Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Реабсорбция кальция, магния и фосфора после аллотрансплантации трупной почки

На правах рукописи

0034558 гг. Бородулин Игорь Эливерович

Реабсорбция кальция, магния и фосфора после аллотрансплантации трупной почки

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

14.00.41 - Трансплантология и искусственные органы

Москва - 2008

003455872

Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательский институт Трансплантологии и Искусственных Органов» Росмедтехнологий. г.Москва

Научный руководитель: Доктор медицинских наук Ермакова Инна Петровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Онищенко Нина Андреевна Ермоленко Валентин Михайлович

Ведущая организация:

Всероссийский научный центр хирургии им. Б.В.Петровского

Защита диссертации состоится « » 2008 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.055.01 при ФГУ «НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов» Росмедтехнологий по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов» Росмедтехнологий.

Автореферат разослан 2008 года

Учёный секретарь Диссертационного совета Д.м.н. профессор

Шевченко Ольга Павловна

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Аллотрансплантация трупной почки (АТП) - эффективный способ лечения хронической почечной недостаточности (ХПН) в её терминальной стадии. Однако, даже после успешной АТП часто возникают различные осложнения. В числе наиболее распространённых осложнений - нарушение гомеостаза кальция (Са), магния (Mg) и фосфора (Р), которые могут вызвать каль-цификацию тканей, заболевания скелета и такие симтомоком-плексы, как magnesium depletion и phosphate depletion.

Нарушения гомеостаза Са, Mg и Р часто персистируют после успешной АТП. Наиболее важным механизмом регуляции гомеостаза Са, Mg и Р является их почечная канальцевая ре-абсорбция (Рб), что делает её изучение особенно актуальным. Однако, в доступной литературе связь нарушений гомеостаза Са, Mg и Р с нарушениями их Рб после АТП освещена недостаточно. Согласно современным представлениям (Б. И. Шумаков и др, 1995; И. П. Ермакова, 1990; И. П. Ермакова и др., 1995; В. L. Mazzola et al., 2001; J. Green et al., 2001), после успешной АТП канальцевая Рб Са может и усиливаться, и снижаться, реабсорб-ция Mg часто имеет тенденцию к снижению, а Рб Р - снижается, особенно значительно в раннем периоде после АТП. Под влиянием паратиреоидного гормона (ПТГ) Рб Mg не изменяется, Рб Р - снижается, а Рб Са увеличивается, однако, часто наблюдается её «ускользание» от действия ПТГ. Влияние иммуносупрессив-ной терапии на Рб Са, Mg и Р обсуждается. В условиях хронического отторжения трансплантата (ХОТ) Рб Са может меняться и в ту, и в другую сторону, Рб Mg не изучена, Рб Р преимущественно снижается. «Ускользание» Рб Са от действия ПТГ при ХОТ происходит чаще, чем при удовлетворительной функции трансплантата (УФТ). При нефротоксическом действии ЦиА (ЦиА-нт) наблюдается повышение проксимальной Рб Na (О. Н. Котенко, 1997), что означает повышение градиентной Рб Са.

Таким образом, требует дальнейшего изучения вопрос о состоянии гомеостаза и канальцевой Рб Са, Mg и Р в условиях УФТ, а также, меняется ли состояние гомеостаза и канальцевой Рб Са, Mg

и Р в условиях ХОТ и ЦиА-нт по сравнению с УФТ, а если меняется, то в какую сторону, и насколько велики эти изменения, какова связь отклонений в Рб Са, М^ и Р с иммуносупрессивной терапией. Не совсем ясно, вызваны ли изменения в состоянии гомеостаза и канальцевой Рб Са, Л^ и Р в условиях ХОТ и ЦиА-нт явлениями начальной ХПН. Известно, что после ортотопической трансплантации трупного сердца ЦиА-нт часто вызывает гипомагниемию, но нарушается ли гомеостаз и Рб М^, Са и Р в условиях ЦиА-нт после АТП, неизвестно. Ещё одна проблема, нуждающаяся в дальнейшей разработке - поиск новых тестов для дифференциальной диагностики между ХОТ и ЦиА-нт. Исследование данных проблем представляется важным, поскольку даёт нам ключ к решению ряда вопросов, связанных с увеличением выживаемости трансплантатов и улучшением качества жизни реципиентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В свете вышесказанного целью диссертации является изучение факторов, влияющих на гомеостаз и Рб Са, Д^ и Р в условиях УФТ, ХОТ и ЦиА-нт, а также выявление специфичных для ХОТ и ЦиА-нт нарушений Рб вышеупомянутых минералов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение состояния гомеостаза и реабсорбции Са, и Р в условиях удовлетворительной функции, хронческого отторжения и циклоспориновой нефротоксичности трансплантата, а также хронических почечных заболеваний с явлениями начальной ХПН.

2. Изучение факторов, вызывающих нарушения гомеостаза и реабсорбции Са, и Р в условиях удовлетворительной функции, хронческого отторжения и циклоспориновой нефротоксичности трансплантата.

3. Сравнительный анализ нарушений Рб Са, и Р при хронческого отторжения и циклоспориновой нефротоксичности трансплантата с целью разработки вопроса о дифференциальной диагностике этих двух патологий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выработаны новые методические подходы для оценки Рб Ыа и активной Рб Са. Впервые на основе обследования здоровых добровольцев и литературных данных получен и математически обсчитан характер зависимости экскретируемой фракции (ЭФ) Ыа от его суточной экскреции (ЫаЕ) и построена номограмма с доверительными интервалами для более точного определения Рб Ыа с помощью показателя Т-всоге СМаЮт, позволяющего определить кратность стандартных отклонений, на которое отстоит значение ЭФ Ыа у конкретного больного от среднего значения данного показателя в группе здоровых при данном значении ЫаЕ. Кроме того, исходя из физиологических данных об отсутствии связи активной Рб Са с Рб Иа, на основе обследования здоровых добровольцев и литературных данных получена при нормокальциемии номограмма зависимости экскреции Са от экскреции Ыа с доверительными интервалами. Предложен и применён на реципиентах АТП метод оценки активной Рб (АР) Са. Если значение СаЕ/вРК у кого-либо из больных располагалось ниже доверительных интервалов, АР Са считалась усиленной, если выше - то сниженной. Предложена количественная оценка АР Са по показателю Т-всоге СаЕ/СБЯ, позволяющего определить, на сколько стандартных отклонений отстоит значение СаЕ/СРЯ у данного больного от среднего значения данного показателя в группе здоровых при данном значении КаЕ/СБИ.

Впервые продемонстрировано, что после АТП при трёхком-понентной имуносупрессии, как и при экзогенном гиперкор-тицизме (ЭГ), глюкокортикоидная терапия вызывает снижение дистальной Рб (ДР) которое, в свою очередь, является причиной снижения дистальной градиентной Рб (ДГР) Са и Mg, а также усиления АР Са. Выявлена прямая корреляция между АР Са и ЭФЫа как при УФТ, так и при ХОТ и ЦиА-нт. Причины отсутствия этого эффекта при двухкомпонентной иммуносупрессии нуждаются в дальнейшем изучении.

Впервые в результате применения многофакторного анализа установлено, что после АТП при УФТ снижение Рб Р является

следствием действия нескольких независимых механизмов: гипер-паратиреоза, снижения Рб Ыа и глкжокортикоидной терапии.

Впервые обнаружено снижение Рб в условиях ХОТ по сравнению с таковой при ЦиА-нт и УФТ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Предложен новый метод дифференциальной диагностики ХОТ и ЦиА-нт на основе снижения Рб в условиях ХОТ при нормомагниемии. Установлены его чувствительность (22%) и специфичность (100%).

2. Установлены чувствительность (86%) и специфичность (100%) ранее предложенного метода дифференциальной диагностики ХОТ и ЦиА-нт на основе снижения ЭФ лития (усиления проксимальной Рб Ыа) при ЦиА-нт.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Результаты работы используются в практике работы ФГУ «НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов» Росмедтехнологий и 52-й городской клинической больницы г. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них б - в центральных рецензируемых журналах.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация работы состоялась 11 декабря 2007 года в ФГУ «НИИ Трансплантологии и Искусственных Органов» Росмедтехнологий.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на IX Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Санкт-Петербург, 2001г.), а также на Третьем Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004).

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, 4 глав, в которых изложены обзор литературы, материал и методы исследований, результаты исследований и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 20 рисунками. Список литературы включает 111 работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследования выполнены у 462 реципиентов АТП в возрасте от 13 до 57 лет, срок после операции от 1 до 147 месяцев, из них 375 с УФТ, 66 - с ХОТ и 21 - с ЦиА-нт. 203 реципиента получали трёхкомпонентную иммуносупрессив-ную терапию (ТИТ) (ЦиА, преднизолон и азатиоприн) и 259 - двухкомпонентную (ДИТ) (преднизолон и азатиоприн). В качестве групп сравнения были использованы 16 больных хроническими заболеваниями почек (ХПЗ) с начальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) с уровнем креатинина плазмы крови 0,35±0,1 ммоль/л, а также 19 больных (36 измерений) бронхиальной астмой в возрасте от 26 до 50 лет, длительное время (от 1 года до 32-х лет) принимавших глюкокортикоиды (от 20 до 180 мг/сутки). Для сравнения с ЦиА-нт из группы с ХПЗ были выделены 8 больных со сходной степенью развития ХПН (креатинин плазмы крови 0,2±0,02 ммоль/л). Ещё одну группу сравнения составили 103 здоровых добровольца в возрасте от 18 до 40 лет.

ЦиА первые 3 дня после АТП вводили внутривенно в количестве 3-5 мг/кг/сутки, затем per os 6 - 7 мг/кг/сутки с постепенным понижением дозы под контролем уровня препарата в крови в пределах от 100 до 250 нг/мл до 3 - 4 мг/кг/ сутки к 6-ти месяцам; дозы преднизолона в условиях ТИТ составили 50 - 100 мг в/в в сутки в течение первых 3-х дней после пересадки и в дальнейшем - 10 мг в день per os; доза

азатиоприна составляла 0,5 - 3,5 мг/кг массы тела в зависимости от уровня лейкоцитов, в частности, лимфоцитов в крови, но в большинстве случаев находилась в пределах 1,0

- 2,0 мг/кг массы тела.

В условиях ДИТ суточная доза преднизолона в течение первого месяца после АТП составляла от 50 до 100 мг, а к концу 3-го месяца понижалась до 20 - 30 мг, в течение 2-го года

- до 10 - 15 мг. Доза азатиоприна соответствовала таковой при ТИТ.

УФТ констатировалась при уровне креатинина плазмы крови 0,07 - 0,15 ммоль/л.

Диагноз ХОТ ставили на основе длительного (более 2-х недель) повышения уровня креатинина плазмы крови более 0,15 ммоль/л, а также характерной для ХОТ гистологической картины биоптата пересаженной почки (артериопатия с лимфоцитами и пенистыми клетками, инфильтрующими внутреннюю оболочку артерий, а также хроническая трансплантационная гломерулопатия).

Диагноз ЦиА-нт ставили на основании повышения креатинина плазмы крови более 0,15 ммоль/л, эпизодов повышения уровня ЦиА в крови более 250 нг/мл и характерной для ЦиА-нт гистологической картины биоптата пересаженной почки (тубулоинтерсти-циальный склероз, атрофия капилляров, нодулярный гиалиноз).

О Рб Ыа судили по разработанной нами на основе обследования 71 здорового добровольца номограмме зависимости СКаЛлБ11 от ЫаЕ с доверительными интервалами (р=0,95) (рис. 1). Количественная оценка производилась с помощью показателя Т-всоге, позволяющего определить, на сколько стандартных отклонений здоровых отстоит значение СЫа/СБК у данного реципиента от среднего значения данного показателя в группе здоровых добровольцев при данном значении суточной экскреции Ыа. При отсутствии исследования ЫаЕ о состоянии его Рб судили ориентировочно по величине СЫа/СБ11. Рб Ка считалась сниженной, если значение СКа/СБИ было больше 1,39%, что составляло среднюю величину СЫа/СРЛ в группе здоровых (0,5394.. плюс 2 сигмы.

<Г с

и. э О а

2 4

и 4

= 0,71; Р < 0,01; ух = 0,14 + 0,004х

Область снижения реабсорбции натрия

ТЧсоге СМа/СР11=2,61

Область усиления

реабсорбции натрия

40

355

670

985 1300

ЫаЕ, ммопь/сутки

Рисунок 1. Метод расчёта реабсорбции Ыа в зависимости от его суточной экскреции

Гомеостаз Са оценивали по величине ультрафильтруемого Са (СаУФ), пересчитанного на рН капилляра, которую сравнивали с величиной СаУФ в группе из 53-х обследованных нами здоровых добровольцев. Норма СаУФ, пересчитанного на рН капилляра, составила от 1,10 до 1,48 ммоль/л (1,29±0,1).

Рб Са в условиях нарушения его гомеостаза определялась по отклонению от номограммы зависимости его экскреции из 1л клубоч-кового фильтрата (СаЕ/СИ1) от СаУФ (ЫокНп, 1976). В условиях нор-мокальциемии состояние Рб Са у реципиентов АТП оценивали по величине ССаЛлБК, которую сравнивали с ССаЛлИ1 в группе обследованных нами 64 здоровых добровольцев (1,37+0,66; от 0,08 до 2,67%).

Согласно физиологическим данным [Ю. В. Наточин, 1982; У/. N. БиМ е! а1,2000], реабсорбция Са состоит из АР, независимой от Ш, и градиентной (ГР), зависимой от Ыа, которая, в свою очередь, делится на проксимальную градиентную (ПГР) и дистальную градиентную (ДГР). Для оценки канальцевой Рб №1 и Са раздельно в проксимальном и дистальном отделах нефрона был использован клиренс экзогенного лития (СП) (К. ТЬогшеп е! а!., 1969,- К. ТЬотвеп а!., 1984; Р.

Р. Ьеувзак & а1., 1990). В качестве критерия проксимальной Рб (ПР) № и Са мы использовали показатель СП/СЖ. Дистальную Рб (ДР) Ыа и Са оценивали на основании фракционной дистальной экскреции Ыа (СЫа/СЫ) и Са (ССа/СЫ), соответственно. О ДГР Са судили по величине СЫа/С1л. Величины СП/СРИ., СЫа/С1л и ССа/С1л сравнивались с аналогичными показателями у обследованных нами 18 здоровых добровольцев. Нормы вышеуказанных величин составили: С1л/СБ11 - 23,7±4,3мл/л кл ф; СЫа/С1л - 4Д±1,2%; ССа/С1л - 3,7±1,3%.

Об АР Са судили по разработанной нами на основе обследования 103 здоровых добровольцев номограмме зависимости экскреции Са из 1л клубочкового фильтрата (СаБ/СБЛ) от экскреции Ыа из 1л клубоч-кового фильтрата (ЫаЕ/СЖ) с доверительными интервалами (р=0,95) (рис. 2). Количественная оценка проводилась с помощью показателя Т-всоге, позволяющего определить, на сколько стандартных отклонений здоровых отстоит значение СаЕ/вБК у данного реципиента от среднего значения этого показателя в группе здоровых добровольцев при данном значении ЫаЕ/СБ11. АР Са считалась нормальной, если значение Т-эсоге СаЕ/СРЛ укладывалось в интервал от -2 до +2 б.

0,09

«с о,оа

ч-

О

ЙГ 0.07

¿3

0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 О

Рисунок 2. Методика определения активной реабсорбции кальцля

Область снижения активной реабсорбции кальция _.•—- — '"** . — *

Т-зсоге = 3,0 / К1 — 0,54

^ / г и -103

/ / / Т-зсоге= / -2,76 ^^ ч У ' , '-------- Ух я 0,06(1 - ехр[ х/2,34» «ф— Область усиления активной ' реабсорбции кальция

Состояние гомеостаза Mg оценивали по величине ультра-фильтруемого Mg (MgYO), которую сравнивали с величиной аналогичного показателя в группе обследованных нами 59 здоровых добровольцев. Норма MgYO составила от 0,45 до 0,62 ммоль/л (0,535±0,04). О суммарной Рб Mg в условиях нарушения его гомеостаза судили по номограмме зависимости экскреции Mg из 1л клубочкового фильтрата (MgE/GFR) от MgYO, рассчитанной по Nordin (1976) на основании данных, полученных Womersley (1956) у здоровых. В условиях нор-момагниемии о суммарной Рб Mg судили по CMg/GFR, которую сравнивали с её величиной у обследованного нами 51 здорового добровольца. Норма данного показателя составила 3,45±1,51% (от 0,49 до 6,41).

Состояние гомеостаза Р оценивали на основании его величины в сыворотке крови и сравнивали эту величину с его средней величиной в группе исследованных нами 62 здоровых до-ровольцев (1,10±0,18; от 0,75 до 1,45 ммоль/л). Суммарную Рб Р определяли с помощью показателя максимальной Рб Р из 1 л клубочкового фильтрата (TmP/GFR), рассчитанного по Bijvoet (1969) и сравнивали с его величиной в группе обследованного нами 41 здорового добровольца (1,24±0,25; от 0,74 до 1,74 ммоль/ л клубочкового фильтрата).

В качестве показателя, характеризующего клубочковую фильтрацию (GFR), использовали клиренс эндогенного креати-нина (Ссг).

Статистическая обработка результатов производилась с помощью программы «Epistat». Корреляционный анализ проводился с помощью программы SPSS, версия 9,0 с использованием вариационной статистики, корреляционного и многофакторного регрессионного анализа. Достоверность отличий устанавливали с помощью коэффициента Стьюдента и программы х2-

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние гомеостаза Са, М^ и Р после АТП представлены в таблицах 1 и 2.

Гипер- и гипомагниемия при ДИТ наблюдались достоверно чаще, чем при ТИТ (х, = 18,5; р < 0,001 и х2 = 5,4; р = 0,02, соответственно). Гипофосфатемия при ДИТ встречалась достоверно чаще, чем при ТИТ (х2 = 24,7; р < 0,01); гиперфосфатемия при ХОТ на фоне обоих типов иммуносупрессии возникала чаще, чем при УФТ.

Таблица 1

Состояние гомеостаза Са, и Р в условиях трёхкомпонентной иммуносупрессии, а также ХПЗ с ХПН

Группы Гиперкаль-циемия Гипокаль-циемия Гипермаг-ниемия 1'ипомаг-ниемия Гиперфос-Фатемия Гипо фос-фатемия

УФТ 32,3% 0% 15% 7% 6,15% 11,3%

ХОТ 0% 0% 0% 0% 16% 0%

ЦиА-нт 0% 0% 9,5% 0% 0% 0%

ХПЗ 4,35% а 8,7% 26% 4,35% 42,9% л 0%

Таблица 2

Состояние гомеостаза Са, М^ и Р в условиях двухкомпонентной иммуносупрессии, а также ХПЗ с ХПН

3 и к ■2? Гиперкаль-циемия Шпокаль- Циемия Шпермаг-ниемия Гипомаг- ниемия Гипср фо с- Фатемия Гипофос-фатемия

УФТ 15% 14,5% 31,3% 15,3% 12,1% 32,2%

ХОТ 14,9% 7,5% 0% 0% 25,4% л 7,5% л

хгь 4,35% 8,7% 26% 4,35% 42,9% л 0%

Условные обозначения в таблицах: Л - достоверное отличие от УФТ. (р<0,05)

У реципиентов с ХОТ, не получавших ЦиА, ]У%УФ по техническим причинам не был определён. По этой причине механизмы нарушения гомеостаза Mg были нами изучены только в условиях ХОТ на фоне ТИТ и ХПЗ. При ЦиА-нт нарушений гомеостаза Са и Р не установлено. Наблюдалась лишь гипермаг-ниемия у 2 (9,5%) реципиентов.

Нарушения гомеостаза Са и Р всегда, а М^- в большинстве случаев при УФТ были обусловлены соответствующими отклонениями в их канальцевой Рб (рис. 3). У части больных на состояние гомеостаза влияли и экстраренальные факторы. В частности, вследствие влияния экстраренальных механизмов на гомеостаз Р на фоне ТИТ при УФТ частота гипофосфатемии была ниже при ТИТ, чем при ДИТ. При ХОТ гиперфосфатемия на фоне ДИТ была обусловлена исключительно усилением Рб Р, а при ТИТ, как и при ХПЗ, не только усилением Рб Р,но и экстра-ренальными механизмами (рис. 4). При ДИТ гиперкальциемия была связана с увеличением Рб Са, а гипокальциемия - преимущественно с экстраренальными механизмами.

_ _ г = 0,729; р<0,01

ух = 0,57 + 0,524х

Л

г

м га е; с о. о

-е-

и о в-

л * §1,5 1

§0,5 а.

х о

область нормы

г = 0,835; р<0,01; Ух = 0,35+0,712х

0,2 0,8 1,4 2 ТтР/6РК, ммоль/л клф

-Трёхкомпонемгная к*) ' ДвУхкол"г,онентная

терапия ^ терапия

Рисунок 3. Зависимость гомеостаза фосфора от состояния его реаб-сорбции при удовлетворительной функции почечного трансплантата

л а о £ 2 «Г

а О а. х

л

г

т Л с: с

о

-е-

и

О ©

2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1Д 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Ух = 0,68 + 0,В5Х; г = 0,61; р < 0,01

Ух = 0,7 +0,7х; г у* = 0,76 + 0,45; 0,84; р < 0,01 г = 0,64; р < 0,01

§|~ХОТ, ЦиА ) - ХОТ, без ЦиА !;5-ХПЗ<ХПН

0,5 1 1,5 2

ТтР/СтБ'К, ммйль/л кл ф

Рисунок 4. Зависимость гомеостаза фосфора от его реабсор-бции при ХОТ и ХПЗ

Механизмы нарушения Рб Са, М^ и Р были изучены только на фоне нормального состояния их гомеостаза.

УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

При удовлетворительной функции трансплантата (УФТ) суммарная Рб Са на фоне ТИТ оказалась усиленной по сравнению с группой здоровых, оставаясь, тем не менее, в пределах нормы, а при ДИТ - не отличалась от таковой у здоровых (рис. 5). АР Са при любой иммуносупрессии была усилена, а ГР Са - снижена. Усиление АР Са не зависело от уровня ПТГ в сыворотке крови.

99/1 #

Ш Здоровы«

! е£ *

$ ГиПврМрТИЦИЗМ; ^

^безЦиА

и.

98,4

Рисунок 5. Реабсорбция кальция при удовлетворительной функции почечного трансплантата и при экзогенном гиперкортициз-ме. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; е - от двухком-понентной терапии; * - от экзогенного гиперкортицизма.

Сравнение влияния различных типов иммуносупрессии на Рб Са выявило достоверное повышение суммарной Рб за счёт увеличения АР Са на фоне ТИТ по сравнению с таковыми на фоне ДИТ, что могло свидетельствовать об усилении АР Са под влиянием терапии ЦиА. Однако, при ЭГ выявлены аналогичные отклонения в Рб Са, а именно: суммарная Рб Са и АР Са оказались повышенными, а ГР Са - уменьшенной (рис. 5). Усиление АР Са, как и при АТП, было аналогичным при нормальном и повышенном уровне ПТГ в сыворотке крови, а снижение Рб Ыа, как и при АТП на фоне ТИТ, вело к увеличению АР Са. Полученные данные позволили предположить, что усиление АР Са у реципиентов АТП, видимо, происходило под влиянием не ЦиА, а глюкокортикоидов, снижение же ДГР Са - под влиянием снижения Рб вызванного также глюкокортикоидной терапией. При нормальной Рб Ыа при любом типе иммуносуп-

рессии общая Рб Са и АР Са были в аналогичной степени повышены по сравнению с группой здоровых. При снижении Рб Ыа общая и АР Са при ТИТ, как и при ЭГ, повышались, а при ДИТ оставались без изменений, что и обусловило различия в величине общей и АР Са при ТИТ и ДИТ. Причины различий нуждаются в дальнейшем изучении.

Суммарная Рб М^ при УФТ на фоне ТИТ, как и при ЭГ, оказалась в пределах нормы, хотя и достоверно ниже, чем в группе здоровых, а на фоне ДИТ - достоверно меньше, чем у здоровых и чем на фоне ТИТ. На фоне ТИТ Рб не зависела от срока после АТП. На фоне ДИТ снижение Рб по сравнению с группой здоровых и с ЭГ отмечено в основном в раннем сроке после АТП (рис. 8) и наблюдалось только при нормальной Рб Ыа (рис. 9), что заставило предположить снижение в раннем сроке не только ГР но и АР М^

Рисунок8.3ависимостьреабсор6циимагнияотсрокапослеАТ.П при удовлетворительной функции трансплантата. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; А - от позднего срока; \|/ - от отдалённого срока; е - от трёхкомпонентной терапии.

ЦиА

Без ЦиА

Ран- Позд- Отда- | -Группа нии нии ленный здоровых срок срок срок

Рисунок 9. Влияние реабсорбции натрия на реабсорбцию магния на фоне двухкомпонентной терапии при удовлетворительной функции почечного трансплантата в разные сроки после операции. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; * - от нормальной реабсорбции натрия; А - от позднего срока после трансплантации; Ц1 - от отдалённого срока после трансплантации.

В подгруппе с Рб Ш, максимально приближенной к группе здоровых (Т-всоге СЫа/СРК от -0,93 до 0,95, то есть в пределах 1 сигмы у здоровых), Рб при ТИТ во всех сроках после АТП и при ДИТ в позднем и отдалённом сроках не отличалась от таковой в группе здоровых. При обоих типах иммуносупрес-сии в подгруппе со сниженной Рб Ыа Рб оказалась сниженной по сравнению с таковой в подгруппе с нормальной Рб Ыа. Следовательно, при ТИТ и при ДИТ в позднем и отдалённом периодах суммарная Рб Mg снижалась благодаря снижению ГР Mg, а АР М^, видимо, оставалась нормальной.

Рб Р при УФТ оказалась в аналогичной степени сниженной при любом типе иммуносупрессии (рис. 10), но в большей степени, чем при ЭГ.

НЭк

1,41 1,2

-Я Я

л

I

а;

ё 0,6 £ 0,4 0,2

ШЗдоровые

ациА О: без ЦиА Ш Гяявркортйцизм

Рисунок 10. Реабсорбция фосфора при удовлетворительной функции почечного трансплантата и экзогенном гиперкорти-цизме. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; + - от экзогенного гиперкортицизма

-62

М 5,2 1

г. »■ -0,51; л « 36; р <0,05

•5 ВД

. ,

¡3

/ : >

г » -ОД 7, /

п = 1эа /

г - -О.ЗЗ;

П=14?; р<4

г в ~0,1<»; П'-.17в. р<0,01

м

О 1 2

Т-й^огс РТН

Рисунок 11. Корреляция реабсорбции фосфора с реабсорбцией натрия и ПТГ при удовлетворительной функции трансплантата.

Бивариантный корреляционный анализ позволил установить, что снижение Рб Р после АТП происходило под влиянием и гиперпаратиреоза, и снижения Рб Ыа (рис. 11), а при ЭГ - только под влиянием снижения Рб Ыа. Данные многофакторного корреляционного анализа позволили установить, что гиперпаратиреоз и снижение Рб Ыа вызывали снижение Рб Р независимо друг от друга. Кроме того, при нормальном ПТГ в

крови и нормальном состоянии Рб № Рб Р оставалась достоверно сниженной при любом типе иммуносупрессии. В группе больных с ЭГ Рб Р также была снижена по сравнению с таковой в группе здоровых добровольцев, в том числе и при нормальной Рб Ыа и нормальном уровне ПТГ, однако, была выше, чем у реципиентов АТП (рис. 11). Полученные данные позволили предположить, что Рб Р после АТП снижалась под влиянием терапии глюкокортикоидами, но нельзя исключить влияния на Рб Р другого фактора (факторов), возможно, фосфатонинов или кальцитриола.

ХРОНИЧЕСКОЕ ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА (ХОТ)

В условиях ХОТ при любом типе иммуносупрессии Рб Са была снижена по сравнению с УФТ (при ТИТ - нормальная, а при ДИТ - сниженная) за счёт дальнейшего снижения ГР Са (рис. 12).

тог., ЦнА КЗУд.бюЦиА ■ ХОТ.бвзЦиА

?шхпз

гяЦнА-от

Рисунок 12. Реабсорбция кальция при хроническом отторжении трансплантата. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; е - от трёхкомпонентной терапии; и - от удовлетвори-

тельной функции трансплантата; ш - от ХПЗ

На фоне ТИТ при ХОТ, как и при УФТ, снижение ГР Са было обусловлено уменьшением как ПР Са, так и ДР Са, тогда как при ХПЗ с ХПН снижалась только ДГР Са. Активная Рб Са при ХОТ и ТИТ по сравнению с УФТ усиливалась вследствие дальнейшего снижения Рб Ыа, тогда как на фоне ДИТ этого не происходило. Именно этим, видимо, объясняется усиление АР Са и суммарной Рб Са на фоне ТИТ по сравнению с таковой на фоне ДИТ. Следовательно, снижение суммарной Рб Са при ХОТ на фоне любой иммуносупрессии по сравнению с УФТ произошло в основном благодаря уменьшению ГР Са, видимо, вследствие развития ХПН.

Рб Мд в условиях ХОТ и ТИТ не отличалась от таковой при ХПЗ с ХПН, но была снижена по сравнению со здоровыми и с УФТ (рис. 13).

Рисунок 13. Реабсорбция магния при ХОТ на фоне трёх-компонентной терапии и ХПЗ. Достоверные отличия: # -от группы здоровых; а - от удовлетворительной функции трансплантата

93,5

■ Здоровые

■ Уд., ЦиА

11 ХПЗ

ХОТ, ЦиА

Частота снижения резбсорбцми магния при УФТ - 0%, при ХОТ-22%, приХПЗ-31%.

УФТ хот хпз

Рисунок 14. Зависимость реабсорбции магния от реабсорб-ции натрия при ХОТ на фоне трёхкомпонентной иммуносупрес-сии и при хронических почечных заболеваниях. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; * - от нормальной реабсорбции натрия; а - от удовлетворительной функции трансплантата; со - от хронических почечных заболеваний.

При ХПЗ снижение Рб Mg было обусловлено исключительно снижением Рб Кта в то время, как в условиях ХОТ нормализации Рб при нормализации Рб Ма не происходило (рис, 14). Вопрос о механизмах снижения Рб А% при нормальной Рб Кта нуждается в дальнейшем изучении. Возможно, оно связано с нарушением АР М^.

Рб Р в условиях ХОТ на фоне любой иммуносупрессии и при ХПЗ с ХПН, как и при УФТ, была в одинаковой степени снижена по сравнению со здоровыми, не зависела от уровня Рб Ыа и ПТГ, а также от срока после АТП.

Отличия ХОТ от ХПЗ: 1) при ХОТ на фоне ТИТ наблюдалось повышение АР Са по сравнению с таковыми при ХПЗ. 2) В условиях ХОТ и ТИТ при снижении Рб Иа, в отличие от ХПЗ, не было снижения суммарной Рб Са, видимо, из-за увеличения АР Са. Кроме того, ГР Са снижалась при ХОТ как в проксимальном, так и в дистальном нефроне, а при ХПЗ - только в дистальном. 3) В подгруппе с нормальной Рб № в условиях ХОТ и ТИТ, в отличие от ХПЗ, нормализации суммарной Рб М^ не происходило. Таким образом, снижение ПГР Са и, возможно, снижение АР М^ специфично для ХОТ.

НЕФРОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЦИКЛОСПОРИНА А (ЦиА-нт)

В условиях ЦиА-нт суммарная Рб Са была усилена, оставаясь, тем не менее, в пределах нормы (рис. 12). АР Са не отличалась от таковой при УФТ и при ХПЗ и была ниже, чем при ХОТ. ГР Са оказалась в пределах нормы, не отличалась от таковой при ХПЗ и была достоверно выше, чем при ХОТ и УФТ. ПР Са в условиях ЦиА-нт была выше, чем у здоровых, при УФТ, ХПЗ и ХОТ, что дало нам основание сделать вывод о специфичности усиления ПР Са для ЦиА-нт (рис. 15). В подгруппе с СМа/СП1 в пределах 1 сигмы у здоровых, суммарная Рб Са и ГР Са оказалась достоверно выше, а активная - достоверно ниже, чем в подгруппе с СМа/СГК выше 1 сигмы у здоровых. Следовательно, при нормальной величине Рб Ыа в условиях ЦиА-нт наблюдалась ещё более значительная степень усиления суммарной Рб Са. Таким образом, усиление ПР Са оказалось специфичным для ЦиА-нт, а снижение ДГР Са, видимо, было следствием явлений начальной ХПН.

] щ я ; ■ Удовл.

I | Щ ¿яшм ! Функция

_ □ я/токс.

8 _ | ^ * ^

ШХОТ

®хпз

Рисунок 15. Проксимальная градиентная реабсорбция кальция в условиях нефротоксичности ЦиА и ХОТ. Достоверные отличия: # - от группы здоровых; о - от удовлетворительной функции трансплантата; ■ - от ХОТ.

Рб Р в условиях ЦиА-нт не отличалась от таковой при УФТ, при ХОТ и ХПЗ, а Рб М^ была такой же, как и у здоровых.

Гиперпаратиреоз не вызывал каких-либо изменений Р6 Са и М^ при УФТ, а также Са, и Р при ХОТ и ЦиА-нт.

Снижение Рб Ка в условиях ТИТ ассоциировалось с усилением АР Са при УФТ, ХОТ и ЦиА-нт. АР Са при ЦиА-нт была повышена в достоверно меньшей степени, чем при ХОТ из-за того, что при ХОТ снижение ГР Са наблюдалось достоверно чаще и было более выраженным, чем при ЦиА-нт. Поскольку такой же эффект наблюдался при ЭГ, нами был сделан вывод о том, что возрастание АР Са происходило под влиянием глюкокортикоидной терапии (рис. 16). Обнаружена высоко достоверная корреляция между АР Са и ЭФ № при ТИТ (УФТ, ХОТ и ЦиА-нт) и ЭГ (ух = 1,08 + 0,48х; г = 0,53; Р < 0,05; ух = 1,74 + 0,25х; г - 0,45; Р < 0,05; ух = 0,86 + 0,815х; г = 0,75; Р < 0,01; ух = 0,89 + 0,71x5 г = 0,86; Р < 0,01, соответственно). Вопрос о том, почему данный эффект не наблюдался на фоне ДИТ, нуждается в дальнейшем изучении.

Рисунок 16. Усиление активной реабсорбции кальция при снижении реабсорбции натрия при трёхкомпонентной им-муносупрессии, а также при экзогенном гиперкортицизме. Достоверные отличия: * - от нормальной реабсорбции натрия; л - от двухкомпонентной иммуносупрессии.

При сравнении состояния Рб Са, и Р в условиях ХОТ и Ци Ант выявились следующие отличия. 1) Суммарная Рб Са в условиях ЦиА-нт оказалась усиленной по сравнению с группой здоровых, ХПЗ и ХОТ, оставаясь, тем не менее, в пределах нормы, тогда как при ХОТ она не отличалась от таковой у здоровых. ПР Ма, а значит, и ПГР Са, в условиях ЦиА-нт оказалась усиленной по сравнению со здоровыми, тогда как при ХОТ - сниженной. 2) АР Са, напротив, при ХОТ была усилена в более значительной степени, чем при ЦиА-нт вследствие более частого и значительного снижения Рб Йа. 3) При ЦиА-нт Рб была нормальной, а при ХОТ - сниженной, что не было обусловлено, в отличие от ХПЗ, снижением Рб Ш.

Выводы:

1. Установлено, что нарушения гомеостаза Са, Mg и Р при удовлетворительной функции, хроническом отторжении и циклоспориновой нефротоксичности трансплантата чаще всего ассоциируются с соответствующими отклонениями в их почечной канальцевой реабсорбции.

2. Показано, что при нормальном состоянии гомеостаза Са, М^ и Р и удовлетворительной функции трансплантата, как и при экзогенном гиперкортицизме, канальцевая реабсорбция Са и М^ нормальна, а Р - снижена. В сроке до 3-х месяцев на фоне двух-компонентной иммуносупрессии реабсорбция снижена.

3. • Продемонстрировано, что снижение реабсорбции Р после

АТП при удовлетворительной функции трансплантата происходит под влиянием независимо действующих факторов: снижения реабсорбции Ыа, гиперпаратиреоза и терапии глю-кокортикоидами. Отклонения в канальцевой реабсорбции Са и М^ видимо, связаны с глюкокортикоидной терапией.

4. Установлено, что для ХОТ на фоне трёхкомпонентной иммуносупрессии при нормальном состоянии гомеостаза исследуемых элементов характерно снижение канальцевой реабсорбции Mg; канальцевая реабсорбция Са при трёхкомпонентной иммуносупрессии нормальна, а при двухкомпонентной - снижена.

5. Доказано, что канальцевая реабсорбция Р при хроническом отторже-

нии и циклоспориновой токсичности трансплантата снижена в такой же степени, как и при удовлетворительной функции трансплантата.

6. Выявлено, что для циклоспориновой нефротоксичности характерно усиление проксимальной градиентной реабсорбции Са при нормальном уровне суммарной канальцевой реабсорбции Са и М^

7. Показано, что проксимальная реабсорбция Ыа и Са при хроническом отторжении трансплантата снижена, а при циклоспориновой нефротоксичности - усилена; реабсорбция М^ при хроническом отторжении трансплантата снижена, а при циклоспориновой нефротоксичности - нормальна.

Практические рекомендации

1. Для оценки состояния реабсорбции натрия и активной реабсорбции кальция рекомендовать использование разработанных в настоящей диссертации номограмм.

2. Для дифференциальной диагностики хронического отторжения и циклоспориновой токсичности почечного трансплантата рекомендуется проведение следующих функциональных тестов: клиренса лития и реабсорбции магния.

Публикации по теме диссертации.

1. Ермакова И. П., Пронченко И. А., Бузулина В. П., Бородулин И. Э., Томилина Н. А. Канальцевый транспорт магния (М§) в аллотрансплантированной почке (АТП). «Физиология почки и водно-солевого обмена». Симпозиум, посвящённый 100-летию А. Г. Гинецинского. Новосибирск, 1995, стр. 34.

2. Бородулин И. Э„ Котенко О. Н„ Бузулина В. П., Ермакова И. П. Влияние иммуносупрессивной терапии на процессы канальцевого транспорта кальция. Нефрология и диализ

- 2001; т.З, № 3 - стр. 354 - 357.

3. Ермакова И. П., Томилина Н. А., Бородулин И. Э. и соавт. Сопряжённый с натрием и активный транспорт кальция после аллотрансплантации почки (АТП). Тезисы к докладу на IX Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Санкт-Петербург)

- Нефрология - 2001; т. 5, № 3 - стр. 127.

4. Бородулин И. Э., Котенко О. Н„ Томилина Н. А. и соавт. Особенности проксимальной и дистальной реабсорбции кальция в условиях хронического отторжения аллотрансплантированной почки. Нефрология и диализ - 2001; т. 3, № 4 - стр. 447 - 450.

5. Бородулин И. Э., Ермакова И. П., Котенко О. Н., Пронченко И. А. Канальцевый транспорт натрия, кальция и магния после успешной пересадки почки. Тезисы кдокладу наВсеросийском конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (г. Новосибирск). Нефрология и диализ - 2003; т. 5, № 3 - стр. 249 - 250.

6. Бородулин И. Э., Котенко О. Н., Никонова Т. Ю. и соавт. Механизмы снижения канальцевой реабсорбции фосфора после успешной аллотрансплантации трупной почки (АТП). Нефрология и диализ - 2004; т. б, № 4 - стр. 301 - 304.

7. Бородулин И. Э., Никонова Т. Ю., Ермакова И. П. Состояние го-меостаза и канальцевой реабсорбции магния после успешной аллотрансплантации трупной почки (АТП). Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2005; № 4 - стр. 12 - 16.

8. Бородулин И. Э., Котенко О. Н., Бузулина В. П. Гомеостаз и канальцевая реабсорбция кальция, магния и фосфора в условиях хронического отторжения почечного трансплантата. Нефрология и диализ - 2006; т. 8, № 3 - стр. 262 - 267.

9. Бородулин И. Э., Котенко О. Н., Бузулина В. П. и соавт. Гомеостаз и канальцевая реабсорбция кальция, магния и фосфора у реципиентов АТП с признаками нефротоксич-ности циклоспорина А. Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2006; № 5 - стр. 27-31.

Формат 90x60 V16 Тираж 100 Заказ № 80150 Некоммерческое предприятие Типография Московской Федерации профсоюзов

г. Москва, Протопоповский пер., 25. Тел.. (495) 688-66-10, Тел. /факс: (495) 688-62-19 E-mail: mfp-t@mail.re.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Аллотрансплантация трупной почки (АТП) -признанный, распространённый и эффективный способ лечения хронической почечной недостаточности (ХПН) в её терминальной стадии. Однако, даже после успешной АТП часто возникают различные осложнения. Б числе наиболее распространённых осложнений — нарушение гомеостаза кальция (Са), магния (Mg) и неорганического фосфора (Р) (И. М. Бажанова, 1980; И. П. Ермакова, 1990; R. М Higgins et al., 1990; J. M. Hansen et al., 1998; J. Green et al, 2001). В частности, они могут вызывать симптомокомплексы, связанные с выраженной гипокальциемией и обеднением в организме Mg и Р, а также вызывать кальцификацию сосудов и мягких тканей, остеопороз, остеомаляцию. В научной литературе ведётся обсуждение механизмов изменений Рб Са, Mg и Р, а также вызывающих их факторов.

Нарушения гомеостаза Са, Mg и Р возникают ещё на стадии ХПН, являясь результатом уменьшения массы действующих нефронов (МДН) и длительных сеансов гемодиализа, и часто персистируют даже после успешной АТП (И. М. Бажанова, 1980; И. П. Ермакова, 1990; R. М Higgins et al., 1990; J. M. Hansen et al., 1998; J. Green et al, 2001). После АТП при удовлетворительной функции трансплантата (УФТ), а также в условиях его хронического отторжения (ХОТ) и нефротоксичности Циклоспорина А (ЦиА-нт) могут возникать нарушения гомеостаза и почечной обработки Са, Mg и Р. Наиболее важным механизмом регуляции гомеостаза Са, Mg и Р является их канальцевая реабсорбция (Рб).

Согласно современным представлениям (И. П. Ермакова, 1990; В. И. Шумаков и соавт., 1995; К. Claeson et al., 1998; S. Mazzaferro et al., 2002), гомеостаз Са после успешной АТП в большинстве случаев сохранен. При двухкомпонентной иммуносупрессивной терапии (ДИТ) гипо- и гиперкальциемия наблюдаются с одинаковой частотой (15% и 18%, соответственно), а также в условиях ХОТ и ЦиА-нт; при трёхкомпонентной (ТИТ) встречается только гиперкалыдиемия (45%). Нарушения гомеостаза обусловлены, как правило, соответствующими отклонениями в состоянии канальцевой Рб Са (И. П. Ермакова, 1990). При нормокальциемии суммарная Рб Са на фоне любой иммуносупрессии после успешной АТП может быть как нормальной (И. П. Ермакова, 1990; G. Dumoulin et al., 1995), так и сниженной (В. L. Mazzola et al., 2003). Нет единого мнения по поводу влияния ЦиА на Рб Са: одни авторы (И. П. Ермакова, 1990; В. И. Шумаков и соавт., 1995) приводят данные, согласно которым, под влиянием ЦиА происходит усиление Рб Са, другие (G. Dumoulin et al., 1995; В. L. Mazzola et al., 2003) под влиянием ЦиА не обнаружили каких-либо отклонений в каналыдевой Рб Са. Данных о влиянии глюкокортикоидов на Рб Са после успешной АТП в доступной научной литературе мы не нашли. В. И. Шумаков и соавт. (1995), И. П. Ермакова (2001) отмечали приблизительно в 55% случаев после АТП так называемое «ускользание» Рб Са от действия Ш1, то есть нормальный или даже сниженный уровень активной Рб (АР) Са при гиперпаратиреозе, а также снижение АР Са при нормальном уровне ПТГ в крови. В публикации В. И. Шумакова и соавт. (1995) приводятся данные о снижении после АТП градиентной Рб (ГР) Са, более выраженное при ДИТ, чим при ТИТ. Гиперкалыдиемия и усиление Рб Са наблюдается в основном в раннем посттрансплантационном периоде, в дальнейшем - тенденция к нормализации гомеостаза и Рб Са (К. Claeson et al., 1998). Исследований, посвященных изучению состояния раздельно проксимальной (ПР) и дистальной (ДР) Рб Са после АТП, в доступной литературе мы не нашли. Согласно исследованиям W. N. Sulci et al. (2000), ГР Са, как проксимальная (ПГР), так и дистальная (ДГР), осуществляется по градиенту, создаваемому Рб натрия (Na). Фракционная проксимальная Рб (ФПР) Na на фоне приёма ЦиА, как свидетельствуют данные О. Н. Котенко (1997), усиливается по сравнению с ДИТ, а по данным J. М. Hansen et al. (1998), остаётся нормальной.

В свете вышесказанного целью данного исследования является изучение факторов, влияющих на гомеостаз и канальцевую Рб С a, Mg и Р в условиях УФТ, ХОТ и ЦиА-нт, а также выявление нарушений гомеостаза и Рб вышеупомянутых минералов, специфичных для ХОТ и ЦиА-нт.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:

1. Изучение состояния гомеостаза и Рб Са, Mg и Р в условиях УФТ, ХОТ, ЦиА-нт и хронических почечных заболеваний (ХПЗ) с явлениями начальной ХПН.

2. Изучение возможных механизмов, вызывающих нарушения гомеостаза и Рб Са, Mg и Р в условиях УФТ, ХОТ и ЦиА-нт.

3. Сравнительный анализ нарушений гомеостаза и Рб Са, Mg и Р при ХОТ и ЦиА-нт с целью дальнейшей разработки вопроса о дифференциальной диагностике этих двух патологий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Выработаны новые методические подходы для оценки суммарной Рб Na и АР Са. Для более точного определения Рб Na впервые на основе обследования здоровых добровольцев получено математическое выражение зависимости экскретируемой фракции (ЭФ) Na от его суточного потребления, построена номограмма с доверительными интервалами. Предложено количественное определение Рб Na с помощью показателя T-score CNa/GFR, позволяющего определить кратность стандартных отклонений, на которое отстоит значение ЭФ Na у конкретного больного от среднего значения данного показателя в группе здоровых при данном значении суточной экскреции Na. Кроме того, впервые на основе данных об отсутствии связи АР Са с Рб Na у здорового человека разработан метод количественной оценки активной Рб Са. На основе обследования здоровых добровольцев установлена кривая зависимости экскреции Са от экскреции Na, получено её математическое выражение с доверительными интервалами. При использовании полученной номограммы предложен и применён у реципиентов АТП метод количественного определения АР Са по показателю T-score CaE/GFR, позволяющего определить, на сколько стандартных отклонений отстоит значение CaE/GFR у данного больного от среднего значения данного показателя в группе здоровых при данном значении NaE/GFR. Если значение CaE/GFR у кого-либо из больных располагалось ниже доверительных интервалов, АР Са считалась усиленной, если выше — сниженной.

Впервые выявлена более низкая величина АР Са при ХОТ по сравнению с другими группами в условиях аналогичной Рб Na.

Впервые продемонстрировано, что после АТП, как и при экзогенном гиперкортицизме (ЭГ) (бронхиальная астма), глюкокортикоидная терапия вызывает усиление АР Са, а также снижение Рб Na в дистальном нефроне, которое, в свою очередь, является причиной снижения ДГР Са.

Впервые в результате применения многофакторного анализа было установлено, что после АТП при УФТ снижение Рб Р является следствием действия следующих независимых факторов: гиперпаратиреоза, снижения Рб Na, глюкокортикоидной терапии и каких-то ещё механизмов, нуждающихся в дальнейшем изучении.

Впервые выявлено под влиянием приёма глюкокортикоидов усиление АР Са при снижении Рб Na как при УФТ, так и при ХОТ и ЦиА-нт. Получена достоверная прямая корреляция между АР Са и ЭФ Na. Установлено, что АР Са при аналогичной величине Рб Na в условиях ХОТ ниже, чем при УФТ и ЦиА-нт.

Впервые обнаружено снижение Рб Mg в условиях ХОТ по сравнению с таковой при ЦиА-нт.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Предложен новый метод дифференциальной диагностики ХОТ и ЦиА-нт при нормомагниемии на основе снижения Рб Mg в условиях ХОТ, что важно для выбора метода лечения нарушения функции трансплантата.

2. Обосновано использование показателя ЭФ лития для дифференциальной диагностики ХОТ и ЦиА-нт. Установлены его чувствительность (86%) и специфичность (100%).

ВЫВОДЫ

Проведен сравнительный анализ механизмов канальцевой реабсорбции Са, Mg и Р у реципиентов аллотрансплантированной почки (АТП) при удовлетворительной функции пересаженной почки (УФТ), хроническом отторжении трансплантата (ХОТ) и нефротоксическом действии циклоспорина А (ЦиА-нт) на фоне трёх- и двухкомпонентной иммуносупрессии.

1. Установлено, что нарушения гомеостаза кальция, магния и фосфора при удовлетворительной функции, хроническом отторжении и циклоспориновой токсичности почечного трансплантата всегда ассоциируются с соответствующими отклонениями в их почечной канальцевой реабсорбции.

2. Показано, что при нормальном состоянии гомеостаза кальция, магния и фосфора при удовлетворительной функции трансплантата, как и при экзогенном гиперкортицизме, канальцевая реабсорбция кальция и магния нормальна, а фосфора -снижена. В сроке до 3-х месяцев на фоне двухкомпонентной иммуносупрессии реабсорбция магния снижена.

3. Продемонстрировано, что снижение реабсорбции фосфора после АТП происходит под влиянием независимо действующих факторов: снижения реабсорбции натрия, гиперпаратиреоза, терапии глюкокортикоидами и каких-то ещё, не изученных нами факторов. Отклонения в канальцевой реабсорбции кальция и магния, видимо, связаны с глюкокортикоидной терапией.

4. Установлено, что для хронического отторжения пересаженной почки при нормальном состоянии гомеостаза исследуемых элементов характерно снижение канальцевой реабсорбции магния на фоне трёхкомпонентной иммуносупрессии, канальцевая реабсорбция кальция при трёхкомпонентной иммуносупрессии нормальна, а при двухкомпонентной - снижена.

5. Доказано, что канальцевая реабсорбция фосфора при хроническом отторжении и циклоспориновой токсичности почечного трансплантата снижена в такой же степени, как и при удовлетворительной функции трансплантата.

6. Выявлено, что для нефротоксичности циклоспорина характерно усиление проксимальной градиентной реабсорбции кальция при нормальном уровне суммарной канальцевой реабсорбции кальция и магния. Выявлено, что для циклоспориновой нефротоксичности характерно усиление проксимальной градиентной реабсорбции кальция при нормальном уровне суммарной канальцевой реабсорбции кальция и магния.

7. Показано, что проксимальная реабсорбция натрия и кальция при хроническом отторжении трансплантата снижена, а при циклоспориновой нефротоксичности - усилена; реабсорбция магния при хроническом отторжении трансплантата снижена, а при циклоспориновой нефротоксичности - нормальна.

Практические рекомендации

1. Для оценки состояния реабсорбции натрия и активной реабсорбции кальция рекомендовать использование разработанных в настоящей диссертации номограмм.

2. Для дифференциальной диагностики хронического отторжения и циклоспориновой токсичности почечного трансплантата рекомендуется проведете следующих функциональных тестов: клиренса лития и реабсорбции магния.