Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка лекарственных форм на основе лютенурина

На правах рукописи

КАЧАЛИН ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ

РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ЛЮТЕНУРИНА 14.04.01 — Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

11 ПАР 2015

Москва-2015

005560310

005560310

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР)

Научный руководитель: Кандидат фармацевтических наук Охотникова Валентина Федоровна

Официальные оппоненты:

Саканян Елена Ивановна, доктор фармацевтических наук, профессор ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, директор Центра фармакопеи и международного сотрудничества

Алексеев Константин Викторович, доктор фармацевтических наук, профессор ФГБУ «НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова», зам. директора по инновационной деятельности

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

Защита состоится « 30 » марта 2015 года в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 006.070.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений» (ФГБНУ ВИЛАР) (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7

Автореферат разослан «. ¿1

А.И. Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены преимущественно зарубежные (до 80%), часто дорогостоящие лекарственные препараты. В своем послании Федеральному Собранию 4 декабря 2014 г. Президент указал на необходимость проведения политики импортозамещения и обеспечения населения качественными и доступными по цене лекарствами, в значительной степени, собственного производства в течение трёх-пяти лет. В Федеральной целевой программе «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российский Федерации на период до 2020 г.» представлена стратегическая задача по восстановлению отечественной Фарминдустрии. В этой связи являются актуальными разработка и внедрение новых оригинальных отечественных препаратов.

Инфекционные гинекологические заболевания, вызванные смешанными вагинальными инфекциями, от которых иногда приходится лечиться годами, являются самой распространенной патологией в акушерско-гинекологической практике и часто сопровождаются развитием хронических воспалительных процессов, нередко приводящих к бесплодию, выкидышам и даже к онкологическим заболеваниям. Основным средством терапии вагинальных инфекций в настоящее время являются антибиотики с высокой антимикробной активностью, которые можно использовать в гинекологии. Однако, в настоящее время часто наблюдается устойчивость микрофлоры к таким препаратам при их длительном применении, что приводит к хроническому течению заболевания. Внедрение в клиническую практику новых поколений антибактериальных препаратов решает проблему лишь на короткое время, поскольку этот процесс сопровождается возникновением резистентных штаммов микроорганизмов.

При этом, в комплексной терапии вагинальных инфекций хорошо себя зарекомендовали антимикробные противовоспалительные препараты растительного происхождения, для которых характерно отсутствие формирования к ним лекарственной устойчивости микроорганизмов. Такие препараты обладают малой токсичностью, хорошей переносимостью в терапевтических дозах и минимальным побочным действием.

В связи с этим, создание вагинальных антимикробных препаратов широкого спектра действия растительного происхождения, предназначенных для лечения инфекционных гинекологических заболеваний, является актуальной задачей.

Перспективным в этом отношении представляется лютенурин, выделенный из кубышки желтой в отделе фитохимии ВИЛАР, обладающий редким сочетанием широкого спектра антимикробной активности в отношении грамположительных бактерий, патогенных грибов и паразитических простейших с противовоспалительным действием. Отмечая локальный характер патологии, целесообразно было разработать рациональные вагинальные лекарственные формы лютенурина в виде суппозиториев и быстрорастворимых таблеток, отличающихся высокой биологической доступностью действующего вещества и минимальным раздражающим и другими побочными действиями.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является разработка оптимального состава и технологии изготовления стабильных вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина и их стандартизация.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

- исследовать физико-химические и технологические свойства лютенурина;

- теоретически и экспериментально обосновать состав и технологию изготовления вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина и исследовать их технологические и физико-химические свойства;

- провести биофармацевтические исследования динамики высвобождения действующего вещества из суппозиториев методом in vitro;

- установить показатели качества лекарственных форм с целью их стандартизации;

- изучить стабильность лекарственных форм в процессе длительного хранения в естественных условиях;

- на основании полученных результатов разработать нормативно-техническую документацию на лекарственные формы (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).

Научная новизна работы

Изучены физико-химические и технологические свойства лютенурина.

С использованием методик электронной и оптической микроскопии определены морфология и размер частиц лютенурина, влияющие на биодоступность действующего вещества.

На основании данных литературы и экспериментальных исследований обоснован выбор вспомогательных веществ и разработаны оптимальный состав и технология изготовления вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина, а также исследованы их технологические и физико-химические свойства, обеспечивающие биодоступность действующего вещества и фармакологический эффект лекарственных форм.

Проведены биофармацевтические исследования динамики высвобождения действующего вещества из суппозиториев методом in vitro. Показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность биологически активного вещества, выявлено преимущество основы Витепсол (Witepsol) W-35 перед Твердым жиром, Тип А. При этом установлено, что предложенный состав обеспечивает максимальную биодоступность действующего вещества.

Результаты изучения реологических показателей суппозиториев при различных температурах показали влияние основ на структурно-механические свойства лекарственной формы, преимущество основы Witepsol W-35 перед Твердым жиром, Тип А и позволили обосновать оптимальные условия для проведения технологических операций получения суппозиториев.

С использованием компьютерных расчетов и метода тонкослойной хроматографии доказано отсутствие химического взаимодействия лютенурина с Твином-80.

Подобраны оптимальные условия анализа лютенурина в лекарственных формах, разработаны методики его количественного определения, валидирована методика количественного определения лютенурина в быстрорастворимых таблетках.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- проект ФС «Суппозитории лютенурина вагинальные 0,003 г»;

- опытно - промышленный регламент ОПР № 04868244-02-2014 на производство суппозиториев лютенурина 0,003 г;

- проект ФС «Таблетки лютенурина быстрорастворимые 0,003 г»;

- опытно - промышленный регламент ОПР № 04868244-04-2014 на производство быстрорастворимых таблеток лютенурина0,003 г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления, постановке цели, выборе объектов исследования, непосредственном участии на всех этапах исследования от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, проведении экспериментальных исследований, обобщении полученных данных и их статистической обработке.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.01 - «Технология получения лекарств». Результаты проведенных исследований соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты анализа технологических параметров субстанции, таблеточных масс и полученных лекарственных форм (ЛФ);

- результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии получения вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина;

результаты биофармацевтических исследований по высвобождению действующего вещества из суппозиториев методом in vitro;

- результаты проведения комплексных исследований по разработке методов контроля качества;

- результаты изучения стабильности и условий хранения вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток для обоснования сроков их годности.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и доложены на V Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нанобиотехнологий и инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов», Москва, октябрь 2009 г.; 65 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, январь 2010 г.; I научно - практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине», Москва, февраль 2013 г.; Первой научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, 2013 г.; XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, апрель 2013 г.; конференции «Основные аспекты развития мегаполисов и фармацевтических кластеров, подготовки и усовершенствования специалистов фармацевтического профиля» в рамках XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель2013 г; Международной конференции «Стратегия развития мегаполиса (некоторые аспекты), Москва, 2013 г; XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2014 г.; II научно-практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения», Москва, февраль 2014 г.; Всероссийской

конференции с международным участием «От растения к препарату: традиции и современность», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Ивановича Шретера, Москва, апрель 2014 г.; II научно-практической конференции «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, декабрь 2014 г.

Связь задач исследований с проблемным планом НИР

Диссертационная работа выполнена в соответствии с «Программой фундаментальных и приоритетных прикладных исследований Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по научному обеспечению развития АПК Российской Федерации на 2011 - 2015 годы».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 7 статей, входящих в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), трех глав экспериментальной части, заключения, списка сокращений, списка литературы, включающего 136 источников, в том числе 35 иностранных, списка иллюстративного материала, 9 приложений. Работа содержит 22 рисунка и 37 таблиц.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе на основании обзора данных литературы описаны вагинальные инфекции и методы их лечения, фармакологические, токсикологические, физико-химические свойства лютенурина, источник и способы его получения. Охарактеризованы суппозитории как лекарственная форма, современные основы, используемые для их изготовления, отражены преимущества суппозиториев и. методы оценки их качества. Отражены преимущества быстрорастворимых таблеток, их, основные принципы и особенности технологии изготовления, современные вспомогательные вещества, используемые в технологии быстрорастворимых таблеток.

Во второй главе «Объекты и методы исследования» приведены сведения об объектах изучения, о методах и приборах, используемых в экспериментах.

Третья глава посвящена изучению физико-химических и технологических свойств лютенурина, разработке состава и технологии изготовления вагинальных суппозиториев лютенурина и разработке методов контроля их качества.

В четвертой главе представлены результаты по разработке состава и рациональной технологической схемы получения быстрорастворимых таблеток лютенурина и установлению показателей их качества.

Объекты и методы исследования

Объектами исследования являлись лютенурин, представляющий собой сумму гидрохлоридов димерных серосодержащих фуранохинолизидиновых алкалоидов из кубышки желтой (преимущественно, нуфлеина и тиобинуфаридина), суппозиторные основы, суппозитории вагинальные, таблеточные массы, быстрорастворимые таблетки лютенурина. В исследованиях использовали лютенурин, полученный в условиях производства ЗАО «ФАРМЦЕНТР ВИЛАР» следующих серий: 01082010, 02082010, 03082010.

Микрофотографии субстанции сделаны с помощью поляризационного микроскопа Nikon Eclipse LV 100 POL и камеры Nikon DS-2mv. Использовали объектив х10 и х20 (ув. х150 и хЗОО с учётом увеличения фотоаппарата).

Исследование микроскопических признаков проводили на сканирующем электронном микроскопе JEOLJSM - 6490 LV

Хроматографирование в тонком слое сорбента проводили на пластинах «Сорбфил».

Сыпучесть определяли по массовой скорости истечения и углу естественного откоса на приборе ВП 12 А. Для определения проводили пять параллельных измерений.

Исследование остаточной влажности проводили экспресс методом определения массовой доли влаги на анализаторе влажности «ЭВЛАС-2М».

Испытание прочности на давление таблеток проводили на приборе ТВ-24 фирмы «Эрвека» («Erweka»), тест на истираемость - на барабанном фриабиляторе типа ТАР фирмы «Эрвека» («Erweka»), имеющем внутри барабана 12 лопастей. Скорость вращения барабана 20 об/мин., время вращения 5 мин.

Испытания проводили на 20 таблетках, которые предварительно взвешивали с точностью до 0,001г.

Определение однородности дозирования лекарственных форм лютенурина проводили с помощью метода УФ-спектрофотометрии в условиях количественного определения.

Для определения времени полной деформации использовали тестер для суппозиториев Erweka «RM 30».

Изучение высвобождения лютенурина из разработанных образцов суппозиториев оценивали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому. Диффузия лютенурина протекала через целлофановую мембрану при температуре 32 °С ± 0,5 °С в термостате. Отбор проб диализата проводили через заданные промежутки времени - 15, 30, 45, 60, 120, 180 минут по 3 мл пипеткой с обязательным восполнением диализной среды.

При разработке методик качественного и количественного определения лютенурина в пересчете на нуфлеин использовали стандартный образец нуфлеина, полученный в отделе фитохимии ФГБНУ ВИЛАР.

Статистическую обработку результатов количественного определения проводили в соответствии с требованиями ГФ XI изд.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Изучение физико-химических и технологических свойств лютенурина

С биофармацевтической точки зрения оптимально введение действующего вещества в состав лекарственной формы в максимально дисперсном состоянии. В этой связи начальным этапом исследований при разработке лекарственных форм явилось изучение растворимости лютенурина.

Изучение растворимости активного вещества проводили по методике ГФ XI, вып. 1, с. 175. В качестве растворителей использовали воду очищенную, спирт этиловый 95%, пропиленгликоль (ПГ), полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ), твин-80, Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Растворимость лютенурина в различных растворителях

Растворитель Температура Растворимость Температура Растворимость

Вода очищенная 20 °С растворим - -

Спирт этиловый 95° 20 °С растворим - -

ПГ 20 °С нерастворим 40 °С умеренно растворим

ПЭГ-400 20 °С нерастворим 40 °С умеренно растворим

Твин-80 20 °С нерастворим 65 °С медленно растворим

Как видно из представленных в таблице 1 данных, лютенурин легко растворим в воде и 95% этиловом спирте, медленно растворим в полиэтиленгликоле-400 и пропиленгликоле, но при нагревании до 40°С процесс растворения значительно ускоряется. В связи с этим, в качестве растворителя лютенурина выбрана вода очищенная.

Микроскопическое исследование лютенурина

Одним из важнейших фармацевтических факторов, влияющих на параметры технологических показателей биологически активного вещества, является комплекс таких физико-химических характеристик, как форма и размеры частиц, степень кристалличности. Нами проведены исследования по изучению микроскопических признаков порошка лютенурина.

На рисунке 1 представлены микрофотографии частиц лютенурина, полученные методом поляризационной световой микроскопии.

Установлено, что частицы лютенурина размером 50 - 100 мкм имеют округлую форму с неровными краями, но встречаются и плоские частицы многоугольной формы.

Рисунок 1 - Микрофотографии частиц лютенурина, полученные методом поляризационной

световой микроскопии

Исследование микроскопических признаков проводили на сканирующем электронном микроскопе JEOLJSM - 6490 LV, при этом пробы покрывали 24 нм (50 сек при 40 мА) слоем платины в автоматическом коутере JEOL auto fine coater JFC - 1600. На рисунке 2 представлены микрофотографии частиц лютенурина, полученные методом электронной сканирующей микроскопии.

Рисунок 2 - Микрофотографии частиц лютенурина, полученные методом электронной сканирующей микроскопии

Установлено, что лютенурин представляет собой конгломераты частиц округлой и вытянутой формы, соединенные между собой и напоминающие скелет колонии коралловых полипов и относится к аморфным веществам.

В результате микроскопических исследований можно предположить хорошую растворимость в воде и неудовлетворительные технологические характеристики субстанции.

Изучение технологических характеристик лютенурина

Физико-химические свойства действующих веществ влияют на их технологические характеристики, являющиеся вторичными, т.к. относятся не к отдельной частице, а к их скоплению. Наиболее важными из них в процессе разработки лекарственных форм являются сыпучесть, угол естественного откоса, насыпная масса. Результаты проведенных исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2- Технологические характеристики лютенурина

№ экспериментального образца Сыпучесть, г/с Угол естественного откоса, градус Насыпная плотность, кг/м3

Свободное падение После уплотнения

1 0,85 30 300 440

2 0,80 32 310 450

3 0,78 30 310 440

4 0,80 31 280 420

5 0,82 30 300 440

Как видно из таблицы, лютенурин обладает низкой сыпучестью и насыпной плотностью.

Разработка состава и технологии вагинальных суппозиториев

Среди лекарственных форм важное место занимают суппозитории, применению которых в последнее время придают большое значение. Использование их позволяет пролонгировать лечебный эффект, особенно в очаге воспаления, и, в некоторых случаях, снизить дозу.

При разработке вагинальных суппозиториев нами использованы гидрофильные и липофильные основы с добавлением поверхностно-активных веществ и эмульгаторов. С целью выбора оптимального состава суппозиториев, содержащих лютенурин, нами были изготовлены экспериментальные образцы на различных основах. Составы экспериментальных образцов представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Составы экспериментальных образцов суппозиториев лютенурина

Компоненты Л» состава

I 2 1 4

Лютенурин, г 0,003 0,003 0,003 0,003

Пропилен гликоль г 0,250 - - -

Моноглицериды, (МГД 94), г 0,140 - - -

Твин-80 , г 0,040 0,035 0,035 -

Твердый жир, тип А, г 1,067 1,450 - -

\Vitepsol \V-35, г - - 1,450 -

Вода очищенная, г - 0,012 0,012 0,012

ПЭГ-400:ПЭГ-1500 (1:9) - - - 1,485

Масса суппозитория, г 1,500 1,500 1,500 1,500

Оценку качества разработанных суппозиториев проводили согласно требованиям ГФ XI. Важным показателем качества суппозиториев, содержащих лютенурин, является показатель рН, поскольку, согласно литературным данным, наиболее высокое бактериостатическое действие лютенурина проявляется при рН 7,3 - 7,6. Результаты исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4- Показатели качества образцов суппозиториев яютенурина

№ состава Показатели качества

Описание Средняя масса, г рН водного раствора Время полной деформации, мин. Прочность, кг

1 2 3 4 5

1 Суппозитории светло-желтого цвета с вкраплениями 1,430 6,68 11 0,8

2 Суппозитории светло-желтого цвета, однородные 1,445 6,65 12 1,8

3 Суппозитории светло-желтого цвета, однородные 1,552 7,08 12 1,6

4 Суппозитории светло-желтого цвета, однородные 1,524 6,:27 35 (время растворения) 1,2

Из данных таблицы 4 видно, что все образцы отвечали требованиям, предъявляемым к качеству суппозиториев по показателям времени полной деформации, средней массы. Однако, суппозитории состава 1 имели наименьшую прочность и вкрапления частиц лютенурина на срезе.

Суппозитории состава 4 также были недостаточно прочными, имели более низкий, чем остальные образцы, показатель кислотности, а кроме того, основа данного состава обладает дегидратирующими свойствами, что из-за незначительного объема влагалищного отделяемого может вызвать раздражение слизистой. Таким образом, дальнейшие исследования проводили с суппозиториями составов 2 и 3.

Исследование совместимости компонентов суппозиториев, содержащих лютенурин

Для прогнозирования длительного хранения лекарственной формы исследована совместимость компонентов суппозиториев. С этой целью было проведено молекулярное моделирование нуфлеина ангидродихлорида, Твина-80 и продукта их взаимодействия. Молекулярное моделирование показало, что алкалоид нуфлеина ангидродихлорид взаимодействует с Твином-80, образуя супрамолекулярный ассоциат с минимальной потенциальной энергией ассоциации (сольватации) 23,9 ккал/моль для моноассоциата. Компьютерные расчеты сделаны с помощью программы «ММ2» и «Molecular Dinamics» (ChemOffice 2004). ЗЭмодели нуфлеина, Твина-80 и ассоциата нуфлеина с Твином-80 представлены на рисунках 3-5.

Рисунок 3 - 3D модель нуфлеинаангидродихлорида

Рисунок 4 - 3D модель Твина- 80

Рисунок 5 - Ассоциатнуфлеина с Твином -80

Для подтверждения отсутствия химического взаимодействия исследуемых компонентов образцы препарата оценивали методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Сорбфил»,.На линию старта пластины наносили растворы лютенурина в воде и этаноле 96%, растворы лютенурина с Твином - 80 в воде и этаноле 96% и хроматографировали в подвижной фазе (бензол: серный эфир: аммиак 25%) в соотношении 30:14:0,44. На полученной хроматограмме в парах йода были обнаружены основные зоны адсорбции желтого цвета, соответствующие тиобинуфаридина дигидрохлориду и нуфлеина бисангидродихлориду, на которой видно отсутствие химического взаимодействия нуфлеина и Твина- 80. Схема ТСХ-хроматограмм водного и спиртового растворов лютенурина, водного и спиртового растворов Твина -80 с лютенурином представлена на рисунке 6.

Rp 0,9

со О О ООО

Rr= 0,5

Рис. 6. Схема ТСХ - хроматограммы водного раствора лютенурина (1), спиртового раствора лютенурина (2), водного раствора Твина - 80 с лютенурином (3), спиртового раствора

Твина - 80 с лютенурином (4).

Rf = 0,9 -тиобинуфаридина дигидрохлорид;1У = 0,5 - нуфлеина бисангидродихлорид.

На хроматограмме не обнаружено дополнительных пятен - продуктов взаимодействия Твина - 80 с компонентами лютенурина.

Таким образом, показано отсутствие химического взаимодействия нуфлеина и Твина-80, что позволяет прогнозировать длительный срок хранения данной лекарственной формы.

Изучение влияния температурного фактора на реологические свойства суппозиториев лютенурина

Для технологического процесса изготовления суппозиториев важно сохранять оптимальную вязкость основы, во многом влияющую на показатели качества лекарственной формы, поэтому представляется актуальным изучение влияния температурного фактора на реологические характеристики суппозиториев. В свою очередь, характер основы также влияет на структурно-механические свойства суппозиторной массы. Критерием выбора основы была сравнительная оценка ее реологических характеристик, которые определяли по структурно-механическим параметрам, полученным с помощью ротационного вискозиметра «Reotest-2» типа RV (BRD) с цилиндрическим устройством при 35°С, температуре тела человека (37°С) и предполагаемой температуре проведения технологического процесса изготовления лекарственной формы (40±2°С).

Была проведена оценка таких реологических показателей как касательное напряжение сдвига и эффективная вязкость и рассчитаны их величины. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для

изучаемых суппозиторных масс на основе Витепсол (\Vitepsol) \V-35 и Твердый жир, Тин А, при температуре 35°С представлены на рисунках 7 и 8.

а б

Рисунок 7 - График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе \yitepsol \V-35 при

температуре 35°С.

Рисунок 8 - График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе Твердый жир, Тип А, при

температуре 35°С.

Анализ реограмм показывает, что имеет место образование восходящей и нисходящей ветвей, так называемой, «петли гистерезиса». Это доказывает наличие в структуре суппозиторной массы восстанавливающихся после разрушения коагуляционных связей, и подтверждает тиксотропные свойства композиции, которые обеспечивают восстановление её структуры после механических воздействий во время технологического процесса и равномерное распределения биологически активного вещества в лекарственной форме.

На основании исследований можно сделать вывод, что масса на основе Витепсол (\Vitepsol) \V-35 имеет более значительную площадь «петли гистерезиса», что свидетельствует о большей глубине структурообразования в системе и подтверждает высокие тиксотропные свойства композиции.

Кривые кинетики деформации суппозиториев и их логарифмические графики в координатах «скорость сдвига - напряжение сдвига» в области изменения градиентов

скорости течения от малых к большим на основах Витепсол (\Vitepsol) \V-35 и Твердый жир, Тип А, при температуре 37°С представлены на рисунках 9 и 10 соответственно.

а б

Рисунок 9 - График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе \Vitepsol \V-35 при

температуре 37°С

1 8

/

—у /

5- /

/

/

А

Л' та 3-2-1 0 1Щ()Г) 2 3 4 5

а б

Рисунок 10 - График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе Твердый жир, Тип А, при

температуре 37°С

Было также показано, что структурно-механические свойства обеих суппозиторных масс при температуре 40°С практически не отличаются от таковых при температуре 37°С. Это свидетельствует о том, что тепловая обработка суппозиторной массы начиная с 37°С обеспечивает степень текучести, позволяющую проводить технологические операции по изготовлению лекарственной формы, при достаточно низких температурах, что дает большой экономический эффект и положительно влияет на качество и стабильность суппозиториев, изготовленных на липофильной основе. При этом суппозитории на основе Витепсол (\Vitepsol) \V-35 имеют более выраженные тиксотропные свойства.

Исследование кинетики высвобождения лютенурина из суппозиториев, изготовленных на различных основах

С целью окончательного выбора состава суппозиториев, было проведено исследование кинетики высвобождения лютенурина из суппозиториев, изготовленных

на основах Witepsol W-35 и Твердый жир, Тип А. Одним из методов изучения биодоступности действующего вещества является метод равновесного диализа (по Крувчинскому). Кинетика высвобождения лютенурина из исследуемых основ представлена на рисунке 11.

Анализ полученных кривых показывает, что высвобождение лютенурина в опытах in vitro из обеих основ в первые 40-45 мин происходит аналогично, но далее скорость высвобождения активного вещества из основы Witepsol W-35 происходит более интенсивно и через 2,5 часа достигает 75%.

Рисунок 11 - Кинетика высвобождения лютенурина из суппозиториев

Таким образом, основа Witepsol W-35 в данном случае является более предпочтительной и входит в окончательный состав суппозиториев лютенурина, указанный в таблице 5.

Таблица 5 - Состав суппозиториев лютенурина

Компонент Масса, г

Лютенурин (ФСП 42-....) 0,003

Вода очищенная (ФС 42-2619-97) 0,012

Твин-80 (ФС 42-2540-88) 0,035

Witepsol W-35 (EP\USP) 1,450

Масса суппозитория 1,500

Разработка технологии изготовления суппозиториев лютенурина

Технология изготовления суппозиториев состоит из основных стадий получения жировой фазы путем сплавления основы с Твином-80, растворения лютенурина в воде очищенной, введения водной фазы в жировую основу, формования, фасовки и упаковки суппозиториев. Особенностью технологии изготовления является стадия получения концентрата лютенурина с частью жировой основы (1:10), поскольку дозировка лютенурина составляет всего 0,003 г. Технологическая схема изготовления вагинальных суппозиториев лютенурина представлена на рисунке 12.

Рисунок 12 - Технологическая схема производства суппозиториев лютенурина

Идентификация и разработка метода количественного определения лютенурина в суппозиториях

Для подтверждения подлинности в проекте ФС предложена качественная реакция на алкалоиды (с реактивом Драгендорфа), для обнаружения лютенурина - цветная реакция с раствором п-диметиламинобензальдегидом в концентрированной серной кислоте, характерный УФ-спектр и метод ТСХ.

В ходе исследования было установлено, что УФ-спектры поглощения нуфлеина и лютенурина идентичны и имеют максимум поглощения при длине волны 293±2 нм. (рисунок 13 (а)).Определение проводят в соответствии с ГФ XII изд.

Для количественной оценки содержания лютенурина предложена методика спектрофотометрического определения суммы алкалоидов в пересчете на нуфлеин. УФ-спектр основы, представленный на рисунке 13 (б), позволил установить наличие

поглощения в рабочей области спектра от 200 до 250 нм, что не мешает спектрофотометрическому определению лютенурина, который имеет максимум поглощения при длине волны 293±2 нм.

УФ спектр поглощения водного извлечения из суппозиториев лютенурина представлен на рисунке 13 (в).

На основании проведенных исследований были рассчитаны метрологические характеристики количественного определения лютенурина в суппозиториях, представленные в таблице 6.

Рисунок 13 - УФ-спектр поглощения 95 % спиртового раствора лютенурина и нуфлеина (а), основы (б) и водного извлечения из суппозиториев лютенурина (в).

Таблица 6 - Метрологическая характеристика методики количественного определения __лютенурина в суппозиториях вагинальных с лютенурином _

F Хер Sx Р,% t(p,f) Дх А,±,%

10 0,00295 0,00003122 95 2,23 0,0002309 7,81

Из данных таблицы видно, что относительная ошибка определения не превышает ±7,81%.

Отсутствие систематической ошибки было показано при использовании метода добавок стандарта лютенурина (Таблица 7).

Таблица 7 - Результаты опытов с добавками стандарта лютенурина при определении

Содержание лютенурина, мг Добавлено, мг Найдено лютенурина, мг Должно быть найдено лютенурина, мг Отклонение, мг Относительная ошибка, %

0,003 0,0008 0,0037 0,0038 -0,0001 -2,63

0,003 0,0015 0,0046 0,0045 +0,0004 +0,00018

0,003 0,0023 0,005 0,0053 -0,00025 -4,8

0,003 0,003 0,0061 0,006 +0,0001 +1,7

Изучение стабильности суппозиториев лютенурина в процессе хранения

Стабильность суппозиториев изучали на трех экспериментальных сериях при температуре от +2 до +10°С. Качество препарата оценивали через 3, 6, 12 и 15 месяцев хранения. Результаты анализа в процессе хранения, представлены в таблице 8.

Проведённые испытания на микробиологическую чистоту показали соответствие экспериментальных образцов суппозиториев вагинальных с лютенурином 0,003 г требованиям проекта ФС и ГФ XII, ч.1, раздел 32 по микробиологической чистоте.

Как видно из таблицы 8, проанализированные образцы отвечали требованиям, заложенным в проекте ФС по всем показателям.

Были проведены испытания на микробиологическую чистоту суппозиториев вагинальных лютенурина в процессе хранения. Результаты испытаний представлены в таблице 9. Определён срок годности суппозиториев 1 год.

03082013 02082013 01082013 - серии

6 мес. 3 мес. 1 Момент 1П10Т0Н 1 год 3 мес. 1 год 9 мес. 6 мес. ? * - 1 год 3 мес. 1 год 9 мес. 1 6 мес. 3 мес. : б 2 "18 Срок хранен ия

4* О 4ь ■С. о 5 V» о о о 14.11 14.08 о V» о о 4ь О 1%

О 4*. О ГО о о о 4* о ■и. о 4^. о о о 4ь к> о 4Ь о о 4^ О О 111

соответствует соответствует соответствует , соответствует соответствует соответствует соответствует [ соответствует соответствует соответствует соответствует [ соответствует ^ соответствует соответствует 1 ч 3 3 - ■2 > ^ ^ 5 ? 5 с с £ ^ а ,з ^ 5 Ш11 1 3 § "3 5 г 1 "1" э 1 ¡1 1 ?1"5 5? ШШII II1II.¡11 |1 £

соответствует соответствует соответствует соответствует 1 соответствует соответствует соответствует | соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует ^ & 1 д ? £ * * г £ - г ь . §

соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует [ соответствует соответствует соответствует соответствует | соответствует соответствует соответствует соответствует И >; 1 ? Й 1 1 ? 6 1 г ; 5 | 1 1 3 •5 5 1.1

соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 1 соответствует соответствует соответствует соответствует | соответствует соответствует соответствует - | = 1 3 | г 1г!| ||1| 111=111 ИРШ 5

соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует | соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 1 соответствует соответствует соответствует 1 I 1 1 ° д

1,541 1,511 о 1,481 1,551 1,554 1,567 П--547 1,537 1,457 1,523 1,554 | 1,504 1,442 о чО Средняя масса (отклонение от средней массы) 1,425-1,575 г.

X не более 37 °С не более 37 °С « X X X X X т X X X

П О п п П О П О о П о о п § О О Температура плавления не баке 37 V

-о -о ь "ю о-, чо о & 00 ЧО С\ о 4^ Ъ» о Я4 р\ Р1 Р4 = рН6,5-7,5

0,0031 0,0026 0.0029 0.0033 0,0027 0,0028 0,0029 1 £00*0 0,0032 0,0026 0,0029 I 0,0032 0,0030 ; 0,0029 ] 0,0027 Оонорооность дозирования: лютеиурин в пересчете на нуфлеинО,00255-0,00345 г.

0,0031 0,0028 1 0,0029 0,0028 | 0,0028 0,0030 0,0029 0,0030 КОО'О 0,0028 0,0028 о о о о О о 0,0031 0,0029 Количественное определение: лютенурин в пересчете на нуфлеинО,0027-0,0033 г.

ч

I

3 о

а э

9 мес. 15.052014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 1,564 не более 37 °С 7,2 0,0027 0,0030

1 год 15.08.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 1,534 не более 37 °С 7,3 0,0028 0,0028

1 год 3 мес. 17.11.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 1,449 не более 37 °С 6,0 0,0029 0,0031

Таблица 9 - Показатели микробиологической чистоты суппозиториев вагинальных с лютенурином 0,003 г в процессе хранения

№ серии Срок хранения Дата анализа Общее число аэробных бающий н фибов (суммарно) в 1 г. или в 1 мл. не более 10' Этсробактсрии и другие |раммотрицательные бактерии (суммарно) в 1 г. или в 1 мл. не более 10' Рясискижишлепщикка в 1 г. или в 1 мл. (отсутствие) Staphyiococcn.saiirai.sl г.илии 1 мл. (отсутствие)

1 2 3 4 5 6 7

В момент изготовления 14.08.2013 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

3 месяца 14.11.2013 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

6 месяцев 14.02.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

— 9 месяцев 15.052014 не более 103 не более 10 отсутствие отатствие

12 месяцев 15.08.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

1 год 3 месяца 17.11.2014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

В момент изготовления 14.08.2013 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

3 месяца 14.11.2013 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

©о 6 месяцев 14.02.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

9 месяцев 15.052014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

12 месяцев 15.08.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

1 год 3 месяца 17.11.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

В момент изготовления 14.08.2013 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

3 месяца 14.11.2013 не более 101 не более 10 отсутствие отсутствие

6 месяцев 14.02.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

9 месяцев 15.052014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

12 месяцев 15.08.2014 не более 103 не более 10 отсутствие отсутствие

1 годЗ месяца 17.11.2014 не более 101 не более 10 отсутствие отсутствие

Разработка состава и технологии быстрорастворимых таблеток лютенурина

Газообразующие таблетки являются одной из современных лекарственных форм, т.к. обеспечивается скорость и полнота всасывания, точность дозирования и устойчивость при хранении действующего вещества. Основная трудность в создании таких лекарственных форм состоит в предотвращении в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов химического взаимодействия входящих в них органических кислот и солей щелочных металлов, так как даже незначительные количества влаги в таблеточной массе могут спровоцировать взаимодействие между данными компонентами. Составы экспериментальных таблеточных смесей представлены в таблице 10.

Таблица 10 — Составы таблеточных смесей

Компоненты № состава

1 2 3 4

Лютенурин, г 0,003 0,003 0,003 0,003

МКЦ Ауюе190,г 0,227 - - -

МКЦ Ау1се1101, г - 0,227 - -

Етс1ех, г - - 0,227 -

Ьайоргезэ, г - - - 0,227

Лимонная кислота, г 0,070 0,070 0,070 0,070

Гидрокарбонат натрия, г 0,200 0,200 0,200 0,200

Масса таблетки, г 0,500 0,500 0,500 0,500

С целью выбора оптимального состава таблеток была проведена оценка экспериментальных образцов таблеточных масс различных составов по технологическим характеристикам. Результаты исследований представлены в таблице 11.

Таблица 11 - Технологические характеристики таблеточных смесей

№ таблеточной смеси Сыпучесть, г/с Угол естественного откоса, градус Насыпная плотность, кг/м3

до уплотнения после уплотнения

1 4,4 27,0 354,7 475,4

2 3,04 35,3 413,4 481,2

3 10,84 19,3 542,6 683,7

4 6,35 21,7 504,8 578,6

Одним из требований при оценке качества данной лекарственной формы являлся показатель рН водного раствора, поскольку максимальное бактериостатическое действие лютенурина проявляется при рН 7,3-7,6.

Одновременно необходимо было учитывать химический состав, гарантирующий стабильность вещества в слабокислой или нейтральной среде. Совокупности указанных требований удалось достигнуть подбором необходимого соотношения газообразующих вспомогательных веществ в составе лекарственной формы, что отражено в таблице 12.

Таблица 12 - Показатели рН таблеток при различных соотношениях

газообразующих компонентов

Компоненты К° состава

1 2 3 4 5

Лютенурин, г 0,003 0,003 0,003 0,003 0,003

Лимонная кислота, г 0,070 0,070 0,090 0,090 0,090

Гидрокарбонат натрия, г 0,150 0,200 0,175 0,163 0,200

Эмдекс, г 0,257 0,227 0,232 0,244 0,207

Масса таблетки, г 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500

рН 5,6 6,3 4,9 5,8 6,5

В результате исследований был выбран состав № 5 с рН 6,5, представленный в таблице 13.

_Таблица 13 - Состав таблеток лютенурина_

Компонент Масса, г

Лютенурин (ФСП 42-,...) 0,003

Лимонная кислота безводная (ГОСТ 53040-2008) 0,090

Гидрокарбонат натрия (ТУ 6-46-032-91) 0,200

Етс1ех (№) 0,202

Стеариновая кислота (ГОСТ 9419-78) 0,005

Масса таблетки 0,500

Наибольшее распространение при изготовлении быстрорастворимых таблеток получили раздельное влажное гранулирование кислотных или щелочных составляющих газообразующей системы и прямое прессование.

Поскольку оптимальная разовая доза в таблетке составляет всего 0,003 г, а Эмдекс (Ет(1ех) обладает связующими свойствами, создаёт хорошую текучесть и сжимаемость, нами был применён метод прямого прессования как наиболее экономичный. Введение активного вещества в состав таблеток осуществляли методом тритурации с Эмдексом (Етс1ех) в соотношении 1:10 соответственно. Технологическая схема получения быстрорастворимых таблеток лютенурина представлена на рисунке 12.

Таблетки, изготовленные по разработанным составу и технологии отвечали требованиям ГФ XI изд., вып 2, стр. 154-157.

Идентификация и разработка метода количественного определения лютенурина в таблетках

Разработаны критерии подлинности и нормы содержания лютенурина в пересчете на нуфлеин. В процессе разработки руководствовались ранее определенным максимумами поглощения лютенурина при длине волны 293 ± 2 нм. Измерение проводили в соответствии с ГФ XII изд.

Для количественной оценки содержания лютенурина в таблетках вагинальных предложена методика количественного определения суммы алкалоидов спектрофотометрическим методом.

Были определены метрологические характеристики методики количественного определения суммы алкалоидов в пересчете на нуфлеин в таблетках вагинальных с лютенурином, представленные в таблице 14.

Таблица 14 - Метрологическая характеристика методики количественного определения суммы алкалоидов в пересчете на нуфлеин в таблетках вагинальных с лютенурином

{ Хер Эх Р,% Дх Е,%

10 0,0029 0,0000909 95 2,23 0,000203 ±6,9

ВР 1.1 Саниг&рк%юбр%боте%

производственных

помещений

БР 1.2.С«ННГ&рН»Я обр4ботк&

060РУД014НК1

БР 1.3. Саннтфн&я

ПОРТ ОТО* К4 т<хнопогти« стой

од«ждыиперсон1пакргбот«

БР 1.4. Подг отоЕка хозщгх*

БР 1.5. Потученив очгаценнок

ХОДЫ

ВР 2.1.Взхешкх»нив и просенхише сьфья

ВР 1. Санитарная

Км обработка.

производства

ВР.2. Подготовка сырья Кт Км

ТП. 3.1 Изготоикюм кокцентр»т1 лютенурина.

ТП.З.2. Подг ото ПС4 М1СС к длхт&бтшхфохиаи Кх

ТПЗ.З. Т*б гетирохаиие и обеспылвхши«

ТП 3. Изготохление

таблеток

Кт Кх Кл

УМО 4.1. Упаковка таблеток

У МО 4.2 Шр®ирохк* готового продует*«

УМО. 4.Уиахохка и марвирох к*. готохото

ПрОЩ?ХТ4

Готовый продукт. Карантинное хранение

Потери механически

Потери механкчесю!

Потери

Т1ТНХАКИЧ&СКИ

На склад

Рисунок 12 - Технологическая схема получения быстрорастворимых таблеток лютенурина

Из данных таблицы 14 видно, что относительная ошибка определения не превышает ±6,9%.

Методика количественного определения лютенурина в пересчете на нуфлеин в быстрорастворимых таблетках была валидирована. Полученные результаты позволяют оценить метод положительно по параметрам: правильность; прецизионность: сходимость, воспроизводимость; линейность и диапазон; специфичность; аналитическая область. Метод количественного определения суммы алкалоидов лютенурина, в пересчёте на нуфлеин, в таблетках вагинальных с лютенурином даёт результаты, соответствующие нормативной документации.

Изучение стабильности таблеток в процессе хранения

С целью определения сроков хранения таблеток быстрорастворимых лютенуринаОДЮЗ г были изготовлены и заложены на хранение образцы экспериментальных серий. Проведён качественный и количественный анализ препаратов в момент изготовления, через 3, 6, 9, 12 и 15 месяцев. Определён срок годности таблеток 1 год.

Результаты анализов по хранению быстрорастворимых таблеток представлены в таблице 15.

Проведённые испытания на микробиологическую чистоту показали соответствие экспериментальных образцов таблеток вагинальных быстрорастворимых с лютенурином 0,003 г требованиям проекта ФС и ГФ XII, 4.1, раздел 32 по микробиологической чистоте.

Таблица 15 - Показатели качества таблеток вагинальных быстрорастворимых с лютенурином0,003 г в процессе хранения

Срок-хранения проведения контроля Описание: таблетки без оболочки, двояковыпуклая </юрма, гладкая поверхность, от Подлинность Средняя масса (отклонение от средней массы) 0.475- 0,525 г. Время раство рения не более 5 минут Pli 6.5-7,5 Однородное»! дотровання: лютенурин в нуфлепн 0,00255-0.00145 e. Колнчеептечн определение: лк/тенурнч в чуфлечн 0.0027-0,0033

СФМ Качественная реакция на алкаюиды с реактивом Црагендорфа Цветная реакция с раствором п-диметилами нобе н ча льдегидом в концентрированной (л юте три н) Метод ТСХ

Совпадете поглощения при 293 ±2 ни Красно-оранжевое окрашивание Красно-оранжевое окрашивание, переходящее при нагревании в Четко видны пятна нуфлеинабисангидрох лорида с Я/ окаю 0,5 тиобинуфаридинадиг идрохлорида с К/ около 0.9

1 i 4 6 7 9 10 11 12 13

m О <N h-О О Момент ия 08.07.2013 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,484 3 6,6 0,0028 0,0028

3 мес. 08.10.2013 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,502 3 6,8 0,0032 0,0029

6 мес. 13.01.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,513 4 6,8 0,0034 0,0031

9 мес. 08.04.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,487 3 6,7 0,0026 0,0028

1 год 08.07.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,487 4 6,8 0,0029 0,0029

1 год 3 мес. 08.10.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,498 4 6,8 0,0031 0,0028

02072013 Момент изготовлен ия 08.07.2013 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,512 4 7,2 0,0026 0,0030

3 мес. 08.10.2013 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,518 5 6,9 0,0031 0,0032

6 мес. 13.01.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,493 4 7,0 0,0029 0,0032

9 мес. 08.04.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,495 4 6,8 0,0029 0,0032

1 год 08.07.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,511 4 6,8 0,0026 0,0029

1 год 3 мес. 08.10.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,510 3 6,9 0,0025 0,0028

Момскт югоювлен 08.07.2013 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,524 4 7,0 0,0030 0,0031

3 мес. 08.10.2013 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,503 5 7,2 0,0028 0,0028

о гм 6 мес. 13.01.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,517 5 7,4 0,0029 0,0029

О С) 9 мес. 08.04.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,489 4 6,2 0,0031 0,0028

1 год 08.07.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,498 3 6,8 0,0029 0,0030

1 год 3 мес. 08.10.2014 соответствует соответствует соответствует соответствует соответствует 0,521 3 7,2 0,0032 0,0031

Как видно из представленных данных, проанализированные образцы отвечали требованиям, заложенным в проекте ФС по всем показателям.

Результаты испытаний на микробиологическую чистоту таблеток вагинальных быстрорастворимых лютенурина 0,003 г в процессе хранения представлены в таблице 16.

Таблица 16-Показатели микробиологической чистоты таблеток вагинальных быстрорастворимых слютенурином 0,003 г в _процессе хранения_

Срок хранения Дата анализа Общее число атробнъи бактерий и грибов (суммарно) в 1 г. или в 1 мл. не более 10* Эктсробактерии и другие граммотрнцательные бактерии (суммарно) в 1 т. или в 1 мл. не более 101 Рьеи^ото па заегщихмл В 1 Г. ИЛИ в 1 мл. (отсутствие) Staphylococcus aureus 1 г. илив 1 мл. (отсутствие)

1 4 6 7

В момент изготовления 08 07.2013 не более 105 не более 10 отсутствие отсутствие

«л 3 месяца 08.10 2013 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

о 6 месяцев 13 01 2014 не более 101 не более 10 отсутствие отсутствие

О 9 месяцев 08 04.2014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

О 12 месяцев 08.07.2014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

1 год 3 месяца 08.10 2014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

В момент изготовления 08.07.2013 не более 10* не более 10 Отсутствие отсутствие

f> 3 месяца 08.10.2013 не более 10® не более 10 отсутствие отсутствие

е> 6 месяцев 13.01.2014 не более 101 не более 10 отсутствие отсутствие

о 9 месяцев 08.04.2014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

о 12 месяцев 08.07.2014 не более 10® не более 10 отсутствие отсутствие

I год 3 месяца 08.10.2014 не более 10" не более 10 отсутствие отсутствие

В момент изготовления 0807.2013 не более 101 не более 10 отсутствие отсутствие

3 месяца 08.10.2013 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

о 6 месяцев 13 01.2014 не более 10" не более 10 отсутствие отсутствие

о 9 месяцев 08.04.2014 не более 10* не более 10 отсутствие отсутствие

о 12 месяцев 08.07.2014 не более 10® не более 10 отсутствие отсутствие

1 год 3 месяца 08.10.2014 не боле« 10* не более 10 отсутствие отсутствие

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.Ha основании изучения литературных данных показана актуальность разработки вагинальных антимикробных лекарственных препаратов на основе лютенурина.

2. Изучены физико-химические и технологические свойства лютенурина и структурно-механические свойства используемых основ при разработке суппозиториев. На основании полученных данных разработаны состав и технология суппозиториев вагинальных с использованием основы Witepsol W-35 и проведена оценка их качества в соответствии с требованиями ГФ XI изд., вып. 2 и дополнительными тестами.

3. Разработаны методы определения подлинности и количественного определения лютенурина в вагинальных суппозиториях.

4. Методом in vitro исследована биодоступность действующего вещества в вагинальных суппозиториях.

5. Разработаны состав и технология таблеток вагинальных быстрорастворимых, содержащих лютенурин, отвечающих требованиям ГФ XI изд., вып. 2 и международных фармакопей по тесту растворимости.

6. Разработаны методы определения подлинности и количественного определения лютенурина в таблетках вагинальных быстрорастворимых.

7. Изучена стабильность, вагинальных лекарственных форм, содержащих лютенурин. На основании проведенных исследований установлены сроки годности: I год для суппозиториев и таблеток.

8. Разработаны проекты ФСП и ОПР на суппозитории и таблетки вагинальные, содержащие лютенурин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В. Исследование физико-химических и технологических свойств лютенурина из кубышки желтой / Актуальные проблемы нанобиотехнологии и инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов: V Российская научно-практическая конференция материалы конференции / Российская академия естественных наук. - М.: РАЕН., 2009. - С. 94-95.

2. Качалин Д.С., Качалина Т.В., Охотникова В.Ф, Шейченко О.П., Толкачев О.Н. Изучение совместимости вспомогательных веществ при разработке лекарственных форм лютенурина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. 65 региональная конференция по фармации и фармакологии, Пятигорск, 2010. -С.193-194.

3. Качалин Д.С., Отц Н.Ю. Шипучие гранулы и таблетки - перспективные лекарственные формы. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. -№ 10. -С. 13-16.

4. Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Балакина М.В., Качалин Д.С., Семкина O.A., Отц Н.Ю., Саканян K.M. Современное состояние и перспективы развития технологии твердых лекарственных форм для внутреннего применения с растительными сухими экстрактами. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2012. - №1 - С. 139-143.

5. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В. Особенности разработки фитопрепаратов антимикробного действия на основе лютенурина // Сеченовский вестник. -2013.- №1(11). - С.76-77.

6. Качалин, Д. С. Разработка состава и технологии вагинальных таблеток антимикробного действия // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - № 5. -С. 35.

7. Качалин, Д. С. Технологические аспекты разработки вагинальных суппозиториев лютенурина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - № 5.-С. 35-36.

8. Поляков H.A., Дубинская В.А., Качалин Д.С., Мизина П.Г., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Сокольская Т.А. Исследование взаимодействия лекарственного и вспомогательных веществ в таблетках методом дифференциально-сканирующей калориметрии // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2013. -№ 11.-С. 103-108.

9. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Малышева H.A., Родичева Е.В. Технологические аспекты разработки вагинальных суппозиториев лютенурина / Молодые ученые и фармация XXI века: сборник научных трудов научно-практической конференции. -М„2013.-С. 77-79.

10. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Малышева H.A., Родичева Е.В. Разработка состава и технологии вагинальных таблеток антимикробного действия / Молодые ученые и фармация XXI века: сборник научных трудов научно-практической конференции. -М., 2013. -С. 73-76.

П.Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В. Комплексные исследования по разработке лекарственных форм лютенурина антимикробного действия / Человек и лекарство: XX Российский национальный конгресс: сборник материалов конгресса. - М., 2013. - С. 351352.

12. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В. Современные подходы комплексной разработке фитопрепаратов на основе лютенурина. / Основные аспекты развития мегаполисов и фармацевтических кластеров, подготовки и усовершенствования специалистов фармацевтического профиля» в рамках ХХ-ого Российского национального конгресса «Человек и лекарство»: материалы конференции. -М., 2013. - С. 195-199.

13. Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Балакина М.В., Джавахян М.А., Семкина O.A., Качалин Д.С., Климова Е.И., Сокольская Т.А., Михеева Н.С.. Современные мягкие лекарственные формы содержащие фитопрепараты // Вопросы биологической, медицинской и фарм. химии. -2013. -№9. - С.16-19.

14. Асграханова М.М., Поляков H.A., Дубинская В.А., Качалин Д.С., Охотникова В.Ф. Влияние вспомогательных веществ на биологическую активность действующего вещества в лекарственной форме. / Стратегия развития мегаполиса (некоторые аспекты): тезисы докладов Международной конференции. - М., 2013. - С.389-397.

15. Качалин, Д.С. Перспективная лекарственная форма антимикробного действия для местного применения /Человек и лекарство: тезисы докладов XXI Российского национального конгресса. - М., 2014. - С.258-259.

16. Качалнн Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Толкачев O.H., Кунакова Н.В. Исследование совместимости компонентов вагинальных суппозиториев, содержащих лютенурин / От растения к препарату: традиции и современность: сборник научных трудов Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Ивановича Шретера. - М., 2014 г. - С.211-215.

17. Качалнн Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В. Влияние вспомогательных веществ на качественный и количественный состав быстрорастворимых таблеток антимикробного действия. Сеченовский вестник, №1 (15) - 2014. - с. 126-128. Материалы II научно -практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения в медицине» 27 февраля 2014 г., Москва.

18. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина T.B., Малышева H.A., Родичева Е.В. Исследование изменения структурно-механических свойств вагинальных суппозиториев лютенурина антимикробного действия под влиянием температурного фактора // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. -№12. - С. 47-48.

19. Качалин Д.С., Охотникова В.Ф., Качалина T.B., Малышева H.A., Родичева Е.В. Изучение влияния температурного фактора на реологические свойства вагинальных суппозиториев лютерурина антимикробного действия / Молодые ученые и фармация XXI века: сборник научных трудов научно-практической конференции. - М., 2014. - С. 262-265.

Подписано в печать:

17.02.2015

Заказ № 10534 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru