы // Клин, медицина. 1987. - N8. - С. 3-12.
34. Клинико-морфологические аспекты инвазии Helicobacter pylori при рефлюкс-эзофагите / О.В Галимов, С.В. Федоров, М.А. Нуртдинов и др. // Клш. Xipypria. 1997. -N1. - С. 17-18.
35. Колбун Н.Д., Бессонов А.Е., Волянюк Р.Е. Информационноволновая терапия: Науч-практ. руков. Киев: Укр.энцикл., 1993. - С.304.
36. Комарова Л.К., Егорова Г.И., Байкина Л.А. Применение миллиметровых волн низкой интенсивности при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Вопр. курортологии. 1993. - N5. - С.28-30.
37. Коростовцев С.Б. Клиническая оценка основных показателей функционального состояния желудка. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Л., 1966. - 39 с.
38. Крайне высокочастотная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Теппоне М.В., Веткин А.Н., Калин А.А., Кротенко А.А. // Клин, медицина. 1991. - N10. - С. 74-77.
39. Куценок В.А. Перспективы применения электромагнитного излучения КВЧ-диапазона в консервативном и хирургическом лечении язвенной болезни // Четвертый всесоюзный съезд гастроэнтерологов. М.-Л., 1990. - С.358-360.
40. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Гедеон Рихтер А.О. Нг-блокаторы в гастроэнтерологической практике. М.: Медицина, 1996. - С.62.
41. Механизмы лечебного эффекта микроволновой резонансной терапии больных детским церебральным параличом / К.А. Семенова,
42. B.Д. Жуковский, Б.Е. Петренко и др. // Вопр. курортологии. 1993. - N2.1. C.39-43.
43. Минушкин О.Н. Антацидные препараты в лечении и профилактике заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Современные аспекты антацидной терапии. Мат-лы научно-практической конференции. - М., 1996. - С.2-4.
44. Нестеров Ю.И., Костин В.И., Раевская Л.Г. Ошибки в диагностике кардиального синдрома при рефлюкс-эзофагите // Тер. архив. -1996. N4. - С.53-54.
45. Никуда Т.Д., Кан Е.Б. Влияние гипносуггестии и электромагнитного излучения миллиметрового диапазона на клинические и эндоскопические показатели у больных язвенной болезнью // Врач. дело. -1991. N5. - С.59-61.
46. Оптимизации MM-излучения при лечении больных терапевтического профиля / Л.П. Дровянникова, А.Н. Волобуев, H.H. Крюков, П.И. Романчук // Миллиметровые волны в медицине и биологии. М., 1995. - С.72-73.
47. Осадчук М.А., Чиж А. Г., Горемыкин В.И., Беляев А.Г. Физиотерапия. Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета, 1999. - 303с.
48. Пархоменко Л.К., Радбиль О.С. Желудочно-пищеводный рефлюкс и бронхиальная астма // Клин, медицина. 1994. - N6. - С.4-7.
49. Пасечников В.Д., Ковалева H.A. Возможности внутрипищеводной манометрии в диагностике рефлюкс-эзофагита // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - N4. -С.33-36.
50. Перспективы использования электромагнитного излучения миллиметрового диапазона при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / В.И. Крайчак, М.И. Будник, В.В. Губин и др. // Военно-медицинский журнал. 1998. - N10. - С. 59-61.
51. Плетнев С.Д. Применение электромагнитных волн ММ-диапазона в клинической медицине // Миллиметровые волны в медицине и биологии. М., 1995. - С. 9-10.
52. Поликар А. Молекулярная цитология мембранных систем животной клетки: Пер. с франц. М., 1972. - 60 с.
53. Пославский М.В. Лазерная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Сов.медицина. 1990. - N3. - С.58-60.
54. Пославский M.B. Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Вопросы использования электромагнитных излучений малой мощности крайне высоких частот (миллиметровых волн) в медицине. Ижевск: Удмуртия, 1991. - С.102-132.
55. Применение MM-волн в клинической медицине (последние достижения) / Ю.Л. Арзуманов, О.В. Бецкий, Н.Д. Девятков, H.H. Лебедева //11 Российский симпозиум с международным участием. Миллиметровые волны в медицине и биологии: Сб. докл. М., 1997. - С.9-13.
56. Применение низкоинтенсивных электромагнитных миллиметровых волн в медицине / Н.Д. Девятков, Ю.Л. Арзуманов, О.В. Бецкий, H.H. Лебедева // Миллиметровые волны в медицине и биологии. -М., 1995. С.6-8.
57. Разумов А.Н., Вознесенская O.A. Сравнительная оценка эффективности монотерапии язвенной болезни при использовании КВЧ-пунктуры и базисной лекарственной терапии // Вопр.курортол. физиотер. и лечебной физкультуры. 1999. - N5. - С. 10-11.
58. Разумов А.Н., Вознесенская O.A. Влияние КВЧ-пунктуры на иммунный статус пациентов с язвенной болезнью желудка // Вопр.курортол. физиотер. и лечебной физкультуры,- 1999. N6. - С. 14-16.
59. Регуляторные пептиды и гастроинтестинальные эндокринные клетки у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и пептическим эзофагитом / В.И. Лещенко, И.В. Зверков, В.М. Нечаев, В.Т. Ивашкин // Русс. мед. журнал. 1996. - Т.З, N8.
60. Серебрянская A.B., Погромов А.П., Фокин Т.С. Изменения цитохимической активности лимфоцитов крови у больных язвенной болезнью при некоторых видах противоязвенной терапии // Клин, медицина 1993. - N6. - С.32-34.
61. Скурихина Л.А. Лечебное применение электромагнитных миллиметровых волн нетепловой интенсивности миллиметровая терапия // Вопр. куротологии. - 1988. - N5. - С.65-72.
62. Опыт клинического применения миллиметровой резонансной терапии с различными уровнями мощности электромагнитного излучения / И.Е. Соловьев, А.П. Кузьменко, В.Е. Лобарев, A.B. Тофан // Врач. дело. -1992. N3. - С.87-90.
63. Тамбиев А.Х., Кирикова H.H. Некоторые новые представления о причинах формирования стимулирующих эффектов КВЧ-излучения // Биомедицинская радиоэлектроника. 2000. - N1.
64. Трухманов A.C. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997,- N1. - С. 39-44.
65. Трухманов A.C. Место ингибиторов протонного насоса в лечении рефлюкс-эзофагита // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - N5. - С.99-103.
66. Трухманов A.C. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Баррета // Русс. мед. журнал. БОП. 1999. - T.1,N1. - С.3-9.
67. Трухманов A.C. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клиника, диагностика, лечение // Русс. мед. журнал, БОП. 2001. - Т.З, N1. - С.19-24.
68. Физика взаимодействия миллиметровых волн с объектами различной природы / В.И. Петросян, Э.А. Житенева, Ю.В. Гуляев и др. // Радиотехника. 1996. - N9. Журнал в журнале: Биомедицинская радиоэлектроника. - N3. - С.20-31.
69. Чиж А.Г., Осадчук М.А., Липатова Т.Е. Применение электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в комплексной терапии больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки: Метод.рекоменд. Саратов: Изд-во Сарат. мед. ун-та, 1999. - 40с.
70. Чиж А.Г., Осадчук М.А. Некоторые патогенетические аспекты применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в комплексной терапии больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Миллиметровые волны в биологии и медицине. 2000. - N1.
71. Шептулин A.A. Новый прокинетический препарат цизаприд в лечении гастроэнтерологических заболеваний // Пробл. гастроэнтерологии. 1994. - N2. - С.44-47.
72. Шептулин A.A. Фармакологические свойства и клиническое применение маалокса // Современные аспекты антацидной терапии. Мат-лы научно-практической конференции. - М., 1996. - С.5-7.
73. Шептулин A.A. Новое в антацидной терапии кислотозависимых заболеваний // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - N3. - С.53-55.
74. Шептулин A.A. Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта: современные методы диагностики и лечения // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1997.-Т.7, N6.-C.89-91.
75. Шептулин А. А. Возможности применения Координакса в лечении рефлюкс-эзофагита // Практикующий врач. -1997.-N10(3). С.30-31.
76. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Consilium medicum. 2000. - Том 2,N 7.
77. Шептулин А.А., Трухманов А.С., Хромов В.Л. Сравнительная оценка эффективности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни координаксом и метоклопрамидом // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. -Т.8, N3. - С.23-26.
78. Эффективность различных режимов применения миллиметроволновой резонансной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / В.Б. Доготарь, С.М. Ткач, Н.Г. Бычкова, Е.Н. Ткач // Врач. дело. 1992. - N3. - С.85-87.
79. Эффективность электромагнитного излучения в терапии язвенной болезни с пилорическим хеликобактериозом / Г.Г. Ефремушкин, Е.В. Кулишова, С.Т. Осипова, А.Я. Ряженков // Мед. радиология и радиационная безопасность. 1995. - N1. - С.34-36.
80. Adler D.G., Romero Y. Primary esophageal motility disorders // Mayo. Clin. Proc. 2001. - Vol, 76, N2. - P. 195-200.
81. A fourth isoform of endothelin-converting enzyme (ECE-1) is generated from an additional promoter / O. Valdenaire, D. Lepailleur-Enouf, G. Egidy et al. // Eur. J. Biochem. 1999. - Vol.264. - P. 341-349.
82. Agarwal S.K. Gastro-oesophageal reflux and bronchial asthma // BMJ. 2001. - N11.
83. Aging, esophageal motility, and gastroesophageal reflux / E. Ferriolli, R.B. Oliveira, N.M. Matsuda et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1998. -Vol., N12. - P. 1534-1537.
84. Ahmad M., Fass R., Ofman J.J. Omeprazole Test and 24-Hour Esophageal pH Monitoring in Diagnosing GERD // Gastroenterology. 1999. -Vol. 116. - P. 1012-1013.
85. Allcock G. H., Warner T.D., Vane J.R. Role of endothelin receptors in the regional and systemic vascular responses to ET-1 in the anaesthetized ganglion-blocked rat: use of selective antagonists // Br. J. Pharmacol. 1995. -Vol.116. - P. 2482-2486.
86. Allen M.L., Castell J.A., Dimarino A.J. Mechanisms of gastroesophageal acid reflux and esophageal acid clearance in heartburn patients // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol.91, N9. - P. 1739-1744.
87. Allen M.L., Dimarino A.J. Swallowing and LES Relaxation With Reflux: Not by Chance // Gastroenterology. 1998. - Vol.114. - P.422a.
88. Andrew A., Kramer B., Rawdon B.B. The origin of gut and pancreatic neuroendocrine (APUD) cells—the last word? // J. Pathol. 1998. -Vol.186, N2. - P.l 17-118.
89. An evidence-based appraisal of reflux disease management—the Genval workshop report / J. Dent, J. Brun, A.M. Fendrick et al. // Gut. 1999. -Vol. 44(suppl 2). - Sl-16.
90. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by the vascular endothelium // M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura et al. // Nature. 1988. - Vol. 332. - P. 411-413.
91. Annese V. Chest pain and gastro-oesophageal reflux // Dig. Liver. Dis. 2000. - Vol.32, Dec (Suppl 3). - P. S242-244.
92. Appropriate acid suppression for the management of gastroesophageal reflux disease / N.J.V. Bell, D. Burget, C.W. Holden et al. // Digestion. 1992. - Vol.51. - P.59-67.
93. A randomized comparison between omeprazole and open anti-reflux surgery in the management of chronic gastro-oesophageal reflux disease: report on 5 year follow up / L. Lundell, P. Miettinen, H.E. Myrvold et al. // Gut. -1999. Vol.45(suppl5). - P. A40.
94. Arora A.S., Castell D.O. Medical therapy for gastroesophageal reflux disease // Mayo. Clin. Proc. 2001. - Vol.76, N1. - P. 102-106.
95. Berbenkova V. Ultrastructure of the human APUD cells // Folia Med. (Plovdiv). 1997. - Vol.39, N2. - P.78-83.
96. Bercik P., Verdu E., Armstrong D. Reflux esophagitis and H. pylori // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 2020-2021.
97. Bird J. E., Waldron T.L. Incomplete inhibition of endothelin-1 pressor effects by an endothelin ETa receptor antagonist // Eur. J. Pharmacol. -1993. Vol.240. - P. 295-298.
98. Bittinger M., Barnert J., Wienbeck M. Normal and abnormal gastrointestinal motility // Fortschr. Med. 1993. Vol.111, N5. - P.65-70.
99. Body mass and gastro-oesophageal reflux symptoms / R.N Marie, K.K Cheng, J. Lagergren, O. Nyren // Gut. 2001. - Vol.48. - P.578a-579a.
100. Boyd CA. Amine uptake and peptide hormone secretion: APUD cells in a new landscape // J. Physiol. 2001. - Vol.15, N531(Pt 3). - P.581.
101. Buttar N.S., Falk G.W. Pathogenesis of gastroesophageal reflux and Barrett esophagus // Mayo. Clin. Proc. 2001. -Vol.76, N2. - P.226-234.
102. Calam J. H. Pylori Modulation of Gastric Acid // GERD: the last word.?. 1997. - P.36-37.
103. Cammarota G., Cianci R., Gasbarrini G. Long-term omeprazole treatment and risk of gastric cancer // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119, N4. -P.1176-1177.
104. Carola F., Bianchi P.A., Basilisco G. Intraesophageal pH monitoring during acid infusion in patients with systemic sclerosis // Dig. Dis. Sci. 1999. - Vol.44, N8. - P.1716-1720.
105. Castell D.O. Gastroesophageal reflux disease: the great mimic // Gastrointes. Dis. Today. 1994. - Vol.3, N1. - P.7.
106. Castell D.O. Chest pain of undetermined origin // Progress in understanding and management of g ^frointestinal motility disorders. 1997. -P.131-148.
107. Castell D.O. Introduction to pathophysiology of gastroesophageal reflux // Gastroenterology International. 1997. - Vol. 10, N3. - P. 100-110.
108. Castell D.O. Aggressive acid control: minimizing progression of Barrett's esophagus // Am. J. Manag. Care. 2001. - Vol.7(l Suppl). - P.S15-18.
109. Castell D.O., Johnston B.T. Gastroesophageal reflux disease. Current strategies for patient management // Arch. Fam. Med.-1996.-Vol.5. -P. 221-227.
110. Cataldo F. Cisapride and risk of cardiac complications // Minerva. Pediatr. 1999. - Vol.51, N9-10. - P.309-311.
111. Cestari R., Missale G. Gastroesophageal Reflux Disease and Respiratory Manifestations, Clinical Experience // Gastroenterology International. 1997. - Vol. 10(Suppl.2). - P. 52-55.
112. Chan C.C., Lee C.L., Wu C.H. Twenty-four-hour ambulatory esophageal pH monitoring in patients with symptoms of gastroesophageal reflux // J. Formos. Med. Assoc. 1997. - Vol.96, N11.- P.874-878.
113. Changing patterns of Helicobacter pylori gastritis in long-standing acid suppression / P. Moayyedi, C. Wason, R. Peacock et al. // Helicobacter. -2000. Vol.5, N4. - P.206-214.
114. Classification of gastric endocrine cells at the light and electron microscopical levels / C. Bordi, T. D'Adda, C. Azzoni, G. Ferraro // Microsc. Res. Tech. 2000. - Vol. 48, N5. - P.258-271.
115. Colin-Jones D.G. The role and limitations of H2-receptor antagonists in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 9(suppl 1). - P. 9-14.
116. Composition of gastro-oesophageal refluxate / D.C. Gotley, A.P. Morgan, D. Ball et al. // Gut. 1991. - Vol.32, N10. - P. 1093-1099.
117. Congenital diaphragmatic hernia: experience with preoperative stabilization and delayed surgery without ECMO and inhaled nitric oxide / M. Al-Hathal, S.J. Crankson, F. Al-Harbi et al. // Am. J. Perinatol. 1998. -Vol.15, N8. - P.487-490.
118. Cost effectiveness of treatment for gastro-oesophageal reflux disease in clinical practice: a clinical database analysis / A. Eggleston, A. Wigerinck, S. Huijghebaert et al. // Gut. 1998. - Vol.42. - P. 13-16.
119. Creutzfeldt W. Arzneimittelsicherheit der Protonenpumpenblocer // Z. Gastroent. 1995. - Bd.33, Suppl.l. - S.21-21.
120. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer does not provoke gastroesophageal reflux disease / R. Befrits, S. Sjostedt, B. Odman et al. // Helicobacter. 2000. - Vol.5, N4. - P.202-205.
121. Dajani E.Z. Gastroesophageal reflux disease: pathophysiology and pharmacology overview // J. Assoc. Acad. Minor. Phys. 2000. - Vol. 11,N1. -P.7-11.
122. Davenport A., O'Reilly G., Kuc R. Endothelin ETA and ETB mRNA and receptors expressed by smooth muscle in the human vasculature: majority of the ETa subtype // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol.114. - P. 1100-1105.
123. Debinski H., Kamm M. New treatments for neuromuscular disorders of the gastrointestinal tract // Gastrointestinal. J. Club. 1994. - Vol.2. - P.2-22.
124. Dent J. Roles of gastric acid and pH in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29 (Suppl 201). - P. 55-61.
125. Dent J. Gastro-oesophageal reflux disease // Digestion. 1998. -Vol. 59. - P. 433-445.
126. Differential Effect of Long-term Esophageal Acid Exposure on Mechanosensitivity and Chemosensitivity in Humans / R. Fass, B. Naliboff, L. Higa et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. - P. 1363-1373.
127. Does endothelin-1 participate in the exercise-induced changes of blood flow distribution of muscles in humans? / S. Maeda, T. Miyauchi, M. Sakane et al. //J. Appl. Physiol. 1997. - Vol.82. - P. 1107-1111.
128. Douglas S.A., Ohlstein E.H. Signal transduction mechanisms mediating the vascular actions of endothelin // J. Vase. Res. 1997. - Vol.34, N3. - P. 152-164.
129. Driman D.K., Tougas G., Riddell R. Long-term effects of omeprazole on the gastric mucosa // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119, N4. -P.1176.
130. Duodenogastric Reflux Potentiates the Injurious Effects of Gastroesophageal Reflux / M. Fein, A.P. Ireland, M.P. Ritter et al. // J. Gastrointest. Surg. 1997. - Vol.1, N1. - P.27-33.
131. Duodenogastroesophageal Reflux and Esophageal Mucosal Injury in Mechanically Ventilated Patients / J. Wilmer, E. Tack, H. Frans et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 1293-1299.
132. Eberl T., Wienbeck M., Barnert J. Reflux esophagitis: manometry and Ph measurement // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1996. - Vol.85, N45. -P.1428-1431.
133. Effect of CGS 26303, an endothelin-converting enzyme-neutral endopeptidase inhibitor, on nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia in the rat / M. Kavanagh, B. Battistini, D. Kluth et al. // J. Pediatr. Surg. 2000. -Vol.35, N5.-P.780-784.
134. Effect of crural myotomy on the incidence and mechanism of gastroesophageal reflux in cats / R.K. Mittal, B. Sivri, B.D. Schirmer, K.J. Heine // Gastroenterology. 1993. - Vol.105. - P.740-747.
135. Effects of endothelin-1 on duodenal bicarbonate secretion and mucosal integrity in rats / K. Takeuchi, S. Sugamoto, K. Suzuki et al. // Chin. J. Physiol. 1999. - Vol.42, N3. - P.129-135.
136. Effects of endothelin on serum gastrin level and acid secretion in rats / Y. Saeki, T. Arakawa, K. Higuchi et al. // J .Cardiovasc. Pharmacol. -1995. Vol. 26 Suppl 3. - P.S123-125.
137. Efficacy of cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis / S.J. Veldhuyzen van Zanten, M.J. Jones, M. Verlinden, N.J. Talley // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.96, N3,- P.689-696.
138. Endothelin-1 in the gastric mucosa in stress ulcers of critically ill patients / T. Michida, S. Kawano, E. Masuda et al. // Am. J. Gastroenterol. -1997. Vol.92, N7. - P.1177-1181.
139. Endothelin-1-induced PMN infiltration and mucosal dysfunction in the rat small intestine / B.K. Oktar, T.Co?kun, A. Bozkurt et al. // The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. -2000. Vol. 279, Issue 3. -P.G483-G491.
140. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells / U. Ikeda, K. Yamamoto, Y. Maeda et al. // Hypertension. 1997. -Vol.29, N1 Pt. 1. -P.65-69.
141. Endothelin-1 is a potent survival factor for c-Myc-dependent apoptosis / M. Shichiri, J.M. Sedivy, F. Marumo, Y. Hirata // Mol. Endocrinol.- 1998. Vol.12, N2. - 172-180.
142. Endothelin receptor is coupled to phospholipase C via a pertussis toxin-insensitive guanine nucleotide-binding regulatory protein in vascular smooth muscle cells / T. Takuwa, Y. Kasuya, N. Takuwa et al. // J. Clin. Invest.- 1990. Vol.85. - P. 653-658.
143. Endothelins Regulate Arachidonic Acid Release and Mitogen-Activated Protein Kinase Activity in Schwann Cells / L.N. Berti-Mattera, P. L. Wilkins, S. Harwalkar et al. // Journal of Neurochemistry. 2000. - Vol.75, N6. -P,2316-2326.
144. Enteral nutrition for gastrointestinal disease in home care / S. Iijima, M. Horiuchi, T. Higuchi et al. // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 2000. -Vol.27, Suppl 3. - P.737-740.
145. Erosive esophagitis: outcome of repeated long-term maintenance treatment with low dose omeprazole 10 mg or placebo / K.D. Bardhan, P. Cherian, R.B. Vaishnavi et al. // Gut. 1998. - Vol. 43. - P. 458-464.
146. Esophageal acid sensitivity in Barrett's esophagus / D.A. Johnson, C. Winters, T.J. Spurling et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1987. - Vol.9. -P.23-27.
147. Esophageal dysmotility and gastroesophageal reflux disease / U. Diener, M.G. Patti, D. Molena et al. // J. Gastrointest. Surg. 2001. - Vol.5, N3. - P.260.
148. Esophageal motility impairment—the cause or consequence of gastroesophageal reflux disease? / G. Wallner, W. Zgodzinski, T. Skoczylas, P. Misiuna // Przegl. Lek. 2000. - Vol.57 (Suppl5). - P.89-91.
149. Esophageal mucosal lesions and scleroderma: prevalence, symptoms and risk factors / M.L. De Castro Parga, P. Alonso, C. Garcia Porrua, J.I. Prada // Rev. Esp. Enferm. Dig. 1996. - Vol.88, N2. - P.93-98.
150. Esophageal tone in patients with total aperistalsis: gastroesophageal reflux disease versus achalasia / F. Mearin, C. Vasconez, N. Zarate, J.R. Malagelada // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2000. - Vol.279, N2. - P.G374-379.
151. Experimental Esophagitis Induced by Acid and Pepsin in Rabbits Mimicking Human Reflux Esophagitis / A. Lanas, Y. Royo, J. Ortego et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P.97-107.
152. Expression of antral gastrin and somatostatin levels and interleukin-8 activity in gastric antral mucosa / M. Sumii, K. Sumii, A. Tari et al. // Gut. -1997. Vol.41(Suppl. 1). - P.A24.
153. Gastrin secretion from primary cultures of rabbit antral G cells: stimulation by inflammatory cytokines / N. Weigert, K. Schaffer, V. Schusdziarra et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol.110. - P.147-154.
154. GERD in primary care. Comparison and development of European guidelines on gastroesophageal reflux disease / Kroes R.M., Numans M.E., Jones R.H., deWit N.J., Verheij T.J.M. // Eur. J. Gen. Pract. 1999. - Vol.5,-P. 88-97.
155. Gotley D.C., Flaks B., Cooper M.J. Bile acids do not modify the effects of pepsin on the fine structure of human oesophageal epithelium // Aust. N. Z. J. Surg. 1992. - Vol.62, N7. - P.569-575.
156. Falk G.W. GERD and H. pylori: is there a link? // Semin. Gastrointest. Dis. 2001. - Vol.12, N1. - P. 16-25.
157. Feldman M., Burton M.E. Histamine H2 receptor antagonists // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. - P. 1672.
158. Frohlich H. Long-Range Coherence and Energy Storage in Biological Systems // Int. I. Quantum Chemistry. 1968. - Vol.11. - P.641-649.
159. Fröhlich H. Collective behaviour of Non-Liearly Couple oscillating Fields. With Application to Biological Systems // Collective Phenomena. -1979. -Vol.1. -P.101-109.
160. Fröhlich H. The Biological Effects of Microwaves and Related Questions // Advances in Electronics and Electron Physics. 1980. - Vol.153. -P. 85-152.
161. Fröhlich H. The Biological Effects of Millimeter Waves // Models Photoresponsiveness, Proc. NATO Adv. Study Inst. (San Moniato 29 Aug. 8 Sept., 1982). - New York- London, 1983. - P.39-42.
162. Functional endothelin A receptor on gastric smooth muscle cells / Y. Chijiiwa, H. Okabe, H. Akiho, N. Harada, H. Nawata // Digestion. 1995. -Vol.56, N2. - P.171-174.
163. Functional gastroduodenal disorders / N.J. Talley, V. Stanghellini, R.C. Heading et al. // Gut. 1999. - Vol.45 (suppl.2). - P. 1137-42.
164. Gnerquin-Kern J.L. Hiperthermie Locale par Micro-Ondes in Therapeutiquc Cancerologiquc. L" Universit. Louis Paster de Strasburg, 1980. - 132 p.
165. Gregor J.C. Proton pump inhibitors: cost-effective agents for management of reflux-induced esophagitis // Am. J. Manag. Care. 2000. -Vol.6, N8. - 934-935.
166. Grundler W. Biological effects of RF and MW energy at molecular level // Biological effects and diesimetru of nonionizing radiation / M. Grandolfo, S. Michaelson, A. Rind, eds Plenum Press. No.Y. London, 1983. -P.299-318.
167. Haem oxygenase in enteric nervous system of human stomach and jejunum and co-localization with nitric oxide synthase / S.M. Miller, D. Reed, M.G. Sarr et al. // Neurogastroenterol. Motil. 2001. - Vol.13, N2. - P. 121131.
168. Haggitt R.C. Barrett's Esophagus, Dysplasia, and Adenocarcinoma // Hum. Pathol. 1994. - Vol.25, N10. - P.982-993.
169. Harding S.M., Sontag S.J. Asthma and gastroesophageal reflux // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95, N8 Suppl. - P.S23-32.
170. Helicobacter pylori infection inhibits reflux esophagitis by inducing atrophic gastritis / T. Koike, S. Ohara, H. Sekine et al. // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.94, N12. - P.3468-3472.
171. Henry J.P., Lenaerts A., Ligny G. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux in the adult: guidelines recommended by French and Belgian consensus // Rev. Med. Brux. 2001. - Vol.22, N1. - P.27-32.
172. Hirschowitz B.I. Pepsin and the esophagus // Yale J. Biol. Med. -1999. Vol.72, N2-3. - P.133-143.
173. Howard P.J., Heading R.C. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease // Wld. J. Surg. 1992. - Vol.16. - P.288-293.
174. Howden C.W., Freston J.W. Setting the "gold standards"in the management of gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology Today. -1996. Vol.6. - P. 1-4.
175. Hopwood D. Oesophageal defence mechanisms // Digestion. -1995. Vol.56 (Suppl 1). - P.5-8.
176. Hungin A.P.S., Rubin G.P., O'Flanagan H. How regularly do patients on long term PPIs take their therapy? // Gastroenterology. 1997. -Vol. 112. --P.A19.
177. Ileal and colonic contractions by endothelin-1 in experimentally induced paralytic ileus in rats / E. Tekin, F. Taneri, E. Ersoy et al. // Gen. Pharmacol. 1999. - Vol.32, N6. - P.631-635.
178. Increased Frequency of Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation Induced by Gastric Distention in Reflux Patients With Hiatal Hernia / P. J. Kahrilas, G. Shi, M.Manka, R. J. Joehl //Gastroenterology. 2000. -Vol.118.-P. 688-695.
179. Ineffective esophageal motility (IEM): the primary finding in patients with nonspecific esophageal motility disorder / L.P. Leite, B.T. Johnston, J. Barrett et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol.42, N9. - P. 1859-1865.
180. Induction of endothelin-1 synthesis by IL-2 and its modulation of rat intestinal epithelial cell growth / T. Shigematsu, S. Miura, M. Hirokawa et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol.275, N3 Pt 1. - P.G556-563.
181. Inflammation and Intestinal Metaplasia of the Gastric Cardia: The Role of Gastroesophageal Reflux and H. pylori Infection / J.R. Goldblum, J.J. Vicari, G. W. Falk et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P.633-639.
182. Involvement of Nitric Oxide in Human Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxations and Esophageal Primary Peristalsis / D. P. Hirsch, R. H. Holloway, G. N. J. Tytgat, G. E. E. Boeckxstaens // Gastroenterology. 1998. -Vol.115.-P.1374-1380.
183. Ireland A. Clinician's Manual on Management Issues in Gastroesophageal Reflux Disease // Gut. 2001. - Vol.48. - P. 582d.
184. Ischemia-reperfusion increases gastric motility and endothelin-1 -induced vasoconstriction / J.G. Wood, Z.Y. Yan, Q. Zhang, L.Y. Cheung // Am. J. Physiol. 1995. - Vol.269, N4 Pt 1. - P.G524-531.
185. Jaup B. Gastroesophageal reflux after cure of H. pylori infection // Gastroenterology. 1997. - Vol.113. - P.2019a.
186. Jones M.P., Schubert M.L. Initiation And Perpetuation Of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. -P.1296-1297.
187. Jones R., Bytzer P. Acid suppression in the management of gastroesophageal reflux disease-an appraisal of treatment options in primary care // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol.15, N6. - P.765-772.
188. Kaiser F. Theory of resonant effects of RF and MW energy // Biological effects and dosimetry of nonionizing radiation / M. Grandolfo, S. Michaelson, A. Rind, eds Plenum Press. No.Y. London, 1983. - P.251-282.
189. Kaspari S., Biedermann A., Mey J. Comparison of Pantoprazole 20 mg to Ranitidine 150 mg b.i.d. in the Treatment of Mild Gastroesophageal Reflux Disease // Digestion. 2001. - Vol.63, N3. - P.163-170.
190. Kahrilas P.J. Atypical/complicated gastroesophageal reflux disease American college of gastroenterology 1995. Annual postgraduate course // Management Issues in Gastroenterology: Medical and surgical options. 1995. - Vol.1. -P.A-41-54.
191. Kahrilas P.J. Gastroesophageal reflux disease // JAMA. 1996. -Vol.276. -P.983-988.
192. Kahrilas P.J. Anatomy and physiology of the gastroesophageal junction // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1997,- Vol.26, N3. - P.467-486.
193. Kahrilas P.J. Hiatus Hernia and GERD // GERD: the last word.?, 1997. P.52-53.
194. Kahrilas P.J. GERD revisited: advances in pathogenesis // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol.45, N23. - P. 1301-1307.
195. Kawano S., Tsuji S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review in gastric mucosal injury and protection // J. Gastroenterol. Hepatol. -2000. Vol.15, Suppl. - P.D1-6.
196. Kedzierski R.M., Yanagisawa M. Endothelin System: The Double-Edged Sword in Health and Disease // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. -Vol.41. - P.851-876.
197. Keilmann F. Experimental R.F. and MW resonant nonthermal effects // Biolog. Eff. and Dosim. Nonionizing Radiation. 1983. - P.283-297.
198. King-VanVlack C.E., Mewburn J.D., Chapler Ch.K. Receptor-mediated vascular and metabolic actions of endothelin-1 in canine smallintestine // Gastrointestinal and Liver Physiology. 1999. - Vol. 276, Issue 5. -P.G1131-G1136.
199. Koop H. Der Stellenwert der Protonenpumpenblocer in der Therapie der Ulcuskrankheit // Z. Gstroenterol. 1995. - Bd.33, Suppl.l. - S.22-26.
200. Krowicki Z. K. Hornby P.J. Hindbrain neuroactive substances controlling gastrointestinal function / In: Regulatory Mechanisms in Gastrointestinal Function, ed. by T. S. Gaginella. CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, 1995. -P.277-319.
201. Krowicki Z.K., Nathan N.A., Hornby PJ. Excitatory gastric motor and cardiovascular effects of endothelins in the dorsal vagal complex are mediated through ET(A) receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. -Vol. 282, N2. - P.535-542.
202. La M., Reid J.J. Endothelin-1 and the regulation of vascular tone // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol.22, N5. - P.315-323.
203. Lanas A., Santolaria S. Gastroesophageal reflux disease (GERD): current agents and future perspective // Curr. Pharm. Des. 2001. - Vol.7, N1.- P.1-18.
204. Lansoprazole and ranitidine in the maintenance treatment of reflux oesophagitis / A.L. Gough, R.G. Long, B.T. Cooper et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol.10. - P.529-539.
205. L-arginine/nitric oxide pathway modulates gastric motility and gallbladder emptying induced by erythromycin and liquid meal in humans / S. Fiorcci, E. Distrutti, A. Quintieri et al. // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol.40, N6.- P. 1365-1371.
206. Leung W.K., Graham D.Y. Ulcer and gastritis // Endoscopy. 2001.- Vol.33, N1.-P.8-15.
207. Long-term Omeprazole Treatment in Resistant Gastroesophageal Reflux Disease: Efficacy, Safety, and Influence on Gastric Mucosa / E. C. Klinkenberg-Knol, F. Nelis, J. Dent et al. // Gastroenterology. 2000. -Vol.118. - P.661-669.
208. Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial / S.J. Spechler, E. Lee, D. Ahnen et al. // JAMA. 2001. - Vol.285, N18. -2331-2338.
209. Lopez-Belmonte J., Whittle B.J. Endothelin-1 induces neutrophil-independent vascular injury in the rat gastric microcirculation // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol.4, N278(1). - P.R7-9.
210. Loss of secondary esophageal peristalsis is not a contributory pathogenetic factor in posterior laryngitis / S.O.Ulualp, C. Gu, R.J. Toohill, R. Shaker//Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2001. - Vol.110, N2. - P.152-157.
211. Maher J.W., Hocking M.P., Woodward E.R. Reoperations for esophagitis following failed antireflux procedures // Ann. Surg. 1985. -Vol.201, N6. - P.723-727.
212. Management of gastro-oesophageal reflux disease in general practice / J. Dent, R. Jones, P. Kahrilas, N.J. Talley // BMJ. 2001. - Vol. 322. p.344-347.
213. Management of patients with gastroesophageal reflux disease: a long-term follow-up study / P. Gambitta, A. Indriolo, P. Colombo et al. // Current. Ther. Res. 1998. - Vol.59. - P.2.75-287.
214. Masaki T., Yanagisawa M. Goto K. Physiology and pharmacology of endothelins // Med. Res. Rev. 1992. - Vol.12. - P.391-421.
215. Masaki T., Vane J. R., Vanhoutte P. M. V. International Union of Pharmacology nomenclature of endothelin receptors // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol.46. - P.137-142.
216. McCallum R.W. Pharmacologic modulation of motility // Yale. J. Biol. Med. 1999. - Vol.72, N2-3. - P. 173-180.
217. Menke J.J. Drug interactions and the cytochrome P-450 system // S. D. J. Med. 2000. - Vol.53, N6. - P.231-232.
218. Methodological factors affecting esophageal clearance /1. Kane, M. Bouchoucha, A.A. Moukarzel, et al. // Arch. Physiol. Biochem. 1996. -Vol.104, N1. - P.8-13.
219. Miller L.G., Yancovic J. Metoclopramide-induced movements disorders // Arch, intern. Med. 1989. - Vol.149. - P.2486-2492.
220. Minashi K., Kusano M. Esophageal peristalsis, lower esophageal function, and the methods of their evaluation // Nippon. Rinsho. 2000. -Vol.58, N9. - P.1827-1831.
221. Multivariate analysis of pathophysiological factors in reflux oesophagitis / G. Cadiot, A. Bruhat, D. Rigaud et al. // Gut. 1997. - Vol.40, N2. - P.167-174.
222. Murray J. A., Camilleri M. The Fall and Rise of the Hiatal Hernia // Gastroenterology. 2000. - Vol.119. - P. 1779-1781.
223. Nankervis C.A., Nowicki P.T. Role of endothelin-1 in regulation of the postnatal intestinal circulation // Gastrointestinal and Liver Physiology.2000. Vol. 278, Issue 3. - P. G367-G375.
224. Nankervis C.A., Dunaway D.J., Miller C.E. Endothelin ETa and ETb receptors in postnatal intestine // Gastrointestinal and Liver Physiology.2001. Vol.280, Issue 4, P.G555-G562.
225. O'Connor H.J. Gastro-oesophageal reflux disease, Helicobacter pylori and gastric cardia. A tale of two pathologies? // Dig. Liver. Dis. 2000. -Vol.32, N7. - P.573-576.
226. Oesophageal acid clearance in patients with severe reflux oesophagitis / C.P. Barham, D.C. Gotley, A. Mills, D. Alderson // Br. J. Surg. -1995. Vol.82, N3. - P.333-337.
227. Oesophageal acid and salivary secretion: is chewing gum a treatment option for gastro-oesophageal reflux? / J. von Schonfeld, M. Hector, D.F. Evans, D.L. Wingate // Digestion. 1997. - Vol.58, N2. - P. 111-114.
228. Oesophageal acid clearance in patients with systemic sclerosis: effect of body position / G. Basilisco, F. Carola, M. Vanoli et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol.8, N3. - P.205-209.
229. Organization and neurochemistry of vagal preganglionic neurons innervating the lower esophageal sphincter in ferrets / N.P. Hyland, T.P. Abrahams, K. Fuchs et al. // J. Comp. Neurol. 2001. - Vol.5, N430 (2). -P.222-234.
230. Ogorek C.P., Fisher R.S. Detection and treatment of gastroesophageal reflux disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1989. -Vol.18, N2. - P.293-313.
231. Ontogeny of endothelin and its receptors in the brain / Gulati, A., Rebello, S„ Chari, G. and Bhat, R. // Life Sci. 51: 1715-1724, 1992.
232. Opgenorth, T. J. Endothelin receptor antagonism. Adv. Pharmacol. 33: 1-65, 1995.
233. Orlando R.C. The pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: the relationship between epithelial defense, dysmotility, and acid exposure // Am. J. Gastroenterol. 1997. - Vol.92, N4 (Suppl). - P.3S-5S; discussion 5S-7S.
234. Ouatu-Lascar R., Triadafilopoulos G. Oesophageal mucosal diseases in the elderly // Drugs. Aging. 1998. - Vol.12, N4. - P.261-276.
235. Pace F., Bianchi Porro G. Gastro-oesophageal reflux and Helicobacter pylori // Dig. Liver. Dis. 2000. - Vol.32 Suppl 3. - P.S202-206.
236. Pandolfino J.E., Kahrilas P.J. Smoking and gastro-oesophageal reflux disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol.12, N8. - P.837-842.
237. Pandolfino J. E., Howden C. W., Kahrilas P. J. Motility-Modifying Agents and Management of Disorders of Gastrointestinal Motility // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. - P. 32S-47S.
238. Pearse A. G. E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormoneprodusing cells of the APUD series and the embryologic,phisiolologic and pathologic implication of the concept // J. Histochem. Cytochem. 1969. - Vol. 17. - N5. - P. 303 - 313.
239. Pearce A.G.E. The diffuse neuroendocrine system and the APUD concept // Med. Biol.-1977. V.55, N3. - P.149-156.
240. Penagini R. Bile reflux and oesophagitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol.13, N1. - P.J-3.
241. Perua D.A. Ulcerogemesis: integrating the roles of Helicobacter pylori and acid secretion in duodenal ulcer // Am.J. Gastroenterol. 1997. -Vol.92, N4 Suppl. - P.8-13.
242. Pharmacological Characterization of a Novel 5-HT(4) Receptor Agonist, TS-951, in vitro / S. Kajita, C. Ito, R. Kawamura et al. // Pharmacology. 2001. - Vol.63, N1. - P.8-16.
243. Plasma and gastric mucosal endothelin-1 concentrations in patients with peptic ulcer / E. Masuda, S. Kawano, T. Michida et al. // Dig. Dis. Sci. -1997. Vol.42, N2. - 314-318.
244. Poynard T. French Cooperative Study Group. Relapse rate of patients after healing of oesophagitis—a prospective study of alginate as self-care treatment for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. - Vol.7. -P.385-392.
245. Prevalence of histological reflux oesophagitis in H. pylori positive patients: effect of density of H. pylori and activity of inflammation / Z. Abbas, R. Fareed, M.N. Baig et al. // J. Pak. Med. Assoc. -2001. Vol. 51, N1. - P.36-41.
246. Primary peristalsis is the major acid clearance mechanism in reflux patients / A. Anggiansah, G. Taylor, N. Bright et al. // Gut. 1994. - Vol.35, N11. - P. 1536-1542.
247. Purification and characterization of endothelin-converting enzyme from rat lung / M. Takahashi, Y. Matsushita, Y. Iijima, K. Tanzawa // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268, N28. - 21394-21398.
248. Quigley E. M. M., Hasler W. L., Parkman H. P. Aga Technical Review on Nausea and Vomiting // Gastroenterology. 2001. - Vol.120. -P.263-286.
249. Rebound Hypersecretion After Omeprazole and Its Relation to On-Treatment Acid Suppression and Helicobacter pylori Status / D. Gillen, A. A. Wirz, J.E. Ardill, K. E. L. Mccoll // Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 239-247.
250. Relationship between recurrence of gastric ulcer and the microcirculation / M. Akimoto, H. Hashimoto, M. Shigemoto, I. Yokoyama // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol.31 Suppl 1. - P.S507-508.
251. Richter J. Do we know the cause of reflux disease? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - N11, Suppl 1. - P.S3-9.
252. Risk factors for erosive reflux esophagitis: a case-control study / B. Avidan, A. Sonnenberg, T.G. Schnell, S.J. Sontag // Am. J. Gastroenterol. -2001. Vol.96, N1. - P.41-46.
253. Robinson M. Drugs, bugs and esophageal pH profiles // GERD: the last word.?. 1997.-P. 32-33.
254. Rydberg L., Ruth M., Lundell L. Characteristics of secondary oesophageal peristalsis in operated and non-operated patients with chronic gastro-oesophageal reflux disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. -Vol.12, N7. - P.739-743.
255. Said S.A., El-Mowafy A.M. Role of endogenous endothelin-1 in stress-induced gastric mucosal damage and acid secretion in rats // Regul. Pept. 1998. - Vol.73, N1. - P.43-50.
256. Shahbazian A., Holzer P. Regulation of Guinea Pig Intestinal Peristalsis by Endogenous Endothelin Acting at ETb Receptors // Gastroenterology. 2000. - Vol.119. - P.80-88.
257. Schiffrin E.L. Endothelin: role in hypertension // Biol. Res. 1998. -Vol.31, N3. - P. 199-208.
258. Schiffrin E.L., Touyz R.M. Vascular biology of endothelin // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol.32 Suppl 3. - S2-13.
259. Shahbazian A., Holzer P. Regulation of guinea pig intestinal peristalsis by endogenous endothelin acting at ET(B) receptors // Gastroenterology 2000. - Vol.119, N1. - P.80-88.
260. Schowengerdt CG. Standard acid reflux testing revisited // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol.46,N 3. - P.603-605.
261. Signal Transduction in Contraction of Esophageal and LES Circular Muscle / P. Biancani, K.M. Harnett, W. Cao et al. // GERD. the last word? -1997. P.20-21.
262. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Role of endothelin-1 and constitutive nitric oxide synthase in gastric mucosal resistance to indomethacin injury: effect of antiulcer agents // Scand. J. Gastroenterol.- 1999. Vol.34, N5. - P.459-464.
263. Smid S.D., Blackshaw L.A. Vagal ganglionic and nonadrenergic noncholinergic neurotransmission to the ferret lower oesophageal sphincter // Auton. Neurosci. 2000. - Vol.28, N86(1-2). - P.30-36.
264. Smouth A.J., Akkermans L.M. Normal and disturbed motility of the gastrointestinal tract. Petersfield, 1993. 313p.
265. Sonnenberg A., El-Serag H. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease // GERD: the last word.? 1997. - P.51.
266. Sontag S.J. Rolling review: gatroesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. -1993. Vol.7. - P.293-312.
267. Spechler S. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease // Digestion. 1992. - Vol.51, Suppl.l. - P.24-29.
268. Spechler S.J. AGA Technical Review on Treatment of Patients With Dysphagia Caused by Benign Disorders of the Distal Esophagus // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P.233-254.
269. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-ana'ysis / N. Chiba, C.J. De Cara, J.M. Wilkinson, R.H. Hunt // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - P. 1798-1810.
270. Storr M., Meining A., Pathophysiology and Pharmacological Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease // Digestive Diseases. 2000. -Vol.18, N2. - P.93-102.
271. Substitute/ enzimidasoles inhibit gastric secretion by blocking H/K-ATPase/ E. Felice,. T. Berglind, G. Sachs et al. // Nature. 1981. -Vol.290. - P. 159.
272. Symptomatic gastro-oesophageal reflux disease: double blind controlled study of intermittent treatment with omeprazole or ranitidine / K.D. Bardhan, S. Mtiller-Lissner, M.A. Bigard et al. // BMJ. 1999. - Vol. 318. -P.502-507.
273. Testoisi P.A. Gastroesophageal Reflux Disease. Etiopathogenesis and Clinical Manifestations // Gastroenterology International. 1997. - Vol.10 (Suppl.2). - P. 14-17.
274. The delays in intestinal motility and neutrophil infiltration following burn injury in rats involve endogenous endothelins / E.E. Unluer, I. Alican, C. Yegen, B.C. Yegen // Burns. 2000. - Vol.26, N4. - P.335-340.
275. The development of the endothelin-1-induced gastric ulcer: time sequence analysis of morphologic changes / L. Spyridon, N. Akira, K. Hiromasa et al. // Int. J. Exp. Pathol. 1994. - Vol.75, N5. - P.345-355.
276. The endoscopic assessment of oesophagitis: a progress report on observer agreement / D. Armstrong, J.R. Bennett, A.L. Blum et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol.111. - P.85-92.
277. The endothelin system in normal human colon / G. Egidy, L. Juillerat-Jeanneret, P. Korth et al. // Gastrointestinal and Liver Physiology. -2000. Vol.279,Issue 1. - P.G211-G222.
278. The extent of duodenogastric reflux in gastro-oesophageal reflux disease / R.E. Marshall, A. Anggiansah, W.A. Owen et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol.13, N1. - P. 1-3.
279. The gastric cardia in gastro-oesophageal disease / H.M.T. El-Zimaity, V.J. Verghese, J. Ramchatesingh, D.Y. Graham // J. Clin. Pathol. -2000. Vol. 53. - P. 619-625.
280. The second Canadian gastroesophageal reflux disease consensus: moving forward to new concepts / A.B.R. Thomson, N. Chiba, D. Armstrong et al. // Can. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 12. - P.551-556.
281. The Seroprevalence of cagA-Positive Helicobacter pylori Strains in the Spectrum of Gastroesophageal Reflux Disease / J.J. Vicari, R.M. Peek, G.W. Falk et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. - P.50-57.
282. Thitiphuree S., Talley NJ. Esomeprazole, a new proton pump inhibitor: pharmacological characteristics and clinical efficacy // Int. J. Clin. Pract. 2000. - Vol.54, N8. - P.537-541.
283. Tolerance during 29 days of conventional dosing with cimitidine, nizatidine, famotidine or ranitidine / C.U. Nwokolo, J.T. Smith, C. Gavey, A. Sawyer, R.E. Pounder // Aliment.Pharmacol.Ther. 1991. - Vol.4 (Suppl. 1). -P.29.
284. Tolman K.G., Chandramouli J., Fang J.C. Proton pump inhibitors in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease // Expert. Opin. Pharmacother. 2000. - Vol.1, N6. - P.l 171-1194.
285. Tytgat G.N.J., Blum A.L., Verlinden M. Prognostic factors for relapse and maintenance treatment with cisapride in gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 9. - P. 271-280.
286. Update on the pathophysiology and management of gastro-oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy / G.N.J. Tytgat, J. Janssens, J.C. Reynolds, M. Wienbeck // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol.8. - P.603-611.
287. Vaezi M.F., Richter J.E. Importance of Bile Reflux in Baretts Esophagus // Pract. Gastroenterol. 1995. - Vol.19, N8. - P.52B-52J.
288. Vaezi M.F., Richter J.E. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 1996. -Vol.111, N5. - P.l 192-1199.
289. Vagal and sympathetic influences on the ferret lower oesophageal sphincterT / L.A. Blackshaw, J.A. Haupt, T. Omari, J. Dent // J. Auton. Nerv. Syst. 1997. - Vol.13, N66(3). - P. 179-188.
290. Vakil N.B., Go M.F. Debating the role of Helicobacter pylori infection // Am. J. Manag. Care. 2001. - Vol.7(Suppl.l). - P.S27-32.
291. Verlinden M. Review article: a role for gastrointestinal prokinetic agents in the treatment of reflux oesophagitis? // Aliment. Pharmacol. Ther -1989.-Vol.3, N2.-P.113-131.
292. Wienbeck M., Barnet J. Epidemiology of reflux disease and reflux esophagitis // Scand. J. Gastroenterol. 1989. -Vol. 24(Suppl. 156). - P. 7—13.
293. Wienbeck M., Barnert J., Eberl T. Proven indication for manometry and pH determination of the esophagus // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. -1994. Vol.83, N25-26. - P.779-782.
294. Westbrook J.I., Mcintosh J.H., Duggan J.M. Accuracy of provisional diagnoses of dyspepsia in patients undergoing first endoscopy // Gastrointest. Endosc. 2001. - Vol.53, N3. - P.283-288.
295. Wormsley K.G. Safety profile of ranitidine. A review // Drugs. -1993. Vol.46, N6. - P.976-985.