Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Регуляция сократительной функции сердца на позднем этапе онтогенеза

А 2 г I $)в

Институт физиологии Академии паук Белорусской ССР

На правах рукописи ЛОБА1ЮК Леонид Михайлович

РЕГУЛЯЦИЯ СОКРАТИТЕЛЫ(ОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЦА НА ПОЗДНЕМ ЭТАПЕ ОНТОГЕНЕЗА

14.00.17 - нормальная физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Минск 1990

Работа выполнена в Институте радиобиологии Академии наук БССР.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Адашолавв Т.А. доктор медицинских наук, профессор Каналько В.И. доктор медицинских наук., профессор Сауля А.И.

Ведущая организация - Институт геронтологии АМН СССР Защита диссертации состоится __1990 г.

в " /у' часов на заседании специализированного совзта Д 006.11.01 по защите диссертаций на соискание ученой етепэгш доктора наук при Института физиология Академии наук БССР (220725, ГСП, Минск, ул. Скорииы, 28).

С диссертацией мозшо ознакомиться в библиотеке Института физиологии Академии наук БССР.

Автореферат разослан

Учений секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

(С) Институт ¿изиалогии АН БССР, ]930

игСТЗЕШЕ?

• I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

* ^ I

Актуальность проблемы. Смертность от сердечно-сосудистых

пй, которая в настоящее время является основной при-йной сокращения продолжительности жизни, тесно коррелирует возрастом. Из этого следует, что изучение возрастных осо-енностей структуры, функции и регуляции сердечно-сосудистой истеыы является необходимым для успешной разработки вопросов тиологии, патогенеза и лечения заболеваний органов кровооб-ащения, а также мероприятий, направленных на сохранение эдо-овья и увеличение продолжительности жизни людей. Исследова-кямя, проведенными в разных лабораториях и, в первую очередь, од руководством Д.Ф.Чеботарева, В.В.Фролькиса, О.В.Коркушко, .И.Аринчина, В.В.Безрукова, В.Г.Шевчука, N.Shook , E.laiat--а , E.Sonnentlick , J.Capasso и др., установлены основные акономерности динамики функционального состояния сердечно-осудистой системы в процессе старения. Для познания механиз-юв, лежащих в их основе,необходимо проведение эксперименталь-ых исследований на различных морфо-функциональных уровнях с [ироким использованием существующих в настоящее время методи-гесккх подходов.

Приспособительные возможности сердца, которые с возрастом рачительно снижаются, зависят от состояния его регуляторных :истем. В этой связи исследование возрастных особенностей [ействия основных регуляторных факторов на функцию сердца не-»бходимо для познания механизмов снижения адаптационных воз-южностей сердечно-сосудистой системы, развития предпатологи-юских и патологических состояний в старом возрасте.

Происходящие в процессе старения обменные, функциональ-(ые и структурные изменения в органах и тканях свидетельству-1т не только о возникновении инволютивных процессов, но и ) развитии в различных системах механизмов адаптации, обес-шчивающих необходимый для существования организма уровень 'омеостаза /Фролькис, 1970-1989/. На базе этих представлений ¡формировалась идея изучения приспособительных возможностей слеток, органов и систем к действию факторов внешней и ану-фенней среды организма, характерных для пожилого и старчес-сого возраста. К их числу, в частности, относятся гипоксия г гиподинамия. Несмотря на большое количество публикаций,

посвященных исследованию механизмов влияния гипоксии, гиподинамии, физических упражнений на различные системы организма, ге-ронтологический аспект этой проблемы отражен лишь в единичных экспериментальных работах. В этой связи установление особенностей действия гипоксии, гипо- и гиперкинезии на структуру и функцию важнейших систем организма на позднем этапе онтогенеза представляется'важным как для разработки фундаментальной проблемы адаптации организма, так и для решения практических вопросов, направленных на укрепление здоровья лиц старших возраст ных групп.

Цель и задачи исследования. Целью работы являлась комплексная оценка сократительной способности сердца, миокарда предсердий и желудочков при действии основных регуляторных факторов и функциональных нагрузок на позднем этапе онтогенеза. Исходя из цели исследования, были определены следующие задачи:

1. Дать оценку сократимости миокарда предсердий, желудочков и целостного сердца в условиях in vitro и in situ у животных разного возраста.

2. Охарактеризовать механизмы саморегуляции сократительной функции сердечной мышцы, реализуемые по зависимостям биомеханических переменных от частоты сокращений, преднагрузки и постнагрузки у зрелых и старых животных.

3. Провести исследования и определить возрастные особенност адренергического и холинергического контроля функции миокарда предсердий, желудочков и целостного сердца, осуществляемого не-

• посредственно на сократимость сердечной мышцы, а также опосредо ванно через зависимости частота-сила, сила-скорость, длина-амплитуда укорочения.

4. Изучить влияние концентрации кальция в перфузионном раст воре и гипотермии на сократительную функцию сердечной мышцы и зависимости биомеханических переменных от частоты сокращений, преднагрузки и постнагрузки у животных разного возраста.

5. Установить особенности действия гипоксии и последующей реоксигенации на хронотропную и даотропную функции сердца, их адренергическую и холинергическую регуляцию в старом возрасте. Выяснить возможность предупреждения гипоксических и реоксигеиа-iraoHifflx повреждений миокарда в разные возрастные периоды путем

влияния на адренорецепторные структуры и кальциевый транспорт.

6. Провести исследования влияния ограничения двигательной активности, последующего восстановления с применением физических нагрузок и без них на кардиогемодинамику, адрензргическую и хо-линергическую регуляцию функции сердца. Дать характеристику наступающим изменениям у животных зрелого и старого возраста.

7. Изучить возрастные особенности влияния различных режимов физических нагрузок на ритмическую, сократительную и насосную функции сердца, их адренергическуга и холинергическую регуляцию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Механизмы саморегуляции биомеханической функции миокарда желудочков, осуществляемые по зависимостям длина-величина укорочения, частота-сила и сила-скорость, на позднем этапе онтогенеза не изменяются, однако потенциация сократительной активности преднагрузкой уменьшается, что обусловлено снижением с возрастом ' растяжимости сердечной мышцы.

2. Нейрогормональный контроль сократительной функции миокарда при старении существенно модифицируется. В старом возрасте функциональный ответ целостного сердца на стимуляцию адренерги-ческих рецепторов увеличивается, а инотрогшая реакция мышечных препаратов предсердий и желудочков, напротив, уменьшается. Возрастные изменения ответа сердца на дейстзие агонистов -адре-норецепторов в значительной степени определяются модификацией адренергической регуляции коронарных сосудов.

3. Изменения функции и регуляции сердца, возникающие я условиях гипоксии и гиподинамии, в старом возрасте выражены меньше, чем в зрелом, что свидетельствует о развитии приспособительных механизмов к факторам, сопутствующим процессу старения.

4. Адекватные физические нагрузки увеличивают сниженную в старости сократительную способность и насосную функцию сердца.

Научная новизна результатов. В работе в первые установлено, что в старом возрасте равная преднагрузка вызывает меньшую по-тенцичциа сократительной активности мкэкарда, ч-го обусловлено снижением с возрастом его растяжимости. Зависимость биомеханических переменных от длины в процессе старения не изменяется, Установлены особенности возрастной динамики хроьоинотрошшх отношений в разных отделах сердца: в желудочках зависимость час-

тота-сила не изменяется, а потенциация сокращений покоем уменьшается} в предсердиях зависимость частота-сила и потенциация покоем усиливаются. Показано, что скорость укорочения сердечной мышцы при нулевой нагрузке с возрастом не изменяется. Дана характеристика возрастной динамики биомеханической функции предсердий. Установлено, что реакция коронарных сосудов и изолированного сердца на активацию ^S-адренергических рецепторов при старении увеличивается, а препаратов миокарда предсердий и желудочков - уменьшается. Показано, что положительный инотропный эффект гипотермии в миокарде желудочков старых животных, в от-личиз от зрелых, отсутствует, а в предсердиях - напротив, появляется только в старом возрасте.

Экспериментально показано и теоретически обосновано повышение функциональной устойчивости сердца к гипоксии на позднем этапе онтогенеза. Стимуляция адренергических рецепторов на фоне недостаточного обеспечения миокарда кислородом усиливает развитие контрактуры у старых животных значительно меньше, чем у зрелых. Блокаторы ^-адренергических рецепторов оказывают противо-гипоксический эффект во всех возрастах, а блокаторы «¿-адреноре цепторов - только в старом и усугубляют контрактурные повреждения - в зрелом.

Установлено, что на позднем этапе онтогенеза гипокинезия вы зквает меньшие функциональные изменения, тогда как гилеркинезия напротив, приводит к более выраженной функциональной перестройк сердца. Адекватными физическими нагрузками можно повысить сниженную в старости сократительную способность миокарда, функциональное состояние сердца, возникающее под влиянием гипер- или гипокинезии, в значительной степени обусловлено сдвигами в системе нейрогуморальной регуляции. Одни и те же регуляторные влия ния на сократимость миокарда при изменении двигательного режима могут увеличиваться, а на водитель ритма сердца - уменьшаться. Так, при гипокинезии адренергическая регуляция хронотропной функции усиливается, что способствует развитию тахикардии, а инотролной - ослабляется, что приводит к снижению сократительно способности миокарда. При гиперкинезии имеют место противололо» ные сдвиги в адренергической регуляции работ сердца, которые вызывают урежение частоты сокращений сердца и увеличение сокра-

тимости миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты выполненного исследования создают теоретическую основу представлений об особенностях сократительной активности миокарда пред- . сердий, желудочков и сердца в целом, ее регуляции, осуществляемой преднагрузкой, постнагрузкой, частотой сокращений, а также механизмами нейрогормонального контроля на позднем этапе онтогенеза. Выдвинуты положения об особенностях возрастных изменений в предсердиях и желудочках, клетках миокарда и коронарных сосудах. Показано модифицирующее влияние различных инотропных факторов на зависимости биомеханических переменных от длины, силы и частоты, что расширяет представления о механизмах реализации этих эффектов. Выводы, свидетельствующие о повышении с возрастом функциональной устойчивости сердца к повреждающему действию гипоксии, ограничению подвижности животных, обосновывают представления о развитии на позднем этапе онтогенеза адаптационных' механизмов к факторам, сопутствующим процессу старения. В работе обоснована и экспериментально доказана возможность коррекции сниженной в старости сократительной функции миокарда адекватными физическими нагрузками. Установлены особенности влияния двигате;. ного режима на функциональное состояние сердца через модификацию нейрогормонального контроля, что существенно расширяет представления о механизмах адаптации организма к различным факторам.

Полученные данные необходимы для комплексной оценки состояния сердечно-сосудистой системы в различные возрастные периоды; проведения в пожилом и старом возрастах патогенетического лечения ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, предупреждения реоксигенационных контрактур; использования в гериатрической клинике фармакопрепаратов, в частности, агонистов и блокаторов адрено- и холинорецепторов, кальциевых каналов; разработки способов повышения адаптационных возможностей сердца при старении организма. Результаты исследования могут найти применение в космической и авиационной медицине. На основании полученных данных выполнены разработки, которые переданы и используются в клиниках Белорусского государственного института усовершенствования врачей МЗ СССР, Института кардиологии, Минского медицинского института МЗ БССР при назначении патогенетически обоснованного лече-'

ния больных пожилого и старческого возраста, в Белорусском и Гомельском государственных университетах, Белорусском государственном институте физической культуры - в научной и учебной работах.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований и положения диссертации докладывались и обсуждались на ХШ, Х1У и ХУ съездах Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Алма-Ата, .1979; Баку, 1983; Кишинев,' 1987); У, У1 и УП съездах Белорусского физиологического общества им. И.П.Павлова (Минск, 1979; Гродно, 1983; Витебск, 1987); 1У и У съездах Всесоюзного общества геронтологов и гериатров (Киев, 1982,1988); I съезде Белорусского общества геронтологов и гериатров (Минск, 1983); Всесоюзных конференциях по физиологии вегетативной нервной системы (Ереван, 1982), по важнейшим теоретическим и практическим проблемам терморегуляции (Минск, 1986), по проблемам нейрогумо-ральной регуляции висцеральных систем (Ленинград, 1987); Всесоюзных симпозиумах по молекулярным и клеточным механизмам старения (Киев, 1981), по нейрогуморальным механизмам старения (Киев, 1986), по молекулярным и функциональным механизмам онтогенеза (Харьков, 1987); 1У и У Закавказских конференциях геронтологов и гериатров (Ереван, 1980; Баку, 1984); Республиканском съезде кардиологов, врачей спортивной медицины и ЛФК (Минск, 1980); Республиканской конференции патофизиологов, врачей спортивной медицины и МК (Минск, 1985); заседании Минского отделения Белорусского физиологического общества им. И.П.Павлова (Минск, 1987). Но мате риалам диссертации опубликовано 42 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 330 страницах машинописи и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, литературного указателя и приложения. Работа содержит 9 таблиц и 42 рисунка. Список цитируемой литературы включает 41Б библиографических наименований, из которых 120 отечественных и 298 зарубежных. Прилагаются акты внедрения материалов диссертации.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССВДОВАНИЯ

Исследования выполнены на белых крысах, выращенных в виварии нститутэ. Возрастные группы животных были сформировании соглас-о классификации В.Й.Западнюка /1977/ и включали крыс зрелого 8-10-месячные, масса 210-350 г) и старого возраста (24-27-месяч-ые, масса 250-420 г). Отдельные серии выполнены и на животных олодого возраста (3-месячные, масса 180-270 г). Всего использо-ано 1030 животных.

Исследования проводились на уровне целостного организма, изо-ированного сердца, изолированных препаратов миокарда желудочков папиллярные мышцы) и предсердий (аурикулярные мышцы), В окспери-ентах на целостных животных в условиях наркоза (тиопентал-на-рия, 60 мг/кг) без вскрытия грудной клетки регистрировали элек-рокардиограмму, используя усилитель УБП2-03, давление в левом елудочке сердца - электроманометром ЭМ-2-01 (ЕЧР), скорости его зменения - при помощи дифференциатора ДЭ-i. Определяли минутный бьем крови методом терморазведения.

При подготовке препаратов изолированного сердца животным нутрибрюдшнно вводили гепарин (500 ед/кг) и тиопентал-натрия. ыделенное сердце помещали в охлажденный до 4°С перфузионный аствор и канюлировали но методу Лангендорфа. В левый желудочек водили латексный баллончик для регистрации изоволюмических со-ращений. Перфузию сердца осуществляли с помощью перистальтичес-ого насоса при постоянном давлении в аорте - 60 мм рт.ст. рас-вором Кребса-Хензелейта ( t_37°c, рН-7,4). Перфузионный раствор асыщали кислородом -p0g=600 мм рт.ст. (79,9 кПа) и углекисло-ой - рСО^^ЗО мм рт.ст. (4,5 кПа), содержание которых определяли помощью аппарата для измерения газов и рН крови типа Coining, P-M-I6I (ВНР). Регистрировали электрическую активность иэолиро-анного сердца с помощью миографа Мв-23 (ВНР, Medloor ), давле-ие в левом желудочке и скорости его изменения - с помощью био- • анитора ВМТ 501 (ГДР, №Т ). Определяли объемную скорость коро-арного потока.

Для получения изолированных препаратов миокарда выделенное наркотизированных животных сердце канюлировали по Лангендорфу перфузировали карбогенезированным охлажденным до 20°С физиоло-ическим раствором Кребса-Хензелейта. В сокращающемся сердце

рассекали левый желудочек, нихромовыми зажимами фиксировали за, иво папиллярную мышцу и извлекали ее. Аналогично проводилось в деление препарата ушка левого предсердия. Изолированные препар ты размещали вертикально в экспериментальной камере. При иссле довании функции миокарда в изометрическом режиме один фиксирую щий зажим крепили на штоке датчика силы, а другой - на крючке, вмонтированном'в дно камеры. Датчиком силы служил механозлек-тронный преобразователь 6МХ-2Б. При изотоническом режиме сокра щений верхний зажим присоединялся к длинному плечу рычага с со отношением плеч 1:25. К другому плечу подвешивали груз покоя (преднагрузка) и рабочий груз (постнагрузка). Фотодатчик обесл чивал линейное преобразование перемещения рычага в электрическое напряжение. Изолированные мышечные препараты растягивались до длины, при которой амплитуда сокращений максимальная (ьшах и проводили их регистрацию. Стимуляцию осуществляли от ЭСУ-2 импульсами тока положительной полярности, прямоугольной формы, напряжением на 15-20$ выше порогового, длительностью 10 мс, че рез электроды, установленные по обеим сторонам мышцы. Сигналы датчиков поступали на прецизионные усилители У7-1. Регистрацию исследуемых функций осуществляли на самописце Н3021-3. В одном эксперименте исследовались препараты предсердий и желудочков особей разных возрастных групп.

Зависимость показателей биомеханики от растяжения миокарда исследовали в условиях изотонического,режима сокращения, увели чивая преднагрузку и измеряя при этом длину мышцы микрометром. Кривые длина-амплитуда укорочения строили, откладывая максимал ные значения этих показателей как функцию преднагрузки. Зависи мость сила-скорость изучали методом постнагрузочных сокращений Для этого определяли и фиксировали Ьшах . Затем, постепенно ув личивая нагрузку, регистрировали сокращения и, откладывая макс мальные значения скорости как функцию нагрузок, получели завис мость сила-скорость. Для оценки хроноинотропных отношений использовали зависимость частота-сила и потенциацюз сокращений и тервалом покоя. Частоту сокращений последовательно увеличивали от ОД до 3 Гц, после чего стимуляцию прекращали на 30 с, а за тем регистрировали первое после этого интервала тестовое сокра щение. Величину потенциирующего эффекта рассчитывали как части от характеристик тестового сокращения к их значениям при часто

3,0 Гц и выражали r процентах.

■ • 0 выраженности холинергических и адренергических влияний ня функцию сердца в исследованиях на целостном организме суди»м м> степени изменения длительности сердечного цикла, скоростей нарастания и падения давления в левом желудочке, других 1гокч.<ащ-лей кардиогемодинамики после блокады М-хсдинорецепторор "тю^ит-сульфатом, ^ -адренорецепторов - фентоламином и J;-чдуен-п-чнчч • торов пропранолола - гидрохлоридом (обзидан, vsp i.su; , ГДР}. Получали и анализировали зависимости доза-эффект.

В экспериментах на изолированном сердце и препаратах ьнг,карда осуществляли стимуляцию оС - и J*-адренергических и М-холине,^ гических рецепторов соответствующими агонистами. Стимуляцию -адренергических рецепторов осуществляли мезатоном стимуляцию -адренергических рецепторов - изопреч-элинич (ново-дрин, VEB Berlin Cbemie , ГДР) в концентрации Ю~Э-10~{'М. Для стимуляции М-холинорецепторов применяли ацетилхолин и карбохолин (10 Получали и анализировали зависимости концентра-

ция-эффект. Влияние стимуляции адренергнчтяих и /С0лш!срг!тч'";гнт рецепторов на зависимости частота-сила, сила-скорость, длит-амплитуда исследовали при концентрациях агонистсв, р- -¡«впу'пич максимальные эффекты.

Блокаду кальциевых каналов осуществляли изотинс».* iiwpww • ла гидрохлорид, ЬЕК , СФРЮ) в концентрации Ю~'М. Меди¡ПК-тин транспорта Са^+ в клетках миокарда осуществляли также» иом'?н<;Ш"-м концентрации СаС12 в перфуэионном растворе в пределах 0,3-lU,U MiM. При исследовании влияния температуры на сократительную активность сердечной мЫшцы перфузионный раствор охлаждали от 37 до 15°С.

Исследования возрастных особенностей действия кислородной недостаточности на сократительную функцию миокарда проводили на изолированном сердце, перфузируя его раствором с меньшей величиной pOg. Гипоксические (р0£ - 300, 100 мм рт.ст.) и аноксичесчий растворы получали вытеснением кислорода аяотум. Реокеигеняцм» проводили исходным раствором.

Для огреличения двигательной активности крыс помещали в специальные клетки-пеналы на 15 суток. Физические нагрузки осуществлялись плаванием при температуре воды 32-34°С. Длительность пля-

ваыш ь перяый день составила 5 минут и с каждой последующей ■тренировкой увеличивалась на 5 минут до достижения общей продолжительности физической нагрузки 30 минут. Этот режим трени-роьки аоддерживался в течение трех месяцев. Одна группа крыс планка 3 раза в неделю по 30 минут (I режим), другая - 5 раз в ньдел«! по 30 минут (П режим).

При обработке и анализе результатов применяли вариационно-ичатлетический метод с вычислением степени достоверности различии между средними величинами по г-критерию Стыадента. Математическая обработка результатов выполнена на вычислительном комплексе £6 ИШ'-ООЗ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ

Сократительная функция сердца на позднем этапе онтогенеза. Влияния преднагрузки, постнагрузки и частоты сокращений

Результаты проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют, что частота сокращений сердца у зрелых и старых животных достоверно не различается, однако собственная частота водителя ритма с возрастом уменьшается. Об этом свидетельствуют результаты исследований на целостном организме с блокадой холи-нергических и адренергических рецепторов и эксперименты на изолированном сердце.

Процессы сокращения и расслабления миокарда на позднем этапе онтогенеза существенно модифицируются, причем расслабление в большей степени, чем сокращение. На это указывает преимущественное снижение у старых животных скорости расслабления, индекса расслабления и увеличение времени расслабления по сравнению с аналогично направленными изменениями скорости сокращения, индекса сократимости и времени сокращения, установленные в исследованиях на целостном организме, изолированном сердце и препаратах миокарда. Величина систолического давления в левом желудочке ез-ч. , а также в изолированном сердце при изометрическом сокращении, напряжение, развиваемое мышечными препаратами желудочков, амплитуда их укорочения в зрелом и старом возрасте достоверно не раэлинтптся. То есть, несмотря на уменьшение скоростей «окралйвия и расслабления миокарда, функциональные характерис-

тики, обеспечивающие конечный результат, а именно - изгнание крови из желудочков, в старом возрасте существенно не изменяются.

При исследовании зависимости биомеханических переменных от преднагрузки установлено, что кривые, отражающие эти отношения в старом миокарде, смещены вниз, т.е. одна и та же преднагрузкя вызывает меньшую потенциацию сокращений сердечной мышцы старых животных, чем зрелых. Дачные возрастные особенности обусловлены снижением растяжимости миокарда в старом возрасте. Анализ биомеханических характеристик как функции длины миокарда показал, что при одинаковом относительно \пх растяжении потенциация сокращений в зрелом и старом возрастах одинакова (рис.1а,б). Полученные результаты позволяют придти к заключению, что гетерометри-ческая регуляция сократительной функции миокарда в процессе старения существенно не изменяется.

Кривые, отражающие отношение сила-скорость,в миокарде зрелых' и старых животных совпадают (рисЛв). То есть скорость сокращения сердечной мышцы при нулевой нагрузке (vmax ) в старом возрасте не уменьшается. Максимальная сила изометрического сокращения (PQ), нормализованная на поперечное сечение папиллярных мышц, у особей разных возрастных групп также не имела достоверных различий. Эти данные согласуются с вышеприведенными результатами исследований, которые свидетельствуют, что развиваемое сердечной мышцей напряжение в процессе старения достоверно не уменьшается.

Исследование хроноинотропных отношений в миокарде, в частности, зависимости частота-сила и потенциации сокращений покоем позволило выявить ряд возрастных особенностей их реализации в разных отделах сердца. Для миокарда крыс характерна отрицательная хроноинотрогшая связь. В папиллярных мышцах величина отрицательной инотропной реакции на увеличение частоты от 0,1 до 3,0 Гц у зрелых и старых животных была одинакова (рис.Хг). Об отсутствии изменений зависимости частота-сила сообщают и авторы, изучавшие хроноинотропные отношения в миокарде желудочков крыс молодого и зрелого возраста /Capasso et al., 1983/. В миокарде предсердий в старом возрасте имело место усиление связи частота-сила. Причиной этого может быть увеличение времени рециклирования кальция, т.е. времени его перехода из мест запаса в места реализации в саркоплазматическом ретикулуме (OTP) в процессе старения организма /Lakatta , Orchard , 1985/.

Рис I. Зависимости амплитуды укорочения от преднагрузки (а) и длины(б), сила-скорость (в) и частота-сила (г) в миокарде желудочков зрелых(.1) и сгарых(2) крыс. По осям абсцисс: а-нагрузка, г; б-длина мышцы, % в-общий

изотонический груз/общий изометрический, %, г-частота сокращений, Пд. По ос?;м ординат: а,б-величина укорочения,. единицы мышечной длины; в-скорость укорочения , единицы мышечной длины/с ; г-развиваемое напряжение,%.

Феномен потенциации сокращений интервалом покоя связывается о способностью СПР реализовать то количество которое не

^пользовалось в ритмических сокращениях, имеющих межимлульсный ¡нтеувад меньше времени рециклирования кальция /вогз , 1985; :аИчо е1 а!., 1986). Этот эффект претерпевает к старому возрасту [ротивополо:шые по направлению изменения в предсердиях и желу-ючках. Если в аурикулярных мышцах потенциация сокращения с возрастом увеличивается, то в папиллярных - снижается.

Нейрогормональная регуляция сократительной функции сердца в стером возрасте

Исследования адренергического звена регуляции позволили установить, что замедление частоты сокращений, снижение скоростей на-)астания и падения внутрижелудочкового давления в ответ на блока-1У -адренергических рецепторов фентолашном у зрелых и старых ¡собей выражено одинаково, однако у последних изменения ритма наступали при меньших дозах блокатора. Что касается ,^-адренергичес-сих рецепторов, то их блокада обзиданом вызывала достоверно больше изменения частоты сокращений, скоростей нарастания и падения знутрижелудочкового давления у старых особей. Соглас ощиеся с отита были получены результаты и в исследованиях дейстзия и -вдэеноагонистов на функцию изолированного сердца. Так, агонист <.-(.-эецепторов мезатон вызывал положительный хронотропный эффект в группе старых крыс, но не оказывал влияния или несколько уменьшал частоту сокр.ащений сердца зрелых животных. Положительная инотроп-1ая реакция изолированного сердца на действие данного агониста в зтаром возрасте была также усилена. Функциональный ответ сердца т стимуляцию ^¿¡-адренергических структур при старении увеличивается. Об этом свидетельствовала динамика частоты сокращений, внутрижелудочкового давления, скоростей его нарастания и падения при действии изопреналина (рис.2а,б). Возрастные особенности хроно- и шотропной реакций сохранялись в условиях навязанной частоты (5,0 Гц), при этом максимальные эффекты оставались такими же как зри собственном ритме.

Исследоьания, проведенные на изолированных препаратах предсердий и желудочков, также позволили выявить особенности инотроп--юго ответа сердечной мышцы животных разного возраста на активацию адренергических рецепторов, однако направленность возрастных

сдвигов была иной. Реакция миокарда на агонисты ¿¿-адренорецеи-торов в предсердиях старых животных была уменьшена, а в желудочках - возрастных различий не обнаружено. Стимуляция ^в-адренер-гических структур вызывала положительный инотропный эффект в аурикулярных мышцах при концентрации агониста в растворе 10~%, а в папиллярных - ЮМ. В числе причин этих различий могут бить большая концентрация JS-адренорецепторов в миокарде предсердий /whitsett , Daroveo-Beckerman , 1981/, а также более высокая степень их сродства к агонистам /Hedberg , Carlson , 1978/ Максимальные скорости нарастания и спада напряжения при действии изопреналина в аурикулярных мышцах, в отличие от папиллярных, увеличивались в равной степени. Величина инотропной реакции и миокарда предсердий, и миокарда желудочков на стимуляцию Ji-адренергических рецепторов в старом возрасте снижается (рис.2г). Это заключение согласуется с данными, свидетельствующими об уменьшении с возрастом в сердечной мышце числа -адренергически рецепторов и их сродства к агонистам /Vestal et al., 1979; Narayanan , Derby , 1982; Scarpace , 1986/, активности аденилат-циклазы и синтеза ц!Ш$ /O'Connor et al., 1983; Tai-Hwang , Ba-пегдее , 1985/, фосфодиэстеразы и цАМ$-зависимой протеинкиназы /irbstein et al., 1985/. Таким образом, функциональный ответ изолированного сердца'на активацию ^-адренергических рецепторов при старении увеличивается, а инотропная реакция мышечных препаратов желудочков - уменьшается. Что лежит в основе выявленных различий?

Полученные результаты свидетельствуют, что изопреналин увеличивает объемную скорость коронарного потока на 30% больше в миокарде старых животных (рис.2в). То есть увеличение функционального ответа старого сердца на активацию Л-адренергических рецепторов определяется прежде всего реакцией коронарных сосудо! Эти результаты позволяют думать, что направленность возрастных изменений в механизмах гормон-рецепторного взаимодействия в кле? ках миокарда и гладкомышечных клетках коронарных сосудов не является одинаковой.'

Активация адренергических рецепторов модифицировала зависимости длина-амплитуда укорочения., сила-скорость, частота-сила. На фоне влияния изопреналина увеличение длины мышцы вызывало

Рис 2. Изменения частоты сокращений(а), скорости нарастания вну-три:келудочкового давления (б), объемной скорости коронарного потока(в) в изолированном сердце и напряизния, развиваемого препаратами миокарда желудочков(г) при стимуляции ^З-адренергических рецепторов у зрелнх(1) и ста-рых(?) крыс. По осям абсцисс - концентрация изопренали-на, М; по осям ординат - функциональные показатели, %, Стрелкой обозначено введение блокатора оС-адренорецепто-ров фентоламина.

меньший, чем в контроле прирост показателей сократительной функции. При действии мезатона растяжение миокарда практически не оказывало влияния на биомеханические показатели. Зависимость сила-скорость при активации ^й-адренергических рецепторов смещалась вверх и вправо, т.е. увеличивались и PQ, и Ущах . Модификация кривой сила-скорость при стимуляции сО-адренорецепторов имела отличительные особенности - увеличение Vmax не сопровождалось изменением PQ. Эти результаты согласуются с выводами о большей чувствительности vmax к Са2\ чем Р /Daniel et al., 1985/. Выраженность сдвигов зависимостей длина-амплитуда укорочения, сила-скорость при стимуляции ^¿-адренорецепторов была больше у зрелых животных, а при стимуляции oL-адренорецепторов -одинакова в разных возрастных группах, что согласуется с выше обсужденными данными о влиянии агонистов этих рецепторов на показатели сократительной активности при ритмических сокращениях изолированного миокарда животных разного возраста.

Стимуляция ^-адренергических рецепторов изопреналином приводила к ослаблению зависимости частота-сила и снижению потенци-ирующего эффекта интервала покоя. Особенностью миокарда предсердий являлась более значительная степень изменений хроноинотропны отношений при стимуляции J&-адренергических структур, что может быть связано с большей их концентрацией в этом отделе сердца.

В условиях стимуляции об-адренергических рецепторов зависимость биомеханических переменных от частоты в пап:,ллярных мышцах уменьшалась, а в аурикулярных - практически не изменялась. По-тенциация сокращений интервалом покоя в обоих отделах сердца при этом увеличивалась.

Блокада М-холинергических рецепторов в целостном организме приводила к значительно меньшему увеличению частоты сокращений сердца у старых животных. Аналогичные эффекты обнаруживаются при ваготомии. Активация этих рецепторных структур карбохоллдом в изолированном сердце вызывала одинаково выраженное замедление ритма у зрелых и старых животных. То -есть экстракардиальные ре-гуляторные влияния на пейсмекерную активность при> старении умень шаются, а хронотропный ответ самого сердца на агонисты М-холи-норецэпторов не изменяется. В условиях функционирования собствен' ного водителя ритма карбохолин не вызывал отрицательного инотроп ного эффекта, а при навязанном - и у зрелых, и у старых животных

наступало уменьшение развиваемого левым желудочком давления, скоростей его нарастания и падения. Выраженность этих изменений у старых особей была меньше, а достоверный эффект наблюдался при концентрациях агониста на порядок превышающих те, которые вызывали соответствующие изменения в функции сердца зрелых животных. В исследованиях на изолированных мышечных препаратах карбохолин вызывал выраженный отрицательный инотропный эффект; который также был несколько меньше в миокарде предсердий и желудочков старых животных. Отсутствие отрицательного инотропного эффекта при действии карбохолина в условиях собственной частоты сокращений изолированного сердца было обусловлено значительны;.! замедлением ритма сердца и опосредованным влиянием брадикардии через механизмы отрицательной хроноинотропии, которая характерна для крыс, на сократимость сердечной мышцы. С полученными результатами согласуются данные об уменьшении в старом возрасте количества М-холинорецепторов в миокарде, их способности к высокоаффинному связыванию с агонистами /Baker et al. , 1985/, степени изменения уровня цП® под влиянием ацетилхолина /Кульчицкий, IS80/.

Функциональное состояние М-холинорецепторов оказывает модифицирующее влияние на механизмы саморегуляции сократительной активности миокарда. Чго касается гетерометрической регуляции, то несмотря на то, что прирост амплитуды укорочения в ответ на растяжение миокарда в условиях интактных и активированных рецепторов не имел достоверных различий, считаем возможным отметить, что и у зрелых, и у старых особей при действии карбохолина он был на 8-10% больше. В условиях стимуляции М-холинергических рецепторов имело место усиление хроноинотропных отношений - увеличение частоты вызывало больший отрицательный инотропный эффект, а интервал покоя - большую потенциацию сокращений. То есть, эффекты растяжения миокарда и частоты стимуляции зависят от инотропного состояния'сердечной мышцы и, следовательно± эти данные можно рассматривать с позиции, что механизмы гетерометрической и геометрической регуляции не являются независимыми /Jewell , 1977, 1982/.

При стимуляции М-холинорецепторных структур кривая сила-скорость была сдвинута влево и вниз. Возрастные особенности влияния активации М-холинорецепторов на механизмы саморегуляции были в целом схожи с таковыми влияния карбохолина на ритмические сокращения .

Сократительная функция миокарда у животных разного возраста при изменении концентрации наружного кальция и температуры

Согласно современным представлениям ключевая роль в реализации сократительного процесса принадлежит ионам кальция. В наших исследованиях реакция миокарда желудочков на повышение концентрации СаС12 в перфузионном растворе (1,25-10,0 мМ) не имела возрастных различий: развиваемое напряжение, величина укорочения, скорости сокращения и расслабления у зрелых и старых животных увеличивались в одинаковой степени. Хроноинотропные отношения в миокарде с изменением концентрации наружного кальция существенно модифицировались. При 5,0, в отличие от 1,25, мМ Са2+ в растворе увеличение частоты стимуляции не вызывало отрицательного инотрои ного эффекта, а интервал покоя не приводил к потенциации сокращений ни у зрелых, ни у старых особей. В условиях низкой концентрации наружного кальция (0,3 мМ) отрицательный инотропный эффек частоты и потенциация сокращений интервалом покоя увеличивались. В миокарде старых животных при частоте 3,0 Гц потенциирующий эффект межимпульсного интервала был меньше, чем у зрелых.

Повышение содержания наружного кальция ослабляло зависимость длина-амплитуда укорочения. Наклон нормализованных кривых, отражающий эти отношения, в гиперкальциевых растворах становился более пологим. Зависимость сила-скорость смещалась вправо и вверх, т.е. увеличивались и чтвх , и Р0. Существенных возрастных особен ностей в изменениях гетерометрической регуляции и соотношения сила-скорость при изменении концентрации Са^ в растворе обнаружено не было.

Результаты проведенных исследований позволили выявить особенности реакции миокарда животных разного возраста на гипотерми (37-15°С). У молодых и зрелых особей понижение температуры пер-фуэионного раствора на 5-Ю°С вызывало увеличение развиваемого миокардом желудочков напряжения, амплитуды укорочения и уменьшение скоростей сокращения и расслабления. Сдвиг кривой сила-скорость свидетельствовал об увеличении Р0 и снижении ушах . В миокарде старых особей, в отличие от зрелых, понижение темпера туры приводило к уменьшению скоростей сокращения и расслабления без увеличения амплитуды укорочения и развиваемого напряжения (рис.Зв.г). Сдвиг кривых оила-скорость свидетельствовал о сниже-

Рис. .Л. Динамика развиваемого напряжения(а,в), максимальной скорости его нарастания(б,г) в аурикулярннх(а,г5) и папиллярных (в, г) мчтгцах молоднх(Т), зрелых(?) и старнх(З) крыс при гипотермии. По осям абсцисс - температура, °С;

осям ординат - развиваемое напряжение и скорость его нарастания, %.

нии Ушах без изменений Р0.. Предполагается, что усиление сократительной активности при понижении температуры является следствием изменений в транспорте ионов кальция, в частности, большего их накопления в околомиофибриллйрном пространстве к моменту начала сокращения. Поскольку в миокарде крыс Са^+, принимающий участие в реализаций сократительного процесса, принадлежит в основном СПР, то можно полагать, что отсутствие положительного инотропного эффекта Гипотермии в старом возрасте может быть связано с меньшей Са*"+-аккумулирующей способностью СПР, что делает невозможным дополнительное поступление кальция к миофиб-риллам при низких температурах.

В отличие от желудочков, в предсердиях положительный ино-тропный еффект гипотермии проявлялся исключительно у крыс старого возраста (рис.За,б). Причиной этЦх различий могут быть особенности возрастных сдвигов в системах транспорта ионов кальция в этом отделе сердца. Дальнейшее снижение температуры приводило к уменьшению развиваемого напряжения, величины укорочения, скоростей сокращения и расслабления.

В условиях гипотермии наступало ослабление связи частота-сила и уменьшение лотенциирующего эффекта интервала покоя, зависимость дллна-амплитуда укорочения при этом не изменялась.

Возрастные особенности действия гипоксии и реоксигенации на функцию И регуляцию сердца

Снижение напряжения кислорода в перфузионном растворе вызывало замедление частоты сокращений изолированного сердца, уменьшение внутрижелудочкового систолического давления, скоростей его нарастчния и падения, развитие гипоксической контрактуры, увеличение времени расслабления, объемной скорости коронарного потока. Выраженность функциональных сдвигов зависела от степени гипоксического воздействия. При снижении рОг, в растворе до 300 мм рт.ст. происходило лишь незначительное замедление ритма сокращений (на 9%), одинаковое в обеих возрастных группах. Уменьшение рО^ в растворе до 100 мм рт.ст. приводило к нарастанию отрицательного хронотропного эффекта, причем в большей степени у зреляс особей. Аноксическая перфузия к 15-й минуте вызывала снижение частоты сокращений сердца на 55% у зрелых и на 34/ь у старых крыс. Возрастные различия были достоверны с первой

минуты воздействия.

Максимальное падение сократимости миокарда происходило в течение первых пяти минут гипоксической перфузии, после чего показатели инотропной функции стабилизировались. Наиболее характерней особенностью состояния миокарда при гипоксии является развитие контрактуры миофибрилл, функциональным выражением которой служит иост диастолического давления. При всех гипсксических пробах в условиях собственной частоты сокращений и искусственной стимуляции падение скорости и индекса расслабления было в среднем на 11-16% больше, чем соответствующих показателей сокращения. Результаты исследования свидетельствуют, что степень развития контрактуры сердечной мышцы особей зрелого возраста значительно больше, чем старых. Так, перфузия раствором с р0<> - 300 мм рт.ст. приводила к увеличению Р^^ в группе зрелых крыс на 15%, тогда нак у старшс контрактурные явления отсутствовали. При рО^ в растворе 100 мм рт.ст. различия в изменении данного показателя составляли 55%, а в условиях аноксии - 93%. Установленные особенности могут быть связаны возрастными изменениями в Са**+-аккумулирующих и Са^-транспортных системах /Фролькис и др., 1уь5; Ьа-каНа , огсЬага , 1985/, которые в условиях ограниченной оксиге-нации обуславливают меньшее накопление Са*^1" в саркоплазме кардио-миоцитсв старых животных, а также другими факторами. В процессе старения, очевидно, формируются и приспособительные механизмы в регуляторних системах, которые, как' показали наши исследования, при гипоксических нагрузках обеспечивают большее увеличение объемной скорости коронарного потока в сердце старых особей. Так, снижение р0^ в растворе до 300 мм рт.ст. вызывало возрастание коронарного потока на 26% у зрелых и на 40% у старых особей, а • в условиях аноксии - на 69 и 97%, соответственно (рис.4).

Реоксигенация приводила к восстановлению функциональных показателей сердца до исходных значений или до определенной величины в зависимости от режима стимуляции, степени и длительности гипо-ксичзского воздействия. Динамика показателей имела ряд возраст-, них особенностей, заключающихся в достоверно большем восстановлении биомеханики сердечной мььщы старых животных, особенно процесса расслабления. Так, в сердце зрелых особей Ршхп в конце 30-минутной реоксигенации составляло 171,1, а у спрых - 102,8% от исходных величин до начала гипоксической перфузии - 100

мм рт.ст.). В то же время объемная скорость коронарного потока у зрелых была на 24% меньше, чем у старых.

Гипоксия миокарда существенно изменяла ответную реакцию сердца на действие агонистов адренергических и холинергических рецепторов. Так, если в условиях нормоксии стимуляция <£-адре-норецепторов мезатоном вызывала замедление ритма сердца зрелых крыс и его увеличение у старых, то при гипоксической перфузии частота сокращений у зрелых увеличивалась на 11%, а у старых -не изменялась. При стимуляции ^-адренорецепторов изопреналином положительная хронотропнад реакция сердца зрелых особей была на АЪ% больше, а у старых - на 32% меньше, чем в нормоксических условиях. Таким образом, в условиях гипоксии миокарда функциональный ответ водителя ритма на адренергические стимулы в зрелом возрасте увеличивается, а в старом - уменьшается.

Инотропная реакция миокарда на адренергические влияния в условиях гипоксии уменьшалась, при этом возрастные различия, характерные для нормоксии, сохранялись. Кроме того, мезатон усиливал гипоксическую контрактуру сердечной мышцы зрелых особей на 40%, тогда как у старых этого не происходило. Значительное усиление контрактуры имело место и при стимуляции^-адренорецепторов. Ее величина была больше при искусственном ритме, чем собственном и, не зависимо от режима стимуляции, у зрелых особей, чем у старых. Так, изопреналин увеличивал Рш1п в сердце зрелых крыс при собственной частоте сокращений на 207%, а в условиях навязанного ритма - на 270$. У старых животных его величина, соответственно, возрастала на 25 и 140%.

Стимуляция М-холинорецепторов карбохолином на фоне гипоксической перфузии, вызывала снижение частоты сокращений, однако величина эффекта была на 8-10% меньше, чем при нормоксии. Отрицательного инотропного эффекта при этом не наступало. В условиях навязанного ритма происходило уменьшение сократительной актив-' чости миокарда животных обеих возрастных групп, однако чувствительность к карбохолину была меньше, чем при нормоксической перфузии. Кроме того, в зрелом возрасте уменьшалась максимальная величина отрицательной инотропной реакции, тогда как в старом этого не наблюдалось. Меньшая инактивация мускариновых рецепторов миокарда старых особей может иметь определенное значение в повышении толерантности сердца к гипоксии на позднем этапе онто-

генеза, так как карбохолин на 4А% уменьшал гипоксическую кон-

тракауру миофрбрилл старого сердца.

Основываясь на полученных результатах и учитывая литературные данные, были проведены исследования возможностей предупреждения гипокеических повреждений миокарда путем предварительной блокады [/-и ^-адренергических рецепторов и Са^-каналов. Как показали проведенные исследования, эффективность применения исследуемых блокаторов зависит от возраста. Наиболее характерной особенностью гнпоксического воздействия на фоне блокады оЛ-адре-норецепторов фентолаииноы было усиление контрактуры сердечной мышцы зрелых особей на 354$, в то же время в старом миокарде контрактурные явления уменьшались на 68%. Предварительная блокада ^ -адренорецепторов обзиданом не только задерживала, начало развития контрактуры, но и существенно ограничивала степень ги-поксических1 повреждений. Если в контрольных исследованиях ди-астолическое давление увеличивалось с первых секунд гнпоксического воздействия, то на фоне обзидана - начиная с 4-5 минуты, а к 30-ой минуте гипоксии величина РШ1П в сердце зрелых и старых особей была меньше, чем в опытах, где обзидан не применялся, соответственно, на 27 и 86%. Блокада Са2+-каналов изоптином помимо отрицательного инотропного действия вызывала увеличение РШ1е на 51-66'/?. Последующая гипоксическая перфузия приводила к дальнейшему росту контрактуры.

Влияние гипокинезии и гиперкинезии на функцию

и регуляцию сердца в зрелом и старом возрасте

Как у зрелых, так и у старых животных 15-суточная гипокинезия приводила к значительному уменьшению массы тела, однако, если у зрелых особей оно продолжалось до окончания периода огра-' ничения двигательной активности, то у старых - только 10 суток. Частота сокращений сердца в условиях гипокинезии увеличивалась, а его сократительная способность уменьшалась, причем в значительно большей степени у зрелых крыс. Так, максимальная скорость, нарастания внутрижелудочковох'о давления у зрелых особей уменьшилась ¡» дна раза относительно ее величины у контрольных, а у старых - только на 22$. Аналогичным образом изменялась и скорость расслабления миокарда. У зрелых крыс максимальная скорость падения давления в левом желудочке уменьшилась на 46%, а у сга-

200

100

а

И о-1 в-2

к

200

5 10 15 20 25 30

15 20

Рис.4. Влияние аноксической перфузии и реоксигенации на диасто-лическое давление(а) и объемную скорость коронарного по-тока(б) в изолированном сердце зрелых(1) и старых(2) крыс. По осям абсцисс-время, мин; по осям ординат - функциональные показатели, %.

140

130

120-

110

100

а

о-1

□-2

Д.-3 /

г ^ /О

0,7

2,0

3,5

0,7

Рис.5. Динамика длительности сердечного цикла(а) и скорости нарастания вк/трижелудочкового давления(б) при блокаде -адренергических рецепторов у контрольньгх(1).адаптированных к физическим нагрузкам(2) и находившихся в условиях гипокинезии(З) зрелых крыс. По осям абсцисс:логарифм дозы обзидана, по осям ординат - функциональные показатели, %.

ршс - на 13%. Индекс расслабления у зрелых крыс снизился в два раза больше, чем у старых. Наряду с уменьшением сократямозгк и расслабления миокарда в условиях гипокинезии существенно ослабляется и насосняя функция сердца. Систолический выброс у зрелых особей уменьшился на 42;¿, а у старых - на 21%.

Наступавшие при гипокинезии функциональные изменения были в значительней мере связаны с модификацией нейрогормонального контроля сердца. Так, у опытных животных, в отличие от контрольных, блокада М-холинорецепторов атропином не изменяла длительности Ссмдечн01'0 цикля, в блокада ^-адренорецепторов обзиданом уменьшала частоту сокращений, напротив, у первых больше, чем у вторых. Собственная частота водителя ритма при гипокинезии не изменялась.1

Направленность изменений адренергической регуляции сократительной функции была иной. В частности, как у зрелых, так и у старых особей, находившихся в условиях ограничения двигательной активности, изменения скоростей нарастания и падения внутриже-

лудочкового давления, систолического выброса в ответ на блокаду „А-адренергических рецепторов были выражены значительно меньше, чем у контрольных, что свидетельствует оо ослаблении, у них адре-нергического контроля сократимости сердца. Таким образом, регу-ляторные влияния на хронотрогшую и инотропную функции в условиях гипокинезии изменяются разнонаправленно. Усиление адренергичес-ких влияний на водитель ритма способствует развитию тахикардии, в то же время нх ослабление на сократительную активность миокарда является одним из механизмов снижения инотропной функции сердца (рис.5). С дчнными представлениями, с нашей точки зрения, согласуются результаты исследований, свидетельствующие о снижении под влиянием гипокинезии синусовой аритмии с одной стороны, и плотности ^-адренергических рецепторов, концентрации катехо-ламинов d миокарде желудочков, его адренореактикности, с другой /Панферова, 197"7; Меерсон, Капелько, Горина и др., 1978; Коваленко, Гуровский, 1980; Федоров, 1982; Torda , Kopin , 1985/.

У зрелых крыс, содержавшихся в условиях ограничения двигательной активности, н стлнчие от контрольных, введение атропина не вызывало существенных изменений скоростей нарастания и падения внутрижелудочкового давления крови. У старых гипокинетических особей, также как и у контрольных животных, в ответ на

блокаду М-холинорецепторов происходило уменьшение показателей, характеризующих скорости сокращения и расслабления миокарда. То есть изменения холинергической регуляции инотропной функции сердца в условиях гипокинезии были больше у зрелых животных.

У крыс, находившихся после окончания гипокинезии в течение 15 суток в условиях реадаптации, т.е. обычного содержания в виварии, длительность сердечного цикла не нормализовалась, а скорости сокращения и расслабления миокарда достигали уровня контрольных. Полная нормализация насосной функции сердца у старых животных происходила в условиях реадаптации, а у зрелых - только реабилитации с применением физических нагрузок.

В процессе адаптации к физическим нагрузкам у зрелых и старых животных происходили различные по направленности изменения > массы тела - у зрелых особей она увеличивалась, у старых - умень шалась. Параллельно с массой тела масса сердца у зрелых особей увеличивалась, а у старых - уменьшалась. В результате отношение массы сердца к массе тела в обеих возрастных группах не изменялось ,

У зрелых и старых крыс при адаптации к физическим нагрузкам происходило замедление частоты сердечных сокращений, значительное усиление сократительной способности миокарда, причем у старых животных в большей степени, чем у зрелых. В частности, относительный прирост скоростей сокрал1ения и расслабления у адаптированных к первому режиму физических нагрузок зрелых крыс составил 47-50%, а у старых - 67-68%. Показатели сократимости и расслабления миокарда, насосной функции сердца у старых животных, адаптированных к физическим нагрузкам, по своим абсолютным величинам приближались к таковым зрелых контрольных крыс. Следовательно, с помощью адекватных физических тренировок можно в значительной степени повысить сниженную в старости сократительную способность сердечной мышцы, улучшить ее расслабление. Увеличение объема физических нагрузок не приводило к дальнейшему росту функциональных характеристик у животных обеих возрастных групп. Напротив, у старых крыс, тренированных пять раз в неделю, "показатели сократимости и расслабления миокарда были меньше, чем у животных, получавших физические нагрузки через день.

функциональные изменения сердца, наступавшие при гиперкине-зии, так же как и при гипокинезии были связаны с модификацией

иейрогормональной регуляции. Уменьшение частоты сокращений сердца у адаптированных к физическим нагрузкам зрелых и старых крыс было обусловлено усилением холинергических и одновременно ослаблением адренергических влияний на водитель ритма. Основанием для такого вывода являются различия в степени изменений длительности сердечного цикла у контрольных и тренированных животных обеих возрастных групп при блокаде М-холинорецепторов и^й -адреноре-цопторов. Введение атропина приводило к большему увеличению частоты сокращений сердца у тренированных крыс, а обзидана -к более существенному оо уменьшению у контрольных. Собственная частота водителя ритма у адаптированных к нагрузкам животных не изменялась.

Блокада М-холинорецепторов вызывала уменьшение скоростей нарастания и падения впутрижелудочкового давления крови, причем кривые доза-эффект у контрольных и тренированных животных обеих возрастных групп совпадали. Степень снижения этих же характеристик при блокаде -адренергических рецепторов у тренированных животных была значительно больше, чем у контрольных. Аналогичным образом изменялись индексы сократимости и расслабления. Это же относится н к показателям, характеризующим насосную функцию. Таким образом, холинергические регуляторные влияния на сократимость миокарда существенно не изменяются, а адренергические -повышаются, что, в конечном итоге, приводит к усилению инотроп-ной функции сердца. Увеличение физических нагрузок принципиально не изменяло характер модификации регуляторных механизмов (рис.5). Разнонаправленный характер изменений адренергических влияний на хронотпопную и кнотропную функции сердца при адаптации к физическим нагрузкам подтверждают р&зул*таты исследований, в которых показано, что у тренированных животных реакция сино-атриального узла на норадреналин снижается, а инотропный эффект папиллярных мышц повышается. Последнее может быть связано с увеличением ко-личоства -чцренсроцептороь ь миокарде /НицЬзоп а1. , 1977;

г 19 '8; (-1 а1. , 1985/.

г'7

вывода

1. На позднем этапе онтогенеза сократительная активность сердечной мышцы уменьшается, о чем свидетельствует снижение скоростей нарастания й падения внутрижелудочкового давления в сердце in situ и изолированном по Лангендорфу, скоростей нарастания и спада развиваемого напряжения при изометрических и скоростей укорочения и удлинения при изотонических сокращениях изолированных препаратов миокарда, а также увеличение временных характеристик биомеханической функции предсердий, желудочков и целостного сердца. Вместе с тем, максимальное внутрижелудочковое давление

в изометрически сокращающемся сердце» развиваемое изолированными мышечными препаратами предсердий и желудочков напряжение, амплитуда укорочения сердечной мышцы при старении не изменяются. Зависимости сила-скорость в миокарде зрелых и старых животных совпадают.

2. Равная преднагрузка вызывает меньшую потенциацию сократительной активности миокарда старых животных, чем зрелых, что обусловлено снижением в процессе старения растяжимости сердечной мышцы. Лри равном относительно Ьшах растяжении потенциация сокращений миокарда в зрелом и старом возрастах одинакова,.то есть гетерометрическая регуляция сократительной функции на позднем этапе онтогенеза не изменяется. Активациям - и J* -адренергичес-ких рецепторов, повышение концентрации кальция в перфузионном растворе уменьшают зависимость биомеханических переменных от длины и смещают Ьтах в область меньших длин. Данные результаты свидетельствуют об участии процессов активации в реализации механизмов гетерометрической регуляции сократительной функции миокарда животных независимо от возраста.

3. Хроноинотропные отношения в миокарде в процессе старения существенно модифицируются, причем в предсердиях и желудочках не однонаправленно. В аурикулярных мышцах зависимость частота-сила и потенциирующий эффект интервала покоя увеличиваются, в папиллярных - влияние частоты стимуляции на показатели биомеханики не изменяется, а потенциация сокращений интервалом покоя уменьшается. Регуляторкые факторы изменяют хроноинотропные отношения в миокарде обоих отделов сердца. Положительные инотропные влияния (активация адренергических рецепторов, повышение кальция

в перфузионном растворе) уменьшают зависимость биомеханических переменных от частоты и потенциацию сокращений покоем, о-грица-телыше изотропные эффекты (активация М-холинорецепюров) усаливают хроноинотропную зависимость в предсердиях и не изменяю! в желудочках. Модификация связи частота-сила при инотропньк эффектах возрастных особенностей не имеет.

4. Адронергическин контроль сократительной функции миокарда при старении существенно модифицируется, Функциональный ответ изолированного сердца на стимуляцию J& -адренергических рецепторов в старом ноицнвтя увеличивается, что связано с большей кого-парной реакцией старого миокарда, а инотропная реакция мышечных препаратов предсердий и желудочков, напротив, - уменьшается.

5. Стимуляция М-холинергических рецепторов карбохолином в изолированном сердце крыс в условиях функционирования собственного водителя ритма приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений, но не вызывает отрицательного йнотропного эффекта. При исключении хроноинотропных отношений (навязанная частота 5,0 Гц) отрицательный шютропный эффект возникает при концентрациях карбохолини, вызывающих в условиях собственного ритма остановку сердца. То есть холинергическал регуляция сократительной функции сердца m situ осуществляется, в первую очередь, опосредованно через механизмы хроноииотрошш. Сами хроноиночрогшве отношения б миокарде желудочков при действии агонистов М-холшю-рецолтсров не коди$:;цируются. В процессе старения происходит ослабление окотракцрдизльных холинергических влияний на пв*см«кср-нуы активное¡ь, однако хроногрипный ответ изолированного сердца на действие М-холиноагонистов не изменяется. Инотропная реакция миокарда желудочков на стимуляцию Ц-холинорецептороо в старо;/! возраст» незначительно уменьшается.

6. Функциональный ответ миокарда предсердий и желудочков на гипотермию у животных разных возрастных групп имеет существенные особенности. Положительная инотропная реакция, наступающая в маикар,)/!} >:елгудочкоп при охлаждении, наиболее выражена у молодок яивотшл, у.:сл к зрелому возрасту и отсутствует в старом. Об это;.] евт^'-льс-гчует дснэкик<> ¡извиваемого напряжения в изо-метричоекч сок^'ь^-аоцейся мыице сердца и максимального изометрического напряжения, определяемого при анализе зависимости сила-скорость. Напротив, в предсердиях положительный инотронный оффокт

29

гипотермии имеет место исключительно в старом возрасте. Гипотермия не изменяет зависимость биомеханических переменных от- длины и ослабляет хроноинотропные отношения в миокарде независимо от возраста животных.

7. На позднем этапе онтогенеза устойчивость работы сердца к гипоксическим воздействиям повышается. Об этом свидетельствует менее выраженное в старом возрасте, чем в зрелом уменьшение частоты сокращений, развиваемого левым желудочком давления, скоростей его нарастания и падения, индексов сократимости и расслабления и увеличение диастолического давления, времени полурасслабления в изолированном сердце крыс при снижении напряжения кислорода в перфузионном растворе. Наступающее при этом увеличение коронарного потока меньше выражено в сердце зрелых особей. Ре-оксигенация приводит к более быстрому восстановлению сократительной активности сердца старых животных.

,8. Недостаточное обеспечение миокарда кислородом изменяет реакцию сердца на агонисты адренергических и холинергических рецепторов. Выявлены возрастные различия этой модификации. У зрелых животных хронотропный ответ изолированного сердца на агонисты и ^-адренорецепторов в условиях гипоксической перфузии увеличивается, у старых - и хронотропная, и инотропная реакции уменьшаются. Наступающее при стимуляции^- и ^ -адренергических рецепторов усиление гипоксической контрактуры в сердце старых животных значительно меньше. В условиях гипоксии функциональный ответ сердца на действие агониста М-холинорецепторов карбохолина у зрелых особей снижается, а у старых - не изменяется.

9. Установлены возрастные особенности противогипоксических эффектов блокаторов адренергических рецепторов и кальциевых каналов . Предварительная блокада с^-адренорецепторов фентоламином уменьшает гипоксические повреждения сердца в старом возрасте и, наоборот, усугубляет в зрелом. Блокатор ^А-адренорецепторов обзи-дан предупреждает функциональные нарушения при гипоксии миокарда в обоих возрастных периодах. Блокада кальциевых каналов изоптином уменьшает вызываемое гипоксией падение сократительной активности сердца, однако рост диастолического давления, особенно в зрелом возрасте, при этом увеличивается.

10. Установлены возрастные особенности влияния гипо- и гипер-кинезии на функциональное состояние сердца. Ограничение двига-

тельной активности приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, снижению скоростей нарастания и падения внутрижелудоч-кового давления, минутного объема крови. Выраженность наступающих изменений в старом возрасте значительно меньше, чем в зрелом. ¡1осле окончания гипокинезии восстановление исходного функционального состояния сердца происходит быстрее у старых особей. При адаптации к физическим нагрузкам частота сердечных сокращений уменьшается, увеличиваются скорости сокращения и расслабления миокарда, насосная функция. Степень изменения большинства функциональных параметров у старых животных больше, чем у зрелых. Показатели сократительной активности миокарда■старых тренированных особей превышают таковые зрелых контрольных животных.

II. Модификация функционального состояния сердца, наступающая под влиянием гипо- и гиперкинезии, в значительной степени обусловлена сдвигами в системе нейрогормональной регуляции. При изменении двигательной активности адренергические регуляторные влияния на водитель ритма и сократимость миокарда изменяются разнонаправленно. При гипокинезии адренергическая рех'уляция хро-нотропной функции сердца усиливается, что способствует развитию тахикардии, а сократительной - наоборот, ослабляется., что ведет к снижению инотропного состояния миокарда. Холинергические влияния на водитель ритма при этом уменьшаются. В условиях адаптации к физическим нагрузкам происходят противоположные сдвиги в нейрогормональной регуляции работы сердца, которые приводят к уре-жению частоты сокращений и увеличению сократимости миокарда.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

I. Лобанок Л.Ы., Плавник Т.П. Анализ изменений инотропной и хронотропной функцией сердца при блокаде М-холинорецепторов и /9-адренорецепторов // Известия АН БССР. Сер.биол.наук, 1976. -№1. - С.53-55.

?.. ЛэСаН'Ж Л.М. Возрастные особенности влияния физических нагрузок на функциональное состояние и механизмы регуляции дея-';е;[Ь[1' огн сердца /У г1е:г,!с1; докладов Ь-го съезда Белорусского фи-ас-д- 1 -к.;го оЛ^е^иа им. И .п. Павлова. - Минск, 1979. - 141 с.

3. Г "цко Г.Г., Клрил;ок А.П., Лобанок Л.М. Некоторые аспекты

адаптации организма к физическим нагрузкам при старении // ХШ съезд Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова. Рефераты докладов на симпозиумах. - Л., Наука.- 1979.- Т;1.-С.251-252.

4. Лобанок Л.М., Плавник Т.П., Русяев Л.А. Холинергические

и адренергические механизмы регуляций функций сердца у крыс разного возраста при адаптации к физический нагрузкам //В кн.: Адаптация организма к физическим нагрузкам при старении. - Мшс( "Наука и техника".- 1980.- С.106-П8.

5. Амвросьев А.И., Кирилюк А.П., Лобанок Л.М. Морфо-физиоло-гическая адаптация периферических звеньев нейрогуморальной регуляции сердца при старении // Геронтология и гериатрия.- 1981. Ежегодник. Старение и адаптация. - Киев.- 1981. - С.99-104.

6. Кирилюк А.П., Лобанок Л.М.Буданова К.Я., Русяев Л.А. Возрастные особенности адрено- и холинорецепторов и содержания циклических иуклеотидов в сердце // Всес.симпозиум "Молекулярны« и клеточные механизмы старения".- Киев.- 1981. - С.78-79.

7. Лобанок Л.М., Русяев Л.А., Кирилюк А.П. 0 разнонаправлен-ности изменений регуляторных влияний на хронотропную и инотроп-ную функции сердца под влиянием гипер- и гипокинезии // Материалы 5-ой Всео.конференции по физиологии вегетативной нервной системы, посвященной 100-летию со дня рождения академика А.А.Ор-бели. - Ереван, 1982. - 201 с.

8. Лобанок Л.М., Русяев Л.А. Функция сердца и механизмы ее регуляции при гипер- и гипокинезии у животных разного возраста , 1У Всес.съезд геронтологов и гериатров. Тез. и реф.докл. - Киев 1982. - С.223-224.

9. Лобанок Л.М., Русяев Л.А., Кирилюк А.П. Возрастные особе! ности функции сердца и механизмы ее регуляции при гипо- и гипер кинезии // Известия АН БССР. Сер.биол.наук.- 1982. - №6.- С.86-"

10. Лобанок Л.М. Влияние возраста на сократимость, расслабл ние миокарда и механизмы их регуляции // У! съезд Бел.физиол. общества им. И.П.Павлова. Тез.докл. - Гродно, 1983. - С.154-155

11. Лобакок Л.М., СюсюкинВ.А., Русяев Л.А., Леденева А.И., Кирпичева Т.М. Возрастные особенности изменений системных механизмов регуляции функции при гипокинезии, реадаптации и реабилитации // Х1У съезд Всес.физиол.общества им. И.П.Павлова. Тез. науч.сообщений. - Д., Наука. - 1983. ~ Т.2. - С.339-340.

12. Лобанок Л.M., Шилов В.В., Кирилюк А.П. Влияние возраста на зависимость биомеханических показателей сердечной мышцы от частоты стимуляции и интервала покоя // Известия АН БССР. Сер. биол.наук, 1983. - №5. - С.76-80.

13. Kirilyulc А.P., Lobanok L.M. , Milyutin A.A. Influence of âge on structure of sarcoleumia and myocardium conta?actility // ?tb Européen Symposium on Basic Research in Gerontology.-Hungary, Budapest.- 1985-- P.27.

14. Лобанок Л.M. Сократительная активность и кальциевая динамика старого миокарда // Первый съезд Бел.общества геронтологов и гериатров^ Тез.докл. - Минск. - 1983.- C.IIO-III.

15. Амвросьев А.И., Кирилюк А.П., Лобанок Л.М., Милютин А.А., Сюсюкин В.А. // Нейрогуморальная регуляция и двигательная активность при старении // Минск, Наука и техника.- 1984. - С.200.

16. Чинкин А.С., Лобанок Л.М., Русяев Л.А., Федорович В.А., Кирилюк А.П. Хронотропная и инотропная реакции сердца на действие катехоламинов и ацетилхолина у животных с разным уровнем мышечной активности // Известия АН БССР. - 1985. - Ш. - С.70-74.

17. Лобанок Л.М., Синелева М.В., Шилов В.В. Влияние гипотермии на сократительную способность миокарда крыс разного возраста. Важнейшие теоретические и практические проблемы терморегуляции // Тез.докл. II Всес.конференции. - Минск. - 1986. - С.168.

18. Лобанок Л.М., Шилов В.В., Кирилюк А.П. Влияние кальция на зависимость сила-частота и потенциацию покоем в миокарде зрелых и старых крыс // Бюл.эксперим.биол. - 1986. - Т. 103.- ii"3.~ С. 261-263.

19. Кириенков А.Е., Лобанок Л.М. Увеличение хроно- и инотроп-ной реакции изолированного сердца на стимуляцию адренорецелторои при старении // Известия АН БССР. - 1906. - №4. - С.82-В6.

20. Кирилюк А.П., Лобанок Л.М., Милютин А.А., Сюсюкин В.А. Влияние возраста на реализацию физиологического ответа медиа;ор-рецепторного взаимодействия в мпотрде // Нейрогуморальные механизм cu-ai.femtru ll'vrepimu сшлпопиумч. - Киев. - 1986. - С.40-49.'

21. '(щльмлов Лобанок Л.М. Хроно- и инотропная пеакция изолирован»! ./о сердп.ч зрелп'' u evapux крыс при стимуляции М-хо-лиио^ецепг^.оп // Извосгия АН БССР. - 1987. - И. - C.7X-V4.

22. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е., Синелева М.В., Шилов В.В., Кирилок il.il. Особенности функционального ответа аурикулярнку.

папиллярных мышц и изолированного сердца на стимуляцию адрено- и холинорецепторов // Тез.докл. Всес.конференции "Проблемы нейрогу-моральной регуляции деятельности висцеральных систем", посвященной 80-летию со дня рождения академика В.Н.Черниговского.- Л.,

1987. - 82 с.

23. Лобанов Л.М., Синелева М.В. Механизмы саморегуляции и инотропная реакция миокарда крыс при старении // Бюл.эксперим. биол.- 1987. - T.IQ4. - Ш.- С.526-528.

24. Лобанок Л.М. Влияние возраста на биомеханику миокарда и ее регуляцию // УП съезд Бел.физиол.общества им. И.П.Павлова. Тез.докл. - Витебск. - 1987. - 139 с.

25. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е., Синелева М.В., Шилов В.Б. Гетеро- и гомеометричесная регуляция сократительной функции сердца при старении // 15 съезд Всес.физиол,общества им. И.П.Павлова. Тез.науч. сообщений. - Л., Наука. - 1987 - Т.2. - 555 с.

26. Кирилюк А.П., Лобанок Л.М., Сюсюкин В.А. Механизмы изменений биомеханики сердца и гемодинамики в онтогенезе // Молекулярные и функциональные механизмы онтогенеза. Всес.симпозиум. Тез.докл. - Харьков. - 1987. - 86 с.

27. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е. Возрастные особенности влияния гипоксии и реоксигенации на сократительную функцию изолированного сердца // Пат.физйол..- 1988. - W. - С.52-54.

28. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е. Особенности действия гипоксии и реоксигенации на сократительную функцию изолированного сердца крыс разного возраста // Космич.биол. и авиакосмич.ыед.-

1988. - №2. - С.70-72.

29. Кириенков А.Е., Синелева М.В., Шилов В.В., Лобанок Л.М. Функциональные особенности кальций-транспортных систем миокарда

в старости. Обмен кальция в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы // Тез.докл. Всес.конференции.- Томск. - 1988. -Ч.1.- 103 с.

30. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е. Возрастные особенности влияния блокады адренергических рецепторов и кальциевых каналов на развитие гипоксических нарушений биомеханической функции сердца // Кардиология. - IS88. - Т.28. - №3. - C.III-II2.

31. Кириенков А.Е., Лобанок Л.М. Особенности влияния гипоксии на сократительную функцию сердца при блокаде адренергических рецепторов и кальциевых каналов // Известия АН БССР. Сер.биол.

наук, - 1988, - IM. - С.58-62.

32. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е. Зозраётшо особенное?,! •.,..£ ■ нергической регуляции сократительной функции сердца в усле£.!.ь. гллоксии // ^осмич.биол. и авиакосмич.мед. - 1988. - №5. -

С,64-68,

23, аооанок Л.М.. Милютин A.A., Свсюкин В.А. Центральные и

"вгл^ег.ичгеские механизмы регуляции сократительной $ункпки ccp.vft . r-rw. г>о?рэсте >'/ Тез.докл. У Bc.ec.съезда герс«псне»-;>ь .< гериатров. - Киев,- 1988. - Ч.1.- 390 с.

31. Г.',!.. Куртам-»* Т.п., НяпутсггиЯ S.H.,

г::- Т.Л., Лобанок Л.iL, Голуб Н.В., Кириенков А.Е. Биологически активное вещество, обладающее антигипоксическим действием // Положит.решение от 27.09.89 по заявке на изобретение №4741812/05 от 28.11.88.

35. Синелева М.В., Лобанок Л.М. Влияние пред- и постнагрузки на сократительную способность миокарда зрелых и старых крыс в условиях стимуляции М-холинорецепторов // Известия АН БССР. Сер. биол.няук. - 1989. - №1. - С.43-45.

36. Лобанок Л.М., Киряанков А.Е. Возрастные особенности холи-нергической регуляции биомеханической фу-о'гции сердца крыс в условиях гипоксии // Физиол.журн. - 1989. - 1.35. - №2. - С.65-69.

37. Лобанок Л.М. Модификация регуляции сократительной функции сердца с возрастом // Геронтология и гериатрия. - 1989. - Ежегодник. Возрастная патология сердечно-сосудистии системы. -Киев. - 1989. - Ü.33-41.

38. Шилов В.В., Лобанок Л.М. Влияние корня солодки на сократительную способность миокарда крыс разного возраста // Известия АН ЕССР. Сер.биол.наук. - 1990. - №5. - С.67-70.

39. Лобанок Л.М., Кириенков А.Е., Хотянова О.Н. Возрастные особенности сократимости сердца и ее адренергической регулкдии при- натехоламиновых повреждениях миокарда // Патолог.физиол. и экспер.теряпия. - 1990. - №5.- С.

На правах рукописи

ЛОБАНОК Леонид Михайлович

РЕГУЛЯЦИЯ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЦА. НА ПОЗДНЕМ ЭТАПЕ ОНТОГЕНЕЗА

14.00.17 - нормальная физиология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано к печати АТ №

Объем 2 п.л. ' Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз.

Заказ № ЦЦ Бесплатно

Институт физиологии АН БССР, 220725, Минея., ул.Академическая, 20

Отпечатано на ротапринте издательства "Белорусская Советская Энциклопедия" имени Петруся Бровки. Минск, Ф.Скорины, 15а,