Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Роль аллергии и псевдоаллергии в формировании реакций непереносимости препаратов пиразолонового ряда

На правах рукописи

- 9 И ЮЛ

ТУЗЛУКОВА Елена Борисовна

РОЛЬ АЛЛЕРГИИ И ПСЕВДОАЛЛЕРГИИ В ФОРМИРОВАНИИ РЕАКЦИЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ПРЕПАРАТОВ ПИРАЗОЛОНОВОГО РЯДА

14.00.36 — Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1997

Работа выполнена в Государственном научном центре Институте иммунологии Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Н.И.Ильина

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Л.ВЛусс

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.А.Польнер доктор медицинских наук, профессор И.И.Балаболкин

Ведущая организация — Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 16 июня 1997 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 074.09.01 при Институте иммунологии Минздрава России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д.24, корп.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии Минздрава России.

Автореферат разослан " ^ " 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор медицинских наук Л.С.Сеславина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Лекарственная аллергия является одной из важнейших проблем современной медицины в связи с постоянным ростом побочных реакций от лекарственной терапии, их тяжести, осложнений и высокой летальности (Aask 1984, Andersen G. А. 1987, Л. Йегер 1986, Латышева Т. В. 1990-1997, Лусс Л.В. 1983-1997, Ли-Сун-Чхор 1986, Польнер А. А. 1984-1993 и др.).

Анализ опубликованных данных показывает, что среди всех побочных реакций, вызываемых медикаментозной терапией, на долю лекарственной аллергии приходится около 65%.

Среди медикаментов, вызывающих развитие аллергических реакций, наиболее часто называют пенициллин и другие антибиотики (до 55%), сульфаниламидные препараты (до 10%), нестероидные противовоспалительные препараты (до 11%), местные анестетики (до 6%) и другие (до 40%).

Наиболее грозными проявлениями лекарственной аллергии являются анафилактический шок, синдром Лайелла, острые ток-сико-аллергические реакции, которые в последние годы все чаще развиваются после введения пиразолонов, сульфаниламидных препаратов, производных пенициллина (Латышева Т.В. 1996-1997, Балаболкин И.И. 1995 и др.).

Диагностика и профилактика лекарственной аллергии остается чрезвычайно сложной проблемой ввиду недостаточной изученности всего многообразия механизмов развития, отсутствия единых критериев верификации диагноза, отсутствия уточненных сведений о распространении и провоцирующих ее факторах.

Все вышеизложенное определяет актуальность выбранного направления исследований.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования является изучение роли аллергии и псевдоаллергии в формировании непереносимости лекарственных препаратов — производных пиразолона.

Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи:

• изучить распространение лекарственной аллергии, и том числе к производным пиразолона, в структуре аллергических заболеваний;

• выявить соотношение истинных аллергических реакций и псевдоаллергии у больных с лекарственной непереносимостью производных пиразолона;

• выявить факторы, провоцирующие развитие истинных аллергических реакций и псевдоаллергии к препаратам пира-золонового ряда;

• изучить клинические варианты течения лекарственной аллергии и псевдоаллергии к производным пиразолона;

• представить особенности аллергологической и иммунологической характеристики больных с лекарственной непереносимостью производных пиразолона;

• разработать методы профилактики аллергических реакций к производным пиразолона;

• изучить перекрестнореагирующие свойства производных пиразолона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые на основании углубленного комплексного клинико-аллергологического и иммунологического обследования показана роль и значимость истинных аллергических и псевдоаллергических реакций в формировании гиперчувствительности к производным пиразолона.

Показано, что лекарственная аллергия к производным пиразолона в 72% случаев протекает по механизмам гиперчувствительности немедленного типа. У 28% пациентов непереносимость пи-разолонов протекает по механизмам псевдоаллергии.

Показано, что за последние 6 лет отмечается постоянный рост лекарственной аллергии, которая в настоящее время занимает в структуре аллергических заболеваний четвертое место.

Выявлено, что у трети больных с псевдоаллергическими реакциями на производные пиразолона отмечаются изменения в системе комплемента, характеризующиеся снижением уровня Сз, что косвенно указывает на активацию альтернативного пути комплемента.

Выявлены факторы, провоцирующие развитие истинных и псевдоаллергических реакций на производные пиразолона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Впервые на основании анализа многолетних клинических наблюдений, результатов лабораторных, аллергологических и иммунологических исследований представлены данные об особенностях клиники, диагностики и профилактики лекарственной непереносимости производных пиразолона:

• выявленная высокая частота и распространенность лекарственной непереносимости препаратов ииразолоиового ряда подчеркивает необходимость соблюдения строгих показаний и обоснованности назначения этих препаратов в клинике;

• представленные основные клинические варианты аллергических и псевдоаллергических реакции на производные пиразолона позволяют проводить дифференциальную диагностику этих реакций;

• выявленные группы риска по лекарственной непереносимости производных пиразолона, в том числе аллергических реакций на них, позволяют проводить профилактику этих грозных осложнений;

• показано, что среди производных пиразолона самой частой причиной развития аллергических реакций является анальгин. Это обстоятельство необходимо учитывать при выборе анальгетиков, т.к. в настоящее время анальгин является одним из наиболее часто и бесконтрольно принимаемых обезболивающих препаратов;

• доказано, что для специфической диагностики лекарственной аллергии наиболее информативным является тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo (ТТЕЭЛ ¡n vivo);

• показано, что ТТЕЭЛ in vivo может использоваться не только для диагностики лекарственной аллергии к производным пиразолона, но и для подбора медикаментов, необходимых для лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Среди аллергических заболеваний лекарственная аллергия занимает 4-ое место и составляет 9,6%. Аллергические реакции на производные пиразолона занимают 2-ое место в структуре лекарственной аллергии.

2. Реакции непереносимости производных пиразолона могут протекать по механизмам аллергии и псевдоаллергии. Истинные аллергические реакции на производные пиразолона выявлены у 72% больных, а у 28% пациентов эти реакции протекают по механизмам псевдоаллергии.

3. Выявлены факторы, способствующие развитию аллергических реакций на производные пиразолона, и этиологическая значимость разных препаратов пиразолонового ряда в развитии лекарственной аллергии.

4. Представлены клинико-аллергологическая и иммунологическая характеристики разных видов лекарственной непереносимости производных пиразолона.

5. Разработаны диагностика и методы профилактики аллергических реакций на производные пиразолона.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 7 работ. Результаты доложены на конференциях Института иммунологии Минздрава России (1995, 1996 гг.), на 1-ой Национальной конференции Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (1997 г.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на /^"страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована ¿Г рисунками, /<Р таблицами и ^ графиками. В списке использованной литературы содержится .¿^"источников, из них /¿¿""отечественных и 7 г О зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в научно-консультативном отделении Института иммунологии Минздрава России.

В работе использовали клинико-лабораторные, аллергологи-ческие и иммунологические методы исследования. Клинико-лабораторные методы включали сбор анамнеза жизни и болезни, лабораторные методы исследования крови, мочи, мокроты, кала и других биологических объектов по общепринятым методикам.

Аллергологическое обследование включало:

• сбор аллергологического, фармакологического и пищевого анамнеза;

• кожные тесты с аллергенами;

• тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с медикаментами. Дозы препаратов, используемые в тесте:

— нестероидные противовоспалительные препараты — 100 мкг/мл

— пенициллин — 1 мкг/мл

— антибиотики других групп — от 10 мкг/мл до 100

мкг/мл

— сульфаниламидные препараты — 100 мгк/мл

— местные анестетики — 100 мгк/мл

— другие — 100 мкг/мл

• прямой базофильный тест Шелли;

• выявление специфических IgE-антител к атоническим аллергенам в сыворотке крови методом ИФА.

Иммунологические методы включали:

• определение уровня иммуноглобулинов классов А, М, G (по Манчини, 1965), класса IgE (методом ИФА);

• определение клеточных показателей иммунитета; содержание отдельных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови (CD3+%, CD4+%, соотношение CD4+/CD8+ и абсолютное количество клеток в мкл);

• определение показателей нейтрофильного фагоцитоза;

• определение уровня компонентов комплемента (С|, С2, С3, С4) гемолитическим методом (Вавилова Л.М. и др. 1984 г.).

Статистическая обработка материала проводилась с использованием Т-критериев Стыодента, корреляционного и регрессивного анализов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В период с 1990 по 1995 годы из 23050 первично обратившихся больных с аллергическими заболеваниями по поводу лекарственной аллергии были направлены 2200 человек, что составляет 9.6%.

На рисунке 1 представлена структура аллергических заболеваний по обращаемости в научно-консультативное отделение за шестилетний период. Лекарственная аллергия занимает 4-е место, уступая лишь таким распространенным заболеваниям, как бронхиальная астма, поллиноз и крапивница.

Клинико-аллергологическое обследование проведено 1500 больным с направительным диагнозом "Лекарственная аллергия". Возраст обследованных больных колебался от 27 до 72 лет, в среднем составив 41 год. Среди них женщин было 1150 (76,6%), мужчин — 350 (23,4%). Таким образом, непереносимость медикаментов чаще встречалась у женщин. Эта особенность также была отмечена и другими авторами.

При сборе фармакологического анамнеза у всех больных отмечалась непереносимость медикаментов из разных химических групп (табл. 1). Реакции непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов отмечались у 535 человек (35,7% опрошенных больных) и занимали 2-ое место по частоте развития, уступая лишь антибиотикам. Шестилетнее наблюдение за больными лекарственной аллергией показало постоянный рост аллергических реакций на препараты пиразолонового ряда, вероятно связанный с широким их использованием в клинике. Из 535 больных, указывающих на развитие реакций при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, более чем у 75% они возникали на введение анальгина, у 66,3% — на введение амидопирина, у 31,4% — аспирина, у 28% — ибупрофена, другие несте-

Рис. 1. Динамика в структуре аллергопатологий по данным НКО Института иммунологии.

1 — Бронхиальная астма, 2 — крапивница и АНО, 3 — поллиноз, 4 — лекарственная аллергия, 5 — атопический дерматит, 6 — пищевая аллергия, 7 — инсектная аллергия, 8 — ТАС, 9 — аллергический ринит, 10 — холодовая аллергия, 11 — ОТАР.

роидные противовоспалительные препараты вызывали меньшее число реакций. Таким образом, из группы НПВП чаще всего аллергические реакции вызывали препараты пиразолонового и пи-разолидонового ряда, из которых на 1-ом месте был анальгин.

Таблица 1

Результаты фармакологического анамнеза обследованных больных

(л=1500)

Медикамент, вызывающий реакцию Количество %

больных выявления

1. Антибиотики: 570 38

- пенициллин 250 16,7

- цефалоспорины 170 11,3

- аминогликозиды 115 7,7

- тетрациклины 95 6,3

- левомицетин 51 3,4

- эритромицин 55 3,6

- сумамед 12 0,8

- таривид 5 0,3

2. Нестероидные противовоспалитель- 535 35,7

ные препараты

3. Местные анестетики 365 24,3

4. Сульфаниламидные препараты 350 23,3

5. Гипотензивные препараты 187 12,5

6. Йод- и бром-содержащие препараты 82 5,5

7. Витамины 79 5,3

8. Наркотические средства (вводимые 75 5,0

при и после оперативных вмеша-

тельств, травм, вводный наркоз и т.п.)

9. Гормональные препараты 59 3,9

10. Цитостатики 37 2,5

11. Другие 315 21,0

При клинико-лабораторном обследовании у больных с лекарственной аллергией были выявлены следующие заболевания (табл. 2). Обращает на себя внимание большое число сопутствующих заболеваний, требующих длительного или частого введения медикаментов.

Сопутствующие заболевания у больных лекарственной аллергией

(л=1500)

Заболевания Количество % выявления

больных

1. Аллергические заболевания, 150 10

из них астматическая триада 45 30 (от числа

больных

аллергией)

2. Заболевания ЛОР-органов:

— хронический тонзиллит 790 52,7

— хрон. субатрофический ларингит 165 11

— хронический гайморит 108 7,2

— хрон. полипозный гаймороэтмоидит 62 4,1

3. Заболевания ЖКТ и гепатобилиариой

системы:

— хронический гастрит 950 63,3

— язвенная болезнь желудка и 12-ти 15! 10

перстной кишки

— хронический холецистит 395 26,3

— хрон. калькулезный холецистит 170 11,3

— хронический панкреатит 101 6,7

— дисбактериоз кишечника 1055 70,3

4. Заболевания органов дыхания,

из них хронический бронхит 187 12,5

5. Сердечно-сосудистые заболевания

— гипертоническая болезнь 78 5,2

— атеросклеротический кардиосклероз с 201 13,4

нарушением сердечного ритма

6. Астено-невротический синдром 650 43,3

7. Вегето-сосудистая дистония 411 27,4

8. Нейро-циркуляторная дистония 205 13,7

9. Гинекологические заболевания:

— гипофункция яичников 99 6,6

— киста яичников 75 5

— миома матки 101 6,7

10. Пародонтит 931 62

Продолжение табл. 2

Заболевания Количество больных % выявления

11. Заболевания опорно-двигательного 785 52,3

аппарата (остеохондроз, пояснично-

крестцовый радикулит, обменный

полиартрит и др.)

12. Системные заболевания (ревматизм, 31 2

СКВ и др.)

13. Грибковые заболевания кожи и сли- 121 8

зистых

14. Катаракта 3 0,2

15. Крапивница 480 32,0

16. Другие 131 8,7

Углубленное клинико-лабораторное, аллергологическое и иммунологическое обследование мы провели 535 больным с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов. Результаты фармакологического анамнеза у этой группы больных представлены в табл. 3. Показано, что наиболее частой причиной развития аллергических реакций среди НПВП являлись анальгин и амидопирин.

При клиническом обследовании выявлены следующие заболевания:

1. Нейро-эндокринные заболевания 170 больных

2. Заболевания желудочно-кишечного тракта

и гепатобилиарной системы 150

3. Крапивница 150

4. Заболевания опорно-двигательного аппарата 100

5. Астматическая триада 45

6. Нейроциркуляторная дистония 30

7. Заболевания сердечно-сосудистой системы 30

8. Обменный полиартрит 10

9. Другие 100

Результаты фармакологического анамнеза у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (л=535)

Медикамент Количество % выявления

больных

Анальгин 401 75

Амидопирин 355 66,3

Ацетилсалициловая кислота 168 31,4

Пенталгин 150 28

Ибупрофен 150 28

Напроксен 69 12.7

Вольтарен 65 12,1

Триган 63 11,8

Баралгин 57 10,7

Бутадион 45 8,4

Индометацин 44 8,2

Парацетамол 35 6,5

Теофедрин 7 1,3

Таким образом, при клиническом обследовании больных с непереносимостью НПВП выявлены те же закономерности, которые характерны для лекарственной аллергии: наличие сопутствующих заболеваний, отличающихся хроническим течением, частыми обострениями, сопровождающиеся болевым синдромом (головные боли, например, при диэнцефальпых кризах пли него го-сосудистой дистопии; боли в суставах; боли в животе, например, при дисменоррее; корешковый синдром при остеохондрозе и т.д.). Это требовало частого или длительного приема анальгетиков, производных пиразолона, таких как анальгин, амидопирин, бута-дион, баралгин, других нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и т.д.), обладающих способностью вызывать как аллергические, так и псевдоаллергические реакции.

В таблице 4 представлены клинические симптомы непереносимости НПВП у обследованных больных. Как видно, чаще отмечались кожные проявления, вегетативные расстройства, респираторные симптомы.

Клинические проявления непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (л=535)

Клинические проявления Количество %

больных выявления

1. Анафилактический шок 6 1,1

2. Анафилактоидный шок 45 8,4

3. Крапивница 380 71,0

4. Ангионевротические отёки Квинке 175 32,7

5. Кожные высыпания неуртикарного 250 46,7

характера

6. Удушье 145 27,1

7. Кашель 15 2,8

8. Боли в животе 67 12,5

9. Ощущение "кома" в горле 252 47,1

10. Чувство сдавления и боли за грудиной 78 14,6

11. Озноб 79 14,8

12. Зуд кожи 395 73,8

13. Судороги 3 0,6

14. Тошнота 195 36,4

15. Рвота 15 2,8

16. Головная боль 272 50,8

17. Головокружение 145 27,1

18. Резкая слабость 98 18,3

19. Дизурические расстройства 15 2,8

20. Лихорадка 75 14,0

В таблице 5 представлены результаты специфического аллер гологического обследования у больных с непереносимостью не стероидных противовоспалительных препаратов. По анамнезу ча ще отмечались аллергические реакции на анальгин, амидопирш и ацетилсалициловую кислоту. С этими же препаратами был по лучен высокий процент положительных результатов ТТЕЭЛ.

ТТЕЭЛ in vivo оказался высокоинформативным методом вы явления лекарственной аллергии не только к антибиотикам i сульфаниламидным препаратам, но и к нестероидным противо воспалительным препаратам. Поскольку ТТЕЭЛ in vivo являете провокационным, его постановка требует строгого соблюдени техники проведения с целью профилактики системных реакций.

Результаты специфического аллергологического обследования с нестероидными противовоспалительными препаратами

Медикаменты Количество больных, принимавших препарат ТТЕЭЛ ПБТ

Всего Реакции на Отсут- Всего Из % Всего Из %

(п=1500), препарат из ствовали них поло- них поло-

% числа принимавших, % реакции положительных жительных положительных житель ных

Анальгин 1500/100 401/26,7 1099 401 270 67,3 56 11 20

Амидопирин 1300/86,7 355/27,3 945 355 207 58,3 35 7 20

Бутадион 180/12 45/25,0 135 45 8 17,7 11 1 9,1

Индометацин 200/13.3 44/22 156 44 12 27,2 10 0 0

Баралгин 307/20,5 57/18,6 250 57 19 33,3 25 2 8

Ибупрофен 611/40,7 150/24,5 461 150 65 43,3 — — —

Ацетилсалицило- 775/51.7 168/21,7 607 168 82 48,8 — — —

вая кислота

Вольтарен 179/11.9 65/36,3 114 65 7 10,8 — — —

Парацетамол 850/56.7 35/4.1 815 35 3 8,6 — — —

При проведении 5902 тестов торможения естественной эмиграции лейкоцитов' с нестероидными противовоспалительными препаратами мы наблюдали развитие реакций у 5 больных (0,08%), из них — у 3-х больных был отек губ и тканей подъязычной области, у 2-х — зуд кожи и усиление имевшегося дерматита кистей и предплечий. Во всех 5-ти случаях реакция снялась в течение 30 минут после в/м введения антигистаминных препаратов.

Прямой базофильный тест Шелли был положительным лишь у 20% больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов. У всех больных, имевших положительный тест Шелли, тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов был также положительным.

Анализ результатов ТТЕЭЛ in vivo с НПВП показал, что при разных заболеваниях его значения различны. Чаще положительные результаты, совпадающие с анамнезом, наблюдались при заболеваниях, сопровождающихся болевым синдромом, требующих частого и/или длительного приема анальгетиков из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (табл. 6).

Действительно, при заболеваниях опорно-двигательного аппарата (остеохондроз позвоночника, пояснично-крестцовый радикулит, обменный полиартрит и др.) больным часто, иногда постоянно, приходится принимать медикаменты, что способствует сенсибилизации организма.

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гепато-би-лиарной системы создаются условия как для сенсибилизации, так и для формирования псевдоаллергии; однако, при частом использовании медикаментов из группы НПВП достоверно чаще развиваются истинные аллергические реакции. При других заболеваниях чаще развиваются псевдоаллергические реакции. При сопоставлении результатов ТТЕЭЛ in vivo с разными медикаментами из группы НПВП выявлена корреляция результатов теста только с анальгином и амидопирином.

Учитывая частоту и тяжесть развития истинных и псевдоаллергических реакций на анальгин, наиболее широко используемый в клинике, мы отдельно провели углубленное клинико-аллерголо-гическое и иммунологическое обследование 79 больным с непереносимостью анальгина в возрасте от 18 до 65 лет. Из них мужчин — 24, женщин — 55, т.е. также показано, что чаще реак-

Таблица 6

Результаты теста торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с нестероидными противовоспалительными препаратами при разных заболеваниях (л=535)

Число больных с наличием аллергических реакций на НПВП в анамнезе ТТЕЭЛ in vivo: число/процент положительных результатов Положительные результаты ТТЕЭЛ in vivo при различных заболеваниях (число/процент)

Астматическая триада п=45 Обменный полиартрит п=10 Нейро-циркуля-торная дистония п=30 Заболевания ЖКТ и гепато-билиарной системы п=150 Заболевания опор-но-двига-тельного аппарата п=100 Другие заболевания п=326

Анальгин п=401 270/67,3 16/35,5 6/60 17/56,6 95/63,3 75/75 61/18,7

Амидопирин п=355 207/58,3 14/31,1 5/50 12/40 81/54 75/75 20/6,1

Бутадион п=45 8/17,7 1/2.2 4/40 не ставили не ставили 0 3/0,9

Индометацин п=44 12/27,2 не ставили 4/40 не ставили не ставили 3/3 5/1,5

Баралгин п=57 19/33,3 3./6.5 не ставили 12/40 4/2,7 не ставили 0

Ибупрофен 11=150 65/43,3 3/6,5 3/30 4/13,3 не ставили 40/40 15/4,6

Аспирин 11=168 82/48,8 15/33,3 3/30 13/43.3 не ставили 42/42 9/2,8

Вольтарен п=65 7/10,8 1/2,2 1/10 не ставили не ставили 5/5 0

Парацетамол п=35 3/8,6 1/2,2 1/10 1/3,3 0 0 0

ции непереносимости анальгина развиваются у женщин. Диагнозы обследованных больных представлены на рисунке 2. На диаграмме отчетливо видно преобладание больных с хронической рецидивирующей крапивницей и ангионевротическими отеками Квинке — 62%. Больные бронхиальной астмой составили 17,7%, астматической триадой — 12,7%, хроническим гнойно-полипо-зным гаймороэтмоидитом — 7,6%.

При клиническом обследовании были выявлены сопутствующие заболевания, представленные на рисунке 3. Как видно на рисунке, заболевания желудочно-кишечного тракта и гепато-били-арной системы явно преобладают, 68,4% и 46,8% соответственно. У четвертой части больных были выявлены заболевания нейро-эндокринной системы и опорно-двигательного аппарата, 25,3% и 27,8% соответственно.

Анализ течения сопутствующих заболеваний показал, что для всех больных было характерно наличие болевого синдрома, по поводу которого пациенты были вынуждены принимать анальгин и другие производные пиразолона. Таким образом, и на этой группе больных показано, что факторами, способствующими развитию лекарственной аллергии, являются: наличие хронических заболеваний с частыми обострениями, наличие болевого синдрома, частый и/или длительный прием анальгина и других НПВП.

Анализ фармакологического анамнеза показал, что ранее все больные принимали анальгин без реакции. Развитие непереносимости анальгина отмечалось через 3-15 лет от начала приема препарата. У всех больных аллергические реакции возникали в течение от 15 мин. до 3-х часов после приема анальгина. Клинические проявления непереносимости анальгина представлены на рисунке 4. На рисунке видно, что чаще встречалась крапивница — 69,6%. Удушье — в 14%, лихорадка — в 14%, сочетание удушья и крапивницы — в 16,5%. Реже встречались головная боль, боли в животе, лимфоаденопатия.

На рисунке 5 представлены результаты аллергологического обследования. На графике видно, что положительный фармакологический анамнез был у всех больных, положительные кожные тесты с атопическими аллергенами и наличие повышенного общего ^Е и/или наличие специфических 1§Е-антител к атопиче-

Диагноз обследованных больных (п=79)

гроцвкт вьв*ле»^п у

1. Хроническая рецидивирующая крапивница и ангионевротические отеки Квинке

2. Бронхиальная астма, включая

3. Атопическая форма

4. Инфекционно-аллергическая форма

5. Смешанная форма

6. Астматическая триада

7. Хронический гнойно-полипозный гаймороэтмоидит

Рис. 2.

Сопутствующие заболевания , выявленные у больных с непереносимостью анальгина

Крапивница Гайморээтмоццит

Бронхиальная астма

Астматическая триада

70 60 50 40 30 20 10 0

ш

\ в /

в /-

■ \ / /

Ж ■ -- ш/

В - в! ''

1 2 3 4 5 6 7

Всего

Процент выявления

1. Заболевания ЖКТ

2. Заболевания гепатобилиарной системы

3. Заболевания нейро-эндокринной системы

4. Заболевания сердечно-сосудистой системы

5. Заболевания мочевыводящей системы

6. Заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, обменный полиартрит)

7. Другие

Рис. 3.

Клинические проявления лекарственной аллергии к анальгину

(п=79)

процент выявления ! 5

1.Крапивница

2.Затруднения дыхания, удушье 1+2 - удушье + крапивница

3. Лихорадка

4. Головная боль

5. Боли в животе

6. Лимфоаденопатия

Рис. 4.

Результаты специфического аллергологического обследования больных с лекарственной аллергией к анальгину

31 20 ТО О

Краги аница Гаймороэтмэццит

Бронхиальная астма

Астматическая триада

(п=79)

I;

ш

41

Ы 2Ü 11

О

—та/ \ / \

- ..... —- ------

/ \ \ и \

/ / \

4 \йр- ■ \ - щ. . ВЕ

Всего

Процент выявления

1 - Аллергологический анамнез

2 - Фармакологический анамнез

3 - Кожные тесты с атопическими аллергенами

4 - Наличие специфических IgE к атопическим аллергенам

5 - ТТЕЭЛ in vivo с анальгином

6 - ТТЕЭЛ in vivo с ацетилсалициловой кислотой

7 - ТТЕЭЛ in vivo с новокаином

8 • ТТЕЭЛ in vivo с парацетамолом

9 - ТТЕЭЛ in vivo с пенициллином Рис. 5.

ским аллергенам встречалось соответственно в 52% и в 57% случаев. Положительный ТТЕЭЛ с анальгином был у 72% обследованных больных.

На основании результатов специфического аллергологическо-го обследования выявлено, что истинные аллергические реакции на анальгин отмечались у 72% обследованных больных. Чаще они возникали у лиц, страдающих атоническими заболеваниями и имеющих в сыворотке крови специфические IgE-антитела к ато-пическим аллергенам и повышенный уровень общего IgE, который в обследованной группе составлял в среднем 375 кЕ/л.

При иммунологическом обследовании существенных изменений в иммунном статусе больных с атопическими заболеваниями, страдающих лекарственной аллергией к анальгину, кроме повышенного уровня общего IgE, не выявлено.

У 22 больных непереносимость анальгина протекала по механизмам псевдоаллергии. У всех этих больных ТТЕЭЛ in vivo с анальгином был отрицательным. Из них 3 больных с астматической триадой, 4 больных с бронхиальной астмой и 15 больных с хронической рецидивирующей крапивницей. У этой группы больных выявлено снижение показателей фагоцитоза, отчетливо видное на гистограмме (рис. 6), и изменение показателей системы комплемента (рис. 7). На рисунке представлены показатели системы комплемента у больных рецидивирующей крапивницей, обусловленной приемом анальгина. Отмечено статистически значимое снижение уровня третьего компонента комплемента, который колебался от 0 до 60 единиц, и тенденция к снижению С2. Снижение С3, особенно в период обострения, вероятно связано с непосредственной активацией альтернативного пути комплемента производными пиразолона. Клинически группа больных с отрицательными результатами ТТЕЭЛ in vivo с НПВП характеризовалась наличием хронических очагов инфекции, наличием заболеваний нейро-эндокринной системы, обменных нарушений, что является факторами, способствующими развитию псевдоаллергии.

Рис. 6. Гистограмма нейтрофилыюго фагоцитоза у больных пи-разолоновой крапивницей.

Сплошная линия — больные пиразолоновой крапивницей; пунктирная — норма. По оси ординат — % индивидуумов в группе, по оси абсцисс — показатели нейтрофильного фагоцитоза.

Рис. 7. Показатели системы комплемента у больных пиразолоновой крапивницей (в гемолитических единицах).

а — норма; б — Мср при пиразолоновой крапивнице.

выводы

1. Лекарственная аллергия занимает четвертое место в структуре аллергических заболеваний и составляет 9,6%. Аллергические реакции на производные пиразолона выявлены у 35,7% больных, что занимает второе место в структуре лекарственной аллергии.

2. Реакции непереносимости производных пиразолона могут протекать по механизмам истинной аллергии и псевдоаллергии. Истинные аллергические реакции на производные пиразолона выявлены у 72% больных, а у 28% реакции протекали по механизмам псевдоаллергии.

3. Факторами, способствующими развитию аллергических реакций на производные пиразолона являются: наличие заболеваний, требующих длительного и/или частого введения анальгетиков, наличие сопутствующих атопических заболеваний, хронической патологии желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной и других систем, создающей условия для сенсибилизации организма. Показана этиологическая значимость разных препаратов пиразолонового ряда в развитии лекарственной аллергии.

4. Разные формы лекарственной непереносимости производных пиразолона характеризуются различными клинико-лабораторными, аллергологическими и иммунологическими показателями.

5. При острых псевдоаллергических реакциях на производные пиразолона выявлены изменения в системе комплемента, характеризующиеся снижением С3, которые после обострения нормализуются. Эти данные могут косвенно свидетельствовать об активизации альтернативного пути комплемента под влиянием производных пиразолона.

6. Профилактика аллергических реакций на производные пиразолона включает: раннее выявление групп риска, строго обоснованное назначение анальгетиков больным с атоническими заболеваниями, санация хронических очагов инфекции, своевременная адекватная терапия сопутствующих заболеваний ЖКТ и гепатобилиарной системы и др.

7. Показано, что ТТЕЭЛ in vivo может использоваться не только для специфической диагностики, но и для подбора необходимых для лечения сопутствующих заболеваний лекарственных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязь аллергии и ИДС у больных бронхиальной астмой. Принципы иммунокоррекции.//Тезисы 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 14-17 марта 1995г. (в соавт. с М.Н.Клевцовой и др.).

2. Эффективность препарата "Налкром" у больных с пищевой и лекарственной аллергией.//Сборник трудов I Национальной конференции РААКИ, Москва, 28-31 января 1997г., с.219 (в соавт. с Т.Ю.Репиной, Л.ВЛусс и др.).

3. Истинные и ложные аллергические реакции на препараты пиразолонового ряда.//Сборник трудов I Национальной конференции РААКИ, Москва, 28-31 января 1997г., с. 437

4. Клинико-иммунологическая характеристика и особенности терапии атопической бронхиальной астмы (АБА), протекающей в сочетании с ИДС.//Сборник трудов I Национальной конференции РААКИ, Москва, 28-31 января 1997г., с. 477 (в соавт. с М.Н.Клевцовой, С.В.Царевым, Л.ВЛусс и др.).

5. Состояние иммунной реактивности жителей Северного Урала.//Сборник трудов I Национальной конференции РААКИ, Москва, 28-31 января 1997г., с. 564 (в соавт. с И.В.Орадовской, Л.В.Лусс, С.М.Ерохиной и др.).

6. Эффективность специфической иммунотерапии (СИТ) у больных с атопической бронхиальной астмой (АБА) при использовании стандартных водно-солевых экстрактов аллергенов и ал-лергоидов.//Сборник трудов I Национальной конференции РААКИ, Москва, 28-31 января 1997г., с. 609 (в соавт. с Л.ВЛусс, М.Н.Клевцовой, С.В.Царевым и др.).

7. Особенности аллергической реактивности лиц, подвергшихся воздействию радиационного фактора.//Иммунология, 1997, принято к печати (в соавт. с Л.В.Лусс, В.Н.Федосеевой и др.).