Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Разработка метода низкочастотной ультразвуковой терапии рака кожи и губы в сочетании с химиопрепаратами

^ #

4 ^

^ На правах рукописи

ГОНЧАРОВА Елена Геннадьевна

РАЗРАБОТКА МЕТОДА НИЗКОЧАСТОТНОЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ТЕРАПИИ РАКА КОЖИ И ГУБЫ В СОЧЕТАНИИ С ХИМИОПРЕПАРАТАМИ

14.00.14—онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 1996

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ и МП РФ.

Научные руководители : доктор медицинских наук,

профессор, заслуженный врач РФ Г.И.Чиж

доктор медицинских наук В.Р.Рубцов

Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,

профессор А.Н.Помухина доктор медицинских наук, профессор П.В.Светицкий

Ведущая организация - Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится 3 мая 1996 года в 14 часов на заседании диссертащ онного совета К 084.73.01 при Ростовском научно-исследовательско онкологическом институте МЗ и МП РФ (344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научн< исследовательского онкологического института МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан 3 1996 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук В.Р.Рубцов

Актуальность темы. Рак кожи среди всех злокачественных новообразований по частоте занимает 3-е место, уступая лишь раку желудка и легких и составляет в целом по стране 11,3% (Напалков H.H. с соавт., 1980). В южных регионах с большим количеством солнечных дней случаев рака кожи регистрируется значительно больше - от 14,8% до 18,8% (по данным канцеррегистра Ростовского научно-исследовательского онкологического института). Причем локализация опухолей на голове и шее встречается в 89% и чаще всего злокачественные опухоли воникают на коже носа (около 30%), век (20%), щек(15%) и ушных раковин (14%)(Пачес А.И.. 1983).

Рак губы по отношению к раку кожи встречается с меньшей частотой - занимает 8-9-е место среди всех злокачественных новообразований и составляет почти 3% (Напалков H.H. с соавт., 1980).

Лечение рака кожи и губы существующими методами позволило постигнуть определенных успехов в данном разделе онкологии. Однако возможности каждого из известных методов, как традиционных, так и нетрадиционных, иногда ограничены возникающими осложнениями в результате их применения. Так при лучевом лечении происходит разрушение не только опухоли, но и окружающих ее здоровых тканей, что этрипательно сказывается на заживлении ран в случаях необходимых шрургических вмешательств (Москалик К.Г., Козлов А.П., 1987). Возможно развитие перихондритов и лучевых язв, вероятность появления <оторых возрастает при повторных курсах облучения рецидивных опу-юлей (Сухенко В.М., 1968; Бардычев с соавт., 1980). Кроме того, при тучевом лечении больных известны затруднения, связанные с неблаго-триятной локализацией опухолей в области углов глаз, век, носа, уш-4ых раковин, т.к. из-за неровностей рельефа облучаемой поверхности цельзя достигнуть равномерного дозного распределения, что отражает-;я на результатах лечения (Алиева И.Г., 1969; Алиев Д.А., 1975; Моро-юв А.И. с соавт., 1978). При этих локализациях рака кожи процент рецидивов после короткофокусной рентгенотерапии достигает 11-27%,

причем чаще всего рецидивы развиваются в тех местах, где к коже близ ко подлежит хрящ или кость (Юнда И.Ф. с соавт, 1972; Дрыжак В.И. 1973; Ильин И.М., Сенько Н.А., 1978).

Что касается хирургического лечения рака губы и кожи, то онс нередко сопровождается образованием косметических, и функциональ ных дефектов, для устранения которых требуются дополнительные, по рой трудоемкие и многоэтапные пластические операции.

В тех случаях, когда возможности лучевой терапии исчерпаны, ; хирургическое вмешательство из-за образования косметических изъяно: нежелательно, могут быть использованы другие методы лечения в вид криогенного, магнитного и лазерного воздействия (Салатов Р.Н., 1981 Дарьялова СЛ., Чиссов В.И.. 1993; Шенталь В.В., 1993). Но лечение ра ка кожи и губы и этими методами, к сожалению, не всегда приводит i желаемым результатам, что заставляет продолжать поиск наиболее эф фективного, функционально и косметически щадящего метода в каждо! конкретном случае заболевания.

Большой интерес в терапии злокачественных опухолей представ ляет ультразвук, противоопухолевое действие которого доказано экспс риментальными исследованиями, проведенными в разные годы как за рубежными, так и отечественными учеными, изучавшими не тольк изолированное действие ультразвука, но и различные варианты его сс четания с химиопрепаратами на злокачественные опухоли животны (Накахара, Кобаяси, 1934; Хаяси, Намикава, 1938; Аулер, Войт, 1941 Балицкий К.П. с соавт., 1971; Кузнецов В.Н., 1980; Векслер И.Г. с соавт 1980).

При этом необходимо отметить, что этими авторами применялс высокочастотный ультразвук частотою 800 кГц и было достигнут только торможение роста опухоли, особенно выраженное при интеь сивности 40 Вт/ см2. Разрушение же опухоли за счет кавитации при да!-ной частоте можно достичь лишь при интенсивности 1000 Вт/см2, чт далеко небезопасно для организма. Высокочастотный ультразвук бы

применен не только в эксперименте, но и в клинике. Однако каких-либо статистических сведений в доступной литературе о терапевтической его эффективности нами не обнаружено.

Мы решили применить для лечения рака кожи и нижней губы низкочастотный ультразвук, при котором порог кавитации не превышает 1 Вт/см2, что вполне допустимо для организма без каких-либо побочных эффектов. Основанием для разработки ультразвукового метода лечения рака кожи и губы послужило дезинтеграционное действие ультразвуковых колебаний низкой частоты на некоторые доброкачественные опухоли в оториноларингологии (Феркельман Л.А. с соавт., 1972). Разработанный нами метод лечения низкочастотным ультразвуком с противоопухолевыми химиопрепаратами был зафиксирован в качестве изобретения, на которое получено авторское свидетельство № 1686726.

Цель работы. Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения рака кожи и нижней губы с учетом косметической сохранности пораженных тканей.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач

1. Разработать методику низкочастотного фонофореза цитостати-ков с определением оптимального режима и типа противоопухолевых химиопрепаратов.

2. Установить показания и противопоказания для данного лечебного воздействия в зависимости от стадии, структуры и локализации опухоли. Оценить непосредственные результаты лечения.

3. Изучить морфологические изменения в опухолевой ткани под влиянием низкочастотного ультразвукового воздействия.

4. Изучить отдаленные результаты лечения первичных и рецидивных раковых опухолей кожи и губы низкочастотным ультразвуком в сочетании с цитостатиками.

Научная новизна работы:

В диссертационной работе впервые:

-разработан и применен консервативный метод лечения рака кожи

и губы, где излечение достигнуто использованием низкочастотнь ультразвуковых колебаний, оказывающих дезинтегрирующее ( разр шаюшее ) действие на опухолевую ткань без повреждений окружаюип здоровых тканей;

-изучены морфологические изменения при применении низкоча тотной ультразвуковой терапии совместно с противоопухолевыми пр паратами;

-изучены непосредственные и отдаленные результаты низкоча тотной ультразвуковой терапии первичных и рецидивных раковых оп холей кожи и губы, дополняемой одновременным введением в опухо. различных цитостатиков с помощью ультразвука.

Практическая значимость работы:

Использование предлагаемой методики лечения позволит изС жать хирургических вмешательств, сопряженных с косметическими функциональными дефектами, для устранения которых требуются л полнительные, порой многоэтапные пластические операции.

Простота выполнения данной методики с использованием серий выпускаемой ультразвуковой аппаратуры дает возможность проводи лечение не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях.

Результаты исследований внедрены в практику работы отделен опухолей головы и шеи Ростовского научно-исследовательского ош логического института, онкологических диспансеров гг. Нальчика, № хачкалы, Самары. Кемерова.

Опубликованы методические рекомендации "Применение и прегнационного фонофореза цитостатиков при лечении рака кожи нижней губы" (1991). Разработана программа обучения специалист методу ультразвуковой терапии. Обучено 10 специалистов на рабоч месте.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение низкочастотного ультразвукового воздействия

сочетании с противоопухолевыми химиопрепаратами является новым нетрадиционным способом лечения рака кожи и нижней губы с хорошим лечебным и косметическим результатом.

2. Ультразвуковое воздействие с противоопухолевыми препаратами подавляет активность антиоксидантных ферментов в ткани опухоли.

3. Влияние низкочастотного ультразвукового воздействия с противоопухолевыми препаратами приводит к дистрофическим изменениям опухолевых клеток различной степени, вплоть до некроза и лизиса.

Апробания работы. Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых ученых и специалистов Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Рос-

товского медицинского университета (1987, 1989), на Всероссийском семинаре-школе по применению ультразвука в оториноларингологии (1988), на объединенном заседании областных научных JIOP и онкологического обществ (1988), на совместном заседании областных научных обществ ЛОР и онкологов и Ученого совета РНИОИ, посвященного 60-летию Чижа Г.И.(1989), на III Всесоюзной конференции "Биооксидант" в г.Москве (1989), на Всесоюзном симпозиуме "Биохимия опухолевой клетки" в г.Минске (1990)на научно-практических конференциях в г.Иркутске (1990) и Саратове (1991).

Апробация диссертации состоялась 14.03.96 на Ученом совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, получено 1 авторское свидетельство на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала, методики лечения и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего отечественных и зарубежных источников.

Работа содержит 32 таблицы и 27 рисунков.

Содержание работы.

Материал и методики исследования.

Работа основана на изучении фактического материала - 130 бо. ных раком кожи и нижней губы, подвергшихся лечению низкочаст ным ультразвуком в сочетании с противоопухолевыми химиопрепа] тами.

Из 130 больных обоего пола в возрасте от 40 до 80 лет рак ко был диагностирован у 60 человек. Из них у 28 были первичные (TiNo - у 23, T2N0M0 - у 3. T3N0M0 - у 2). а у 32 - рецидивные раковые опухо.

Базальноклеточный рак имелся у 34 (у 17 - первичные, у 17 - peí дивные опухоли), а плоскоклеточный - у 26 (у 11 - первичный раков процесс и у 15 - рецидивный).

По локализации злокачественные опухоли кожи распределял! следующим образом: ушные раковины - 33,3% , нос - 28,3%, лицо - 2( угол глаза - 10%, другие локализации - 8.4% опухолей.

Рак губы наблюдался у 70 больных, из которых у 22 был перв ный (T1N0M0 - у 19, T2N0M0 - у 3), а у 48 - рецидивный раковый проц<

Среди леченных больных 20% составили женщины и 80% - муж

ны.

Большинство больных (61,5%) были с рецидивными опухолевь: процессами. Поражения регионарных лимфоузлов не отмечалось.

Возникновению рецидивов рака кожи и нижней губы в двух блюдениях предшествовало хирургическое лечение, в 3 случаях ком нированное и у 75 больных рецидивы возникли после близкофокуа рентгенотерапии.

Верификация опухолевого процесса осуществлялась гистологи ским исследованием у 26 и цитологическим у 104 больных. Данны морфологической структуре злокачественных опухолей приведень

таблице №1.

Таблица №1.

Распределение больных с первичным и рецидивным раком кожи и губы по гистологической структуре.

Локализация ра- Число Плоскоклеточный Базальноклеточный

ка больных рак рак

перв. рецид. перв. рецид.

Нижняя губа 70 22 48 - -

Кожа 60 11 15 17 17

Всего: абс. число 130 33 63 17 17

% 100 25,4 48,4 13,1 13,1

Ультразвуковое воздействие на опухоль осуществлялось с помощью ультразвукового хирургического аппарата "ЛОР-ДОН" с частотой колебаний 45 кГц и амплитудой 40-80 мкм в течение 3, 5, 7 и 10 минут. Время воздействия низкочастотным ультразвуком подбиралось в зависимости от размеров опухоли с учетом данных цитологического исследования. Клинические наблюдения показали, что оптимальная продолжительность ультразвукового воздействия колебалась от 3 до 5-ти минут. Увеличение длительности сеанса локальной химиотерапии низкочастотным ультразвуком не влияло на эффективность и сроки лечения. Клинические наблюдения подтверждались данными цитологического исследования - так цитограммы после 3-х. 5-ти, 7 и 10-минутного ультразвукового воздействия были почти аналогичны. Кроме того, увеличение продолжительности одной процедуры вело к появлению и развитию выраженных воспалительных изменений в области опухоли, что затрудняло дальнейшее лечение.

Ультразвуковое воздействие проводили контактным способом по лабильной методике. Волноводом-дезинтегратором оказывали максимально давящее воздействие на опухоль кожи или губы через двухслойную марлевую салфетку, перекрывающую границы опухоли и смоченную раствором адекватного цитостатика.

Фонофорез цитостатиков был применен после предварительного определения сохранения фармакологической активности озвученного

химиопрепарата на лабораторных животных. Сравнивалось влияние озвученного (в течение 1 минуты) и неозвученного цитостатика на белую кровь крыс. При введении крысам озвученного химиопрепарата число лейкоцитов уменьшалось на 59% и неозвученного - на 60%. Таким образом, было доказано, что цитостатик не разрушается, сохраняя свою фармакологическую активность при воздействии на него ультразвуком.

Для локальной химиотерапии низкочастотным ультразвуком использовались такие цитостатики, как циклофосфан, метотрексат, про-спидин (таблица Лгз2), подобранные методом определения максимального подавления искомым цитостатиком активности антиоксидантных ферментов в ткани опухоли, среди которых наиболее информативными оказались супероксиддисмутаза и глутатионтрансфераза.

Таблица №2.

Распределение больных раком кожи я нижней губы в зависимости от цитостатика, используемого для низкочастотного фонофореза.

Цитостатик, использованный Стадии заболевания Рецидивы Обицее количество

для низкочастотного больных

фонофореза 1 II III абс. число __%

циклофосфан 31 3 2 58 94 72,3

метотрексат 6 2 - 16 24 18,5

проспидин 5 1 - 6 12 9,2

Всего 42 6 2 80 130 100

Материалом для исследования являлись биоптаты опухоли кожи и нижней губы, в которых определяли изменение активности антиоксидантных ферментов при инкубации в течение часа с терапевтическими дозами химиопрепарагов: шшлофосфаном, метотрексатом, 5-фторурацилом, проспидином и тиофосфамидом. Контролем служила активность ферментов в инкубационной системе без применения хими-опрепаратов. В результате проведенных исследований у 35 больных наибольшее снижение активности антиоксидантных ферментов получено в случаях использования циклофосфана, метотрексата и проспидина, что и послужило основанием для применения данных цитостатиков у

всех 95 остальных больных. Для начальной химиотерапии низкочастотным ультразвуком чаще всего применяли циклофосфан (72,3%), т.к. при использовании метотрексата, к сожалению, наблюдалась воспалительная реакция окружающих здоровых тканей, затрудняющая дальнейшее лечение. А применение проспидина для фонофореза оказалось менее эффективным по сравнению с фонофорезом цикпофосфана. Различие статистически достоверно (р<0,001).

У 31 больного опухолевый процесс сопровождался перифокаль-ным воспалением с нагноением в результате присоединения вторичной инфекции. В этих случаях перед применением противоопухолевых препаратов выполняется фонофорез антибиотиков. У 10 больных с лучевыми повреждениями после короткофокусной рентгенотерапии, сопровождающимися выраженным болевым синдромом, локальная химиотерапия ультразвуком дополнялась фонофорезом гидрокортизона, пред-низолона, димедрола, анальгина, что способствовало уменьшению отека и гиперемии уже после 3-х процедур и постепенному стиханию воспалительных явлений после 6-7 сеансов лечения. Результаты ультразвукового лечения оценивались визуально, когда констатировалась полная эпителизация поврежденных тканей, и при помощи морфологического исследования ткани опухоли в различные сроки ультразвукового воздействия в процессе ее регрессии.

С целью изучения последствий проникающего действия фонофореза химиопрепаратов проводились элсктронно-микроскопичсскис исследования более глубоких слоев опухоли, не подвергшихся прямому воздействию низкочастотным ультразвуком в сочетании с цитосгатика-ми.

Статистическая оценка достоверности результатов производилась с использованием непараметрических критериев.

Результаты исследований.

Выраженная регрессия с достижением резорбции при базалиом получена у 33 (96.8%), а эффект отсутствовал лишь у одного (3,2°/с больных с первичной опухолью (таблица №3).

Таблица №3.

Непосредственные результаты лечения больных базальноклеточным раком.

Стадии заболевания Количество больных Эффект лечения

полная регрессия без эффекта

Т, N0 Мо - Т2 Ы0 М0 17 15 1

Рецидивы 17 17 -

Всего- абс. число 34 33 -

% 100 96,8 3,2

При плоскоклсточном раке кожи у 26 больных полная регресси

опухоли достигнута у 24 (92,3%), а у 2 пациентов с первичным и рец» дивным раковым процессом (7,7%) резорбции опухоли добиться не уд; лось (таблица №4).

Таблица №4.

Непосредственные результаты лечения больных плоскоклеточным раком.

Стадии заболева- Количество боль- Эффект лечения

ния ных

полная регрессия без эффекта

Т, N0 Мо - Т2 N0 М0 9 8 1

Т3 N0 Мо 2 2 -

Рецидивы 15 14 1

Всего: абс. число 26 24 2

% 100 92,3 7,7

Результаты лечения рака кожи при косметически значимых лок;

лизациях (нос, угол глаза, ушная раковина) показали, что проведет низкочастотного фонофореза позволило получить резорбцию опухоли 16 (94%) из 17 больных при раке кожи носа, у 18 (90%) из 20 - при ра! кожи ушных раковин, у 5 (83%) из 6 больных при раке кожи медианы« го угла глаз и у 10 (83%) из 12 пациентов при раке кожи соседних лок; лизаций. Из 49 этих больных, излеченных низкочастотным ультразв;

ком, у 30 отмечались рецидивные раковые процессы, при которых возможности лучевого лечения уже были исчерпаны, а хирургическое вмешательство привело бы к таким косметическим дефектам, для устранения которых потребовались бы дополнительные пластические операции.

Данные о лечении больных с неблагоприятной локализацией опухолей кожи представлены в таблице № 5.

Таблица №5.

Непосредственные результаты лечения больных с неблагоприятной локализацией опухолей кожи лица.

Локализация опухоли Количество больных Полная регрессия Без эффекта

абс. число % абс. число %

нос 17 16 94 1 6

ушные раковины 20 18 90 2 10

медиальным угол глаза 6 5 83 1 17

другие локализации 12 10 83 2 17

Всего: абс. число 55 49 - 6 -

о/ /о 100 89,1 - 10.9 -

При раке губы резорбцию опухоли удалось получить у 59 (84.2%),

в то время как добиться положительного результата лечения не удалось у 11 (16%) больных (у 7 - с первичным и у 4 - с рецидивным раковым процессом (таблица № 6).

Таблица №6.

Непосредственные результаты лечения больных раком нижней губы.

Распространенность Количество Полная регрессия Нет эффекта

опухолевого процесса больных абс. число % абс. число %

Т, N0 М0 - Т2 N0 М0. 22 15 68,2 7 31,8

рецидивы 48 44 92 4 8

Всего абс. число 70 59 - 11

% 100 84 - 16

Лучшие результаты были получены при лечении рецидивов рака

нижней губы (92%), в то время как при первичном раке нижней губы полная регрессия опухоли наблюдалась только у 68,2% больных. Разница показателей статистически достоверна (р<0,02).

Регрессия опухолей кожи и нижней губы происходила следующим образом: вначале отмечалось очищение язвенной поверхности от налетов и фибринозно-гнойных корок, если они имели место, затем набгао-

далось равномерное размягчение уплотненной инфильтрированной ткани, окружающей опухоль. Язва на месте разрушенной ультразвуком опухоли покрывалась тонким, нежным эпителием, ничем по виду не отличающимся от окружающих здоровых тканей. Эпителизация обычно начиналась с периферии язвы, со стороны здоровых тканей.

В среднем курс лечения до резорбции опухоли составлял 12-13 сеансов, что зависело от размеров опухоли, которые варьировали от 0,7 до 4 см в диаметре, а также от наличия воспалительных явлений и трофических изменений в тканях. Опухоли до 2 см в диаметре без сопутствующих воспалительных явлений подвергались резорбции после 5-8 сеансов. У больных с размерами опухолей более 2 см, наличием перифо-кального воспаления, лучевыми повреждениями сроки лечения удлинялись до 14-18-20 сеансов. У одного больного с опухолью кожи до 4 см е диаметре с глубокой инфильтрацией кожи для полной регрессии потребовалось 25 ультразвуковых процедур.

Проведенные клинические исследования позволили выявить хорошую реализацию эффекта от низкочастотной ультразвуковой терапии у больных раком кожи и нижней губы. При этом результаты ультразвукового лечения оценивались не только визуально, но и при помощи морфологических исследований ткани опухоли, выполненных до начала лечения (контроль) и после 4-6-8-13-15 и 17 сеансов ультразвукового воздействия. С увеличением количества сеансов ультразвукового лечения наблюдалось усиление дистрофических изменений в новообразованиях вплоть до коагуляционного некроза опухолевой ткани. В поверхностных слоях опухоли была видна зона коагуляционного некроза величина которого была различна в зависимости от сроков лечения. Пс периферии некрогизированной ткани отмечали мелкие очаговые кровоизлияния, сеть вновь образованных сосудов типа капилляров. Площадь некрозов составляла от 0,014 до 66 мм2 . В строме опухоли и вокруг очагов некрозов отмечали мелкие, немногочисленные лимфогистио-плазмоцитарные инфильтраты. В ряде наблюдений покровный эпите-

лий на значительных участках отсутствовал, пласты раковых клеток не различались. Па месте опухолевых клеток определялись очаги некроза и лимфолейкоцитарной инфильтрации. Под зоной некроза имелась грануляционная ткань. Отмечалась базофильная дезорганизация коллагена, пролиферация покровного эпителия, а также эпителия волосяных лз'ковиц и сальных желез. Иногда при гистологических исследованиях, проведенных после 15-17 сеансов лечения, некроз уже не обнаруживался и мы могли видеть только субэпителиальный склероз.

Таким образом, в раковых опухолях под действием проведенного лечения наблюдался терапевтический патоморфоз, выразившийся в нарастании дистрофических изменений в раковых клетках с увеличением количества сеансов ультразвукового воздействия вплоть до некроза раковой опухоли и последующим ее замещением соединительной тканью.

Обнаруженные морфологические изменения опухолевой ткани под действием низкочастотного фонофореза с цитостатиками полностью коррелируют с клиническими данными и подтверждают его положительное противоопухолевое действие.

Наблюдая за больными, получившими ультразвуковое лечение, было обращено внимание на одну существенную закономерность, которая оказала немаловажное влияние на определение тактики лечения больных.

У ряда больных, прекративших лечение после 3-4 или 6-7 сеансов по причинам, не связанным с проводимой терапией, была отмечена полная регрессия опухоли, когда больные спустя 2-3 недели являлись уже для продолжения лечения.

Анализируя подобные наблюдения, мы предположили, что при локальной химиотерапии низкочастотным ультразвуком в зоне поражения возможно создается "депо" химиопрепаратов, воздействующих на эпухоль и после окончания фонофореза цитостатиков.

С целью изучения механизма проникающего действия локальной шмиотерапии низкочастотным ультразвуком проведены электронно-

микроскопические исследования более глубоких слоев опухоли, не подвергшихся прямому воздействию ультрафонофореза цитостатиков, т.к верхние слои после такого воздействия быстро некротизируются.

При электронно-микроскопическом исследовании не было обнаружено явных разрушений клеточной мембраны или мембран органелл Но косвенные признаки говорят о том, что эти явления имели место.

Прежде всего после лечения повышалось количество клеток с признаками вакуолизации цитоплазмы. Вакуольная дистрофия - процесс обратимый, однако продолжительное воздействие патогенного фактор; может привести к гибели клеток. Она характеризовалась большим ко личеством цитоплазматических вакуолей, наполненных прозрачное жидкостью. Эта картина дополнялась набуханием митохондрий и arpa нулярной цитоплазматической сети. Именно агранулярная цитоплазма тическая сеть является "внутриклеточной губкой", т.е. главным место\ захвата воды (Авцын А.Н. Шахламов В.А., 1979). В нашем случае мь наблюдали увеличение числа клеток с расширенной агранулярной ци топлазматической сетью.

При исследовании наиболее выраженные изменения наблюдалиа в группе базальнокпеточных раков (таблица №7).

Таблица №7.

Ультраструктурные изменения опухолевых клеток в процессе лечения.

До лечения После лечения Разница

Изучаемые Выявленные показателеу

группы нарушения кол-во % кол-во % %

клеток клеток

плоскоклеточный вакуолизация 91 22,8 106 26,5 3,7

рак расшир. АЦС 59 14,8 83 21 6.2

базальноклеточный вакуолизация 87 21,8 178 44.5 22,7

рак расшир. АЦС 34 9.5 84 21 11,5

Количество клеток с вакуолизацией цитоплазмы после лечени! увеличилось на 22,7%, а количество клеток с расширенной агрануляр ной цитоплазматической сетью - на 11,5%. Различие против исходны) цифр достоверны: р<0,001. В группе плоскоклеточных раков количестве клеток с вакуольной дистрофией после лечения возрастало недостовер

но - на 3,7% (р >0,2), а с расширенной агранулярной цитоплазматиче-ской сетью достоверно - на 6,2% (р<0,05). По-видимому, базальнокле-точные раки более чувствительны к воздействию фонофореза цитоста-тиков.

Таким образом, проведенные электронно-микроскопические исследования выявили нарастание дистрофических изменений в раковых клетках в процессе лечения, выразившихся в усилении вакуолизации клеток и расширении агранулярной цитоплазматической сети. На основании этих данных можно считать, что ультраструктурные изменения в более глубоких слоях опухоли, не подвергшихся прямому воздействию низкочастотного ультразвука в сочетании с цитостатиками, не противоречат высказанному выше предположению о возможности создания "депо" химиопрепаратов.

Созданное таким образом "депо" химиопрепаратов в зоне поражения дает основание уменьшить количество лечебных процедур. Другими словами, необязательно продолжать ультразвуковую терапию до полной регрессии опухоли. Полная регрессия опухоли может быть отмечена через 2-4 недели после окончания ультразвукового лечения в количестве 5-7 процедур.

Анализ клинических наблюдений показал, что ни в одном из 130 случаев ультразвуковое воздействие не повреждало окружающие здоровые ткани, не вызывало мстастазирования и стимуляцию опухолевого роста, не оказывало отрицательного влияния на течение сопутствующих заболеваний.

Вполне удовлетворительны и косметические результаты, т.к. лечение завершается полной эпителизацией тканей после резорбции опухоли.

Нами изучены отдаленные результаты лечения рака кожи и губы у 116 больных, сроки наблюдения которых колебались от 3-х до 5-ти и более лет. Из общего числа больных, получавших ультразвуковую терапию. 3-х и 5-летняя выживаемость составила 100%, т.е. все 116 больных,

первично излеченных ультразвуком, живы и находятся под наблюдет ем. Рецидивы возникли у 2 больных (1,7%), леченных низкочастотны] ультразвуком по поводу рецидивов рака нижней губы после лучевог лечения. У 1 больного возобновление роста опухоли началось спустя года после ультразвуковой терапии. Вновь возникший рецидив излече повторным ультразвуковым воздействием. У 2-го больного рост опухс ли возобновился спустя 6 лет после окончания лечения. Этому больном произведено хирургическое лечение.

Таким образом, проведенные нами исследования по разработке применению низкочастотной ультразвуковой дезинтеграции в сочетг нии с цитостатиками свидетельствуют о возможности внедрения в кш ническую онкологию нового нетрадиционного метода лечения поверз ностно расположенных злокачественных опухолей, а именно рака губ] и кожи, особенно в тех случаях, когда другие известные методы лечени невозможны или неэффективны.

ВЫВОДЫ

1. Применение низкочастотного ультразвука в сочетании с хикп опрепаратами приводит к полной регрессии опухоли у 84% больных р< ком нижней губы с достижением большей эффективности лечения больных с рецидивными опухолями (92%>) и у 93 - 97% больных рако кожи как с первичными, так и с рецидивными опухолями.

2. В среднем курс лечения до полной регрессии опухоли с впол! удовлетворительными косметическими результатами составляет 12-1 сеансов и зависит от размеров опухоли, наличия воспалительных явл! ний и трофических изменений в тканях.

3. Ультразвуковое воздействие не повреждает окружающие оп; холь здоровые ткани, не вызывает метастазирования и стимуляцию оп; холевого роста, не оказывает отрицательного влияния на течение сопу: ствующих заболеваний.

4. Отдаленные результаты лечения низкочастотным ультразвуке в сочетании с химиопрепаратами можно считать благоприятными: р<

цидивы выявлены только у 1,7% больных при сроках наблюдения от 3 до 5 лет и более.

5. Обнаруженные морфологические изменения в опухолевой ткани под действием низкочастотного фонофореза с цитостатиками полностью коррелируют с клиническими данными и подтверждают его положительное противоопухолевое действие.

6. Противопоказаний для проведения низкочастотной ультразвуковой терапии не отмечено.

7. Ультразвуковое воздействие на раковую опухоль кожи и губы в сочетании с цитостатиками отличается простотой выполнения, что дает возможность его широкого применения в амбулаторных условиях.

Практические рекомендации.

1. Низкочастотная ультразвуковая терапия в сочетании с химиоп-репаратами может быть применена при лечении больных с первичными и рецидивными раковыми опухолями кожи и губы, особенно у больных с рецидивными опухолевыми процессами и у больных с неблагоприятной локализацией опухоли в области углов глаз. век. носа, ушной раковины.

2. Ультразвуковое воздействие на опухоль следует осуществлять с помощью ультразвукового хирургического аппарата "ЛОРА-ДОН" с частотой, колебаний 45 кГц в течение 3-5 минут по лабильной методике контактным способом через двухслойную марлевую салфетку, смоченную раствором адекватного цитостатика.

3. В случаях сопровождения опухолевого процесса перифокаль-ным воспалением с нагноением перед применением противоопухолевых препаратов целесообразно выполнять низкочастотный фонофорез антибиотиков после определения чувствительности к ним микрофлоры.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Антиоксидантные ферменты как маркеры чувствительности опухоли к химиопрепаратам.// III Всесоюзная конференция

"Биооксидант". Тезисы докладов,- Москва .- 1989,- Т.2.- С.2-3 (соавт Чиж Г.И., Поляков В.М.. Архангельская A.B., Карташов С.З., Ланки

B.З.).

2.Импрегнационная химиотерапия низкочастотным ультразвукоь рака кожи JIOP органов и нижней губы.// Материалы региональной на учно-практической конференции оториноларингологов и расширенной: пленума РНЛО.- Иркутск, 20-21 июня 1990,- М..- 1990,- С. 128-12! (соавт. Чиж Г.И.).

3. Использование антиоксидантных ферментов в качестве крите рия чувствительности опухоли к химиопрепаратам.// Тезисы Всесоюзно го симпозиума "Биохимия опухолевой клетки".- Минск,- 1990.- С. 124 125 (соавт. Вайнер О.М.. Чиж Г.И.).

4. Применение импрегнационного фонофореза цитостатиков npi лечении рака кожи и нижней губы. Методические рекомендации да практических врачей.- Ростов-на-Дону,- 1991.- 5 с. (соавт. Чиж Г.И.).

5. Наш опыт низкочастотного фонофореза цитостатиков при ле чении рака кожи головы и шеи.// Актуальные вопросы диагностики i лечения злокачественных опухолей головы и шеи.- Саратов, 1991 (соавт Чиж Г.И., Вайнер О.М.).

6. Низкочастотный импрегнационный фонофорез цитостатико при лечении рака кожи и нижней губы.// Материалы Всероссийской нё учно-практической конференции онкологов.- Ростов-на-Дону, 1991

C.75-80 (соавт. Чиж Г.И.).

7. Лекарственная терапия рецидивов рака кожи и губы.// Лекарст венный компонент в лечении онкологических больных. Сб. науч. тр М., 1992.- С. 47-52 (соавт. Чиж Г.И., Вайнер О.М.).

8. Клинико-морфологические параллели при лечении рака кож головы, шеи и губы низкочастотным импрегнационным фонофорезо] цитостатиков.// Способы и механизмы повышения противоопухолево защиты в онкологии: Сб. статей.- М., 1993,- С.118-123 (соавт. Чиж Г.И Чиж Л.А., Ратнер О.Н., Непомнящая Е.М., Тартанова Т.М.).

9. Лечение больных раком кожи и губы фонофорезом цитостати-ческих препаратов. Журнал ушных, носовых и горловых болезней.-1993.-№1.-С.13-15 (соавт. Чиж Г.И.).

10. Противоопухолевое действие низкочастотного фонофореза ци-гостатиков при лечении рака кожи и губы в оценке электронной микроскопии.// Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов "Проблемы современной онкологии".- Ростов-на-Дону,-1995,- С.533-534 (соавт. Чиж Г.И., Гудцкова Т.Н.).

Изобретения

1. Способ лечения поверхностно расположенных опухолей.// Авторское свидетельство № 1686726 от 22.06.91 (соавт. Каменцев A.C., Чиж Г.И., Кацман М.В., Бордюшков Ю.Н., Саввина С.А.)

тпечатано в НПП "Кораы-Микро" (8632) 53-96-97,53-65-00,53-08-63 г Ростов-на-Дону, Горького 268; заказ экз.100