Разработка технологии и методов стандартизации современных лекарственных средств на основе тибетских прописей

Кабишев, Константин Эдуардович

Диссертации по медицине → Технология получения лекарств

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка технологии и методов стандартизации современных лекарственных средств на основе тибетских прописей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кабишев, Константин Эдуардович Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка технологии и методов стандартизации современных лекарственных средств на основе тибетских прописей

На правах рукописи

4852400

Кабишев

Константин Эдуардович

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И МЕТОДОВ СТАНДАРТИЗАЦИИ СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ТИБЕТСКИХ ПРОПИСЕЙ

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

1 СЕН 2011

Москва 2011 г.

4852400

Диссертационная работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН.

Научный консультант:

доктор фармацевтических наук, профессор

Саканян Елена Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

Истранов Леонид Прокофьевич

доктор фармацевтических наук Лякина Марина Николаевна доктор химических наук,

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Защита состоится 10 октября 2011 г. на заседании Диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, д.7) по адресу: 123056, ул.Красина, д.2. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д.7

Автореферат разослан 7 сентября 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 006.070.01

доктор фармацевтических на) ромакова

профессор

Скачилова Софья Яковлевна

Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Традиционная медицина является одним из источников информации об использовании лечебных свойств растений. Систематизированный многовековой опыт, отраженный в тщательно разработанных схемах и методах лечения, зафиксирован в письменных руководствах (трактатах). Изучение рецептуры, содержащейся в трактатах, позволяет использовать растения, эффективность применения которых доказана веками, для разработки современных препаратов.

Следует отметить, что традиционная тибетская медицина широко использует лекарственное растительное сырье в виде твердых, мягких и жидких лекарственных форм: порошков (для присыпок, вдуваний и приема внутрь), пилюль, линиментов, мазей, паст, суппозиториев, водных вытяжек (настоев и отваров) и масляных экстрактов,

настоек, сборов и др.

Однако, при создании современных лекарственных средств на основе тибетских прописей приемы, рекомендуемые соответствующими трактатами для получения конкретной лекарственной формы, нетехнологичны и требуют адаптации к условиям современных производств. В связи с этим, представляются актуальными исследования по разработке лекарственных средств природного происхождения на основе прописей тибетской медицины с использованием современных вспомогательных веществ и лекарственных форм.

Выбор объектов исследования был осуществлен при проведении анализа литературных источников традиционной тибетской медицины. Среди растений, характеризующихся полифункциональностью фармакологических эффектов, наше внимание привлекли представители рода остролодочник - Oxytropis (Pall.) DC. Их применяли наружно в виде мазей и присыпок как ранозаживляющие и противовоспалительные средства (при ранах, ожогах, экземах), интраназаль-но (для вдуваний и капель) - как противовоспалительные и противовирусные средства при ОРВИ, в т.ч. гриппе, для внутреннего применения (в виде водных вытяжек), как противовоспалительные и антимикробные средства при тяжелых инфекционных заболеваниях. Кроме того, представляют интерес и растительные объекты, используемые для нормализации обменных процессов. К их числу следует нести многокомпонентный сбор, используемый для приготовлениям

лечебных ванн, применяемых при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и кожи - "Табан Аршан", в состав которого входят побеги багульника болотного, трава полыни холодной, побеги мирикарии длиннолистной, побеги можжевельника сибирского, трава эфедры односемянной. В качестве растительного сырья применяемого индивидуально, выбрана череда трехраздельная, растение, широко используемое как в традиционной тибетской медицине, так и в офи-цинальной медицинской практике для лечения кожных заболеваний обменного характера. Перспективным к углубленному изучению растением является софора желтоватая, применяемая в тибетской медицине в качестве средства для лечения заболеваний органов дыхания. Кроме того, для профилактики и лечения заболеваний эндокринной системы, представлялось целесообразным изучение такого растительного объекта как просо посевное, которое в составе лечебных «чан», применялось при сахарном диабете. •

Однако, во всех случаях технология лекарственных средств по тибетским прописям трудоемка, не экономична и плохо воспроизводима в условиях современных производств, поэтому перечисленные растительные объекты были использованы в качестве моделей для создания методологических подходов к разработке современных лекарственных средств на основе тибетских прописей.

Цель исследования. Разработка современных подходов к технологии и стандартизации лекарственных средств растительного происхождения на основе прописей традиционной тибетской медицины.

Задачи исследования.

1. Анализ традиционных тибетских рецептурных прописей и выбор объектов для создания на их основе современных лекарственных средств.

2. Проведение исследований по оптимизации методики (ГФ XI) определения экстрактивных веществ в растительном сырье, как одного из основополагающих критериев оценки эффективности процесса экстракции.

3. Создание алгоритма разработки лекарственных средств на основе тибетских прописей.

4. Апробация предложенного алгоритма на моделях создания лекарственных средств из травы остролодочника остролистного, травы череды трехраздельной, корней софоры желтоватой и семян проса посевного, сбора Табан аршан, разработка технологии экстрактов из указанных видов сырья.

5. Разработка состава и технологии лекарственных форм с сухими экстрактами травы остролодочника остролистного, череды трехраздельной, сухим экстрактом корней софоры желтоватой, а также сухим и жидким экстрактом из семян проса посевного, сбора Табан аршан

6. Выбор показателей оценки качества и разработка методов их определения для полученных экстрактов и лекарственных средств на их основе.

7. Разработка нормативных и технологических документов в виде проектов ФС и ТУ, а также ЛР и ТИ.

Научная новизна.

• Впервые предложена модифицированная методика определения экстрактивных веществ в сырье (для ГФ XII), позволяющая учитывать поглощение сырьем экстрагента и кратность экстракций.

• Впервые предложен алгоритм разработки лекарственных средств на основе тибетских прописей, основанный на получении лекарственной формы по традиционной тибетской технологии и выборе соответствующей ей лекарственной формы, производство которой может быть осуществлено в условиях современных производств.

• Впервые проведена апробация предложенного алгоритма на моделях создания лекарственных средств:

- Экстракта травы остролодочника остролистного (патентом РФ

2116797 отЮ.08.98.);

- Мази с экстрактом травы остролодочника остролистного (патент

РФ 2132692 отЮ.07.99.);

- Назальных капель с экстрактом травы остролодочника остро-

листного (патент РФ 2196597 от 5.03.2001.);

- Бальнеологических таблеток трех составов с экстрактом травы

череды трехраздельной;

- Бальнеологических таблеток трех составов с экстрактом из сбо-

ра Табан аршан.

- Сиропа с жидким экстрактом семян проса посевного;

- Таблеток с сухим экстрактом семян проса посевного;

- Сиропа с сухим экстрактом корней софоры желтоватой;

- Геля для внутреннего применения с сухим экстрактом корней

софоры желтоватой.

Практическая значимость.

1. Результаты исследований были использованы при разработке НД в виде проектов ФС на экстракт остролодочника остролистного, дерматологическую мазь с экстрактом остролодочника остролистного, назальные капли двух составов с экстрактом остролодочника остролистного, экстракт череды трехраздель-ной, таблетки двух составов с экстрактами травы череды и экстрактом из сбора Табан аршан, сироп и гель для внутреннего применения с экстрактом софоры желтоватой, ТУ на семена проса посевного, сухого и жидкого экстрактов семян проса, сироп и таблетки с экстрактами проса, также лабораторных регламентов и технологических инструкций на приведенные выше препараты и БАДы.

2. Результаты исследований были использованы рядом предприятий, а именно:

• Центром восточной медицины (препараты на основе сбора Табан аршан и корней софоры желтоватой);

• ООО «Травы Башкирии» (использование последовательной экстракции);

• ООО «Экое» (технология сиропа с растительными экстрактами);

• ФГУП «Муромский приборостроительный завод» (цех по производству галеновых ЛС: последовательная экстракция);

• ФГУП «Муромский приборостроительный завод» (цех по производству галеновых ЛС: методика определения экстрактивных веществ).

3. Результаты исследований внедрены в учебный процесс:

• ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» (лекции ФПК по специальности «Фармацевтическая технология»

• ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» (материалы включены в лекции и практические занятия студентов фармацевтического факультета).

Связь задач исследования с проблемным планом НИР.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научно-исследовательских работ Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по "Программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса Российской Федерации на 2006-2010 гг.", заданию 04.13. Разработка технологии производства высокоэффективных лечебных и профилактических препаратов из растительного сырья.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Разработка методологических подходов к созданию современных лекарственных средств на основе прописей тибетской медицины.

• Методика определения экстрактивных веществ в растительном сырье, предназначенная для включения в ГФ XII издания.

• Состав, технология, методы стандартизации и фармакологическое действие экстракта остролодочника остролистного, дерматологической мази и интраназальных капель на его основе.

• Состав, технология, методы стандартизации бальнеологических таблеток «Табан аршан».

• Состав, технология, методы стандартизации экстракта травы череды и бальнеологических таблеток на его основе.

• Состав, технология, методы стандартизации жидкого и сухого экстрактов из семян проса посевного, сиропа и таблеток на их основе.

• Состав, технология и методы стандартизации сиропа и геля для внутреннего применения с экстрактом корней софоры желтоватой.

Апробация:

Основные результаты исследований доложены на международной конференции 7-8 апреля 1999 г., СПб, "Фармация в XXI веке: инновации и традиции"; 3 международном съезде "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения", СПб - Пушкин, 29 июня - 1 июля 1999; IV Международном съезде в Великом Новгороде, 2000 г.; VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство".-2-6 апреля 2001 г.; юбилейной межвузовской научно-практической конференции Пермской государственной фармацевтической академии в 2000 г.; региональной

конференции "Фармация Центрального Черноземья: проблемы, достижения и перспективы" в Курске, декабрь 2000 г.; Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» в Петродворце, 2001 г; Научной юбилейной конференции, поев. 25-летию со дня открытия в Москве Центрального научно-исследовательского института рефлексотерапии в Москве, 1-2 марта, 2002 г.; IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» в Москве, 2003 г.; VIII Международном съезде, Мииккеле, Финляндия, 2004 г.; XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» 19-23 апреля 2004 г.; международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию академии, СПб 2004 г., научных конференций Пятигорской ГФА «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», 2005, 2007, 2008 и 2009 гг., научной конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург 2010г.

Публикации:

По теме диссертации опубликована 61 работа, из них: 18 тезисов докладов, 39 статей (из них 17 работ, в изданиях рецензируемых ВАК РФ), 4 патента РФ, одна монография.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 460 страницах, включает введение, обзор литературы, восемь глав экспериментальных исследований, выводы, список литературы, приложения. Работа содержит 191 таблицу, 86 рисунков. Библиографический указатель включает в себя 510 источников литературы, из них 84 на иностранных языках.

Основное содержание работы

Современное состояние и перспективы разработки лекарственных средств на основе тибетских прописей (обзор литературы) (глава 1) состоит из разделов, характеризующих лекарственные формы, применяемые в тибетской медицине и современной медицинской практике. Приведен анализ способов получения экстракционных препаратов в тибетской практике и на современных отечественных и зарубежных фармацевтических производствах.

Приведены сведения о фитопрепаратах, применяемых в отече-

ственной дерматологической практике и анализ ассортимента лекарственных форм, предназначенных для интраназального применения. Особое внимание уделено современным подходам к оценке качества лекарственных средств природного происхождения. Рассмотрены возможности бальнеотерапии и охарактеризованы современные подходы к разработке фитопрепаратов для бальнеологической практики.

Показаны перспективы использования растений тибетской медицины в профилактике и лечении сахарного диабета и заболеваний

органов дыхания.

Проведен анализ тибетских прописей и обоснован выбор наиболее перспективных из них для создания лекарственных средств.

Материалы и методы исследований изложены в главе 2 диссертации: приведено описание объектов исследований и материалов, необходимых для выполнения работы. В разделе методы исследований изложены технологические (определение технологических показателей сырья, порошков и гранулятов, оценка технологических свойств таблеток, оценка качества мазей и капель и др.), фитохимические (цветные и осадочные реакции, бумажная и тонкослойная хроматография и др.), аналитические (спектрофотометрические, титриметри-ческие, капиллярный электрофорез, ВЭЖХ), фармакологические (изучение острой токсичности, психотропного и ранозаживляющего действия, антигипоксической и противовоспалительной активности, иммунотропных свойств и др.) и микробиологические методики выполненных исследований. Разработка составов, отдельные фрагменты технологических и фармакологических исследований выполнены в ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия.

Современные подходы к определению технологических показателей сырья, влияющих на процесс экстрагирования (глава 3)

Так как во всех случаях фитоэкстракты являются субстанциями для получения лекарственных средств, то на первом этапе исследований была оптимизирована их технология. Одним из основных критериев оценки эффективности процесса экстракции является определение выхода экстрактивных веществ. При этом, как правило, используется методика, рекомендованная ГФ XI. Однако в ней встречается ряд недостатков, одним из которых является то, что она основана на

равновесии в системе сырье - экстрагент. При восполнении экстра-гента равновесие нарушается, что приводит к заниженным результатам. Вторым недостатком является проведение процесса экстрагирования без учета коэффициента поглощения экстрагента сырьем, и, следовательно, в различных морфологических группах лекарственного растительного сырья гидромодуль различен. Ряд других известных методик также не позволяет адекватно оценить выход экстрактивных веществ в зависимости от используемой в дальнейшем технологии экстракционного препарата.

Для адекватной оценки содержания экстрактивных веществ в сырье были проведены исследования по модификации методики ГФ XI на 19 растительных объектах 8 морфологических групп с использованием экстрагентов различной полярности (вода очищенная, спирт этиловый 40%, 70% и 90%), а также с применением различных способов экстракции.

Суть предлагаемой методики заключается в том, что она учитывает особенности последующего технологического процесса.

Предлагаемая методика достоверна, эффективна и позволяет получить выход экстрактивных веществ выше на 5% - 10% по сравнению с методикой ГФ XI. Кроме того, показано, что учет поглощения экстрагента сырьем позволяет дополнительно увеличить выход экстрактивных веществ на 1-2%, что позволяет объективно оценивать эффективность процесса экстрагирования.

Полученные данные были использованы при разработке технологии экстрактов из травы остролодочника остролистного, череды трехраздельной и семян проса посевного, сбора Табан аршан, корней софоры желтоватой.

Методологические подходы к разработке лекарственных средств на основе растений тибетской медицины (глава 4)

В результате многочисленных исследований, нами был разработан алгоритм создания лекарственных средств на основе прописей традиционной тибетской медицины, представленный в виде схемы в на рис. 1.

Анализ тибетских трактатов, бурятских жоров

Выбор наиболее часто используемых объектов отечественной флоры

Официналыюсть ингредиентов

Да Нет

Получение экстракционных препаратов по технологии тибетских трактатов

Изучение химического состава и определение основных групп БАВ

Стандартизация сырья, включая изучение сроков хранения, составление НТД

Получение экстракционных препаратов по современной технологии_

Изучение химического состава

Определение острой токсичности субстанций - +

Сравнение фармакологического действия субстанций, полученных по традиционной и оригинальной технологии

Получение лекарственного средства в традиционной лекарственной форме

Разработка методов стандартизации, изучение сроков годности, составление НД

Выбор лекарственной формы, обеспечивающей необходимую бнодоступность_

Подбор эффективной концентрации биологически активной субстанции и вспомогательных веществ

Оптимальный состав лек. средства

Изучение специфической активности препаратов методами «in vivo» и «in vitro»

Сравнение специфической активности препаратов полученных по традиционной и оригинальной технологии_

Разработка методов стандартизации, изучение сроков хранения, составление НД_

Лек. средство

Рис.1 Алгоритм разработки лекарственных средств на основе прописей традиционной тибетской медицины

Отличительной особенностью предложенного алгоритма является проведение технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований по сравнительной оценке эффективности, безопасности и качества лекарственных форм, полученных по тибетской технологии и современных лекарственных форм с использованием одних и тех же растительных объектов

На последнем этапе проводится стандартизация разработанного лекарственного средства, изучаются сроки и условия хранения, составляется НД.

Реализация данного алгоритма была проведена на примерах создания лекарственных препаратов с сухим экстрактом остролодочника остролистного, бальнеотерапевтических средств с сухими экстрактами «Табан аршан» и череды трехраздельной, препаратов с экстрактами проса посевного и софоры желтоватой.

Разработка лекарственных форм с экстрактом остролодочника остролистного (глава 5)

В результате фитохимических исследований было установлено наличие в растениях рода остролодочник Оху1;гор1з ОС., в частности остролодочника остролистного, таких групп биологически активных веществ (БАВ), как флавоноиды, сапонины, кумарины, феноло- и аминокислоты, ситостерины. С целью изучения специфической активности остролодочника, была получена серия экстрактов с использованием экстрагентов различной полярности, детально изучен их фитохимический состав и проведена оценка фармакологической активности.

Установлено, что всеми видами фармакологической активности, характерными для травы остролодочника остролистного обладает экстракт, полученный последовательной обработкой сырья экстра-гентами различной полярности. Таким образом, фитохимические исследования подтвердили идентичность экстракта набору БАВ травы остролодочника, а фармакологические исследования показали, что при разработке лекарственных форм целесообразно применять полиэкстракт. В связи с этим была разработана технология экстракта, оригинальность которой защищена патентом.

Как отмечалось ранее, остролодочник остролистный применялся в тибетской медицине в качестве ранозаживляющего и проти-

вовоспалительного средства в виде мази. Для проведения сравнительных исследований была получена мазь остролодочника остролистного по технологии тибетских трактатов, содержащая масляный экстракт остролодочника, в которой основой являлся животный жир.

Параллельно готовили мази на липофильных, дифильных и гидрофильных основах.

В качестве наиболее перспективной для дальнейших исследований была выбрана мазь, названная «Оксофил», содержащая в своем составе экстракт остролодочника остролистного в количестве 0,2 %, эмульсионную основу и консервант - кислоту сорбиновую. В качестве объектов сравнения были использованы мазь индометациновая, мазь «Флуцинар», «Лоринден», мазь и желе «Солкосерил», мазь календулы, а также мазь, приготовленная по тибетской технологии. Наличие выраженного ранозаживляющего действия (на модели линейной кожной раны и плоскостной раны), антипролиферативной, антиэкссудативной, местной и общей анальгезирующей активности мази с экстрактом остролодочника остролистного - «Оксофил» было подтверждено соответствующими фармакологическими исследованиями. Следует отметить, что мазь, полученная по тибетской технологии, по эффективности во всех экспериментах уступала мази «Оксофил».

На следующем этапе была проведена стандартизация мази "Оксофил" по таким показателям как подлинность и количественное определение содержания действующих веществ и консерванта, размер частиц, содержание воды, величина рН. Полученные результаты были использованы при составлении ФСП и лабораторного регламента на данную мазь.

Таким образом, разработана технология дерматологической мази с полиэкстрактом остролодочника остролистного, которая может быть реализована в условиях современных производств и позволяет с максимальной эффективностью использовать специфическую активность полиэкстракта.

Разработанные подходы к подбору концентрации и состава мази «Оксофил» были использованы при создании дерматологической мази с сухим экстрактом караганы колючей - Caragana зртоэа (РаН.рС, сем. Бобовых - РаЬасеае Ь., которая является объектом тибетских прописей и используется в качестве противовоспалительного и ранозаживляющего средства.

Так как трава остролодочника остролистного применялась ин-траназально в виде отвара и порошка для вдуваний при острых респираторных заболеваниях, на следующем этапе были проведены исследования по разработке лекарственной формы для интраназального применения.

Для проведения сравнительных исследований были приготовлены капли остролодочника остролистного по технологии тибетских трактатов.

Скрининговые исследования по подбору оптимальной концентрации экстракта в лекарственных формах проводились с использованием методов "in vivo" путем постановки серии экспериментов, позволяющих определить влияние экстракта остролодочника в различных концентрациях на слизистую оболочку носа кролика (по разработанному нами методу оценки противовоспалительной активности назальных препаратов на модели острого катарального ринита с использованием гистологических методов; лекарственные формы с экстрактом остролодочника наносили как на неповрежденную слизистую оболочку,так и на слизистую оболочку после формалинового отека (рис. 2)).

Для обеспечения пролонгированного действия в состав капель вводили высокомолекулярные вещества (ВМС): метилцеллюлозу-100 (МЦ), Na-карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ), оксипропилметил-целлюлозу (ОПМЦ). При выборе концентрации ВМС руководствовались показателями вязкости раствора.

Кроме того, были проведены исследования по определению возможности получения капель на эмульсионной основы м/в.

Анализ данных, свидетельствует о том, что применение капель на гидрофильной и эмульсионной основах приводит к значительному увеличению этого коэффициента, а значит и ускорению очищения слизистой оболочки носа.

Таким образом, для дальнейших исследований были выбраны капли, содержащие 0,05% экстракта остролодочника остролистного как на гидрофильной основе - 2% растворе оксипропилметилцеллю-лозы, так и на эмульсионной основе, состоящей из масла персикового 5,0 г, эмульгатора Т-2 - 2,5 г, ОС-20 - 2,5 г, пропиленгликоля - 1,5 г и воды очищенной до 100 г.

Было установлено, что при введении капель на гидрофильной основе имело место быстрое и полное восстановление транспортной функции мерцательного эпителия, а при применении капель на эмульсионной основе восстановление подвижности ресничек мерцательного эпителия носило плавный характер.

после нанесения сразу после нанесения через 3 дня лечения

формалина препарата

Рис. 2. Влияние лекарственных форм с экстрактом остролодочника остролистного на величину коэффициента ускорения движения ресничек мерцательного эпителия

Это позволяет рекомендовать капли, приготовленные на гидрофильной основе, в острую фазу воспалительного процесса, когда преобладают явления альтерации, а капли на эмульсионной основе - на более поздних стадиях воспаления.

Изучение специфической активности капель проводили по следующим показателям: влияние на течение острого катарального ринита, на транспортную функцию ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки носа, на некоторые показатели иммунитета, а также определение противоаллергической, интерфероногенной и противовирусной активности. В качестве препаратов сравнения использовали "Пиносол" и "Санорин".

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что капли «Оксофил» оказывают выраженное благотворное влияние на течение острого ринита, превосходя по своей активности препараты сравнения и сравнимы с каплями приготовленные по ти-

бетской технологии, что подтверждает адекватность разработанной технологии.

Влияние препарата на процесс антителообразования изучали в луночной реакции гемагглютинации на 30-ти белых беспородных крысах самцах. В результате эксперимента выявлено, что интра-назальное введение капель "Оксофил" не изменяет уровень антитело-продукции у крыс.

Для определения влияния исследуемых капель с экстрактом остролодочника на функциональную активность лимфоцитов использовали реакцию бластной трансформации лимфоцитов под действием митогена.

В результате проведенного исследования можно сделать вывод, что интраназальные капли с экстрактом остролодочника оказывают умеренное стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунный ответ, сравнимое с препаратом «Тимоген».

Противоаллергическое действие капель исследовали на модели системной анафилаксии (анафилактический шок) на морских свинках.

Испытание капель на противовирусную и интерфероногенную активность проводилось на базе лаборатории этиологических методов диагностики НИИ детских инфекций под руководством проф. Аксенова O.A. Противовирусную активность экстракта в отношении вируса парагриппа (штамм Сендай) и вируса герпеса 1-го серотипа определяли в культуре ткани L-41 (лимфобласты человека). Установлено, что капли были активны в отношении вируса герпеса 1-го серотипа.

При испытании капель на интерфероногенную активность установлено, что они стимулируют в основном интерферон у-типа.

Для оценки качества капель использовали такие показатели, как подлинность (флавоноидные соединения и консервант), количественное содержание (флавоноидные соединения и консервант), величина pH, плотность, номинальный объем, микробная чистота.

Эти показатели были включены в проект ФСП, кроме того нами была осуществлена наработка капель в лабораторных условиях и составлен лабораторный регламент на получение капель «Оксофил».

Определение сроков годности капель проводили в условиях естественного хранения при температуре +3-5°С. Исходя из полученных результатов наблюдений срок годности составил 5 лет. Все каче-

ственные и количественные характеристики капель соответствовали требованиям проекта ФСП.

Таким образом, предложены высокоэффективные интраназаль-ные капли с полиэкстрактом остролодочника двух составов, обладающих противовоспалительным и противовирусным действием, технология которых может быть реализована в условиях современных фармацевтических производств.

Разработка состава и технологии бальнеологической лекарственной формы (растворимых таблеток) с экстрактами череды трех-раздельной и сбора «Табан аршан») (глава 6)

Несмотря на эффективность бальнеологических процедур, широко применяемых в тибетской медицине их традиционная технология в условиях современной бальнеотерапии неприемлема ввиду длительности и трудоемкости процесса.

В частности, используемый на одну процедуру (ванну) отвар, необходимо готовить в 3 приема в емкости вместимостью около 30 литров, используя для этих целей 3- 4 кг сырья. При этом продолжительность процесса экстракции составляет 10-12 часов, а срок хранения такого отвара ограничен сутками.

Альтернативной лекарственной формой для приготовления ванн могут служить фитоэкстракты. При этом, предпочтение должно быть отдано сухим экстрактам, так как они стабильны при хранении и удобны при транспортировке.

Апробация была проведена на примере сухого экстракта травы череды трехраздельной. Для разработки технологии сухого водорастворимого экстракта череды трехраздельной нами был проведен комплекс исследований, включающий научное обоснование выбора экс-трагента, на основании его доступности, удобства использования, возможности регенерации, оптимизацию процесса экстракции БАВ из сырья, с учетом основных факторов, влияющих на выход экстрактивных и основных групп действующих веществ. При этом было установлено, что оптимальным экстрагентом является 20% спирт этиловый.

Проведенные исследования подтвердили необходимость оптимизации технологии экстракции БАВ из травы череды трехраздельной, с учетом влияния на этот процесс таких факторов, как измель-

ченность сырья, гидромодуль, продолжительность экстракции и количество экстракций.

Оптимизация технологии экстракта из травы череды трехраз-дельной проводилась при помощи метода латинского квадрата с построением плана 4x4. Согласно требованиям ФС стандартизацию травы череды трехраздельной проводили по содержанию в ней полисахаридов.

В качестве основных критериев, позволяющих оценить эффективность процесса экстракции, нами были выбраны такие характеристики, как выход полисахаридов и экстрактивных веществ.

Для дальнейшей работы были выбраны следующие условия проведения экстракции: измельченность сырья 1 -2 мм, гидромодуль 1:10, кратность 2, продолжительность экстракции 1 ч.

Параметры, полученные в результате оптимизации процесса экстракции, в дальнейшем были использованы при наработке экстракта в лабораторных условиях и составлении лабораторного регламента.

Оценку качества сухого экстракта проводили по следующим показателям: содержание влаги, наличие тяжелых металлов, содержание действующих веществ. При этом для определения количественного содержания полисахаридов в экстракте череды, наряду с гравиметрическим методом была использована методика спектрофотометрии, основанная на реакции взаимодействия продуктов гидролиза полисахаридов с антронсерным реактивом с образованием окрашенных продуктов, имеющих максимум поглощения при длине волны 625 нм.

Установлено, что содержание полисахаридов в экстракте составляет около 18%. Метрологические характеристики полученных результатов анализа свидетельствуют о точности и воспроизводимости УФ-спектроскопии и перспективности ее использования при оценке качества травы череды трехраздельной и экстракта, полученного из нее.

Для количественного определения содержания флавоноидных соединений в экстракте череды предложена спектрофотометрическая методика, основанная на реакции комплексообразования с алюминия хлоридом.

Все методики, используемые нами при стандартизации экстрактов и лекарственных форм на их основе, валидированы по показателям линейность, воспроизводимость, повторяемость и правильность.

Согласно полученным данным содержание полисахаридов в экстракте череды трехраздельной должно составлять не менее 17,0%, а содержание флавоноидов в экстракте череды трехраздельной в пересчете на лютеолин должно составлять не менее 0,50%. По разработанной технологии наработано пять серий экстракта, которые заложены на хранение в естественных условиях. Полученные данные были использованы при составлении проектов ФСП и лабораторного регламента.

Ранее был получен сухой экстракт сбора «Табан аршан», также предназначенный для бальнеологических процедур и осуществлена его стандартизация (Саканян Е.И., 1996).

Нами была проведена наработка суммарного экстракта «Табан аршан» в условиях предприятия «Хармс». Для оценки его качества были разработаны и утверждены технические условия ТУ № 9158 -001- 00481985-2002. Получено разрешение на его применение в качестве косметического средства в бальнеологической практике.

Для разработки таблетированной лекарственной формы с сухими экстрактами череды и «Табан аршан» необходимо было: определить оптимальную концентрацию экстракта в лекарственной форме, а также состав и количество вспомогательных веществ, для обеспечения необходимых технологических свойств гранулята и последующего быстрого растворения таблеток в теплой воде.

Проверка технологических свойств экстракта череды показала, что он обладает низким значением насыпной массы (0,3920 г/см ), неудовлетворительной сыпучестью (1,10-1,30 г/с), плохой прессуемо-стью, угол естественного откоса составил 35-45 а также гигроскопичностью. Все эти характеристики указывают на необходимость улучшения структурно-механических свойств экстрактов путем введения вспомогательных веществ и последующего гранулирования таблетируемой массы. В качестве связующего вещества был выбран 5% крахмальный клейстер, в количестве 1% от таблетируемой массы. Кроме того, в состав таблеток в качестве разрыхлителя был введен твин-80. При разработке составов бальнеологических таблеток были проведены эксперименты по созданию таблеток традиционного состава (1) и быстрорастворимых таблеток (состав 2).

При этом в таблетки состава №1 был введен как наполнитель натрия хлорид, в качестве вспомогательного вещества, обеспечивающего улучшение технологических характеристик экстракта, а также

способствующего проявлению его терапевтического эффекта при приеме бальнеологических процедур.

Преимуществом таблеток второго состава является высокая скорость растворения. Для обеспечения этого качества в состав таблеток были введены газовыделяющие компоненты: натрия гидрокарбонат, янтарная и сорбиновая кислоты. Известно, что янтарная кислота является биологически активным веществом и используется в ряде биологически активных добавок и наружных лекарственных и косметических средств в качестве антисептического, антигипоксического, противовирусного средства. Сорбиновая кислота обладает выраженным антимикробным действием, что обеспечивает в ряде случаев консервирующий эффект.

При разработке составов таблеток с экстрактом «Табан аршан» были проведены аналогичные исследования. Для экстракта «Табан аршан» технологические показатели составили: значение насыпной массы (0,3160 г/см3), сыпучесть (0,8-1,10 г/с), угол естественного откоса 35-45 Влажность 1,8%.

Для проведения предварительной стадии таблетирования, как показали сравнительные технологические исследования, следует использовать метод влажной грануляции, с последующим продавлива-нием таблеточной массы через сито-гранулятор с отверстиями диаметром 5 мм. Для сушки влажного гранулята использовали сушильный шкаф (температура 45-50°С). Оптимальное время сушки гранулята было определено экспериментально, по величине остаточной влажности, которая должна быть не более 3-4%. Оно составило около 60 минут. Для осуществления стадии сухого гранулирования использовали сито-гранулятор с отверстиями диаметром 1-2 мм. Опудрива-ние гранул проводили в емкости, содержащей тальк в количестве 1% от таблетируемой массы.

Для выбора оптимального режима таблетирования гранулята, наработанного в указанных выше условиях исследовали влияние на качество таблеток давления прессования, от которого зависят не только такие показатели качества как прочность на истирание, прочность на сжатие, растворимость, но и производительность, и износ таблеточных машин. Таблетки средней массы 0,85 г и диаметром 0,12 мм получали при удельных давлениях прессования 30, 60, 90, 120, 150, 180 МПа.

Полученные таблетки трех составов с экстрактами череды и

«Табан аршан» были исследованы по таким технологическим и физико-химическим характеристикам как прочность на истирание, прочность на сжатие, растворимость в зависимости от давления прессования. Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том, что удовлетворительные показатели качества таблеток наблюдаются при давлении прессования более 120 МПа.

Следует отметить, что в случае получения шипучих таблеток с целью предотвращения взаимодействия компонентов, при добавлении крахмального клейстера и твина-80 использовали раздельное гранулирование кислотного и щелочного компонентов с половинным количеством экстракта.

Полученные партии таблеток различных составов были проанализированы по таким показателям, как описание, растворимость, качественный анализ и количественное содержание основных групп действующих веществ.

Таблетки с экстрактом «Табан аршан» стандартизовали по количественному содержанию дубильных веществ (титриметрически) и флавоноидов (спектрофотометрически).

Для оценки биодоступности (степени высвобождения действующих веществ) разработанных препаратов использовали метод равновесного диализа.

Сущность метода заключается в моделировании процесса прохождения действующих веществ через кожные покровы с использованием мембраны, с размером пор, соответствующих таковым кожным покровам (0,2 мкм).

Для проведения равновесного диализа была разработана система, состоящая из двух камер: наружная, объемом 50 мл и внутренняя (объемом 20 мл), разделенные между собой мембраной (рис.3). Внешняя камера заполняется определенным объемом физиологического раствора, внутренняя - водой, на мембрану помещается исследуемый препарат. Процесс диализа осуществляется при температуре 37-40 °С, что соответствует обычной температуре ванны. Время диализа составляет не более 30 минут.

Биодоступность разработанных составов оценивали по количеству БАВ, перешедших из внутренней камеры во внешнюю, в течение 30 минут.

Так как ранее было отмечено, что основными группами БАВ таблеток с экстрактом «Табан аршан» являются дубильные вещества

и флавоноиды, то в основу оценки биодоступности легли методики определения количественного содержания этих групп БАВ в жидкости наружной и внутренней камеры.

1- внутренняя диализная камера; 2 - внешняя диализная камера; 3 - мембрана; 4 - таблетка; 5 - термостат

Для качественного анализа и количественной оценки были использованы спектрофотометрия и ВЭЖХ. Результаты приведены на рис. 4, 5 и табл.1.

«V

75090-

50000-

2500»-

I 1 I I

I Ш

».О 2.5

! ОаЛСЫ/ПОпт

А_2_ 1,1а!

30.0

!0«.АШ

12.5

Рис. 4. Хроматограмма водного раствора таблеток с экстрактом «Табан аршан»

НЧ' Щ

1,Г ШЩ - : '1

I Оа,АСМ У лгивт

I ж

№ Г-■ (■ \

,J V

I V

тЫ

Рис. 5. Хроматограмма диализата таблеток с экстрактом «Табан аршан»

Таблица 1. Флавоиоидный состав диализата таблеток с экстрактом «Табан аршан»

Время, мин Площадь Площадь, % Идентифицировано

14,3 14848 31,110 Рутин

16.5 2792 5,851 Гиперозид

21,2 21190 44,396 Не идентифицировано

28,5 1805 3,782 Лютеолин

29.0 7093 14,861 Кверцетин

Итого 47729 100,000

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в диализате таблеток с экстрактом «Табан аршан» преобладают рутин и кверце-тин. В меньшем количестве диализат таблеток содержит лютеолин.

Это, в свою очередь, позволяет сделать вывод о том, что флаво-ноидные соединения диализируют через полупроницаемую мембрану в количестве, составляющем около 45% от исходного содержания, что свидетельствует о наличии у этой группы БАВ как поверхностного действия на кожные покровы, так и воздействия на организм в целом путем проникновения в системный кровоток. Анализ перехода

через полупроницаемую мембрану дубильных веществ и полисахаридов, выполненный с использованием той же методики, свидетельствует о том, что для них характерна невысокая проницаемость, составляющая около 7%, объяснимая достаточно большим размером молекул этих групп БАВ.

Полученные результаты позволяют предположить наличие более выраженного поверхностного воздействия полисахаридов и дубильных веществ на кожные покровы, что в свою очередь может способствовать наличию подсушивающего, ранозаживляющего и противовоспалительного действия бальнеологических процедур. Таким образом, разработанная модель оценки биодоступности бальнеологических процедур с растительными экстрактами, может быть предложена в качестве стандартной модели при проведении оценки биодоступности таблетированных бальнеологических лекарственных форм. Она позволяет оценить степень поверхностного и проникающего действия основных групп БАВ разрабатываемых лекарственных средств.

Так как растительные экстракты, входящие в состав бальнеологических таблеток содержат комплекс БАВ, то необходимо учесть возможную степень их взаимного влияния на высвобождение.

С этой целью по аналогичной технологии были получены шипучие таблетки, содержащие индивидуальные действующие вещества - танин, сумма полисахаридов, выделенных в чистом виде из травы череды и флавоноидные соединения - рутин и цинарозид в количествах, эквивалентных их содержанию в бальнеологических таблетках с растительными экстрактами.

Для разработанных таблеток с индивидуальными веществами был проведен диализ, в условиях, аналогичных для таблеток с экстрактами. Результаты представлены на рис. 6 и 7.

В результате проведенных исследований определено, что индивидуальные вещества (танин, полисахариды, флавоноидные соединения) диализируют из таблеток в количествах, сопоставимых с высвобождаемым количеством аналогичных групп БАВ из таблеток с растительными экстрактами, содержащими их комплекс. Взаимного влияния на высвобождение из таблеток данные группы БАВ не оказывают.

цинарозидом полисах, из тр. череды

Ш Содержание фпав оноидных соединений во внесшей камере ® Содержание фпавоноидных соединений во внутренней камере □ Содержание полисахаридов во внеоней камере О Содержание полисахаридов во внутренней камере

Рис. 6. Содержание основных групп БАВ в диализате таблеток с экстрактом череды

120 1

ТА1 ТАЯ ТАС Таблетки с Таблетки с

рутином таннином

Ш Содержание фпав оноидных соединений во внеилей камере Ш Содержание фпав оноидных соединений во внутренней камере

□ Содержание дубильных веи^еств во внешней камере

□ Содержание дубильных веществ во внутренней камере

Рис.7. Содержание основных групп БАВ в диализате таблеток с экстрактом «Табан аршан»

Острую токсичность экстрактов оценивали на белых нелинейных мышах самцах массой тела при внутрибрюшинном и перораль-ном пути введения. Оценку антигипоксической активности экстрактов проводили на модели острой гипоксической гипобарической гипоксии.

Установлено, что экстракты обладают противогипоксической активностью. Ранозаживляющее действие экстракта череды проверяли на модели линейной кожной раны крыс. В ходе выполненных исследований выявлено стимулирующее влияние экстракта на заживление раневого повреждения кожи. Кроме того, для оценки ранозажив-ляющей активности таблетированных лекарственных форм была разработана оригинальная методика проведения бальнеологических процедур. В качестве препарата сравнения были использованы ванны с экстрактом хвойным натуральным. Животные контрольной группы проходили бальнеологические процедуры в воде очищенной.

Установлено, что все анализируемые образцы обладают раноза-живляющим действием. В результате микробиологических исследований проведена сравнительная оценка антимикробного действия экстрактов «Табан аршан», череды, таблетированных лекарственных форм на их основе и препарата сравнения - экстракта хвойного. Установлено, что из трех проверенных экстрактов наиболее выраженным бактерицидным действием по грамм-положительным и грамм-отрицательным микроорганизмам обладает экстракт «Табан аршан» и таблетки на его основе, что сопоставимо с активностью экстракта череды по действию на грамм-положительные бактерии. Активность хвойного экстракта значительно ниже и не зависит от морфологических особенностей тест-микроорганизмов.

Таким образом, предложена технология водорастворимых экстрактов, как на основе моносырья, так и многокомпонентных сборов и современные лекарственные формы, которые могут существенно повысить качество проводимых лечебных бальнеологических процедур. Результаты исследований реализованы в виде соответствующих проектов ТУ и ТИ.

Разработка технологии и стандартизация экстрактов из семян проса посевного и лекарственных средств на их основе

(глава 7)

В тибетской медицине семена проса посевного используются для лечения заболеваний обменного характера в виде «чана» - спир-

тосодержащего препарата. Для проведения сравнительной оценки нами был получен «чан» из семян проса посевного по тибетской технологии. Схема приведена на рис.8.

Рис.8. Схема получения чана из семян проса посевного.

Полученный «чан» представлял собой жидкость темно-желтого цвета, с сильным характерным запахом. Однако, как и в случае бальнеологических лекарственных форм, получение «ЧАН» длительно и нетехнологично в условиях современных производств, а готовый продукт имеет небольшой срок хранения.

В связи с тем, что семена проса посевного не являются фармакопейным сырьем, на первом этапе была проведена их макро- и микродиагностика, а также товароведческий анализ по основным числовым показателям. Результаты приведены в табл.2 .

Таблица 2.Товароведческий анализ семян проса (п=5; Р^95%

Найме АНАЛИЗИРУЕМЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

нова- Абсо- Общая зо- Зола, не Экстрак- Мине- Органи-

ние лютная ла с раство- тивные ральные чес-

сырья влаж- учетом римая в вещества, примеси, кие

ность, % влаж- 10% рас- % % приме-

ности сы- творе си, %

рья, % HCl, %

Семена проса 7,1 ±0,55 4,8 + 0,21 2,1 ±0,28 18,3 ±3,15 0,6 ±0,02 0,7±0,03

С целью выявления основных групп БАВ нами проведено фотохимическое исследование семян проса посевного, которое позволило установить наличие флавоноидных соединений, аминокислот и полисахаридов. При изучении состава флавоноидных соединений установлено, что они являются производными кверцетина, рамназина, кемпферола и изокверцетрина. Изучение аминокислотного состава спиртового извлечения из семян проса посевного позволило заключить, что в нем содержится 10 аминокислот, идентифицированных как триптофан, фенилаланин, лейцин, метионин, валин, пролин, треонин, серин, аланин, глицин. Так как основной группой БАВ являются флавоноидные соединения и аминокислоты, то стандартизацию сырья целесообразно проводить по этим группам БАВ. Для количественного определения флавоноидных соединений была использована спектрофотометрическая методика. Изучение УФ - спектра продуктов кислотного гидролиза суммы флавоноидов семян проса посевного (комплекс с алюминия хлоридом), показало наличие максимума поглощения при длине волны 410 нм, характерной для кверцетина (в аналогичных условиях), поэтому количественное определение суммы флавоноидных соединений в сырье и экстрактах проводили при данной длине волны (в пересчете на кверцетин). Установлено, что в семенах проса посевного содержание суммы флавоноидных соединений в пересчете на кверцетин должно быть не менее 0,2%.

Для количественной оценки содержания аминокислот проведено определение с помощью метода капиллярного электрофореза. Результаты определения представлены на рис. 9 и 10 и в табл.3.

Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о том, что содержание триптофана значительно больше, чем других свободных аминокислот, далее следуют лейцин, пролин, фенилаланин, валин, треонин и аланин. При этом содержание таких аминокислот как метионин, серин и глицин незначительно. В целом содержание суммы аминокислот составляет около 0,1%.

Далее определялись технологические показатели сырья и изучались основные факторов, влияющих на процесс экстрагирования биологически активных веществ из семян проса посевного.

Рис.9. Электрофореграммы стандартного раствора аминокислот (вверху) и извлечения (внизу) Примечание: Arg - аргинин; Lys- лизин; Tyr-тироксин; Phe-фенилаланин; Leu, 11е-лейцин, изолейцин; Met-метионин; Val-валин; Рго-пролин; Thr-треонин; Ser-серин; А1а-аланин; Gly-глицин; Asp-аспарагин; Glu-глицин.

MI шчи

Е-

_-______JU

е- *г к

M -

Рис. 10. Электрофореграммы стандартного раствора триптофана (вверху) и извлечения (разбавление 1:4, внизу). Примечание:Тгр- триптофан

Таблица 3. Результаты анализа аминокислот в семенах

Аминокислота Содержание свободных аминокислот, %

Триптофан 0,016

Фенилаланин 0,008

Лейцин 0,012

Метионин 0,005

Валин 0,008

Пролин 0,011

Треонин 0,007

Серин 0,004

Алании 0,008

Глицин 0,006

Всего 0,085

В результате оптимизации технологии сухого экстракта из семян проса посевного для дальнейшей работы были выбраны следующие условия проведения экстракции: измельченность сырья 0,5 - 1 мм, гидромодуль 1:10, кратность 3, продолжительность экстракции 120 мин, что обеспечивает высокий выход БАВ.

В качестве экстрагента для получения сухого экстракта был выбран спирт этиловый 40%, так как он обеспечивает переход основных групп БАВ (флавоноидные соединения и аминокислоты) и, в отличие от 70% и 95% спирта, не экстрагирует из семян жирное масло.

Изучение эффективности процесса экстракции показало, что выбранные параметры экстракции являются оптимальными, приводя к извлечению из сырья порядка 82% экстрактивных веществ и 85% флавоноидов.

Параметры, полученные в результате оптимизации процесса экстракции, в дальнейшем были использованы при наработке экстракта в лабораторных условиях и составлении технологической инструкции. Экстракт получали методом дробной мацерации, с последующим сгущением и сушкой. Полученный экстракт представляет собой порошок коричневого цвета, горьковатого вкуса, характерного запаха. Оценку качества сухого экстракта проводили по следующим

показателям: содержание влаги, гигроскопичность, растворимость, наличие тяжелых металлов, содержание действующих веществ.

Количественное содержание суммы флавоноидных соединений в сухом экстракте проса определяли спектрофотометрически. Установлено, что в сухом экстракте проса содержание суммы флавоноидных соединений в пересчете на кверцетин должно быть не менее 0,9%, суммы аминокислот - около 0,3%.

Для изучения срока годности было наработано 5 серий экстракта, которые заложены на хранение в естественных условиях в банках из темного стекла, залитых парафином. Оценку качества экстракта проводили согласно НД. В результате исследований установлен срок годности, составляющий 3 года.

Для опытной наработки экстракта проса жидкого было использовано сырье с исходным содержанием суммы флавоноидных соединений 0,21% и экстрактивных веществ - 18,3%.

При выборе метода экстракции для получения жидкого экстракта выбор был сделан в пользу метода реперколяции. Он позволяет получить концентрированные вытяжки без последующего упаривания, а постоянное поступление экстрагента в перколяторы способствует максимальному переходу БАВ из сырья в вытяжку и полное истощение сырья. Количество экстрагента берут 8-кратное по отношению к сырью. При выборе измельченности учитывали результаты оптимизации приведенные выше - измельченность 0,5-1 мм.

Полученный жидкий экстракт (1:1) представляет собой жидкость желтого цвета с характерным запахом, сладковатого вкуса. Хорошо смешивается с водой и 20-70% этиловым спиртом.

По данной технологии наработано 5 серий жидкого экстракта.

Установлено, что выход экстрактивных веществ составляет 18,5% (эффективность 85%), выход флавоноидных соединений составляет 0,2% (эффективность 90%).

Стандартизацию жидкого экстракта осуществляли по общепринятым методикам: описание, подлинность, подтверждающую наличие флавоноидных соединений и аминокислот. Количественное определение суммы флавоноидных соединений проводили спектрофотометрически (суммы флавоноидных соединений в пересчете на кверцетин должно быть не менее 0,2%).

Содержание свободных аминокислот в жидком экстракте определяли методом капиллярного электрофореза. Оно должно быть не меньше 0,15%.

Содержание спирта, плотность, тяжелые металлы и сухой остаток определяли по методикам ГФ XI . Таким образом, установлено, что плотность исследуемых образцов составляет 1,3478-1,3601 г/см3, содержание спирта в экстракте не менее 36% об., тяжелых металлов не более 0,001%, содержание сухого остатка в жидком экстракте проса должно быть не менее 18%.

Определение сроков и условий хранения проводили для экстракта, расфасованного по 50 мл во флаконы темного стекла ФВ-50-20 по ОСТ 64-2-71-80, укупоренные пробками из полиэтилена по ГОСТ 163-37-77, с навинчиваемыми пластмассовыми крышками по ОСТ 642-87-81. Хранение осуществляли в темном месте при температуре 18+25 °С. Полученные результаты свидетельствуют о воспроизводимости показателей качества, заложенных в спецификацию, в течение 3 лет.

Специфическую активность жидкого экстракта проса определяли в опытах «in vivo».

При оценке антигипоксической активности в опытах на мышах, экстракт проса жидкий (в дозе 1,78 г/кг (доза определена экспериментально) и «чан» (в дозе 2,51 г/кг (доза определена экспериментально) на модели острой гипобарической гипоксии (препарат сравнения -гутимин в дозе 0,025 г/кг) показали прирост жизни (по отношению к контролю - воде очищенной) на 580% и 490% соответственно, (гутимин - на 680%). Выживаемость при использовании экстракта проса составила 30%, чана - 25% и гутимина - 40%, длительность жизни составила около 5 мин у всех препаратов (контроль- 1 мин.). Оценку гипогликемического действия разработанных препаратов проводили на модели адреналиновой гипергликемии на крысах (1,5 мг/кг). В качестве препарата сравнения был использован фармакопейный гипо-гликемический сбор «Арфазетин» и экстракт галеги. Контроль - вода очищенная. Для оценки гипогликемического действия использовали глюкозотолерантный тест. Проверка антидиабетической активности экстрактов проводилась на модели аллоксанового диабета.

Таким образом, в результате проверки специфической активности установлено, что экстракт проса жидкий превосходит препарат

сравнения «Арфазетин» и средство, приготовленное по тибетской технологии - «чан».

Предварительными исследованиями физико-химических, технологических и структурно-механических свойств сухого экстракта проса было установлено, что экстракт обладает плохой прессуемо-стью, низким значением насыпной массы и неудовлетворительной сыпучестью; таблетки его имеют плохую распадаемость, а также значительную силу выталкивания из пресс-формы (табл.4).

Таблица 4. Технологические характеристики экстракта проса посевного сухого

№ пп Характеристика Ед. измерения Экстракт

1 Влажность % 3,75+0,33

2 Сыпучесть кг/с*10"3 4,03+0,19

3 Угол естественного откоса град. 45,3+2,5

4 Насыпная масса кг/м3 450

5 Коэффициент вибрационно- 460

го уплотнения 2,56+0,09

6 Коэффициент уплотнения

7 Коэффициент прессуемости 0,070

8 Прочность Н 82,18+16,1

9 Истираемость % 1,47

10 Сила выталкивания н 279,9+24,8

11 Распадаемость с 1200

Все эти характеристики указывают на необходимость улучшения структурно-механических свойств экстракта путем влажного гранулирования, а также введения вспомогательных веществ. Результаты подбора вспомогательных веществ представлены в табл.5.

Параметром оптимизации явилась распадаемость таблеток. Анализ полученных результатов показал, что наиболее эффективен из разрыхляющих веществ крахмал, вид связующего вещества существенного влияния на качество таблеток не оказывает.

Таблица 5. Основные показатели качества таблеток получен-

ных с использованием различных вспомогательных веществ

Состав Показатели качества таблеток

Лек. в-во Вспомогательные вещества Сила выталкивания, Н Прочность на излом, Н Истирание, % Распадаемость, с

Экстракт Крахмал 10% до грануляции, 5% крахм. клейстер 250,88 84,28 0,33 600

10% раствор ПВП, крахмал 15% после грануляции 267,66 78,40 0,34 240

20% р-р ПВП, крахмал 15% после грануляции 326,34 51,94 0,24 810

30% сах. сироп, крахмал 15% после грануляции 320,78 41,16 0,48 600

3% р-р МЦ, крахмал 15% после грануляции 199,92 82,32 0,38 360

С целью выбора оптимальных условий таблетирования, необходимых для получения качественных таблеток, изучено влияние остаточной влажности, фракционного состава гранулята, давления прессования таблеток на их качество. Анализ результатов экспериментов показал, что с понижением остаточной влажности гранулятов улучшается их сыпучесть, увеличивается сила выталкивания таблеток из пресс-формы, повышается прочность таблеток на излом и истирание, ухудшается распадаемость. На основании полученных данных оптимальная остаточная влажность составляет 0,65+1,43%.

Фракционный состав гранулятов также оказывает влияние на качество гранулятов и таблеток. С увеличением количества мелкой фракции (0,25мм; 0,125мм) наблюдается тенденция к уменьшению сыпучести гранулятов и повышению силы выталкивания таблеток из пресс-формы. В результате проведенных экспериментов установлены оптимальные фракционные составы гранулятов: 1,0-0,25 мм, фракции 0,125 не более 5%. Повышение давления прессования таблеток до определенных значений повышает механическую прочность таблеток, ухудшает распадаемость, увеличивает силу выталкивания табле-

ток из пресс-формы. Значительные изменения величины давления прессования (более 180 Мпа) приводят к понижению механической прочности таблеток. Таким образом, оптимальное давление прессования составляет 120-160 Мпа. Показатели, требующие нанесения покрытий на эти таблетки отсутствуют. Таким образом, получены таблетки с экстрактом проса сухим плоскоцилиндрические, серовато-бурого цвета с вкраплениями. Диаметр 9,0+0,05мм; высота 3,0+0,4мм.

Так как основной группой биологически- активных веществ (БАВ) экстракта являются флавоноиды, то идентификацию и определение количественного содержания проводили по этой группе БАВ. Содержание суммы флавоноидов в пересчете на кверцетин в одной таблетке должно быть не менее 0,001 г.

Для определения сроков годности и условий хранения таблеток проведена их наработка и закладка на хранение в естественных условиях в банках из стекломассы с треугольным венчиком типа БВС-20-27,5-ОС-1 по ТУ 64-2-239-79, укупоренную крышкой типа 1.2 по ОСТ 64-2-87-81. Полученные результаты свидетельствуют о воспроизводимости показателей качества, заложенных в спецификацию, в течение 3 лет. Нами также разработана форма с экстрактом проса жидким в виде сиропа. Для приготовления сиропа взят сорбит, который используется в случаях, связанных с невозможностью применения сахара и глюкозы. В качестве консерванта использована сорби-новая кислота.

Сироп с экстрактом проса жидким представляет собой вязкую жидкость желтого цвета, без характерного запаха. Для подтверждения подлинности используется цветная реакция на флавоноидные соединения (цианидиновая проба) и метод ТСХ; сорбиновую кислоту предложено идентифицировать методом ТСХ и по максимуму поглощения в УФ области при длине волны 254 нм; для идентификации сорбита используют метод ТСХ. Кроме того, определяются такие показатели как плотность (при 20 °С 1,24-1,26 г/см3); величину рН (4,4 -4,7); показатель преломления (1,4390-1,4410). Установлено, что в сиропе с экстрактом проса содержание суммы флавоноидных соединений в пересчете на кверцетин должно быть не менее 0,04%, содержание кислоты сорбиновой должно быть не менее 0,05%.

Сироп по 100 мл во флаконах темного стекла ФВ-100-20 по ОСТ 64-2-71-80, укупоренных пробками из полиэтилена по ГОСТ 163-3777, с навинчиваемыми пластмассовыми крышками по

ОСТ 64-2-87-81, хранили в темном месте при температуре 18-25 °С. Полученные результаты свидетельствуют о воспроизводимости показателей качества, заложенных в спецификацию, в течение 3 лет. На экстракты семян проса посевного и БАДы на их основе разработана нормативная и технологическая документация в виде ТУ и ТИ.

Методологические подходы к разработке современных жидких лекарственных форм для внутреннего применения, использованные при создании лекарственных средств на основе жидкого экстракта проса, были в последующем успешно апробированы при работе с экстрактом софоры желтоватой. Это растение широко используется в традиционной тибетской медицине в виде такой лекарственной формы как отвар для внутреннего применения, назначаемого при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания. Нами проведены исследования по разработке лекарственных форм с жидким экстрактом софоры желтоватой в виде сиропа и геля для внутреннего применения.

Разработка технологии и стандартизация лекарственных средств на основе экстракта из корней софоры желтоватой (глава 8)

В результате проведенных ранее фитохимических и технологических исследований был обоснован выбор экстрагентов, обеспечивающих наиболее полную экстракцию БАВ из сырья. Также было установлено, что наиболее высокий выход (в %) экстрактивных веществ наблюдается при сочетании следующих параметров: измель-ченность сырья - 2 мм, гидромодуль 1:10, продолжительность экстракции - 2 часа и кратность экстракции - 2. По данной технологии было наработано 5 опытных серий экстракта, которые были использованы для разработки лекарственных форм на его основе.

Анализ данных литературы и предварительные фармакологические исследования, проведенные ранее, показали наличие у экстракта софоры желтоватой таких фармакологических свойств, как антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное, жаропонижающее, антигипоксическое. Лекарственной формой, в которой могли бы наиболее полно реализоваться данные эффекты экстракта при лечении заболеваний органов дыхания, являются сиропы.

Были проведены исследования по разработке состава, технологии и параметров и методов стандартизации сиропа с экстрактом из корней софоры желтоватой.

Учитывая физико-химические и фармакологические свойства сорбита, которые актуальны при комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания, а также возможности расширения контингента пациентов, которым может быть назначен разрабатываемый препарат (больные сахарным диабетом), в качестве основы был выбран сироп сорбита (64%).

На основании анализа литературных данных и результатов предварительных фармакологических испытаний выбрана концентрация 1/10 Ь050=1640 мг/кг-т.е. 0,15 г экстракта на 1 прием. Сироп -это недозированная лекарственная форма, принимаемая ложками, в данном случае предполагается чайная ложка, т.е. 5,0 г сиропа - на 1 прием.

Для увеличения срока годности при хранении сиропа в негерметичной упаковке, в качестве консерванта была выбрана кислота сор-биновая, так как она является продуктом природного происхождения, как и действующие вещества экстракта, и имеет низкую токсичность.

Стандартизацию сиропа проводили по следующим показателям: описание, подлинность, плотность, рН, показатель преломления, количественное содержание.

Полученный сироп представляет собой вязкую полидисперсную жидкость бурого цвета с характерным запахом, сладкого вкуса.

Для определения подлинности сиропа на основе экстракта софоры желтоватой подтверждали присутствие алкалоидов, флавоноид-ных соединений, сорбита и сорбиновой кислоты. Для идентификации сорбиновой кислоты использовали метод ТСХ.

Идентификацию сорбита проводили методом ТСХ, в системе растворителей этанол: гидроксид аммония:вода (40:2:8), после обработки смесью 1% водного раствора калия перманганата и 2% водного раствора натрия гидрокарбоната в соотношении 1:1 и нагревании в сушильном шкафу при температуре 100-105°С в течение 2-3 минут.

Количественное определение содержания суммы алкалоидов в сиропе проводили с использованием ГЖХ в сравнении со стандартным образцом (СО) матрина. Результаты количественного определения алкалоидов методов ГЖХ представлены табл.6.

Таблица 6. Количественное содержание алкалоидов в сиропе с экстрактом корней софоры желтоватой (п>5; Р;>95%)

№ опыта Содержание, % Метрологическая характеристика

1 0.172 Х = 0,172%

2 0,171 8 = 0,002915

3 0,173 8Ч= 0,001304

4 0,168 Т= 2,14

5 0,176 Ах = 0,00278: е= 1,6%

Таким образом, количественное содержание суммы алкалоидов в сиропе в пересчете на матрин, определенное методом ГЖХ, должно быть не более 0,18 %.

Для количественного определения содержания суммы флавоно-идов в сиропе нами была использована спектрофотометрическая методика.

Результаты определения содержания суммы флавоноидных соединений в пересчете на нарингин в сиропе представлены в табл.7.

Проведенные фитохимические исследования позволили установить преобладание в сумме флавоноидных соединений нарингина. Это подтвердило совпадение максимумов поглощения УФ-спектров нарингина и суммы флавоноидных соединений.

Таблица 7. Метрологическая характеристика количественного определения содержания суммы флавоноидных соединений в сиропе с экстрактом корней софоры желтоватой (п>5; Р£95%)

№ опыта Содержание, % Метрологическая характеристика

1 0.138 Х = 0,1402

2 0,142 в = 0,0032

3 0,144 Бх= 0,0014

4 0,136 Т= 2.13

5 0,141 Дх = 0,0031; с = 2,17%

Полученные результаты свидетельствуют, что количественное содержание суммы флавоноидов в сиропе в пересчете на нарингин должно быть не менее 0,13%.

Для изучения срока годности 5 серий сиропа его помещали по 100 мл во флаконы темного стекла ФВ-100-20 по ОСТ 64-2-71-80, укупоренные пробками из полиэтилена по ГОСТ 163-37-77, с навинчиваемыми пластмассовыми крышками по ОСТ 64-2-87-81. Критериями качества служили следующие показатели: внешний вид, подлин-

ность, показатель преломления, плотность, значения рН, микробиологическая чистота, количественное содержание действующих веществ.

Оценивая стабильность физико-химических показателей и количественного содержания действующих веществ в сиропе в течение 3,5 лет, позволило установить срок хранения для данного сиропа 3 года.

При разработке состава геля для внутреннего применения особое внимание при исследованиях по подбору и оптимизации состава лекарственной формы было уделено изучению различных гелеобра-зователей на предмет возможности использования в лекарственных формах для внутреннего применения.

В результате анализа данных литературы установлено, что наиболее рациональными и перспективными являются альгинат натрия и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ). Для проведения исследований оптимального состава гелей были выбраны общепринятые концентрации гелеобразователей - 5 % раствор Na-КМЦ, 6% раствор натрия альгината.

Важным показателем качества и эффективности геля, как лекарственной формы для приема внутрь, является способность биологически активных веществ высвобождаться из ЛФ, о чем можно судить по результатам исследования их диффузии через полупроницаемую мембрану.

Для предварительной оценки высвобождающей способности биологически активных веществ (флавоноидов) были приготовлены 3% гели сухого экстракта корней софоры желтоватой на 6% растворе натрия альгината и 5% растворе Na-КМЦ. Оценку проводили в опытах in vitro методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану.

На основании проведенных исследований, для дальнейших исследований выбран гель на основе Na-КМЦ.

Полученный гель представляет собой вязкую прозрачную с опа-лесценцией массу светло-коричневого цвета, горько-сладкого вкуса, с характерным запахом.

Стандартизацию полученного геля проводили по выбранным показателям: описание, подлинность, значение рН, количественное содержание основных биологически активных веществ - алкалоидов, флавоноидов, а также вязкость.

Таким образом, предложены взамен традиционных тибетских лекарственных форм таких как мазь с масляным экстрактом остролодочника - мазь «Оксофил» с полиэкстрактом остролодочника, капель на водной основе (отвара) травы остролодочника - капли с полиэкстрактом остролодочника на гидрофильной и эмульсионной основах, настоев из сбора «Табан аршан» и травы череды - быстрорастворимых таблеток для ванн с экстрактами из этих объектов, «чана» из семян проса посевного - жидкого и сухого экстрактов проса, а также сиропа и таблеток с этими экстрактами, которые могут быть реализованы в условиях современных фармацевтических производств и предложены к применению в официнальной медицинской практике.

В результате проведенных исследований были разработаны проекты ФСП и лабораторные регламенты на эти лекарственные формы.

Выводы

1. Проведен анализ тибетских прописей и осуществлен выбор растительных объектов для создания на их основе ЛС.

2. Предложена модифицированная методика определения экстрактивных веществ в ЛРС, позволяющая учитывать особенности экстракции, предназначенная для ГФ XII изд.

3. Предложен алгоритм разработки ЛС на основе тибетских прописей производство которых может быть реализовано в условиях современных фармацевтических производств.

4. Разработана технология, определены показатели качества и методы их оценки для сухого экстракта из травы остролодочника остролистного, дерматологической мази и интраназальных капель «Оксофил». Составлен пакет НД в виде проектов ФСП, ЛР, отчетов о доклинических испытаниях экстракта и препаратов серии «Оксофил», которые могут быть использованы при внедрении в медицинскую практику этих средств, обладающих выраженным противовоспалительным, ранозаживляющим, обезболивающим и противовирусным действием. Оригинальность разработок защищена патентами РФ.

карственных средств в виде таблеток с экстрактом череды и Та-баи аршан, предложены методы оценки их качества и проведена их оценка в опытах «in vivo» и «in vitro». Составлен пакет НД в виде проектов ФСП, ЛР, ТУ и ТИ на экстракты череды и Табан аршан и таблеток на их основе, которые могут быть использованы при внедрении в медицинскую практику.

7. Проведено масштабирование получения сухого экстракта из корней софоры желтоватой, разработаны лекарственные формы на его основе в виде сиропа и геля для внутреннего применения. Составлен пакет НД в виде проектов ФСП, ЛР на разработанные препараты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Саканян, Е.И. Разработка технологии дерматологической мази с применением остролодочника остролистного / Е.И. Саканян, Е.Е. Лесиов-ская, Б.Л. Молдавер, Л.В. Пастушенков, С.М. Бахтина, К.Э. Кабишев // Тезисы докладов Всерос. науч. конф. "Химия и технология лекарственных веществ".-СПб., 1994.- 113 с.

2. Бахтина, С.М. Разработка лекарственных препаратов на основе остролодочника остролистного / С.М. Бахтина, К.Э. Кабишев, Е.Е. Леси-овская, Е.И.Саканян // Актуальные проблемы фармации: сб. науч. статей-Барнаул: Алтайский Гос. Мед. Университет, 1995-С. 295-299.

3. Бахтина С.М. Противогипоксическая и анальгезирующая активности некоторых видов остролодочника / С.М. Бахтина, К.Э. Кабишев, Е.Е. Лесиовская, Е.И.Саканян, Е.В. Коноплева // Казанский медицинский журнал,- 1995,- том LXXVI- №3,- С. 205-207.

4. Кабишев, К.Э. Изучение биофармацевтических аспектов создания дерматологической мази с экстрактом остролодочника остролистного / К.Э. Кабишев //Тез. докл. Всерос. конф. по трад. мед.- Чебоксары, 1996-С. 48-50.

5. Кабишев, К.Э. Количественное определение флавоноидных соединений в сухом экстракте остролодочника остролистного и дерматологической мази / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская // Тез. докл. Всерос. конф., поев. 10-летию фарм. факультета Самарского мед. ин-та-Самара, 1996 - С. 36.

6. Кабишев, К.Э. К вопросу разработки препаратов на основе экстракта остролодочника остролистного (Oxytropis oxyphylla (Pall.), DC / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская // Тез. докл. Всерос. науч. конф. "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии".Санкт-Петербург, 2-5 июня 1999г.- СПб., 1999-С.89.

7. Кабишев, К.Э. К вопросу создания интраназальных лекарственных форм с полиэкстрактом остролодочника остролистного / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская // Тез. докл. Междунар. конф. "Фармация в XXI веке: инновации и традиции". Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г.-СПб.,1999.-С.53.

8. Кабишев, К.Э. Разработка методики количественного определения содержания сорбиновой кислоты в мази "Оксофил / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер // Тез. докл. Междунар. конф. "Фармация в XXI веке: инновации и традиции". Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г.-СПб., 1999.-С.54.

9. Кабишев, К.Э. Разработка методики определения экстрактивных веществ при получении растительных полиэкстрактов / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер // Тез. докл. Междунар. конф. "Фармация в XXI веке: инновации и традиции", Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г.— СПб., 1999,-С.72.

10. Кабишев, К.Э. Об исследовании фотохимического состава и фармакологической активности сухих экстрактов из травы остролодочника остролистного / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская // Тез. докл. Междунар. конф. "Фармация в XXI веке: инновации и традиции", Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г.-СПб., 1999.-С.136.

12. Кабишев, К.Э. Результаты доклинических испытаний новой дерматологической мази "Оксофил" / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская // Тез. докл. Междунар. конф. "Фармация в XXI веке: инновации и традиции". Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г-СПб.,1999.- С.197.

13. Кабишев, К.Э. Разработка технологии полиэкстракта из травы остролодочника остролистного - растения тибетской медицины" / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская // Сб. трудов НИИФ. Т. XXXVIII: Современные проблемы фармацевтической науки и практики. Ч. И,- М„ 1999 г.- С.221-224.

14. Бахтина, С.М. Изучение психотропных и стресспротективных свойств сухого экстракта из надземной части остролодочника остролистного - растения традиционной тибетской и народной монгольской медицин / С.М. Бахтина, К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Е.Е. Лесиовская / Сб. трудов НИИФ. Т. XXXVIII: Современные проблемы фармацевтической науки и практики. Ч. И.-М., 1999 Г.-С.309-312.

15. Кабишев, К.Э. Новый подход к определению содержания экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье / К.Э. Кабишев, Е.И.Саканян, Б. Л. Молдавер, С.М.Бахтина // Сб. материалов 3 международного съезда "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения". СПб - Пушкин, 29 июня - 1 июля 1999 г.- СПб., 1999 —С.121-123.

16. Способ получения сухого экстракта из растительного сырья: патент РФ 2116797 от10.08.98 / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская, С.М. Бахтина.

17. Дерматологическая, противовоспалительная, ранозаживляющая и обезболивающая мазь «Оксофил»: патент РФ 2132692 от10.07.99 / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская, С.М. Бахтина

18. Оксофил: свидетельство на товарный знак № 156826 от 22.09.97.

19. Кабишев, К.Э. Разработка методик качественного и количественного определения сорбиновой кислоты в мази "Оксофил" / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер // Сб. науч. трудов НИИФ. Т.ХХХ1Х: Фармация на современном этапе - проблемы и достижения. Ч.И.- М., 2000-С. 41-43.

20. Сафонов, В.В. Разработка состава, технологии и методов анализа дерматологической мази с экстрактом караганы колючей / Сафонов В.В., К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Е.Е.Лесиовская// Сб. науч. трудов НИИФ. Т.ХХХ1Х: Фармация на современном этапе - проблемы и достижения. ЧЛ1.-М., 2000.-С. 41-43.

21. Лесиовская, Е.Е. Современные препараты для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (обзор) / Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян, У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев //ФармЭкспресс-2000 -№3,-С. 3-5.

22. Лесиовская, Е.Е. О перспективности применения интраназальных капель "Оксофил" в детской практике / Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян, У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев // Актуальные проблемы фармации: сб. науч. статей-Барнаул, 2000-(Алтайский гос. мед. Университет).-С. 253.

23. Сафонов, В.В. К вопросу изучения антимикробной активности растительных экстрактов / В.В. Сафонов, М.Ю. Сафонова, Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян, У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев // Актуальные про-

блемы фармации: сб. науч. статей - Барнаул, 2000 - (Алтайский гос. мед. университет). - С. 250.

24. Лесиовская, Е.Е. О необходимости создания новых интраназаль-ных лекарственных препаратов для лечения респираторных заболеваний у детей / Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян, У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев // Медлайн,- 2000.- №22,- С. 11-12.

25. Переплеткина, У.Г. Изучение специфической активности интра-назального препарата с экстрактом остролодочника остролистного / У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев, С.М. Бахтина, Е.И. Саканян, Е.Е. Лесиовская // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы IV Международного съезда. Великий Новгород - Великий Новгород: "Адаптация", 2000 - С.208-210.

26. Лесиовская, Е.Е. Фитотерапия в комплексном лечении дерматитов / Е.Е. Лесиовская, Л.В. Пастушенков, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев, Л.Ф. Мельникова, O.A. Хассельхорст. // Фармэкспресс - 2000.-№12.-С.5-8.

27. Переплеткина, У.Г. Оценка влияния интраназальных лекарственных форм с экстрактом остролодочника остролистного на течение острого катарального ринита / У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев, С.М. Бахтина, Е.И. Саканян, Е.Е. Лесиовская // Тез. докл. матер, юбил. межвуз. науч.-практ. конф. / Пермская государственная фармацевтическая академия-Пермь, 2000-С. 188.

28. Переплеткина, У.Г. К вопросу разработки лекарственных препаратов для местного лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки носа и околоносовых пазух / У.Г. Переплеткина, К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Е.Е. Лесиовская, Т.С. Потехина, С.М. Бахтина // Тез. докл. регион. конф. "Фармация Центрального Черноземья: проблемы, достижения и перспективы". Курск, декабрь 2000 г.- Курск, 2000 - С. 76-78.

29. Интраназальное средство для лечения и профилактики ринитов различной этиологии «Оксофил»: патент РФ 2196597 от 5.03.2001 / Е.Е. Лесиовская, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев, У.Г. Переплеткина, С.М. Бахтина, Т.С. Потехина.

30. Кабишев К.Э. Применение в бальнеологии сухих водорастворимых экстрактов из растительного сырья / К.Э. Кабишев, Т.С. Потехина, Е.И. Саканян // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы V Международного съезда- Петродворец: "Адаптация", 2001 -С. 451-453.

31. Лесиовская, Е.Е. Интраназальные средства для лечения простудных заболеваний / Е.Е. Лесиовская, Е.И.Саканян, К.Э. Кабишев, У.Г. Переплеткина, С.М. Бахтина // Ремедиум (Северо-Запад).- 2001 - №10 - С. 14-18.

32. Кабишев, К.Э. Методологические подходы к использованию растений традиционной медицины / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян, Е.Е. Леси-овская, Т.С. Потехина, С.М. Бахтина // Сборник материалов Научной юбилейной конференции, поев. 25-летию со дня открытия в Москве Центрального научно-исследовательского института рефлексотерапии. Москва, 1-2 марта 2002 г.-М., 2002.-С. 189-191.

33. Кабишев, К.Э. Идентификация и количественное определение суммы флавоноидных соединений в интраназальных лекарственных формах «Оксофил» с полиэкстрактом остролодочника остролистного / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян // Растительные ресурсы - 2002 - Т.38, вып.2 - С. 85-94.

34. Кабишев, К.Э. Определение экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье при различной технологии получения экстрактов / К.Э. Кабишев Е.И.Саканян, БЛ.Молдавер // Растительные ресурсы.-2002.-Т. 38, вып.З.- С.НЗ-120.

35. Серебренникова, Ю.А. Влияние бальнеологических лекарственных форм с растительными экстрактами на процесс заживления ран у крыс / Ю.А. Серебренникова, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев // Материалы 1 Межвузовской конференции аспирантов и соискателей «Предпосылки и эксперимент в науке».- СПб., 2003.- С.31 -32.

36. Кабишев, К.Э. О разработках составов и методов стандартизации некоторых фитопрепаратов на основе тибетских прописей / К.Э. Кабишев, Ю.А.Серебренникова, Е.И.Саканян, Лесиовская Е.Е // Материалы IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование»,- М., 2003.- С.278-279.

37. Кабишев, К.Э. Изучение фитохимического состава и разработка методов стандартизации экстракта проса посевного Panicum miliaceum L. / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян // Материалы IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование».- М., 2003,- С.279-280.

38. Кабишев, К.Э. Современное состояние и перспективы развития бальнеотерапии / К.Э. Кабишев, Ю.А. Серебренникова, Е.И.Саканян, В.Ц. Болотова, Е.И. Пасько, Н.В. Хоронеко // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы VII Международного съезда-СПб., 2003 - С. 44-46.

39. Серебренникова, Ю.А. Подходы к стандартизации бальнеологических лекарственных средств / Ю.А.Серебренникова, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы VIII Международного съезда- Финляндия, Мииккеле:" Фитофарм", 2004-С. 291-293.

40. Кабишев, К.Э. Использование растений традиционной тибетской медицины в современной фармацевтической практике / К.Э. Кабишев // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию академии - СПб., 2004 - С.171-174.

41. Серебрянникова, Ю.А. Современные подходы к стандартизации бальнеологических лекарственных средств / Ю.А. Серебрянникова, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию академии "Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем" 09.09.04 - 13.09.04 / Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия - СПб.: СПХФА, 2004,- С.283-285.

42. Кабишев, К.Э. Современные технологии создания бальнеологических препаратов / К.Э. Кабишев // Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической отрасли: материалы науч.метод.конф. СПХФА, 20 февраля 2004 г.- СПб., 2004.- С. 55-58.

43. Серебренникова, Ю.А. Количественное определение суммарного содержания валепотриатов в надземной части Verbena officinalis L. И некоторых лекарственных растительных сборах/ Серебренникова Ю.А., К.Э. Кабишев, Е.И.Саканян, Хассельхорст О.А. // Растительные ресурсы-2004,- Т. 40, вып.З - С. 107-111.

44. Серебренникова, Ю.А. К вопросу разработки методов стандартизации бальнеологических лекарственных форм /Ю.А. Серебренникова, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев, К.М. Саканян // Сборник науч.тр. Пятигорской ГФА «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Вып.60-Пятигорск, 2005 г-С.281-283.

45. Серебренникова, Ю.А. Бальнеотерапия в современной медицинской практике (обзор) / Серебренникова Ю.А., К.Э. Кабишев, Е.И.Саканян, К.М.Саканян // Вестник Воронежского государственного университета. Серия Химия, Биология, Фармация - 2005 - Вып.1- С.225-232.

46. Кабишев, К.Э. Бальнеотерапия и современные подходы к разработке фитопрепаратов для бальнеологической практики / К.Э. Кабишев // Вестник БГУ, сер. Медицина и фармация - 2005 - вып. 5- С.147-156.

47. Кабишев, К.Э. Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике / К.Э. Кабишев // Вестник Воронежского государственного университета. Серия Химия, Биология, Фармация - 2005 - Вып.I.C.I 89-201.

48. Кабишев, К.Э. Современные подходы к разработке лекарственных средств на основе тибетских прописей / К.Э. Кабишев // Вестник Воронежского государственного университета. Серия Химия, Биология, Фармация - 2005 - Вып. 1.- С. 181-189.

49. Кабишев, К.Э. Изучение аминокислотного состава семян проса посевного / К.Э. Кабишев, Е.И. Саканян // материалы региональной науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию фф. КГМУ 15.12.2006 г. «Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики»,- Курск, 2006 г. - С.291-293.

50. Кабишев, К.Э. Изучение специфической активности экстрактов из семян проса посевного (Panicum miliaceum Pall. L.) сем. злаковых - Роасе-ае./ К.Э.Кабишев, Е.И.Саканян, С.М.Бахтина// сборник науч.тр. Пятигорской ГФА «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», 2007 г., вып.62, С.477-480.

51. Кобелева, Е.В. Перспективы разработки лекарственных средств на основе софоры желтоватой / Е.В. Кобелева, К.Э. Кабишев, Саканян Е.И.// Тезисы научно-практической конференции "Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», Воронеж, март 2007, С. 128-133.

52. Кабишев, К.Э. Перспективы разработки составов, технологии и методов стандартизации лекарственных и лечебно-профилактических средств растительного происхождения / К.Э.Кабишев Е.И. Пасько, Е.В.Кобелева, Е.И.Саканян // Вестник Российской военно-медицинской академии №1 (17), 2007 г., С. 151-152.

53. Кобелева, Е.В. Возможности создания новых фитопрепаратов для лечения заболеваний органов дыхания на основе экстракта софоры желтоватой / Е.В. Кобелева, К.Э. Кабишев // Тезисы Международного конгресса «Интегративная медицина 2007», Москва, июнь 2007, с.59.

54. Кобелева, Е.В. Софора желтоватая - перспективный источник лекарственных средств для лечения заболеваний органов дыхания / Е.В. Кобелева, К.Э. Кабишев // Сборник тезисов 63-й региональной конференции по фармации и фармакологии. - Вып. 63. - Пятигорск, 2008. - С.430-434.

55. Кобелева, Е.В. К вопросу разработки препаратов из экстракта софоры желтоватой / Е.И. Саканян, Е.В. Кобелева, К.Э. Кабишев // "Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Труды Всеросс.науч.-практ.конф. с международным участием. - СПб.: Изд-во Политехи. Ун-та, 2008. - С.239-240.

56. Kabischev, К.Е. Development of modern approaches to formulation and standartization of medicinal preparations and medicated products of plant origin on the basis of the traditional Tibetan medicine formulas. Мэз засал (Улан-Батор). - № 11. - 2008.- C.168-173, Kabischev K.E., E.V. Kobeleva, E.I.Sakanyan.

57. Саканян, Е.И. Разработка технологии и стандартизация сиропа с экстрактом софоры желтоватой для лечения заболеваний органов дыхания / Е.И. Саканян, Е.В. Кобелева, К.Э. Кабишев // Сборник тезисов 64-й ре-

гиональной конференции по фармации и фармакологии. - Вып. 64. - Пятигорск, 2009., с.332-335.

58. Саканян, Е.И. Разработка лекарственной формы в виде геля для внутреннего применения с экстрактом софоры желтоватой / Е.И. Саканян, Е.В. Кобелева, К.Э. Кабишев «Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии» №1, 2010, с.50-53.

59. Кобелева, Е.В. Разработка лекарственных средств с экстрактом софоры желтоватой / Е.В. Кобелева, Е.И. Саканян, К.Э. Кабишев «Фармация и общественное здоровье» матер, ежегодной конф., Екатеринбург, 2010, С.242-245.

60. Кабишев, К.Э. Современное состояние и перспективы разработки лекарственных и лечебно-профилактических средств на основе тибетских прописей «Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии», 2010, Кабишев К.Э. (принята к печати).

61. Кабишев, К.Э. Лекарственные средства в традиционной тибетской медицине: история и современность» / СПб, 2010.- 424 с. Е.И.Саканян, К.Э. Кабишев.

Подписано в печать 22.07.2011г. Формат 60x84/16 П.л. 3. Уч.-изд.д 3. Тир. 100 экз. Отпечатано в тнпографии ООО «Турусел» 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова д.38. toroussel@mail.ru Зак. № 13302 от 22.07.2011г.

Оглавление диссертации Кабишев, Константин Эдуардович :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современное состояние и перспективы разработки лекарствен- 15 ных средств на основе тибетских прописей

1.1. Лекарственные формы, применяемые в тибетской медицине и современной медицинской практике

1.2. Фитопрепараты для наружного применения в отечественной фар- 26 мацевтической практике

1.3. Современное состояние лекарственных форм для интраназального 30 применения

1.4. Бальнеотерапия и современные подходы к разработке фитопрепа- 39 ратов для бальнеологической практики

1.5. Софора желтоватая в традиционной медицине Тибета, Китая и За- 44 падной Сибири

1.6. Перспективы использования растений тибетской медицины в профилактике и лечении сахарного диабета

1.7. Анализ тибетских прописей и выбор наиболее перспективных из них для создания лекарственных средств

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, 54 АППАРАТУРА, РЕАКТИВЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Материалы исследований

2.3. Методы исследований

2.3.1. Технологические и биофармацевтические методы исследова- 56 ний

2.3.2. Фотохимические методы исследований

2.3.3. Аналитические методы исследований

2.3.4. Фармакологические методы исследований

2.3.5. Изучение биодоступности препаратов в опытах in vitro

2.3.6. Микробиологические методы исследований

2.4. Валидация и статистическая обработка результатов эксперимен- 69 тов

ГЛАВА 3. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ТЕХНО- 70 ЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫРЬЯ, ВЛИЯЮЩИХ НА ПРОЦЕСС ЭКСТРАГИРОВАНИЯ

3.1. Разработка методики определения экстрактивных веществ в зави- 70 симости от условий экстрагирования

3.2. Разработка методики определения экстрактивных веществ с уче- 78 том поглощения сырьем экстрагента

ГЛАВА 4. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ РАСТЕНИЙ ТИБЕТСКОЙ МЕДИЦИНЫ

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ЭКСТРАКТОМ 89 ТРАВЫ ОСТРОЛОДОЧНИКА ОСТРОЛИСТНОГО

5.1. Разработка дерматологической мази «Оксофил»

5.1.1. Фармакологический скрининг основ

5.1.2. Выбор оптимальной концентрации экстракта в мази

5.1.3. Сравнительная оценка ранозаживляющей активности мазей 96 с различной концентрацией экстракта

5.1.4. Сравнительная оценка противовоспалительной активности 98 мазей

5.1.5. Изучение обезболивающей активности мазей

5.1.6. Технология мази «Оксофил»

5.1.7. Фармакологическая оценка мази «Оксофил»

5.1.8. Разработка методов стандартизации мази «Оксофил»

5.2. Разработка интраназальной лекарственной формы «Оксофил»

5.2.1. Скрининговые исследования по подбору оптимальной кон- 112 центрации экстракта в интраназальном препарате

5.2.2. Скрининговые исследования по выбору вспомогательных веществ для интраназального препарата

5.2.3. Исследования специфической активности экстракта остролодочника при интраназальном применении в различных лекарственных формах

5.2.4. Изучение специфической активности капель «Оксофил»

5.2.5. Разработка методов анализа капель «Оксофил»

5.2.6. Получение капель «Оксофил» в лабораторных условиях

5.2.7. Стандартизация капель «Оксофил»

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ БАЛЬНЕОЛО- 155 ГИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ (РАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК) С ЭКСТРАКТАМИ ИЗ ТРАВЫ ЧЕРЕДЫ

ТРЕХРАЗДЕЛЬНОЙ И СБОРА «ТАБАН АРШАН»

6.1. Определение основных показателей качества травы череды

6.2. Разработка технологии сухого водорастворимого экстракта череды

6.2.1. Определение экстрактивных веществ в траве череды. Выбор 157 экстрагента

6.2.2. Изучение технологических показателей травы череды

6.2.3. Исследование основных факторов, влияющих на процесс 159 экстрагирования БАВ из травы череды

6.2.4. Оптимизация процесса экстракции БАВ из травы череды 162 трехраздельной

6.2.5. Получение экстракта череды трехраздельной сухого

6.3. Определение показателей качества экстракта череды сухого

6.3.1. Определение технологических параметров экстракта череды 166 сухого

6.3.2. Определение подлинности экстракта череды трехраздельной 168 сухого

6.3.3. Количественное определение основных групп БАВ в экс- 172 тракте череды сухом

6.4. Стандартизация экстракта череды сухого

6.5. Оценка качества экстракта «Табан аршан»

6.6. Разработка состава и технологии бальнеологических таблеток с экстрактами череды и «Табан аршан» сухими

6.7. Определение показателей качества бальнеологических таблеток с 192 экстрактами череды и «Табан аршан» сухими

6.7.1. Оценка качества таблеток с экстрактом «Табан аршан» су- 194 хим.

6.7.2. Оценка качества таблеток с экстрактом череды сухим

6.8. Определение растворения разработанных таблеток

6.9. Оценка биодоступности разработанных таблеток

6.9.1. Оценка биодоступности шипучих таблеток с экстрактом

Табан аршан»

6.9.2. Оценка биодоступности шипучих таблеток с экстрактом че

6.10. Оценка острой токсичности экстракта череды сухого

6.11. Оценка антигипоксического действия экстрактов череды трехраз- 225 дельной и «Табан аршан»

6.12. Оценка ранозаживляющей активности экстракта череды и баль- 226 неологических таблеток с экстрактами череды и «Табан аршан»

6.13. Оценка влияния бальнеологических таблеток с экстрактами чере- 228 ды и «Табан аршан» на деятельность центральной нервной системы

6.13.1. Оценка влияния разработанных препаратов на деятельность 228 центральной нервной системы на модели «открытое поле»

6.13.2. Изучение влияния разработанных препаратов на психоэмо- 232 циональную активность крыс-самцов на модели «крестообразный лабиринт»

6.13.3. Оценка влияния разработанных препаратов на деятельность 233 центральной нервной системы на модели условная реакция пассивного избегания (УРПИ)

6.14. Оценка микробной чистоты экстрактов «Табан аршан», череды и 235 препаратов на их основе

6.15. Оценка антимикробной активности экстрактов «Табан аршан», череды и препаратов на их основе

ГЛАВА 7. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЭКС 243 ТРАКТОВ ИЗ СЕМЯН ПРОСА ПОСЕВНОГО И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ИХ ОСНОВЕ

7.1. Разработка технологии и стандартизация экстрактов из семян проса посевного

7.1.1. Фармакогностический анализ семян проса посевного

7.1.2 Определение технологических показателей сырья и изучение 249 основных факторов, влияющих на процесс экстрагирования БАВ из семян проса посевного

7.1.3. Оптимизация процесса экстракции БАВ из семян проса

7.1.4. Изучение эффективности процесса экстракции БАВ из семян 254 проса

7.1.5. Наработка и стандартизация экстракта проса сухого

7.1.6. Разработка технологии и стандартизация экстракта проса жид

7.1.7. Изучение отдельных видов специфической активности экс- 265 трактов проса посевного

7.2. Разработка технологии и методов анализа таблеток с экстрактом проса сухим

7.2.1. Разработка технологии таблеток с экстрактом проса сухим

7.2.2.Изучение технологических показателей таблеток с экстрактом 272 проса сухим

7.2.3. Разработка методов анализа таблеток с экстрактом проса су- 273 хим

7.3. Разработка технологии и стандартизация сиропа с экстрактом проса жидким

ГЛАВА 8. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА ИЗ КОРНЕЙ СОФОРЫ ЖЕЛТОВАТОЙ

8.1. Масштабирование технологии получения сухого экстракта из корней софоры желтоватой

8.1.1. Товароведческий анализ сырья

8.1.2. Получение экстракта из корней софоры желтоватой

8.1.3. Стандартизация сухого экстракта. Определение условий и 284 сроков его хранения.

8.2. Разработка сиропа на основе экстракта софоры желтоватой

8.2.1. Обоснование выбора основы сиропа с экстрактом софоры

8.2.2. Получение сиропа на основе экстракта из корней софоры 297 желтоватой

8.2.3. Стандартизация сиропа с экстрактом софоры

8.3. Разработка технологии геля для внутреннего применения с сухим 316 экстрактом софоры желтоватой

8.3.1. Изучение влияния фармацевтических факторов на высвобож- 318 дение БАВ из гелевых основ

8.3.2. Исследования по оптимизации структурно-механических свойств гелей для внутреннего применения

8.3.3. Получение геля с экстрактом софоры желтоватой

8.3.4. Разработка параметров стандартизации геля для внутреннего применения

8.3.5. Стандартизация геля с экстрактом софоры. Определение сроков и условий его хранения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Кабишев, Константин Эдуардович, автореферат

Традиционная медицина является одним из источников получения информации об использовании лечебных свойств растений /9,22,24,26,31,63,64/. Систематизированный многовековой опыт, отраженный в тщательно разработанных схемах и методах лечения; зафиксирован в письменных руководствах (трактатах). Изучение рецептуры, содержащейся в трактатах, позволяет использовать- растения, эффективность, применения* которых доказана веками, для разработки современных препаратов. Кроме этого, изучение схем лечения-показывает, что очень часто одно й то же растение используется в-терапии различных заболеваний. Это позволяет на основе одного растения^разработать серию лекарственных средств /23,25,34,44,70,133,141,148/.

Следует отметить, что традиционная тибетская медицина широко использует лекарственное растительное сырье в виде твердых, мягких и жидких лекарственных форм: порошков-(для присыпок, вдуваний и приема, внутрь), пилюль, линиментов, мазей, паст, суппозиториев, водных вытяжек (настоев-и отваров) и масляных экстрактов, настоек, сборов и др. /33,44,70,133,141,148,254/.

Однако, при- создании современных лекарственных средств на основе тибетских прописей приемы, рекомендуемые соответствующими трактатами для получения конкретной лекарственной формы, нетехнологичны и требуют адаптации к условиям современных производств. В связи с этим, представляются актуальными исследования, по разработке лекарственных средств, природного происхождения на основе прописей тибетской медицины с использованием современных вспомогательных веществен лекарственных форм.

Выбор объектов исследования был осуществлен при проведении анализа литературных источников традиционной тибетской медицины /28,32,40,43,46, 70,133,141,148,157,202,219,267,301,310,383,393,410,432/. Среди растений, характеризующихся полифункциональностью фармакологических эффектов, наше внимание привлекли представители рода остролодочник - Oxytropis (Pall.) DC. Их применяли наружно в виде мазей и присыпок как ранозаживляющие и противовоспалительные средства для лечения ран, ожогов и экзем; интрана-зально (для вдуваний и капель) при ОВВИ, в т.ч. гриппе, для внутреннего применения в виде водных вытяжек при тяжелых инфекционных заболеваниях. Кроме того, представляют интерес и растительные объекты, используемые для нормализации обменных процессов. К их числу следует отнести многокомпонентный сбор, используемый для приготовления-лечебных ванн при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и*кожи - "Табан Аршан!', в состав которого входят побеги багульника.болотного; трава.полыни холодной, побеги-мири-карии длиннолистной, побеги можжевельника сибирского, трава эфедры- односемянной. В качестве растительного* сырья-применяемого индивидуально, выбрана череда трехраздельная, растение, широко используемое как в-традиционной тибетской медицине, так и в официнальной медицинской практике для лечения- кожных заболеваний^обменного характера. Перспективным,к углубленному изучению растением является- софора* желтоватая, применяемая, в-тибетской-медицине в качестве средства-для-лечения; заболеваний органов дыхания. Кроме того, для профилактики и лечения заболеваний эндокринной системы, представлялось целесообразным изучение такого растительного1 объекта как просо посевное, которое в составе лечебных «чан», применялось при сахарном диабете /70,133,141,148,157,202,219/.

Однако, во всех случаях технология лекарственных средств-по тибетским прописям- трудоемка, не экономична, и плохо ■ воспроизводима в условиях современных производств, поэтому перечисленные растительные объекты были использованы в качестве моделей для создания методологических подходов к разработке современных лекарственных средств на основе тибетских прописей.

Цель исследования: Разработка современных подходов к технологии и стандартизации лекарственных средств растительного происхождения на основе прописей традиционной тибетской медицины.

Задачи исследования:

1.' Анализ традиционных тибетских рецептурных прописей и выбор объектов для создания на их основе современных лекарственных средств;

2. Проведение исследований по оптимизации методики (ГФ IX) определения экстрактивных веществ в растительном сырье, как одного из основополагающих критериев оценки эффективности процесса экстракции;

3. Создание алгоритма по разработке лекарственных средств на основе тибетских прописей;

4. Апробация предложенного алгоритма на» моделях создания' лекарственных средств из травы остролодочника остролистного; череды трехраздельной, корней, софоры желтоватой и семян проса посевного, сбора Табан Аршан; Разработка* технологии экстрактов из указанных видов сырья;

5. Разработка состава и технологии лекарственных форм с сухими экстрактами травы, остролодочника остролистного, череды трехраздельной, сухим* экстрактом софоры-желтоватой, а* также1 сухим и жидким* экстрактом, из семян проса посевного и сбора Табан Аршан;

6. Выбор показателей оценки качества и разработка методов их определения для полученных экстрактов и лекарственных средств-на их основе;

7. Разработка нормативных и технологических документов в виде проектов ФС и ТУ, а<также ЛР и ТИ.

Объектами исследования являлись:

• Дерматологическая мазь с экстрактом остролодочника остролистного;

• Интраназальные капли с экстрактом остролодочника остролистного;

• Бальнеологические таблетки с экстрактом «Табан аршан»;

• Сухой экстракт череды трехраздельной;

• Бальнеологические таблетки с экстрактом череды трехраздельной;

• Семена и экстракты» проса посевного сухой и жидкий;

• Сироп и таблетки с экстрактом проса посевного;

• Сироп и гель для внутреннего применения с сухим экстрактом софоры желтоватой.

Научная новизна:

• Впервые проведена апробация предложенного алгоритма на моделях создания лекарственных средств:

1. Экстракта травы остролодочника остролистного (патент РФ 2116797 отЮ.08.98).

2. Мази с экстрактом остролодочника остролистного (патент РФ 2132692 отЮ.07.99).

3. Назальных капель с экстрактом остролодочника остролистного (патент РФ 2196597 от 5.03.2001).

4. Бальнеологических таблеток трех составов с экстрактом череды трехраз-дельной.

5. Бальнеологических таблеток трех составов с экстрактом из сбора Табан аршан.

6. Сиропа с жидким экстрактом проса посевного;

7. Таблеток с сухим экстрактом проса посевного.

8. Сиропа с сухим экстрактом софоры желтоватой;

9. Геля для внутреннего применения с сухим экстрактом софоры желтоватой.

Научно-практическая значимость.

1. Результаты исследований были использованы при разработке НД в виде проектов ФС на экстракт остролодочника остролистного, дерматологическую мазь с экстрактом остролодочника остролистного, назальные капли двух составов с экстрактом остролодочника, экстракт череды трехраз-дельной, таблетки двух составов с экстрактами травы череды и экстрак-, том из сбора Табан аршан, сироп и гель для внутреннего применения с экстрактом софоры желтоватой, семена проса посевного, сухого и жидкого экстрактов семян проса, сироп и таблетки с экстрактами проса, также лабораторных регламентов и технологических инструкций на приведенные выше препараты.

2. Результаты исследований были использованы рядом предприятий, а именно:

• Центром восточной медицины (препараты на основе сбора Табан аршан и и корней софоры желтоватой);

• ООО «Травы Башкирии» (использование последовательной экстракции);

• ООО «Экое» (технология сиропа с растительными экстрактами);

3. Результаты исследований внедрены в учебном процессе:

• ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздра-ва» (лекции ФПК по специальности «Фармацевтическая технология»

• ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский* университет» (материалы включены в лекции и практические занятия студентов фармацевтического факультета).

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на международной конференции 7-8 апреля 1999 г., СПб, "Фармация в XXI веке: инновации и традиции"; 3 международном съезде "Актуальные проблемы создания; новых лекарственных препаратов^ природного происхождения", СПб -Пушкин,. 29 июня - 1 июля 1999; IV Международном съезде в Великом Новгороде, 2000 г.; VII Российском национальном.конгрессе "Человек и лекарство".-2-6 апреля: 2001: г.; юбилейной» межвузовской научно-практической! конферен-циш Пермскою государственной фармацевтической- академии, в 2000? г.; региональной; конференции " Фармация < Центрального Ч жения и перспективы" в Курске, декабрь 2000 г.; Международном съезде «Актуальные проблемы создания - новых-, лекарственных препаратов ; природного происхождения» в; Петродворце, 2001 г; Научной юбилейной, конференции, поев. 25-летию со дня открытия в Москве Центрального научно-исследовательского института рефлексотерапии в Москве, 1-2 марта, 2002 г.; IV Международной научно-практической, конференции «Здоровье и образование» в Москве, 2003 г.; VI.II Международном съезде, Мииккеле, Финляндия, 2004 г.; XI Российском Национальном конгрессе- «Человек и лекарство» 19-23: апреля 2004 г.; международной научно-практической конференции, посвященной. 85-летию академии, СПб 2004 г., научных конференций Пятигорской- ГФА «Разработка, исследование: и маркетинг новой' фармацевтической продукции»; 2005, 2007, 2008 и 2009 гг.,.наз^ной конференции «Фармация и: общественное здоровье», Екатеринбург, 2010г.

Положения, выносимые на защиту:: Разработка, методологических подходов к: созданию' современных, лекарственных средств*основе прописей;тибетской медицины., • Методика определения: экстрактивных веществ в растительном сырье, предназначенная для включения в ГФ XII издания. .

• Состав, технология, методы стандартизации и фармакологическое действие экстракта остролодочника остролистного, дерматологической мази и интра-назальных капель на его основе.

• Состав, технология, методы стандартизации бальнеологических таблеток «Табан аршан».

• Состав, технология, методы стандартизации экстракта череды и бальнеологических таблеток на его основе.

• состав, технология и методы стандартизации сиропа и геля для внутреннего применения с экстрактом софоры желтоватой.

Связь задач исследования с проблемным планом НИР.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка технологии и методов стандартизации современных лекарственных средств на основе тибетских прописей"

ВЫВОДЫ

1. Проведен анализ тибетских прописей и осуществлен выбор растительных объектов для создания на их основе JIC.

2: Предложена модифицированная методика определения экстрактивных веществ в JIPC, позволяющая учитывать особенности экстракции.

3. Предложен алгоритм разработки JIC на основе тибетских прописей производство которых может быть реализовано в условиях современных фармацевтических производств.

4. Разработана технология, определены показатели качества и методы их оценки для сухого экстракта из травы остролодочника остролистного, дерматологической мази и интраназальных капель «Оксофил». Составлен пакет НД в виде проектов ФСП, JIP, отчетов о доклинических испытаниях экстракта и препаратов серии «Оксофил», которые могут быть использованы при внедрении^ в медицинскую практику этих средств, обладающих выраженным противовоспалительным, ранозаживляющим, обезболивающим и противовирусным действием.

5. Предложена технология водорастворимых экстрактов, как на основе моносырья (трава череды), так и многокомпонентных составов (экстракт из сбора Табан аршан), на основе которых разработаны состав и технология оригинальных бальнеологических лекарственных средств в виде таблеток с экстрактом череды и Табан аршан, предложены методы оценки их качества и проведена их оценка в опытах «in vivo» и «in vitro». Составлен пакет НД в виде проектов ФСП, JIP, ТУ и ТИ на экстракты череды и Табан аршан ютаблеток на их основе, которые могут быть использованы при внедрении в медицинскую практику.

6. Разработана технология сухого и жидкого экстрактов из семян проса посевного, используемого в традиционной тибетской медицине в качестве средства, нормализующего обменные процессы. В качестве перспективI ных форм разработаны таблетки с сухим экстрактом и сироп с жидким экстрактом проса. Составлен пакет НД в виде проектов ТУ и ТИ, которые могут быть использованы при внедрении в медицинскую практику этих средств, нормализующих обменные процессы. 7. Проведено масштабирование получения сухого экстракта из корней со-форы желтоватой, разработаны лекарственные формы на его основе в виде сиропа и геля для внутреннего применения. Составлен пакет НД в виде проектов ФСП, ЛР на разработанные препараты.

345

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Кабишев, Константин Эдуардович

1. Абрамзон, A.A. Поверхностно-активные вещества / A.A. Абрамзон,- Л.: Химия, 1975.-127 с.

2. Авцын, А.П. Недостаточность эссенциальных микроэлементов и ее проявления в патологии / А.П. Авцын // Архив патологии.- 1990.— №3 — С. 3-8.

3. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков,

4. М:А.Риш, Л.С. Строчкова.-М.: Медицина, 1991.-496 с.

5. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, Е.В. Маркова, Е.В Грановский.-М.: Наука, 1970.-251 е.

6. Ажгихин, И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / И.С. Ажгихин, А.И. Тенцова-М., 1974.-256 с.

7. Аксельруд, Г.А. Экстрагирование (система твердое тело жидкость) / Г.А. Аксельруд,В.М. Лисянский-Л.: Химия, 1974.-378 с.

8. Алексеев, К.В. Перспективные препараты для заживления ран / К.В. Алексеев, О.И. Коновалов; О.И. Слюсар, С.Н. Суслина, М.В. Стародубова // Военно-мед. журнал.- 2000.- Т.321.- № 1.- С. 85-86.

9. Алексеева, A.A. Лекарственные растения Бурятии / A.A. Алексеева, К.Ф. Блинова, М.Н. Комарова, H.A. Котельм, Б.И. Михеева, Г.П*. Яковлев Улан-Удэ: Буряткнигоиздат, 1974.- 207 с.

10. Алиев, С. Д. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия некоторых микроэлементов / С.Д. Алиев, В.И. Донцов // Иммунология — 1985.-№6.-С. 84-86.

11. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / М.Т. Алюшин, А.И. Артемьева; Ю.Г. Тракман.- М.: Медицина, 1974.- С. 5-26, 66-76.

12. Анисимов, В.А. О лечению длительно незаживающих ран и язв / В.А. Анисимов, В .Я. Кушнир // Военно-медицинский журнал 1992.- № 10.- G. 65-69:

13. Анненков HIB! Ботанический; словарь. —СПб-, 1878Ї— 646 с.

14. Антипова; С.И1 Болезни органов дыхания в? Беларуси:; обзор, ситуации' и некоторые проблемы / С.И. Антипова // Вопросы организации и информатизации здравоохранения: — 2009І №4;. — С;.44-51.

15. Аркуша, A.A. Оценка и контроль консистентных свойств мазей при помощи реограмм : методические рекомендации / A.A. Аркуша — Харьков; 1986. — 12с.

16. Асеева, Т. А. Тибетская классификация лекарственных средств по лечебным свойствам и ее значение / Т. А. Асеева, Э. Г. Базарон, Б.Б.Батуев //

17. Материалы III научно-практической конференции врачей Бурятии. Улан-Удэ- Улан-Удэ: Бурят, кн. изд-во, 1975- С. 221—228.

18. Асеева; Т.А. Биологическое действие веществ природного происхождения / Т.А. Асеева, G.M. Баторова- Улан-Удэ, 1983.- С. 17-79.

19. Асеева, Т.А. Расшифровка названий растений, описанных в трактатах "Вайдурья-онбо" и "Дзэйцхар мигчжан" / Т.А. Асеева; С.М. Баторова // Биологическое действие веществ природного; происхождения.— Улан-Удэ; 1983.-G. 17-80.

20. Асеева, Т. А. Изучение многокомпонентных лекарственных смесей! Отбор? сочетаний растений? с. заданным; спектром биологической активности. Сообщение? X. / Т.А. Асеева;; Б.Б. Батуев, И.С. Хапкин и др. // Раст. ресурсы.-—1985.-—Т; 2 Г, вып. 1-С. 15-25.

21. Асеева; Т.А. Лекарственные, растения тибетской; медицины / Т.А. Асеева; К.Ф. Блинова; Г.ШЯковлев— Новосибирск: Наука (сибирское отделение); 1985.- 160 с.

22. Асеева, Т. А. О некоторых принципах составления и использования тибетских miюгокомпонентных лекарственных смесей / Т.А. Асеева, И.С. Хапкин, Д.Б. Дашиев, Н.Н. Федотовских//Раст. ресурсы — 1986.- Т. 22, вып. 1.-С. 21-28. >

23. Атлас тибетской медицины; Свод иллюстраций^.тибетскому медицинскому трактату XVIII века "Голубой берилл" : альбом. / Колл. авт. М.: Галарт, 1994.-592 с.

24. Аштанга-хридая-самхита. Ксилограф па тибетском языке: Данчжур нартанского издания.-т. 118- 337 с. .

25. Бабаскина, Л.И. Количественное определение суммы флавоноидов в сырье люцерны посевной / Л.И. Бабаскина, B.C. Бабаскин // Формирование приоритетов лекарственной политики: Матер. Всесоюз. конф. Москва, 1995 г.— М.:1995.- С.164-165. 1

26. Багирова, В.Л. Об общей фармакопейной статье «растворение» / В.Л. Багирова, Л.Н. Взорова, Л.К. Граковская, А.Е. Добротворский и др. // Хим.-фарм. ж.- 2001 Т. 39.- №4. - С. 81-93.

27. Бадмаев, П.А. Основы врачебной науки Тибета Чжуд Ши7 П.А. Бадмаев-М.: Наука, 1991.-205 с.

28. Бадмаев, П.А. О системе врачебной науки Тибета / П. А. Бадмаев.— СПб.: Б. в., 1989:-Вып. 1.-234 с.

29. Базарон, Э.Г. Очерки тибетской медицины / Э.Г. Базарон.- Улан-Удэ: Бурят, книж. изд-во, 1987 224 с. 1

30. Базарон, Э. Г. "Вайдурья-онбо" — трактат индо-тибетской медицины / Э. Г. Базарон, Т. А. Асеева-Новосибирск: Наука (сиб. отд-ние), 1985 116 с.

31. Балабудкин, М.А. Интенсивный метод экстрагирования кумаринов из корней Seseli grandivittatum / М.А. Балабудкин, Э.М. Агаев, А.З. Абышев, В.В. Скиба // Химико-фармацевтический журнал 1993 — №3 - С.47-48.

32. Бальнеотерапия при заболевании в детском возрасте / под. ред. Т.В. Караченцевой М.: Медицина, 1998 - 488с.

33. Бандюкова, В.А. Фенолокислоты некоторых растений флоры Северного Кавказа / В.А. Бандюкова, 1Г.Н. Земцова, Н.В. Сергеева, В.И. Фролова // Химия природных соединений 1970— № 3 - С. 388-392.

34. Бандюкова, В.А. Изучение кинетики экстракции флавоноидов из растительного сырья / В.А. Бандюкова, Л.В. Лигай // Химия природных соединений 1987.-№ 5 - С. 665-667.

35. Барабой, В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений / В.А. Киев: Наукова думка, 1976- 260 с.

36. Баторова, С.М. Применение лекарственных растений в тибетской медицине / С.М. Баторова // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока Томск, 1986 - С. 17-18.

37. Баторова, С. М. Описание растений в трактате "Дзейцхар-Мигчжац" / С.М.

38. Баторова^; М.Д. Дашиев // Этнографические аспекты изучения народноймедицины: тез: Всесоюз.,конф.-М:, 1975.—С. 83—841t '

39. Баторова; С.М! О некоторых монгольских, растениях — заменителяхподлинного?сырья«индотибетскошмедицины;/ С.М! Баторова; К.В: Ракшаин // Материалы по изучению» источников традиционной системы индотибетской медицины. Новосибирск, 1982. — С.61-66.

40. Баторова, С.М: Лекарственные растения^ Забайкалья, используемые в тибетской медицине при лечении ран / С.М. Баторова, И.О. Убашеев // Ресурсы растительного покрова Забайкалья и их использование.- Улан-Удэ, 1991.-С. 169-182. •

41. Баторова; С.М. "Дзейцхар Мигчжан" памятник; тибетской; медицины' / С.М!I

42. Баторова, Г.П. Яковлев; Э.Е. Базарон и др.: — Новосибирск: Наука; (сиб; отд-е), 1985.- 87 с.

43. Баторова, С.М. Растения тибетской медицины: опыт фармакогностического исследования / С.М. Баторова, Г.П. Яковлев, С.М. Николаев, З.Г. Самбуева — Новосибирск: Наука (сибирское отделение), 1989.- 159 с.

44. Батуев, Б.Б. Изучение тибетских;многокомпонентных смесей; Сообщение 1. Характеристика рецептурных справочников (жоров) / Б.Б. Батуев, Д.Б. Дашиев; Т.Г. Бухашеева и др. И Раст. Ресурсы: 1984. - Т.20. - В^4. — С.479-481,• I

45. Бахтина, С.М. К вопросу об антигипоксической активности полиэкстракта остролодочника остролистного / С.М; Бахтина // Антигипоксанты и актопротекторы: матер. Всеросс. конф СПб.: 1994. - вып. 1- С. 15.

46. Бахтина, С.М. Противогипоксическая и и анальгезирующая активности некоторых видов остролодочника / С.М. Бахтина, Е.Е. Лесиовская, Е.И.

47. Беленький, М.Л. Элементы-, количественной' оценки фармакологического эффекта / М.Л: Беленький — 2-е издание, переработанное и дополненное Л.: Гос. издательство мед. литературы, 1963- 152 с.

48. Беленький, С.Ю. К вопросу об' изучении^ тибетской, медицины / С.Ю: Беленький, М.М. Тубянский// Соврем. Монголия 1935-№3 (10).- С.59-84.

49. Беликов, В.В. Реакции комплексообразования в анализе флавоноидов. Фенольные соединения и их физиологические свойства / В.В. Беликов, Т.В. Точкова. -Алма-Ата, 1973.- С. 168-172.

50. Беликов, В.Г. Применение математического- планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак.—М.: Медицина, 1973— 230 с.

51. Белоусов, В®А. Прессование негранулированных порошков / В.А. Белоусов // Хим.фарм.журн.- 1987.- №11.- С.1355.

52. Белоусов, В.А. Проблемы прямого прессования. Смешение порошкообразных материалов / В.А. Белоусов // Хим.фарм.журн.—1987 — №4- С.469.

53. Белоусов; В.А. Проблемы прямого прессования. Текучесть порошкообразных материалов / В.А. Белоусов // Хим.фарм.журн.-1987.— №8.- С.972.

54. Белоусов, В.В. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В.В. Белоусов, Вальтер М.В. -М.: Медицина, 1980 214с.

55. Бендер, К.И. Указатель по применению лекарственных растений в научной и народной медицине / К.И. Бендер, Г.А. Гоменюк, C.JL Фрейдман- Саратов: изд-во Саратовского ун-та, 1988 — 112 с.

56. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств/

57. B.В .Береговых, Н.В. Пятигорская, В.В.Беляев, Ж.И.Аладышева, А.П.Мешковский. М.: Издательский дом «Русский-врач», 2010.-286 с.

58. Березовский, В.И. Химшг витаминов / В.И. Березовский:— М.: Пищевая промышленность, 1973-С. 15-56.

59. Бернштейн, И .Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И .Я. Бернштейн, Ю.Л. Каминский —Л.: Химия, 1986.- 199 с.

60. Блинова, К.Ф. Лекарственные растения; тибетской медицины Забайкалья / К.Ф. Блинова, В.Б. Куваев // Ленинградский химико-фармацевтический институт: сб. науч. тр. Института. Т. 19: Вопросы фармакогнозии. Вып. 2 — Л.: ЛХФИ, 1965.-С. 163-178.

61. Блинова, К. Ф. Перспективы использования сложных тибетских прописей в научной медицине / К.Ф. Блинова, Ц.Л. Найдакова, Т. А. Суркова // Материалы IV Всероссийского съезда фармацевтов. Воронеж, 20-22* октября 1981« г.-Воронеж, 1981.- С. 456-457.

62. Блинова, К.Ф. К химии рода SophoraL. / К.Ф. Блинова, Г.М. Архипова // Вопросы фармакогнозии.- Л. : ЛХФИ, 1967.- Т.21, вып.4. С. 100-109!

63. Бобырева, Л.Е. Влияние ( фенольных антиоксидантов на развитие аллоксанового диабета у крыс / Л.Е. Бобырева // Экспериментальная и клиническая фармакология 1997-Т. 60:—№ 3.- С. 51-53.

64. Богданов, Н. Ю. Разработка технологии сухого экстракта череды- / Н.Ю. Богданов, Т.П. Зюбр, Н.Б. Васильев // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: тезисы докладов международной конференции. СПб, 1999 —1. C.48.

65. Болезни органов дыхания у детей / С.В1 Рачинский и др.; под ред. C.B. Рачинского, В.К. Таточенко.-М.: Медицина, 1987 — 217 с.

66. Болезни уха, горла и носа: атлас / В.Т. Пальчун и др.; под ред. В.Т. Пальчуна.- М.: Медицина, 1991.-462 с.

67. Большой Агинский жор (рецептурник): ксилограф на тибетском языке XIX в.—Изд. Агинского дацана 151с.

68. Бондаренко, В.М. Микроэлементы и инфекция / В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1987.-№1- С.118-126.

69. Браславский, В. Б. Антимикробная активность экстрактов и эфирного масла почек некоторых видов Populus L. / В: Б. Браславский, В. А. Куркин, И. П. Жданов // Раст. ресурсы.- 1991- Т. 27, вып. 2 С. 77-81.

70. Браславский, В.Б. Количественное определение суммы флавоноидов, и гидроксикоричных кислот в почках некоторых видов Populus L. / В. Б. Браславский, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, H.A. Безрукова.- Растительные ресурсы.- 1991.-T.XXVII, вып.З.— С.130-134.

71. Бубелло, А.Т. Современные JIC: Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бубелло, A.B. Шабров, П.П. Денисенко СПб.: Нева, 2004 - 896 с.

72. Бубунчикова, В.Н. Фитохимическое исследование некоторых представителей рода донник, буквица, копытень / В.'Н. Бубунчикова, В.А. Королев, В.И. Кочкаров // Современные- аспекты изучения растений : сб. науч. тр. НИИФ. T.XXXIV.-M.: 1995.-С.147-150.

73. Бунятян, Н.Д. Использование хинозола в качестве ингибитора окисления суппозиториев с лютенурином / Н.Д. Бунятян, В.И. Гольденберг // Фармация.- 1989 № 2.- С.58-59.

74. Буткус, Д. К. Некоторые рецептурные прописи, используемые в тибетской медицине Забайкалья / Д.К. Буткус, К.Ф. Блинова // Ленинградский1 353

75. Химико-фармацевтический институт: сб. науч. тр. института. Т.26. Вопросы фармакогнозии. Вып. 5-Л.: ЛХФИ, 1968 С. 247-263.

76. Вальтер, Н.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / Н.Б. Вальтер, О.П. Тютенко, Н.А. Филлипин.-М.: Медицина, 1982.-207 с.

77. Варпаховская, И. Лекарственные препараты для интраназалыюго-введения / И. Варпаховская //Ремедиум:- 1999-N9.-С.56-59:

78. Варпаховская И. Лекарственные препараты;для интраназального применения / И. Варпаховская // Медлайн Экспресс.- 2001.- N 15(137).— С. 16-19.

79. Ватуев, Б. Б. Вопросы: фармакогнозии, индо-тибётской медицины / Б. Б. Ватуев// Материалы по изучению источников традиционной, системы индо-тибетской медицнцы-Новосибирск: Наука (сиб. отд-ние), 1982.-С. 47-53.

80. Венчиков, А.И: Принципы лечебного применения микроэлементов в качестве биотиков / А.И. Венчиков:-Ашхабад: Ылым,1982 132с.

81. Верещагин, В.И. Полезные растения Западной Сибири / В.И. Верещагин, К.А. Соболевская, А.И; Якубова М- Л:: издательство АН СССР,' 1959.— 348с.

82. Вереникина, С.Г. Проблемы и перспективы создания эффективной технологии получения сорбита / С.Г. Вереникина. М. : ВНИИСЭНТИ, 1991.-37 с.

83. Витамины / М.И. Смирнова и др.; под ред. М.И. Смирнова.- М.: Медицина, 1974.-494 с.

84. Внутренние болезни / Е. Браунвальд и др.; под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера Книга 4.- М.'Медицина, 1994- С.48.

85. Вольф, Г. Мазь календулы / Г. Вольф // Мед. реферат, журнал.- 1990.- № 11.-С.5-9.

86. Выделение и анализ природных биологически активных веществ? / Е. Сироткина и др.; под. ред. Е. Сироткиной.- Томск: изд-во ТомскогоIуниверситета, 1987—184 с. »

87. Гаммерман, А.Ф. О заменителях лекарственных растений? индотибётской медицины в Забайкалье / А.Ф. Гаммерман // Материалы по изучению источников традиционной системы индотибётской медицины — Новосибирск, 1982.- С.52-61.

88. Гацура, В. В; Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура М.: Медицина, 1974 - 143 с.

89. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, H.A. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук-Новосибирск, 1980.-С.232.

90. Георгиевский, В.П. Технология и стандартизация лекарств / В.П. Георгиевский.-Харьков: Рирег, 1996- 1 том-749 с.

91. Георгиевский, В.П* Физико-химические методы анализа^ биологически активных веществ растительного происхождения / В.П. Георгиевский, H.A. Казаринов, М.О. Каррыев.-Ашхабад: Ылым, 1976 240 с.

92. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский — Новосибирск: Наука, 1994 374 с.

93. Гистология / Ю:И. Афанасьев и др.; под ред. Ю:И. Афанасьева, H.A. Юриной.-М.: Медицина, 1989-670 с.

94. Головкин, В.А1. Изучение процессов технологии суппозиториев со строфантином / В.А. Головкин, Е.Е. Борзунов, Т.А. Грошовый // Хим.-фармац. журн.- 1977.- Т. 1 Г.- № 6.- С. 115-118.

95. Головкин, Б.Н. Биологически активные, вещества растительного происхождения. В- 3-х томах, т.1, II, III / В.А. Головкин, Р.Н: Руденская, И.А.Трофимова, А.И. Шретер.-М.: Наука, 2001- 635 с.

96. Гомбоева, А.Ш. Об изучении* источников традиционной индо-тибетской медицинской системы' в МНР / А.Ш. Гомбоева // Материалы» по изучению-источников. ' традиционной- системы йндо-тибетской медицины — Новосибирск: Наука (Сиб. отд-ние); 1982 — С.71-75.

97. Гончаренко, Г.К. Исследование процесса экстракции лекарственных веществ из растительного сырья / Г.К. Гончаренко; И.С. Чернышев, Е.И. Орлова, H.A. Новикова // Хим.-фарм. журнал 1979- Т. 13- № 7 - С.100-103.

98. Горин, А.Т. Получение и химическое исследование полисахаридов из лекарственных растений / А.Т. Горин // Матер, съезда фармацевтов — Свердловск, 1975 — С.313-314.

99. Городничев, В.И. Определение форм связи влаги в лекарственных гранулятах / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов // Хим:-фарм. журнал.- 1972.- Т. 6.-№ 7.- С. 47-50.

100. ГОСТ 29188.3-91. Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии.

101. ГОСТ 29189-91. Кремы косметические. Общие технические условиям

102. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и* контроля качества ЛС.-М., 2009.'

103. Государственная фармакопея, СССР' / МЗ СССР- 11-е изд., доп.- М.: Медицина, Вып. 1: Общие методы анализа— 1987.- 336 с. Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье — 1990 — 400 с.

104. Грецкий, В.М. Исследования в области мягких лекарственных форм,/ В.М. Грецкий // Актуальные проблемы фармации 1981.- С.8-9.

105. Грецкий, В.М. Основы для медицинских мазей / В.М. Грецкий.— М., 1975 — 56 с.

106. Грецкий, В.М. Носители лекарственных веществ в мазях / В.М. Грецкий, Т.В. Цагарейшвили —Тбилиси: Мецниереба, 1979.-203 с:

107. Гриневич, М.А. Информационный поиск перспективных лекарственных растений (опыт изучения традиционной медицины стран Восточной Азии с помощью ЭВМ) / М.А. Гриневич Л.: Наука, 19901- 141 с.

108. Гринкевич, Л.Н. Сафронович М. Высшая школа, 1983.-312 с. 127; Гринкевич, Н.И. Биологическая роль микроэлементов / Н:И. Гринкевич, А.Л.

109. Гусель, В.А. Справочник педиатра по клинической; фармакологии / В.А. Гусель, И.В. Маркова Л.: Медицина, 1989 - 318 с.

110. Далыкова-Парфионович, B.C. Трактаты "Четверокнижие" и "Голубой берилл'' как; научная основа; публикуемого: свода иллюстраций. Атлас тибетской медицины / B.C. Далыкова-Парфионович.- М.: Галарт, 1994 -С. 15-25.

111. Данзин-Пунцок. Шэлпхрэнг: ксилограф на. тибетском языке / Данзин-Пунцок.-Изд. Агинского дацана.—232 л.

112. Дашиев, Д.Б. Особенности тибетской фармакологической терминологии / Д.Б. Дашиев // Традиционная культура народов Центральной Азии.— Новосибирск: Наука (сиб. отделение), 1986 С. 68-74.

113. Дашиев, Д.Б. Предисловие автора перевода "Джудши" — памятник средневековой тибетской культуры / Д.Б. Дашиев.- Новосибирск, 1988 — С.7-21.

114. Денисова, C.B. Методы исследования антимикробной^ активности* консервантов / C.B. Денисова, Ю.Ф. Крылов, Б.С. Прохоров // ХФЖ.-1990 — №8.-С. 69-74.

115. Дмитрук, С. Е. Теоретическое обоснование и реальные возможности фитотерапии микозов стоп / С.Е. Дмитрук, С.И. Дмитрук, A.B. Карбышев //

116. Тезисы докладов всероссийской научной конференции «От Materia medica к современным медицинским технологиям». СПб. (13-15 мая), 1998 СПб., 1998.-С. 49.

117. Дмитрук, С.Е. Определение полисахаридов в растениях с высокой антигрибковой активностью / С.Е. Дмитрук, М.Г. Зингер, С.И. Дмитрук, М.В. Белоусов // Сб. "Актуальные проблемы* фармации".— Барнаул, 1995— С.161-164.

118. Доценко, Б.М. Методические рекомендации по* экспериментальному (фактическому) изучению «лекарственных-препаратов-для местного лечения гнойных ран / Б.М. Доценко, C.B. Бирюкова, Т.И: Тамм и др..- М., 198945 с.

119. Дудин, С.А. Лекарственное сырье тибетской медицины / С.А. Дудин-Улан-Удэ: Международный инст. тибетско-монгольской медицины, институт естественных наук Бурятск. научн. Центра СО РАН, 1993.- 221с.

120. Дэсрид Санчжяй-чжамцо. Вайдурья-онбо. Ксилограф на тибетском языке Изд. Агинского^дацана; 1687-1688 г.- 1284 л.

121. Евдокимов, П.К. Интенсификация получения водных извлечений из травы горицвета весеннего и туркистанского / П.К. Евдокимов, Т.Н. Шарипов // Фармация.- 1989-№ 6.-С. 30-33.

122. Евтушенко, Н.С. Разработка методов стандартизации* препарата «Экстракт ромашки сухой» / Н.С. Евтушенко, С.И. Успенская, И.Е. Крючкова-и др. // Формирование приоритетов лекарственной политики: матер. Всерос. конф.— М.,1995- С.111-112.

123. Блинов, Н.П. Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой / Н.П. Блинов, А.Г. Громова СПб: Питер, 1997 - 1152 с.

124. Ерофеева, Л.Н. Создание лекарственных препаратов для лечения ринитов / Л-Hí Ерофеева // Фармация 1999.-N.6.- С.52-55.

125. Ерофеева, Л:Н. Расширение ассортимента внутриаптечной заготовки капель для-носа / Л.Н'. Ерофеева, Е.В. Барклая; М.П. Ховрина Курск, 1997- 8 с-Деп. в ГЦНМБ, N Д-25630.

126. Ерофеева, Л.Н. Технол. аспекты создания лек. форм. / Л.Н. Ерофеева, С.З. Пискунов«//Научн. Труды ВНИИ'фармации. T.XXIV-М., 1986.-С.39-43.

127. Ефремова, И.Я. Лекарственные средства растительного происхождения, полученные* в, СССР и» защищенные авторскими1 свидетельствами« / И.Я. Ефремова // Раст. ресурсы.- 1990:- Т. 26,- вып. 2 С. 291-293:

128. Жамбалдоржи. Дзэйцхар Мигчжан. Ксилограф на тибетском* языке Изд. дацана Губум Чжамба-линг, 1911 г.- 174 л.

129. Западнюк, И:П. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / ИеП. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк— 3-е издание, переработанное и дополненное — Киев: Вища школа. Головное издательство, 1983.- 383 с.

130. Зарубина, Л.А. Химический состав и антимикробная активностьv эфирного масла из надземной части Artemisia glauca Poll. / Л.А. Зарубина, Г.И. Калинкина// Раст. ресурсы.- 1993 Т. 29; вып. 3 - С. 70-73.

131. Захаров; В.П. Лекарственные вещества из растений и способы их производства / В.П. Захаров, Н:И. Либизов, Х.А. Асланов Ташкент: Изд-во ФАН, 1980.-232с.

132. Заяц, К.А. Получение таблеток с экстрактом ромашки аптечной / К.А. Заяц, А.Г. Помазан // Фармация 1982 - Т.31,вып.1.- С. 69-70.

133. Ибрагимов, И.И. Основные лекарственные средства китайской медицины / И.И. Ибрагимов, B.C. Ибрагимова М.: Медицина, I960 - 412 с.

134. Иванов, В.И. Лекарственные средства в народной медицине / В.И. Иванов — М.: Воениздат, 1992.-448 с.

135. Иванова, Л.Ф. ОпределениЬ сорбиновой кислоты в некоторых мазевых основах / Л.Ф. Иванова, Л.И. Коваленко, Т.С. Кондратьева // Фармация.— 1971 .-№ 5.- С. 83.

136. Икрина, М.А. Сорбиновая кислота и < ее-производные / М.А. Икрина, В.Д. Симонов-М:: Химия, 1997- 183 с.

137. Исакова; Т.И. Поиск желчегонных средств« в растениях рода-череда / Т.И. Исакова // Фармация 1980.- №5 - С. 31-35.

138. Исакова, Т.И. Флавоноиды игликозидььвидов Bidens L. / Т.И. Исакова, А.Г. Сербии, В.В. Беликов, В.Н. Чишенко // Растительные ресурсы.- 1986- Т.22, вып. 4.-С. 517-523. 1

139. Йорданов, Д. Фитотерапия: лечение лекарственными травами / Д. Йорданов, Н. Николов, А. Байчинов.-Пер. с болг. 4-е изд.— София: Медицина и физкультура, 1976 —349 с. .

140. Казарновский, Л.С. Ускорение процесса экстрагирования с применением электромагнитного вибратора / Л.С. Казарновский, С.М. Коган // Мед. пром-сть СССР.- 1961.-№ 10.— С.35-38'

141. Казьмина, Л.П. К вопросу химического исследования* череды трехраздельной / Л.П. Казьмина // Аптечное дело — 1961*.— №4- С. 22-27.

142. Касьян, И.Г. Спектрофотометрический метод количественного определения юглона в субстанции и лекарственной форме / И.Г. Касьян // Теория и практика створення лікарьских препаратів Харьков, 1998 - С. 416 - 420.

143. Ким, В: Принципы подбора.эмульгаторов для косметических эмульсий / В. Ким // Красота для профессионалов 2001'.- № 3 (13) - С. 10-12.176: Киреев, BiB: Высокомолекулярные соединения / В.В. Киреев.- М.: Высшая школа, 1992-512 с.

144. Кирьянов, A.A. Применение хроматоспектрофотометрического-метода для*.количественногоf определения, ряда флавоноидов в растительном-сырье /

145. A.A. Кирьянов, JI.T. Бондаренко, М.Е. Перельсон // Тез.докл. IV всесоюзнiсимпозиума по фенольным-соединениям Ташкент: ФАН, 1982 - С.35

146. Клышев, JI.K. Флавоноиды растений / Л.К. Клышев, В.А. Бандюкова; JI.C. Алюкина;- Алма-Ата: Наука, 1978.-219 с.

147. Ковалева, Л.М. Диагностика, и. лечение-заболеваний, глотки-у детей / Л.М.i

148. Ковалева, A.A. Ланцов СПб.-, 1995 - 97 с.

149. Коваленко; А.Л. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы / А.Л. Коваленко, Н.В. Белякова // Фармация 2000.-№5-6.-С. 40-43.

150. Ковтун, E.B. Исследования по разработке технологии и норм качества на экстракт травы душицы обыкновенной жидкий / Е.В. Ковтун, ЮЛ7. Пшуков,

151. B.Г. Беликов // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров: материалы —Пятигорск, 1999-С.53.

152. Козина, М.П. Разработка состава фитоэкстракционных препаратов из первоцвета и акации стойкой / М.П. Козина, JI.A. Якушева // Материалы 46• й региональной-конференции, по фармации'и фармакологии Петрозаводск,1991- С. 155;

153. Колотилова, А.И. Витамины (химия, биохимия; физиологическая, роль) / А.И. Колотилова, Е.П. Глушанков JL, 1976 — 248 с.

154. Компанцева, Е.В. Химико-фармацевтическое производство: Обзорная информация* / Е.В. Компанцева, М:В. Гаврилин- М: НИИЭМП:- 1996-Вып. 7 — 15 с.

155. Копылова, И.Е. Стандартизация- комплексного препарата для лечения заболеваний пародонта / И1Е. Копылова, O.A. Коновалова; Е.И: Гродницкая, Я.Ф. Копытько, A.A. Кирьянов // Хим.-фарм. журнал 2002.- Т. 44 — № 9 —1. C. 54-59.

156. Косметическая» химия: 4.1. Ингредиенты / Л>.В:Самуйлова, Т.В.Пучкова.-М.: Школа косметических химиков; 2005 — 335 с.I

157. Костенникова, З.П. Количественное определение флавоноидов в настойке календулы методом. УФ-спектрофотометрии< / З.П. Костенникова, Г.А. Панова, Р. Дамбраускене // Фармация 1984.-№6- С.33-35.

158. Краснов, К.А. Аналитические методы исследования и стандартизации эликсиров. Эликсиры / К.А. Краснов, H.A. Тюкавкина; А.И. Пименов; под ред. В .Г.Макарова:- СПб., 1999-С.58-86.

159. Крутикова, Н.М. Эффективность эвкалимина при вагините, вызванном микробно резистентными штаммами стафиллокока в эксперименте / Н.М. Крутикова // Тезисы III национального конгресса- «Человек и лекарство».-М., 1996.-С 29.

160. Крулова, И.И. Специфическая активность мази с экстрактом солодки голой / И.И. Крулова // Тезисы докладов Международной научно-практической конференции "Фармация и фармакология".-Пермь, 1993.- С. 7.

161. Кузин, Ш.И. Краткий обзор учения о ранах. Раны и раневая инфекция / Ш.И. Кузин; Б.М. Костюченок, В.А. Карлов-М.: Медицина, 1981- С. 13-54.

162. Кузнецова, М.А. Лекарственное растительное сырье и препараты» / М.А. Кузнецова-М.: Высш.шк., 1987 191 с.

163. Кукес, В.Г. Траволечение / В.Г. Кукес, Н.Ю. Абашина- М.: Медицина, 1988.- 178 с.

164. Куприна; Н.А. Применение ПВС и твина-80 для- получения суспензии сульфадиметоксина / Н.А. Куприна и др. // Фармация — 1971%— №2.- С. 16.

165. Кутузова, И.В. Валериана лекарственная в фитотерапии заболеваний глаз, полости рта и аллергических дерматитов / И.В: Кутузова» // Фармация — 1994,-№3.-С. 73-74. »

166. Кутузова, И.В. Реологические свойства мазей с полиненасыщенными жирными кислотами микробиологического происхождения / И.В. Кутузова, Ю.В. Степанов, Н.К. Бабанова, А.И. Тенцова // Фармация- 1991- № 2 — С.30-36.

167. Кутц, Г. Косметические кремы и эмульсии: состав, получение, методы испытаний.- М. Косметика и Медицина, 2004.— 272 е.— Перевод с немецкого.

168. Лавренова, Г.В. Аэрозольные лекарственные вещества в оториноларингологии / Г.В. Лавренова, Б.А. Шапаренко- К.: Здоровье, 1987.- 176с.

169. Ламжав, Ц. Лекарственные растения Монголии / Ц. Ламжав, Д. Доржжанцан, Д. Цэрэнбалжир Улан-Батор: Госиздат, 1971.-366 с.

170. Лекарственные растения в научной и народной медицине. Изд. 5-е. Саратов, 1978.-359 с. ,

171. Лекарственные растения в традиционной и народной медицине: тез. докл. науч. конф.-Улан-Удэ, 1987-165 е.- (ин-т биологии БФ СО АН СССР):

172. Лекарственные растения и их применение. / И.Д. Юркевич и др.; под ред. И.Д. Юркевича, И.Д. Мишенина- Минск: Наука и техника, 1974- 592 с.

173. Лекарственные свойства сельскохозяйственных растений / М.И. Борисов и др.; под ред. М.И. Борисова,- Минск: «Ураджай», 1974 — 336 с.

174. Ленский, Е.В., Зюбр Т.Т»., Ленский' В.Е.// Зонал. научн.-практ. конф-я оторинолар. V выездной научн. сессии МНИИ уха, горла5 и носа: матералы. Иркутск, 24-25 сентября 1987г. -М., 1987.-С.63-64.

175. Ленхобоев, Г.Л. Целебные воды в тибетской медицине / Г.Л. Ленхобоев, Н.Ц. Жамбалдагбаев Улан-Удэ, 1982 - 257 с.

176. Леонова, М. «Человек и лекарство-2010» Часть 3. Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением / Ml Леонова // газета Аптека. № 18 (739). - от 10 мая 2010.

177. Лесиовская, Е.Е. Усовершенствованный способ оценки психофизиологического профиля животных / Е.Е. Лесиовская, И.Б. Веселова / Удостоверение на рац. предложение № 337 от 15.11.89 г.— Л., ЛХФИ, 1989.

178. Лесиовская, Е.Е. Разработка технологии дерматологической мази с применением остролодочника остролистного / Е.Е. Лесиовская, Б.Л.

179. Молдавер, JI.B. ПастушенксУв, Е.И. Саканян, С.М. Бахтина, К.Э. Кабишев // Химия и технология лекарственных веществ: матер. Всеросс. научн. конфер.-СПб., 1994-С. 113.

180. Лимаренко, А.Ю1 Изучение центрального депрессирующего действия растительных препаратов, применявшихся в народной медицине для лечения эпилепсии / А.Ю. Лимаренко; 0:Д. Барнаулов // Тез: Докл. всесоюзн: конф.: нейрофармакология-Л., 1980-С. 103-105.

181. Липатов,.В.А. Изучение возможности применения.геля метилцеллюлозы для внутрибрюшного введения в профилактике спаечной- болезни / В.А. Липатов, В.А. Синьков; А;А. Мартынцев // Хирургия. 2004; -56.с.

182. Лифляндский, В.Г. Лечебные свойства пищевых продуктов- / В.Г. Лифляндский, В.В'.Закревский, М.Н. Андропова-М!: ТЕРРА, 1996.-544 с.

183. Лукьянчикова, Г.И: УФ-спектрофотометрия* в- анализе лекарственных смесей, содержащих рутин и аскорбиновую кислоту / Г.И Лукьянчикова, С.Г. Тираспольская, М.С. Лукьянчиков-// Фармация — 1985 —Т.34.-№6.-С.60-61.

184. Лхантабы и их корригирование / В. Д. Бадараев, Э.Г. Базарон, Mi Д. Дашиев. и др..— Улан-Уде: Бурят, кн. изд-во, 1976.- 140 с.

185. Лютое, Н.Г. Иммунотерапия рецидивирующих респираторных заболеваний / Н.Г. Лютое//Русс. мед. журй — 2001.— Т.9.-№ 3-4.- с. 136-138.

186. Ляпунов, H.A. Структурно-механические свойства эмульсий в зависимости от технологии / H.A. Ляпунов, Н.Ф. Малякова // Фармация 1991- № 6.-С.12—14.

187. Ляпунов, H.A. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств / H.A. Ляпунов, Н.П. Хованская, Е.П. Безуглая, Н.В. Долейко // Фармаком — 1999.-№2.-С. 36-41.

188. Максакова, Л.А. К изучению состава эфирного масла полыни холодной / Л.А., Максакова; Т.Н. Доржиева // материалы 1-й научн. конф. молодых ученых Восточно-Сибирского технологического института- Улан-Удэ, 1969.-С.94.

189. Мальчевская, Т.И:Аспекты патогенетической терапии воспалительных заболеваний^ верхних дыхательных путей / Т. И. Мальчевская,

190. A. А. Богомольца // Медицинская газета "Здоровье Украины". 2003. - № 83.- С. 13-15.

191. Маркова, И.В. Педиатрическая фармакология / И.В. Маркова, В.И. Калиничева-Л.: Медицина, 1987 495 с.

192. Маркова, Л.П. Дикорастущие полезные растения флоры монгольской Народной Республики / Л.П. Маркова, Л.М. Беленовская, Т.П. Надежина,

193. B.C. Синицкий идр.-Л., 1985-236с.

194. Мартиросян; К.В. Электроимпульсная: методика переработки надземной частш женьшеня*/ К.В. Мартиросян,,О.Н. Васильева, Д.А. Муравьева, Ю;Н. Кудимов; В.Т. Казуб // Человек ишекарство: тез. докл. VI Росс: нац. конгр.— М.,1999 G.439-440; •

195. Машковский^ М.Д. Лекарственные средства, в 2-х томах, 15 изд. / М.Д. Машковский:- МС::0ОО?«Издагельство Новая;Волна»^ 2005; 1200 с:

196. Меньшикова, Hi Л; Фитотерапия в педиатрии / Н.Л. Меньшикова, А.И.Чистякова.-М.: Знание, 1990-С.З.

197. Минаева, В.Г. Лекарственные растения / В.Г. Минаева.— Новосибирск: Наука (сиб. отделение), 1991 228 с.

198. Минаева, B.F. Флавоноиды в онтогенезе растений и их практическое использование;—Новосибирск: Наука, Л 978 —255 е.

199. Минаева; ВЖ. Лекарственные растения Сибири / В:Г. Минаева; под:ред. A.Bf. Куминова — Новосибирск: Наука, 2001— 483с.

200. Михайлов, И. Современные препараты из. лекарственных растений / И. Михайлов, А.Шретер Москва: издательский дом МСГ1, 1999 - С.15-20.

201. Минеджян, Г.С. Сборник по народной медицине и нетрадиционным способам лечения / Г.С. Минеджян — М.: Техноэкос, 1993.- 395 с.

202. Минина, С.А. Исследование экстракции алкалоидов из травы скополии с перепадами давлений / G.A. Минина, H.A. Громова, H.A. Филипин и др. // Хим.-фарм. журн — 1982 № 3 - с. 338-341.

203. Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов / С.А. Минина, И.Н. Каухова — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.- 557 с.

204. Минина, G.A. Оптимизация процесса экстрагирования корня женьшеня /

205. Минина, ЛШ. Шигарова, В.А. Вайнштейш// Хим.-фарм. журн.- 1998 — №7 С.42-45.

206. Мичник, О.В. Исследование реологических свойств мазей; содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф; Степанова // Фармация -1993.-№1.-С. 21-24.

207. Муминов, А.И. Полипозные риносинуситы / А.И. Муминов, М.С. Плужников, С.Р. Рязанцев Ташкент, 1990. -218 с.

208. Мурашкина; И.А. Разработка; технологии сухих экстрактов побегов рододендрона; и караганы гривастой / И.А. Мурашкина // Актуальныепроблемы теории и практики фармации: сборник научных статей.- Барнаул, 2000.-С. 110-112.

209. Мурри, И.К. Определение содержания рутина в гречихе / И.К. Мурри // Витаминные ресурсы и их использование. Вып.4 М.: 1959 - С. 195-206.

210. Найдакова, Ц.А. Взаимовлияние народной и тибетской медицины у бурят / Ц.А. Найдакова // Тезисы- докл. Всесоюзной сессии по итогам полевых этнографических и антропологических исследований 1982-1983 гг. Черновцы. Ч.2.— М.: 1984».- С. 447-449.

211. Нечаев, А.П. Пищевая химия / А.П. Нечаев, С. Е. Траубенберг, A.A. Кочеткова. СПб.: ГИОРД, 2003.- 640 с.

212. Никитин; В.М. Справочник методов иммунологии / В.М. Никитин-Кишинев: Штиинца, 1982 С. 25

213. Николаев, С.М. О рациональном подходе к разработке многокомпонентных лекарственных препаратов / С.М. Николаев, Т.Д. Даргаева, Г.И. Российская и др..-Улан-Удэ, 1986.-49 с.

214. Николаев, С.М. Экспериментальная фитотерапия повреждений почек / С.М. Николаев, JI.H. Шантанова, А.Г. Мондодоев, И.Э. Матханов, A.A. Маркарян Улан-Удэ, 2003.- 184с.

215. Новайк, И. Количественный? анализ: методом газовой хроматографии / Ш Новайк. М.: Мир, 1978. - 66 е.

216. Новик, Т.Н. Травник с рецептами / Т.Н; Новик.- Минск: Современный литератор, 1999 —640с.

217. Ноздрюхина, JI.P. Нарушение микроэлементного обмена и пути его коррекции / JI.P. Ноздрюхина, Н.И. Гринкевич- М.: Наука, 1980 278 с.

218. Носаль, М.А. Лекарственные растения и способы их применения в народе / MiA. Носаль, И;М: Носаль- Л::,Научнышцентр; проблем миологии; 1991240 с.

219. Носовицкая, С.А. Производство таблеток / С.А. Носовицкая; Е.Е. Борзунов, P.M. Сафиуллин М:, 1969.- 257 с.

220. Ньямнид-Дорже: "Мэйбо-Шаллун". Ксилограф на тибетском« языке: Монгольское изд. Хранится в фондах Института языка; МНР, Улан-Батор.

221. Обермиллер, Е.Е. Пути изучения тибетской медицинской литературы / Е.Е. Обермиллер // Библиография Востока. Вып.8-9- М.,-Л., 1936 С.48-60.

222. ОСТ 42-506-96. Порядок разработки, согласования и утверждения НД на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье.

223. ОСТ 64-043-87. Технологическое оборудование, используемое в* химико-фармацевтической промышленности (обозначения условные графические).-М., 1987.

224. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технические регламенты производства. Содержание. Порядок разработки. Согласования и утверждения.- М., 20021

225. ОСТ 91500.05.001-00. Стандйрты-качества ЛС. Основные положения.

226. Островский; Г.М: Пульсационная резонансная аппаратура для процессов в жидкофазных системах / Г.М. Островский, Р.Ш. Абиев // Хим. Пром-сть-1998 № 8 - с.468-478

227. Пакудина, З.П. Распространение в растениях и физико-химические свойства флавонов, флавонолов и их гликозидов / З.П. Пакудина, A.C. Садыков — Ташкент: Фан, 1970- С. 42.

228. Пастушенков, JI.В. Изучение противогипоксической активности извлечений из растительного сырья / Л.В Пастушенков, Е.Е. Лесиовская, Н.Ю. Фролова, С.М. Харламова и др. // 'Тез. докл. межвуз. 49-й научно-практ. конф-Пермь, 1993 С.112-113.

229. Пашинский, В.Г. Растения в терапии! и профилактике болезней / В.Г. Нашинский-Томск: Изд-во Томского университета, 1989:—208 с.

230. Первушкин, C.B. Опыт применения' геля «Спирулина» при- экологически обусловленных аллергических дерматитах / С.Н: Первушкин; В.А. Куркин // Тезисы докладов* международной конференции «Фармация^ в XXI веке: инновации и традиции».- СПб; 1999-С. 189.

231. Первушкин, C.B. Лекарственные формы ранозаживляющего действия на основе микро водоросли спирулина / C.B. Первушкин, A.A. Сохина, Е.А. Столяров; Б.Д. Грачев //' Тезисы, III национ. конгресса «Человек и лекарство».-М., 1996-С. 50.

232. Перцев, И.М. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей / И.М. Перцев, A.A. Аркуша, В.Г. Гунько // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов — К.: Наукова думка, 1983.- Ч. 2.- С. 262-263.

233. Першин, С.Б. Стресс и" иммунитет / С.Б. Першин, T.BI Кончугова- М.: Крон-пресс, 1996 128 с.

234. Петерсоне, Э.Ю. Метод выделения» водорастворимых растительных гетерополисахаридов / Э.Ю. Петерсоне, P.C. Батова, Л.П; Осадчук, Е.Б. Туманова // Научн.тр.ВНИИФ.т.ХХ.-1983.- С. 116-117.

235. Пилат, Т.Л. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение) / Т.Л.Пилат, А.А.Иванов, М.:Авваллон.-2002.- 710с.

236. Пискунов, С.З. Лечение ринитов лекарствами на полимерной основе: методич. рекомендации (утв. Минздравом РСФСР) / С.З Пискунов, Л.Н. Ерофеева, Т.А. Панкрушева-Курск, 1984 15 с.I

237. Пискунов, С.З. Диагностика'и лечение'воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух / С.З. Пискунов, Г.З. Пискунов. — Воронеж: Изд-во ВГУ, 1991.- 184 с.

238. Племенков, В.В. Введение в химию природных соединений / В.В. Племенков.- Казань,2001- 376 с.

239. Плужников, М.С. Воспалительные и аллергические заболевания носа и околоносовых пазух / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова.- Киев: Здоровья, 1990.- 143 с.

240. Плужников, М.С. Слизистая оболочка носа. Механизмы гомеостаза и гомеокинеза / М.С. Плужников, А.Г. Шантуров, Г.В. Лавренова, Е.В. Носуля. СПб., 1995.- 104 с.

241. Поверхностно-активные вещества и композиции: справочник / под ред. М.Ю.Плетнева.-М'.: ООО «Фирма Клавель», 2002.- 768 с.

242. Поверхностное обезболивание- дикаином на полимерной основе в оториноларингологической практике: методич. рекомендации (утв: Минздравом СССР) / И.Б. Солдаков, С.З. Пискунов, С.П: Разиньков, Л.Н.Ерофеева.- М., .1983- 1.1 с.

243. Позднеев, A.M. Учебник тибетской медицины / A.M. Позднеев- Спб. 1908- Т. 1-2 125 е.- Пер. с монгл. и тиб.

244. Покровский, A.A. Пища как носитель биологически активных веществ /

245. A.A. Покровский // Метаболические аспекты фармакологии, и токсикологии пищи М., 1979.-С. 26-63.

246. Полимеры в, фармации / под ред. А. И. Тенцовой, М. Т. Алюшина- М.: Медицина, 1985-256с.

247. Полипчук, Н.С. Аэрозольтерапия при заболеваниях органов дыхания / Н.С. Полипчук, Р.Г. Процук- К.: Здоровья, 1988 159 с.I

248. Полная энциклопедия народной медицины — М.: изд. Эксмо, 2000.— 640 с.

249. Пономарев, В.Д. Экстрагирование лекарственного растительного сырья /

250. B.Д. Пономарев-М.: Медицина, 1976.—203с.

251. Попов, А.Ю. Валидация критических процессов и зон. / Чистые помещение и технологические среды, 2005.- С. 22-26.

252. Практикум по технологии косметических средств: коллоидная химия поверхностно-активных веществ и полимеров / под ред. В.Е.Кима, A.C. Гродского.-М.:Топ-Книга.2002.- 143 с.

253. Прокопенко, А.П. Новые технологические методы в производстве препаратов растительного происхождения / А.П. Прокопенко // Исследования' по изысканию лекарственных средств«, природного происхождения: Тез.докл.всесоюз.науч.конф Д., 1981,- С.34.

254. Пубаев, P.E. "Пагсам-чжонсан" — памятник тибетской историографии XVI lliBi/ P.E. Пубаев.-Новосибирск: Наука (сиб. отд-ние), 1981 305с.311'. Рабинович, И.М. Применение полимеров в медицине — Л.: Медицина, 1972-С.196.

255. Разиньков, С.П. Соврем, методы диагностики и лечения- заболеваний верхних дыхательных путей / С.П.г Разиньков,1 А.И. Конопля; А.И; Лазарев // Тез. Докл. научн-практи. конф-Курск, 1987-С.69-72.

256. Растительные лекарственные средства / Максютина Н.П: и др.- К.: Здоровья, 1985.-280 с.

257. Растительные ресурсы СССР: цветковые растения, их химический состав, использование; семейство Asteraceae (Compositeae).- СПб.: Наука, 1993-352с.

258. Ратникова, Г.В. Разработка и изучение1 фармакотерапевтическойэффективности эмульсионной мази с сухим экстрактом горца птичьего / Г.В.. »

259. Ратникова, В.Ф. Охотникова; Т.Д. Даргаева // Актуальные проблемысоздания^ новых лекарственных препаратов природного происхождения. III'международный съезд, СПб-Пушкин СПб., 1999 - С.67-70.

260. РЛС-Аптекарь 2007. 9-е изд., перераб. и доп. под ред. Г.Л.Вышковского -М.: «РЛС-2007», 2006.- 1320 с.

261. Регистр лекарственных средств России Энциклопедия лекарств Изд. 15-е под ред. Г.Л.Вышковского- М.: «РЛС-2007», 2006 - 1488 с.

262. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ методические рекомендации мр 2.3.1.1915-04. 87.

263. Российская, Г.И. Разработка суммарного препарата, обладающего желчегонным действием и его фотохимическое исследование / Г.И. Российская, Т.Д. Доргае^а, ЛИ Брутко, С.М. Николаев // Хим.-фарм.журнал.- 1984.- №3.- С.60-62.

264. Российская, Г.И; Изучение процесса экстракции' при получении антигипоксического средства растительного- происхождения / Г.И: Российская; Т.Д. Даргаева, С.М. Николаев; Л:И. Брутко // Фармация 1988 -№4.-С. 27-29.

265. Руководство* по экспериментальному (доклиническому) изучению^ новых фармакологических веществ. М1: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 832 с.

266. Сакаева, И.В. Корни Софоры желтоватой — перспективный« источник лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний легких: автореф. дис. на соиск. учен.степени канд. фарм. наук: 15.00.02. — СПб.: СПХФА, 2000.-28 с.

267. Сакаева, И.В., СаканянЕ.И., Лесиовская Е.Е., Блинова К.Ф. // Растительные ресурсы, 2001. Т.37. - № С.111.325". Саканян, Е.И. Фармакотерапия' с основами' фитотерапии' / Е.И. Саканян -1995.-Ч. 1.-310 с.

268. Саканян, Е.И: Основы технологии фитопрепаратов. Фармакотерапия с основами фитотерапии / Саканян Е.И.- 1995 Ч. 2 — С.217-244.

269. Саканян, Е.И. Современные лекарственные формы. Перспективы развития (обзор) / Е.И. Саканян, Б.К. Котовский // Фармэкспресс.—1999 —N 2 — С. 1318.

270. Г. Сало, Л:П. Анализ состояния и перспективы развития работ в- области стандартизации лекарственного растительного сырья / Л.П. Сало, К.Я. Горелик // Науч.тр. Всесоюз. науч.-исследов. института* стандартизацию. Вып:43.— 1981 —С.58-66.

271. Самылина, И.А. Проблемы*, стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных препаратов / И.А. Самылина // Мат. 1-го международного конгресса « Традиционная медицина, и питание: теоретические и практические аспекты ».— М.,1994- С.361.

272. Самылина, И.А. Современное состояние и перспективы стандартизации лекарственного растительного сырья / И.А. Самылина, В.А. Ермакова // Медико-фармацевтический вестник 1996-№ 5-С. 19-22.

273. Самылина, И.А. Разработка показателей качества настоя цветков боярышника / И.А. Самылина, Т.Л. Киселева, О.В. Евдокимова // Хим.-фарм. журнал.- 1990.- №1.- С.52-53.

274. Самылина, И.А. Фармакогностические аспекты в стандартизации ' лекарственного растительного сырья / И.А. Самылина, Е.Я. Ладыгина, Л.Н.

275. Сафронич и др. // Матер. IV Всерос. съезда фармацевтов г. Воронеж-Воронеж, 1981 — С.454-455.

276. Самылина, И.А. Роль нормативно-технической документации в повышении качества лекарственного растительного сырья / И.А. Самылина, Е.Я. Ладыгина, Л.Н. Сафронич // Сб.науч.тр. «Актуальные^ проблемы' современнойфармации».- Mi: 1986 С.119-122.

277. Сафонова; М.Ю. Спектрофотометрический'4 метод определения суммыфлавоноидов в сырье-Garagana Spinosae (L) / М.Ю:1 Сафонова, Е.И. Саканян,

278. Семенова, Л.С. Лекарственные растения в бальнеологии / Л.С. Семенова, Е.И. Саканян, К.Ф. Блинова, Б.Л. Молдавер, Б.Г. Бальжиров // Раст. Рее-1993.-вып. 1.-С.69-75.

279. Семенова, JI.С. Способ получения водорастворимого экстракта из сбора лекарственных растений / Л.С. Семенова, Е.И. Саканян, К.Ф. Блинова, Б.Л. Молдавер, Е.Е. Лесиовская, Б.Г. Бальжиров Патент №2089210 от 10.09.1997г.

280. Семичов, В.В. Краткий ти(эетско-русский словарь / В.В. Семичов, Ю.М. Парфионович, В.Д. Дандарон- М.: Гос. изд-во иностр. и нац. словарей, 1963.-581 с.

281. Сербии, А.Г. Флавоноиды Bidens tripartite. II // А.Г. Сербии, М;И. Борисов, В.Т. Чернобай // Химия природных соединений.— 1972.'—№4.- С. 440-443.

282. Сербии, А.Г. Флавоноиды Bidens tripartite: III / А.Г. Сербии, М.И. Борисов,

283. B.Т. Чернобай; И.П. Ковалев, В.Г. Гордиенко // Химия природных соединений.- 1975.-№2.-С. 144-147.

284. Середин; P.M. Лекарственные растения и их применение / P.M. Середин,

285. C.Д. Соколов;— Черкесск: Ставроп. кн. изд-во. Карачаево-Черкесск. отд-ние, 1969.- 134 с.

286. Сигидин, Я.А. Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я;А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман-М.: Медицина, 1988 240 с.

287. Скляревский, Л.Я. Лекарственные растения в быту / Л.Я. Скляревский, И.А. Губанов.-М., 1970.-222 с.

288. Слюнин, Н.В. Материалы для изучения народной медицины в России / Н.В. Слюнин-СПб., 1982 91 с!

289. Современная фитотерапия / под. ред. В.Петкова— София: Медицина и физкультура, 1988 504 с.

290. Современные аспекты использования ВВ в фарм.технологии: науч.обзор / под ред. А.И. Тенцовой // Обзор информ. ВНИИМИ. Серия: Фармакология и фармация М., 1981 - С.7-8.

291. Соколов, С. Я. Перспективы фармакологической разработки растительных лекарственных средств с учетом требований фармакотерапии / С. Я. Соколов

292. Тез. докладов Всесоюзной" конференции "Результаты и перспективы полученных исследований, в области создания лекарственных средств из растительного сырья".-М., 1985-С. 98-101.

293. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия) / С.Я. Соколов, Замотаев И.П.- 3-е издание, стереотипное М.: Медицина, 1990.-464с.

294. Соколова, Л:И. Экстрагирование природного сырья / Л.И. Соколова, В.А. Вайнштейн, A.Hi Шиков, О.Н. Пожарицкая. // Актуальные проблемы-создания^ новых лекарственных препаратов природного происхождения. III международныйсъезд, 1999.-М., 1999 С.252-262.

295. Солдатов,. И.Б. Руководство по оториноларингологии / И.Б. Солдатов- М.: Медицина, 1997.-450 с.

296. Сома-раджа. Ксилограф на тибетском языке. Автор; место и время издания не указаны. Ксилограф хранится в Институте народной медицины, г. Улан-Батор, МНР.

297. Способ определения интерферона в крови у детей: патент N 2129275 / O.A. Аксенов, O.A. Маркина. 20 апреля 1999'г.

298. Степанова, Э.Ф. Полифракционный экстракт из травы зверобоя какэффективное антимикробное средство / Э.Ф. Степанова; М.М. Хачатрян, Е.Б.

299. Materia medica к современном медицинским технологиям". СПб, 13-15 мая 1998г.-СПб., 1998.-С. 168.

300. Страчунский, JI.C. Противовирусные препараты, применяемые при респираторных инфекциях / JT.C. Страчунский, С.Н. Козлов // РМЖ. 2001. -Т.З, № 1. — С. 43-44.

301. Суневатых, Т.Н. К вопросу лечения ОРЗ у детей раннего возраста / Т.Н. Суневатых, Л.И. Матуш и др. //Педиатрия—1990 —N8- с.16.

302. Сыровежко, Н.В. Фитокосметика / Н.В. Сыровежко // Фиторемедиум-2003.-№6.-С. 76-84:

303. Тайс, Б. Лекарственные тра^ы — путь к здоровью / Б: Тайс, П. Тайс.— СПб: Логос-СПб, 1993.-268'с.

304. Таточенко, В.К. О вакцинации против гриппа / В.К. Таточенко // Лечащий врач 2001'.- N. 8.- С.20-25.

305. Таурова, A.A. Лекарственные растения СССР и их применение / A.A. Таурова.- изд. 2-е:- М.: Медицина 1974. - 213 с.

306. Телятьев, В.В. Полезные растения центральной Сибири / В.В. Телятьев.-Иркутск, 1985.-383 с.

307. Тенцова, А.И. Вспомогательные вещества и терапевтическая, активность лекарств / А.И. Тенцова,v П.С. Ажгихин // Лекарственная форма и терапевтическая эффективность.-М., 1971.-С. 107—110.

308. Тенцова, А.И.4 Полимеры в фармации / А.И. Тенцова, М.Т. Алюшин.- М.: Мед., 1985-256с.

309. Тенцова, А.И. Современные аспекты-исследования и производства мазей / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий:- Mí: Медицина, 1980 192 с.

310. Тенцова, А.И. Оптимизация фармацевтической технологии методами планирования эксперимента: методические рекомендации,/ А.И. Тенцова, Т.А. Грошовый, Т.Г. Каленюк, В.А. Головкин.- Запорожье, 1981.- 64 с.

311. Теория и практика местного1 лечения гнойных ран (проблемы лекарственной терапии) / под ред. проф. Б.М. Даценко К: Здоровья, 1995- 384 с.

312. Технология и стандартизация лекарств / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева Харьков: Рирег, 1996.- 784 с.

313. Тетеньчук, Э.В. Влияние вспомогательных веществ на свойства таблеток / Э.В. Тетеньчук // Хим.-фарм*. журнал.— 1982.- №2.- С. 211-215.

314. Тихонов, А.И. Биофармация / А.И: Тихонов и др.. Харьков: Золотые страницы, 2003. - 240 с.

315. Турищев, С.Н. Современная фитотерапия. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. -448 с.378'. Турова, А.Д: Лекарственные растения СССР и их применение / А.Д. Турова, Э.П: Сапожникова.-М.: Медицина, 1982.-288*с.

316. Убашеев, И.О. Раны и-их лечение в тибетской медицине / И.О. Убашеев, В.Э. Назаров-Рыгдалон, С.М. Баторова, К.С. Лоншакова.- Новосибирск: Наука, 1990.- 192 с. 1

317. Ундриц, В'.Ф. Болезни уха, горла, носа / В.Ф. Ундриц — Л., 1960 476с.

318. Ус, А.Д. Бальнеотерапия и возраст / А.Д: Ус.- Киев: Наукова думка, 1985.136 с.

319. Уткин, Л.А. Народные лекарственные средства Сибири / Л.А. Уткин,- М.; Л.: Государственное научно-техническое издательство, 1931.- 135 с.

320. Учебник тибетской медицины.- Л.: "Экономис и культура", "Андреев и сыновья", 1991.-491 е.- Перевод с монг. и тиб. А. Позднеев.

321. Перцев, И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В 2-х томах / И.М. Перцев, И.А. Зупанец, Л.Д. Шевченко и др..- X: изд-во УкрФА, 1999.- Т.1464 с.

322. Фиалков, Я.А. Методы исследования лекарственных веществ.- М.: Медгиз, 1946.-361 с.

323. Флоринский, В.И. Русские простонародные травники и лечебники: собрание медицинских рукописей XVI—XVII столетий / В.И. Флоринский.- Казань, 1980.- 230 с.

324. Французов, Б.Л. Лекарственная терапия заболеваний уха, горла и носа / Б.Л.I

325. Французов, С.Б. Французова.- 3-е Изд.—Киев: Здоровье, 1988 310с.

326. Фролов, KD.F. Структурообразование в дисперсных системах. Реологические свойства'структур: М. Московский химико-технологический институт им. Д. И. Менделеева, 1980.-63 с.

327. Фруентов, II. К. Лекарственные растения-Советского Дальнего Востока / II. К. Фруентов Хабаровск: Кн. изд-во, 1972,- 397 с.

328. Фурсов, G.B. Валидация фармацевтического производства. //Ремедиум, №11%- 200Иг.- С. 50-54".

329. Хаджай, Я.И. Фармакологическое действие и клиническое применение флавоноидов / Я.И. Хаджай //Тез докл. второго симпозиума но фенольным соединениям: Алма-Ата; 12—17 октября! 1970г.- Алма-Ата, 1970.- С. 137-138.

330. Хайдав, Ц. Лекарственные растения в монгольской медицине / Ц. Хайдав, Б. Алтанчимиг, Т.С Варламова.- Улан-Батор: АН МНР, 1985.- 390 с.

331. Хайдав, Ц. Лекарственные растения в монгольской медицине: Историко-медицинские исследования / Ц. Хайдав, Г.А. Меньшикова.- Улан-Батор: Академия наук МНР, 1978 192 с.

332. Харламова, С.М. К вопробу о механизме антигипоксического. действия полиэкстракта остролодочника остролистного / С.М! Харламова II Фармакологическая' коррекция» гипоксических состояний: тез. докл. 2-й Всесоюзн. конфер-Гродно, 1991.- С.253-254.

333. Харламова, С.М. О влиянии полиэкстракта остролодочника остролистного на регенеративные процессы и возможных механизмах их реализации / С.М.

334. Харламова, Е.Е. Лесиовскай, Е.И. Саканян // Тез. докл. 3-й Украинской конфер. по мед. ботанике.-Киев, 1992 С. 140-141.

335. Хайс, И.М. Хроматография на бумаге / И1М. Хайс, K.M. Мацек- М-:: Издательство иностранной литературы, 1962.- 794 с.

336. Цагарешвили, Г.В. Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их определения- / Г.В. Цагарешвили, Г.С. Башура— Тбилиси: Мецниереба, 1969.- 96 с.

337. Цайдлер, У. Влияние' поверхностно-активных веществ на набухание эпидермиса / У. Цайдлер // Косметика и медицина,- 2000.- № 2- С. 27-31.

338. Цагареишвили, Г.В: Биофармацевтические, фармакологические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм / Г.В. Цагареишвили,* В.А. Головкин, Г.А. Громовый- Тбилиси: Мецниереба, 1987.- 264 с.

339. Цаль, О.Я: Спектрофотометричне визначення' полісахариді в коренях кульбаби лікареськоі / 0:Я. Цаль, Л.Я. Роговська, Л.В. Бензель // Фармацевтичний журнал.- 1992.-№2.- С.64-65.

340. Цыбикова, Д.Ц. К химическому исследованию Myricaria longifolia. Дубильные вещества / Д.Ц. Дыбикова, И.Г. Алексеева // Труды ВосточноСибирского технологического института — Улан-Удэ, 1970. — Т.З, вып.З — С. 14-21.

341. Чайковская, Е.А. Коллаген в технологии лекарственных форм и изделий для офтальмологии / Е.А. Чайковская, Л.П. Истранов // Фармация— 1990 — Т.39 №4.— С. 81-83.

342. Чащина, C.B. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах /C.B. Чащина, Л.С. Ушакова и др. // Фармация 1998.- № 3.- С.17-20.

343. Чирва, В.Я., Сериенко Т.В. Тритерпеновые гликозиды.видов порядка Fabales

344. В.Я: Чирва // Растительные Ресурсы. 1988. - Т.24. Вып.2. -С.281-298.i *

345. Чучалин; А.Г. Рациональная-фармакотерапия заболеваний органов'дыхания : руководство для практикующих врачей / А.Г. Чучалин» и др.. — М.: Литтера, 2004. 873 с.410. "Чжуд-ши" памятник средневековой'тибетской культуры - Новосибирск:i

346. Наука (сиб. отд.), 1988. 349с - Пер. с тиб. Д:Б.Дашиева.

347. Шевченко, A.M. Общие закономерности получения шипучих таблетированных фитоминеральных комплексов / A.M. Шевченко, В.В.

348. Шатило // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратовприродного происхождения. IV международный съезд.- М.: 2000.- С. 114115.

349. Шерман, Ф. Эмульсии / Ф. Шерман.- Л.: Химия, 1972:- 448*с.

350. Шигарова, Л.В. Выбор рационального вида упаковки для таблеток с гигроскопичными экстрактами / Л.В. Шигарова, С.А. Минина // Хим.-фарм. журнал 2000 - № 6.- С. 32-34.

351. Шинкаренко, А.П. Методы исследования природных флавоноидов / А.П. Шинкаренко, В.А. Бандюкова, А.Л .Казаков Пятигорск, 1977 - 177 с.

352. Шретер, А.И. Лекарственная флора советского Дальнего Востока / А.И. Шретер.-М., 1975.-328 с.

353. Шретер, А.И.Природное сырьё китайской медицины : справочник, т.1 / А.И. Шретер, Б.Г.Валентинов, Э.М'.Наумова . -М.: «Теревинф», 2003 571 с.

354. Шинода, К. Коллоидные поверхностно-активные вещества / К. Шинода, Т. Накагава, Б. Тамамуси, Т. Исемура.- М.: Мир, 1966.- 320 с.

355. Эрдес, С.И. Применение фитопрепаратов при синдроме кашля / С. И: Эрдес. -URL:http://yarff.ru/articles/articlel (дата обращения: 15. 10. 2007).

356. Яковлев, Г.П. Новая-система pofla-Sophora L. и его филогенез / Г.П. Яковлева // Тр. Лен.-хим.-фарм. Ин-та "Вопросы фармакогнозии". 1967. -Вып.ХХТ -С. 42-62.

357. Anderson, S. Consideration of individuual bioequivalence / S. Anderson, W.W. Hauck//J. Pharmacokinet. Biopharm 1990 - №18 - P. 259-273.

358. Arct, J. Common cosmetic hydrophilic ingredients as penetration modifiers of flavonoids / J. Arct, A. Oborska, M. Mojski // International Journal of Cosmetic Science.-2002.-Vol.24.-№6.-P. 357-363.

359. Arya, P.Y. Dictionary of Tibetan Materia Medica. Motilal; Banarsidass / P.Y. Arya.- Delhi, 1989.- 472 p.

360. Agarwal, V. Recent trends in drug delivery systems: intranasal drug delivery / V. Agarwal, B. Mishra// Indian^ Exp. Biol- 1999;- V. 37.-N. 1.- P. 6-16.430: Bachelor; F.W. Alkanes. of three Artemisia species / F.W. Bachelor, A.B.

361. Paralicar, SiAvTelang// Phytochemistry- 1972:- Vol: lil.-№l.-Pi 442^447. 431. Barry, B;W. Penetration enhancers. Pharmacology and the Skin / B:W. Barry, B.

362. Goldsmith, L.A. Biochemistry and Physiology of the Skin / L.A. Goldsmith-New York; Oxford: Oxford University Press, 1983.- 369 P:

363. Bjorkmon, S. Pharmacokinetic sofmidazolam given as an intranasal spray to adult patients / S. Bjorkmon; G. Rigemant// Br. J. Anaesth 1997 - V. 79.- N.5.- P. 575-580. ,

364. Blalock, J.E. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine systems / J:E. Blalock, E.M: Smith // Eederation Proc:- 1985:- V.41- N. lt^-Pl lr.

365. Bock, W.M. Validation of animal experiments on ciliary function in vitro / W.M. Boek, S.G. Romeijn, K. Graamans, J.C.Verhoev, F.B. Merkus, E.II. Huizing // Acta Otolaringology (Stocrh).-^ 1999.- Vol.119.-N.1- P.98-101.

366. Bogacka, E. Decongestants in treatment of nasal obstruction / E. Bogacka // Otolaryngol .Pol.- 1999.- Vol.53.-N.3.- P.347-352.

367. Bryant, A.F. A note on the difference between flavonoid glycosides and aglycones / A.F. Bryant // Amer. Farm. Assoc.- 1950:- Vol. 39 №8.- P.480-481.

368. Bulycheva, N.A. Clinical trial (of a new topical anti-histamin agent histimet in the treatment of seasonal allergic rhinoconjuctivitis / N.A. Bulycheva, G.M. Ekimova, T.G. Vasileva // Vestn. Otorinolaryngol.- 1998.- Vol.3.- P.46-48.

369. Claudet, I. Danger of nasal vasoconstrictors in infants. Apropos of ai case / I. Claudet, F. Fries// ArchPediatr,- 1997.- Vol.4.-N.6.-P.538-41.

370. De Saint Jean, M. Effects of benzalconium chloride on growth and survial of Chang conjuctival cells / Ml De Saint Jean, F. Brignol; A.F. Bringuier, A. Bauchet, G. Feldmann, C. Baudouin // Invest Ophthalmol Vis Sci- 1999-Vol:40 N.3.- P.619-63 0.

371. Doley-Yates, P.T. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in man / PIT. Doley-Yates, A.C. Price, J.R. Sisson, A.

372. Pereira, N. Dalfow // Br.J Clin. Pharmacol.- 2001.-V.51.-N.5.-P.400-409.

373. Dong, B.J. Bioequivalence of generic and brand-name levothyroxine products in the treatement of hypothyroidism / B.J. Dong, W.W. Hauck, J.D. Gambertoglio, L. Lee, J.R. White, J.L. Bubp, F.S. Greenspan // JAMA.- 1997.- Vol.227.-N.15.-P.13.

374. Doelker, E. Cellulose derivatives / E. Doelker // Adv. Polymer Sci- 1993-Volil07.-P.265.

375. Dover, J. Dermatology / J. Dover, K. Arndt // Journal of the American Medical Association.- 1994.-Vol. 271.- N.21.- P! 1662-1663.

376. Garg, S. Recent- advances in semisolid dosage forms for dermatological application / S: Garg // Pharmaceutical Technology.— 2002.- N.3- P.3-13.

377. Garg, S. Spreading-of, semisolid formulations: an update / S. Garg, A. Singla // Pharmaceutical Technology.- 2002 N.9.- P.4-16.

378. Gastpar, HQ Intranasal treatment of perennial allergic rhinitis / H. Gastpar•// Drug Research:—1993.- Vol.43.- N.7.- P.771.

379. Gawechik, S.M. A risk-benefit assessment of intranasal triamcinolone acetonide in allergic rhinitis / S.M. Gawechik, C.L. Saccar // Drug Saf.- 2000.- V.23- N.4.-P.309-322.

380. Geissman, T.A. The chemistry of flavonoid compounds / T.A. Geissman.— London: Pergamon Press, 1962 666p.

381. Guidelines for the assessment of Herbal Medicines: programme on Traditional Medicines Geneva: World Health Organization, 1991 - 400 p.

382. Gizurarson S. Intranasal administration of diazepam aiming at the treatment of acute seizures: clinical trialjs in healthy volunteers / S. Gizurarson, F.K. Gudhrandsson, H. Jonssan, K. Bechgaaril // Biol. Pharm. Bull.- 1999- V.22 — N.4.-P. 425-427.

383. Handbook of Pharmaceutical excipients London: The pharmaceutical Press., 1994.-475 P.

384. Harboine, J.B. The flavonoides / J.B. Harboine, T.J. Mabry, H. Mabry- London, 1975.-560 p.1 391

385. Harborne, J.B. The Flavonoids: advances in research / J.B. Harborne, T.J. Mabry.-London; New York: Chapman and Hall, 1982,- 744 p.

386. Hilsted, J. Intranasal insulin therapy: the clinical realities / J. Hilsted, S. Madshad, A. Hvidherg, M.H. Rasmunsen, T. Krarup, H. Ipsen, B. Hanseil, M. Pedersen, R. Djurp, B. Oxenboil //Diabetologia — 1995.- V.38.-N.6.-P.680-684.

387. Hussain, M.A. Intranasal Absorption ofoxymurphine / M.A. Hussain, B.J. Aungst //J. Pharm. Sci.- 1997.-V. 86.-N.8.-P.975-976.

388. Ikechukwu Ungwoke, M. Intranasal bioavailability of apomorphine / M. Ikechukwu Ungwoke, G. Kaiifmann, N. Yerbeke, R. Kingel // Int.Jl. Pharm — 2000.-V. 202.-N. 1-2.-P. 125-131.

389. Israelachvili, J. The science- and application of emulsions an overview / J. Israelachvili // Colloids and- Surfaces A:. Physicochemical and Engineering Aspects.- 1994.-N.91- P. 1-8.

390. Jacobs, M.A. The pharmacodinamics and« activity of itranasallyadministred insulin in healthy male volunteers / M.A. Jacobs, R.H. Schreuder, K. Jap-A-Joe, J.J. Nauta, P.M. Andersen, R.J. Heine // Diabetes.- 1993.-V,42.-N.I.-P. 1649-1655.

391. Jean, F.L. Essential oils and microwave extracts of cultivated plants / F.L. Jean, G.J. Collin, D. Lord // Perfumer and Flavorist.- 1992.- Vol.17.- P. 35-41.

392. Jiao, J. Multiple emulsion stability: pressure balance and interfacial film strength / J. Jiao, D!f Rhodes, D. Burgess // Journal of colloid andinterface science.- 2002 — N.250.- P.444—450.

393. Jurd, L. The detection of aromatic acidian plant extracts by the ultraviolet absorption spectra of their ions / L. Jurd // Arch. Biochem. Biophys- 1957-Vol.66- P.284-288.

394. Knolle, P. Trends in anti-infective treatment of burn patients: A 3-year retrospective review / P. Knolle // Burn 1984 - Vol. 11 - N. 1.- P.54-58.

395. Krishnamurty, K.H. Botanical'identification of Ayurvedic medicinal plants: a new method of Pharmacologuistics /K.H. Krishnamurty // J. Medicinal plants-1969-N.l.-P. 258-263.

396. Kuboyama, Y. Nasal lesions induced by intranasal administration of bensalconium chloride in rats / Y. Kuboyama, K. Suzuki, Т. Hara / J. Toxicol Sci- 1997-Vol.22.-N.2.-P.153-160. '

397. Kunzang, R.R. Tibetan medicine / R.R. Kunzang- L., 1973.- 340 p.

398. Li Wan Po, A. Evidence-based pharmacotherapy- J A. Li Wan1 Pb' // Pharmaceutical^ournal- 1996.-V.3.- РГ12-25.478: Liu, J.L. Twomethylatad flavones from Artemisia frigida / J.L. Liu, T.J. Mabry //

399. Phytochemistry.- 1981.-V.20.-N. 2-P. 309-311. 479: Liu, J.L. Chonin G-glycosyl flavonoids from Artemisia frigida / J'.L. Liu, T.J.

400. Mabiy, C. Lardy//Rev. Latinoam. Quim.- 1982.-V. 13.-N.2.-P. 56-57.

401. Lucente, F. Rhinits and nasal-obstruction / F. Lucente // Otolaryngol. Glin. North Am.- 1989.-Vol. 22.-P.307-318.

402. Mabry, T.J. The systematic identification of flavonoids / T.J. Mabry, K.R. Markham, M.B. Thomas Berlin; Heidenwerg; New York, 1970 - 354 p:

403. Mabry, T.J: Analysis of flavonoides: perspectives in phytochemistry / T.J: Mabry London: Pergamon Press, 1969 - 235 p.

404. Madry, Rll. Allergy for rhinologists / R.l. Madry // Otolaryngol. Clin. North Am.- 1998.- Vol.31N. 1.- P. 175-187.

405. Martindale. The Extra Pharmacop.- London: Pharm. Press., 1982 2025p.

406. McMahon, C. Immediate and short-term effects of benzalkonium chloride on human nasal mucosa in vivo / C. McMahon, C. Darby, R. Ryan, G. Scaddin // Clin. Otolaringol.— 1997.-Vol. 22.-N.4.-P. 318-322.

407. Menssen, H.G. Industrielle extraction and isolation von biologisch Activen Substanzen / H.G. Menssen // Pharma Ind.- 1983.- N; 1.- P. 15-22.

408. Meyer, F. Le systeme medical tibetain / F. Meyer, Rig-Pa Gso-Ba: Paris, 1981— 237p.489: Microwave-assisted-extraction! from ¡materials containing organic matter : USA Patent N 5458897 / J. Pare; R. Jocelyn; Oct. 17, 1995.

409. Mohle, H:L. Mini-emulsions, a road to sprayable formulations / H.L. Mohle, B. Frayes de Veubeke // SOFW-Journal'.- 2000-N.l C.30-36.

410. Naclerio, R.M. Allergic rhinitis / R.M. Naclerio // N. Engi. J. Med.- 1991.- N. 325.-P. 860-869

411. Neu, R. Separation for chalcones flavonones and flavonoles by chromatography with poliamide / R. Neu // Nature.- 1958.- Vol. 182.- P.660-661.

412. Ody, P. The Complete Medicinal Herbal / P. Ody- Eondon; New-York; Stuttgart, 1993.-192 p.

413. Partrifge, S.M. Aniline hydrogen phthalate as a spraying reagent for chromatography of sugars / S.M. Partrifge // Nature.- 1949:- Vol. 164-N. 164-P.443.i

414. Pietrowsky, R. Rime course of intranasally administred cholecystokinin-8 on central nervous effects / R. Pietrowsky, L. Classen, H. Frercks, H.L. Feint, J. Born // Neurophychobiology- 2001.- V. 43.- N.4.- P.254-259.

415. Rebrov, V. The computer diagnostic experience for the evaluation of natural remedies efficiency / V. Rebrov, A. Chauzova // Traditional medicine: Theoretical and practical aspects-Ulan-ude: 1998.-P.84-85.

416. Robac S. Bioactivity of flavonoides / S. Robac, R.S. Gcyglewski // Pol. J. Pharmacol 1996.-P. 555-564.

417. Rodgers, RJ. Animal models of anxiety: an ethological perspective / R.J. Rodgers, B.J. Cao, A. Dalvi, A. Holmes // Braz. J. Med. Biol. Res- 1997-V.30.-P. 289-304.

418. Signia, A.K. Quantitative spectrofluoremetric determination of flavonoides and their, glycosides / A.K. Signia; Pathac Kamia // Indian* J. Pharm. Sci — 1991 — V.53.-N.1.-P. 27-30:

419. Steinijans, V.W. International harmonization of regulatory requirements for average bioequivalence and current' issues in individual- bioequivalence / V.W. Steinijans, D. Hauschke, R. Schall // Drug Info J.- 1995-N. 29.- P. 62.

420. Swarbrick, J. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology / J. Swarbrick, J.C. Boylan Vol:l-17 - N.Y., 1998.-P.

421. Swefler, S.J. Pharmacokinetics of intranasal corticosteroids / S.J. Swefler // J. Allergy Clin. Imrounol.-2001.-V. 108.-N. 1.-P.26-31.

422. Tsarong, T.Jt Fundamentals of tibetan medicine / T.J. Tsarong.— Dharamsala: tibetanmedical centre, 1981 — 122 p.

423. Tutem, E. Specrtophotometric determination of ascorbic acid in pharmaceutical products with the coppe (II) rhodanine reagent / E. Tutem, B. Ulkuseven, R. Apac// Anal. Lett.- 1992.-Vol: 25.- №3:- P.471-483.

424. Venkataraman, K. Methods1 for determination the structure of flavonoid compounds. / K. Venkataraman, T.A. Giessman // The chemistry of flavonoid compounds.- N.J.: Pergamon Press., 1962 P.70-106.

425. Wennaling, D.P. Bioability and pharmacokinetics oflorazepam after intranasal, intravenous, and intramuscular administration / D.P. Wennaling, J.L. Miller, S.M.

426. Archer, M. ManaUgodl, A.C. Rudy // Clin.Pharmacol.- 2001 V.41.- N.II.-P. 1225-1231.

427. Wiechers, J.W. Измерение абсорбционной способности кожи / J.W. Wiechers // Сырье и упаковка 2003- №1- С. 30-31.

428. Wiseman, L. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of allergic disorders / L. Wiseman, D. Faulds, Ebastine // Drugs-1996.-Vol. 51.- N.2.— P.260-277.

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка технологии и методов стандартизации современных лекарственных средств на основе тибетских прописей

Оглавление диссертации Кабишев, Константин Эдуардович :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Кабишев, Константин Эдуардович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Кабишев, Константин Эдуардович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций