Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Котов, Александр Юрьевич :: 1999 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ И ИММУНИТЕТА.
1.2. МЕТОДЫ ИЗМЕРЕНИЯ ЦИТОКИНОВ.
1.2.1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.
1.2.2. ИММУНОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.
1.3.РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
1.3.1.ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (ФНОос).
1.3.2. ИНТЕРЛЕЙКИН-1 (ИЛ-1).
1.3.3. ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (ИЛ-6).
1.3.4. ИНТЕРЛЕЙКИН-8 (ИЛ-8).
1.4. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ПРИ МЕСТНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ.
1.4.1. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЬШ ЦИТОКИНЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ.
1.4.2. ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ПРИ ЗАЖИВЛЕНИИ РАН.
1.4.3. РОЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГЛАЗ.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
ГЛАВА III. ПОЛУЧЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА МОНОКЛОНАЛЬНЫХ И
ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ К ЦИТОКИНАМ И РАЗРАБОТКА
ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТ-СИСТЕМ.
3.1. РАЗРАБОТКА ИФА ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИЛ-1 ß ЧЕЛОВЕКА.
3.2. РАЗРАБОТКА ИФА ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИЛ-1а ЧЕЛОВЕКА.
3.3 .РАЗРАБОТКА ИФА ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИЛ-8 ЧЕЛОВЕКА.
3.4. РАЗРАБОТКА ИФА ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФНОа ЧЕЛОВЕКА.
ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЦИТОКИНОВ КЛЕТКАМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ИХ
СОДЕРЖАНИЕ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ.
ГЛАВА V. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЖТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ МЕСТНО В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЯХ.
5.1. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ДЕСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
ЛЕГКИХ.
5.2. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ОДОНТОГЕННЫМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
5.3. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ИЛ-1Ь В СЛЕЗНОЙ ЖИДКОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГЛАЗ.
ГЛАВА VI. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ КЛЕТКАМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ.
ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ.:.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Котов, Александр Юрьевич, автореферат
Актуальность проблемы.
В ответ на различные инфекционные агенты или повреждение тканей происходит синтез и секреция низкомолекулярных протеинов, объединенных под общим названием "цитокины". Продукция цитокинов служит первым звеном активации неспецифической резистентности, а затем и специфического иммунитета (Van Deuren, 1992). Среди большого количества открытых в настоящее время цитокинов можно выделить наиболее важные в развитии воспалительного ответа, так называемые провоспалительные цитокины, продуцируемые моноцитами/макрофагами - ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-8 (Фрейдлин И.С., 1995). Провоспалительные цитокины индуцируют и развивают воспалительные реакции, направленные на деструкцию и удаление патогена; отвечают за развитие как местной воспалительной реакции, так и острофазового ответа организма (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1995). Использование разнообразных методов для оценки уровней продукции провоспалительных цитокинов клетками крови и в различных биологических жидкостях стало очень важным, так как цитокины являются регулирующими и связующими молекулами, вовлеченными в патогенез многих заболеваний человека (T.L.Whiteside, 1994). В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании роли провоспалительных цитокинов в норме и при патологии (Oppenheim et.al.,1994; Tomson, 1994). Однако роль отдельных цитокинов в патогенезе заболеваний человека, особенно при местных воспалительных процессах, полностью не выяснена, кроме того, в литературе существует масса противоречивых данных по данному вопросу. Среди методов количественного определения уровней продукции цитокинов наиболее оптимальными являются иммуноферментные методы, которые высоко специфичны, просты и быстры в исполнении. Поэтому создание диагностических иммуноферментных тест-систем для количественного определения уровней продукции провоспалительных цитокинов как местно, так и системно при различных патологиях, является очень важным для оценки цитокинового статуса и может служить существенным дополнением в понимании причин заболевания и методов его лечения. Кроме того, в последние годы появились новые иммуномодулирующие препараты на основе рекомбинантных цитокинов и, несомненно, очень важным является изучение фармакокинетики этих препаратов, а также способности индуцировать другие цитокины. Все это открывает новые возможности исследования иммунного статуса человека и принципов его коррекции.
Цель работы: Разработка диагностических иммуноферментных тест-систем для количественного определения ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа и изучение продукции провоспалительных цитокинов при различных воспалительных процессах.
Задачи исследования:
1. Получить моноклональные и поликлональные антитела к ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа человека.
2. Разработать диагностические иммуноферментные тест-системы для количественного определения ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа в различных биологических жидкостях.
3. Исследовать уровни продукции провоспалительных цитокинов клетками периферической крови и уровни их содержания в сыворотках крови здоровых доноров.
4. Изучить продукцию провоспалительных цитокинов в очаге воспаления, клетками периферической крови и изменения их уровней в сыворотке крови при различных типах инфекционных и аутоиммунных процессов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Получены панели моноклональных антител, специфически взаимодействующих с ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа человека. На основе моноклональных и поликлональных антител созданы высокочувствительные диагностические тест-системы, позволяющие проводить количественное определение данных цитокинов в различных биологических жидкостях человека.
2. Определены нормальные значения продукции ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа клетками периферической крови и их содержание в сыворотке крови здоровых доноров.
3. При местных воспалительных процессах уровни продукции провоспалительных цитокинов в очаге воспаления значительно повышены по сравнению с соответствующими показателями в сыворотке крови и коррелируют с активностью воспалительного процесса.
4. Повышенные уровни продукции ИЛ-1(3 и ФНОа мононуклеарами периферической крови больных туберкулезом легких коррелируют с нарастанием тяжести клинических проявлений заболевания и неблагоприятной динамикой в ходе лечения.
Научная новизна работы: Получены панели моноклональных антител к ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа. На основе моноклональных антител разработаны иммуноферментные диагностические тест-системы для количественного определения провоспалительных цитокинов в различных биологических жидкостях человека. Впервые проведено комплексное изучение продукции основных провоспалительных цитокинов в динамике развития разных типов местных воспалительных процессов и некоторых инфекционных заболеваний человека.
Научно-практическая значимость: Получены диагностические тест-системы для количественного определения провоспалительных цитокинов, позволяющие исследовать механизмы развития местных и системных воспалительных процессов у человека. Определение уровня провоспалительных цитокинов может быть использовано для диагностики и подбора адекватной терапии при лечении различных воспалительных заболеваний.
Реализация результатов работы: Разработанные тест-системы внедрены и используются во Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины МЧС РФ, НИИ фтизиопульмонологии, НИИ оторинолярингологии и логопатологии для диагностики различных патологических процессов и подбора адекватной терапии.
Апробация работы: Материалы диссертации представлены и обсуждены на: 4-й Международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы", Санкт-Петербург, 21-25 мая 1996г.; 1-м съезде Международного Цитокинового Общества и Международного Общества Исследователей Интерферонов и Цитокинов, 6-10 октября, 1996г., Женева, Швейцария; 5-й Международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы", Санкт-Петербург, 21-25 мая 1997г.; 2-м съезде Международного Цитокинового Общества и Международного Общества Исследователей Интерферонов и Цитокинов, 25-30 октября 1998г., Иерусалим, Израиль.
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 15 научных работ.
Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 126 страницах текста и состоит из обзора литературы, главы материалов и методов, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, списка литературы, включающего 16 отечественных и 132 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 7 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах"
ВЫВОДЫ:
1. Получены панели моноклональных антител к ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-8 и ФНОа человека. На основе моноклональных и поликлональных антител созданы высокочувствительные диагностические тест-системы для определения уровня продукции данных провоспалительных цитокинов в различных биологических жидкостях человека.
2. Определены уровни продукции ИЛ-1р, ИЛ-8 и ФНОа клетками периферической крови и их содержание в сыворотке крови у здоровых доноров. Спонтанная продукция данных цитокинов наблюдалась у 38,5%, 61,5% и 19,2% доноров, соответственно. Индуцированная продигиозаном продукция отмечена у 100% доноров и составляла для ИЛ-1(3 - 2730±342 пг/мл, для ИЛ-8 - 3160±323 пг/мл и для ФНОа -476±78 пг/мл. В сыворотке крови здоровых доноров не было обнаружено ИЛ-1(3 и ИЛ-8, а ФНОа определялся у 12% доноров в количестве 11,5±7,03 пг/мл.
3. При бактериальных гнойно-деструктивных процессах содержание ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНОа в очаге воспаления значительно повышено и коррелируют с активностью воспалительного процесса в отличие от соответствующих показателей в сыворотке крови.
4. При местном воспалительном процессе в случае аутоиммунного ревматоидного увеита обнаружены высокие уровни ИЛ-1(3 в слезной жидкости, коррелирующие с тяжестью и активностью воспаления.
5. Генерализованный воспалительный процесс при туберкулезе легких сопровождается увеличением продукции ИЛ-1(3 и ФНОа мононуклеарами периферической крови. Повышенные уровни продукции цитокинов коррелируют с острым характером воспалительного процесса, его большей распространенностью, наличием полостей распада и неблагоприятной динамикой в ходе проводимой терапии.
Ill
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Котов, Александр Юрьевич
1. Абишева А.Б., Козаченко Н.В. Иммунологические нарушения в патогенезе острых абсцессов легких // Клиническая медицина. — 1991. — Т. 69. — №5. — С. 58-60.
2. Абишева А.Б., Цаплина И.Е., Баширова Е.С., Ламм Я.Э. Сравнительный анализ функциональной активности клеток бронхоальвеолярных смывов и периферической крови у больных острыми абсцессами легких // Клиническая хирургия. — 1991. — Т. 69. — № 1. — С. 74-76.
3. Власова Т.И. Иммунологические методы прогноза в хирургии осложненных катаракт: Автореферат дисс. .канд. мед. наук. М., 1995.
4. Галяпин A.C. Клинико-иммунологическая оценка и прогнозирование тяжести течения острой одонтогенной инфекции у детей. Автореферат дисс. .канд. мед. наук. Алма-Ата, 1987.
5. Зайцева Н.С., Канцельсон Л.А. Увеиты // М. — 1984.
6. Кетлинская О.С. Провоспалительные цитокины в патогенезе офтальмогерпеса. Автореферат дисс. .канд. мед. наук . СПб, 1995.
7. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. — 1995. — №3. — С.30-44.
8. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы // СПб. "Гиппократ". — 1992.- 256 С.
9. Ю.Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Заречнова Т.Ю. и др. Система и активность энергетических ферментов лимфоцитов у впервые выявленных больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. — 1988. — №6. — С. 55-59.
10. П.Майоров К.Б., Бочарова И.В. Функциональная активность у мышей оппозитных по чувствительности к экспериментальному туберкулезу // Проблемы туберкулеза. — 1996. — №1. — С. 8-10.
11. Робустова Т.Г., Ромачева И.Ф., Карапетян И.Ф. и др. Хирургическая стоматология. Под ред. Робустовой Т.Г. —М. "Медицина", 1990.
12. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике // Новости оториноларингологии и логопатологии. — 1997,—№2. —С. 10-16.
13. Симбирцев А.С., Попович A.M. Сфера применения рекомбинантного интердейкина-1 Р при лечении больных с имму но дефицитными состояниями при травме и сепсисе // Анестезиология и реаниматология. — 1996. —№4. — С. 76-78.
14. Терехова Т.В. Клинико-иммунологический мониторинг при посттравматическом внутриглазном воспалении; иммунокоррекция миелопидом. Автореферат дисс. .канд. мед. наук,-Краснодар, 1996.
15. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети //Иммунология. — 1995. — №3. — С. 44-48.
16. Aderka D., Le J., Vilcek J. EL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor production in cultured human monocytes, U937 cells and mice // J. Immunol. — 1989. — V. 143. — P. 3517 3523.
17. Ali H., Haribabu В., Richardson R.M. et al. Mechanisms of inflammation and leukocyte activation (Review) //Med. Clin. North. Am. 1997. - V. 81. - P. 1-28.
18. Arditi M., Manogue K.R., Caplan M., Yogev R. Cerebrospinal fluid cachectin/tumor necrosis factor-a and platelet-activating factor concentrations and severity of bacterial meningitis in children // J. Infect. Dis. — 1990. — V. 162. — P. 139- 147.
19. Arend W.P. IL1 antagonism in inflammatory arthritis I I Lancet. — 1993. — V. 341, —P. 155- 156.
20. Balcewicz-Sablinska M.K., Keane J., Kornfeld H., Remold H.G. Pathogenic Mycobacterium tuberculosis evads apoptosis of host macrophages by release of TNF-R2, resulting in inactivation of TNF-a // J. Immunol. — 1998. — Vol. 161. — P. 2636-41.
21. Bargetzi M.J., Lantz M., Smith C.G., Torti F.M., Olsson K., Eisenberg S.P., Starnes H.F. 1-0 Interleukin induces interleukin 1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding protein in humans // J. Cancer Res. — 1993. — V. 53. — P. 4010-4013.
22. Barnes P.F., Chatterjee D., Brennan P., Rea T.H., Modlin R.L. Tumor necrosis factor production in patients with leprosy // J. Infect. Immun. — 1992. — V. 60.p. 1441 . 1446.
23. Becker S, Quau J., Koren H.S., Haskill J.S. Constitutive and stimulated MCP-1, GRO alpha, beta, and gamma expression in human epithelium and bronchoalveolar macrophages // Am. J. Phys. 1994. - V. 266 (3 Pt 1). - P.L278-286.
24. Bekker L.G., Maartens G., Steyn L., Kaplan G. Selective increase in plasma tumor necrosis factor-alpha and concominant clinical deterioration after initiating therapy in patients with tuberculosis // J. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 178. — P. 580-4.
25. Bergeron A., Bonay M., Kambouchner M. et al. Cytokine patterns in tuberculous and sarcoid granulomas: correlations with histopatologic features of the granulomatous response // J. Immunol. — 1997. — Vol. 159. — P. 3034-43.
26. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status // Brit. J. Anaesthesia. — 1996. — V. 77. — P. 110 117.
27. Braaddus V., Hebert C.A., Vitangeol R.V. et al. Interleukin-8 is a major neutrophilic chemotactic factor in pleural liquid of patients with empiema //Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - V. 148. - P. 825 - 830.
28. Brandolini L., Bertini R., Bizzari C. et al. IL-ip primes IL-8-activated human neutrophils for elastase release, phospholipase D activity, and calcium flux //J. Leuk. Biol. 1996. - V. 59. -P. 427.
29. Borden E.C., Chin P. lnterleukin-6: a cytokine with potential diagnostic and therapeutic roles // J. of Lab. and Clinical Med. — 1994. — V. 123. — P. 824 -829.
30. Bromley L., McCarthy S., Stickland J.E., Lewis C.E., McGee J.O.'D. Non-isotopic in situ detection of mRNA for interleukin 4 in archival human tissue // J. Immunol. Methods. — 1994. — V. 167. — P. 47 54.
31. Chang H.R., Grau G.E., Perchere J.C. Role of TNF IL-1 in infections with Toxoplasma gondii // J. Immunol. — 1990. — V. 69. — P. 33 37.
32. Chen J.D., Lapier J.C., Sauder D.N. et al. Interleukin-l-alpha stimulates keratinocyte migration through an epidermal growth factor/transforming growth factor-alpha-independent pathway//J. Invest. Dermatol. 1995. - V. 104.-P. 729733.
33. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-slimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer // N. Engl. J. Med. — 1991. — V. 325. — P. 164 -170.
34. Damas P., Ledoux D., Nys M., Vrindts Y., De Groote D., Franshimont P., Lamy M. Cytokine serum level during severe sepsis in human IL-6 as a marker of severity // Annals of Surgery. — 1992. — V. 215, P. 356 362.
35. Danner R.L., Suffredini A.F., Van Dervort A.L. et al. Detection of interleukin 6 (IL-6) and interleukin 8 (IL-8) during septic shock in humans // Clin. Res. — 1990. — V. 38. — P. 352A.
36. De Vos A.F., Klaren V.N.A., Kijistra A. Expression of multiple cytokines and IL-1 (3-receptor-antagonist in the uvea and retina during endotoxin-induced uveitis in the rats// Invest. Ophth. Vis.Sci. -1994. -Vol. 35. -p. 3873-3883
37. De Vos A.F., Van Haren A.C. TNF-indused uveitis in the Lewis rat is associathed with ,intraocular IL-6 production.//Exp. Eye Resh.-1995.-Vol.60.-p.l99-207
38. De Vos A.F., Van Haren A.C., Verhagen C. Anti-TNF antibody treatment exacerbates endotoxin-indused uveitis in rats. // Exp.Eye Res. — 1996. — Vol.61. — P.667-675.
39. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism // Blood. — 1991. — V. 77. —P. 1627- 1652.
40. Dinarello C.A. The endogenous pyrogens in host defense interactions // Hospital Practice. — 1989. — V. 24. — P. Ill 138.
41. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist // Supplement to Nutrition. — 1995. — V. 11. — No. 5. — P. 492 495.
42. Dvonch V.M., Murphy R.J., Matsuoka J., Grotendorst G.R. Changes in growth factor level in human wound fluid // Surgery. 1992. - V. 112. - P. 18-23.
43. Emerson T.E., Lindsey D.C., Jesmok G.J., Duerr M.L., Fournel M.A. Efficacy of monoclonal antibody against tumour necrosis factor alpha in an endotoxemic baboon model // Circulation Shock. — 1992. — V. 38. — P. 75 84.
44. Endo S., Inada K., Inoue Y., Kuwata Y., Suzuki M., Yamashita H., Hoshi S., Yoshida M. Two types of septic shock classified by the plasma level of cytokines and endotoxin // Circulatory Shock. — 1992. — V. 38L. — P. 264 274.
45. Evans T.J., Cohen J. Immunotherapy of sepsis // J. Med. Microbiol. — 1993. — V. 38. — P. 237 239.
46. Fahey III T.J., Sherry B., Tracey K.J. et al. Cytokine production in a model of wound healing: the appearance of MIP-1, MIP-2, cachetin/TNF and IL-1 //Cytokine. -1990. V. 2. - P. 92 - 9.9.
47. Feiken E., Romer J., Eriksen J., Lurd L.R. Neutrophils express tumor necrosis factor-a during mouse skin wound healing // J. Invest. Dermatol. -1995.-V. 105.-P. 120-123.
48. Fish H., Gifford G. In vitro production of rabbit macrophage tumor cell cytotoxin // Int. J. Cancer. — 1983. — Vol. 32. — P. 467-479.
49. Franks W.A., Limb G.A., Stanford M.R. et al. Cytokine in human intraocular inflammation. // Curr. Eye Res. — 1992. — Suppl.ll. — P. 187-91.
50. Friberg D., Bryant J., Shannon W., Whiteside T.L. In vitro cytokine production by normal human peripheral blood mononuclear cells to measure their immunocompetence and state of activation // Clin. Diag. Lab. Immunol. — 1994. — V. 1. —P. 261 -268.
51. Friedland J.S., Hartley J.S., Hartley C.G. et al. Inhibition of ex vivo proinflammatory cytokine secretion in fatal Mycobacterium tuberculosis infection // Clin. Exp. Immunol. — 1995. — Vol. 100. — P. 233-8.
52. Friedland J.S., Hartley J.C., Hartley C.G. et al. Cytokine secretion in vivo following chemotherapy of Mycobacterium tuberculosis infection // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. — 1996. — Vol. — 90. — P.199-203.
53. Friedland J.S., Suputtaaongkol Y., Remick D.G. et al. Plasma interleukin-6, interleukin-8 and mortality in systemic and localised Gram-negative infection. (Abstract) // Cytokines. — 1991. — V. 3. — P. 508.
54. Fujii M., Sugamura K., Sano K., Nakai M., Sugita K., Hinuma Y. High-affinity receptor-mediated internalization and degradation of IL2 in human T cells // J. Exp. Med. — 1986. — V. 163. — P. 550 562.
55. Gallay P., Mach J.-P., Carrel S. Characterization and detection of naturally occurring antibodies against IL1-alpha and ELI-beta in normal human plasma // Eur. Cytokine Network. — 1991. — V. 2. — P. 329 338.
56. Goldring M.B., Krane S.M. Modulation by recombinant interleukin-1 synthesis of types I and III collagens and associated procollagen mRNA levels in cultured human cells// J. Biol. Chem. 1987. •- V. 262. - P. 16724 -16729.
57. Graziosi C., Pantaleo G., Gantt K.R., Portin J.-P., Demarst J.F., Gohen O.J., Sekaly R.P., Fauci A.S. Lack of evidence for the dichotomy of TH1 and TH2 predominance in HIV-infected individuals // Science. — 1994. — V. 265. — P. 248 252.
58. Hack C.E., De Groot E.R., Felt-Bersma R.J., Nuijens J.H., Strack Van Schijndel R.J., Eerenberg-Belmer A.J., Thijs L.G., Aarden L.A. Increased plasma level of interleukin-6 in sepsis // Blood. — 1989. — V. 74. — P. 1704 1710.
59. Hack C.E., Hart M., Strack van Schijndel R.J.M., Eerenberg A.J.M., Nuijens J.H., Thijs L.G., Aarden L.A. lnterleukin-8 in sepsis: Relation to shock and inflammatory mediators // Infection and Immunity. — 1992, — V. 60. — P. 2835 2842.
60. Hakkert B.C., Kuijpers T.W., Leeuwenberg J.F. et al. Neutrophil and monocyte adherence to and migration across monolayers of cytokine-activated endothelial cell: The contribution ofCD18, ELAM-1, and VLA-4 //Blood. -1991. V. 78. - V. 2721 - 2726.
61. Harada A., Sekido N., Akhoshi T. et al. Essential involvment of interleukin-8(lL-8) in acute inflammation Review. // J. Leuk. Biol. 1994. - V. 56. - P.559-564.
62. Havell E.A., Moldawer L.L., Helfgott D., Kilian P.L., Seghal P.B. Type 1 IL-1 receptor blockade exacerbates murine listeriosis // J. Immunol. — 1992. — V. 148. —P. 1486- 1492.
63. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manogue K.R., Palladino M.A. jr, Cerami A., Shires G.T., Lowry S.F. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia // Surgery, Gynecology and Obstetrics. — 1988. — V. 166. — P. 147 -153.
64. Hinshaw L.B., Emerson T.E., Taylor F.B., Chang A.C.K., Duerr M., Peer G.T., Flournoy D.J., White G.L., Kosanke S.D., Murray C.K., Xu R., Passey R.B.,
65. Fournel M.A. Lethal Staphylococcus aureus-induced shock in primates prevention of death with anti-TNF antibody // J. Trauma. — 1992. — V. 33. — P. 568 573.
66. Juffermans N.P., Verbon A., van Deventer S.J. et al. Tumor necrosis factor and interleukin-1 inhibitors as markers of disease activity of tuberculosis. // Am J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157. — P. 1328-31.
67. James K. Interactions between cytokines and a2~macroglobulin // Immunol. Today. — 1990. — V. 11. — P. 163 166.
68. Kasner-L; Chan-CC; Wliitcup-SM;Gery-I. The paradoxical effect of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) in endotoxin-induced uveitis./ZInvest-Ophthalmol-Vis-Sci. 1993. - Sep. -Vol. 34(10). -p. 2911-7.
69. Keane J., Balcewicz-Sablinska M.K., Remold H.G. et al. Infection by Mycobacterium tuberculosis promotes human alveolar macrophage apoptosis // Infect. Immunol. — 1997. — Vol. 65. — P. 298-304.
70. Ketlinsky S., Simbirtsev A., Poltorack A. et al. Purification and characterization of the immunostimulatory properties of recombinant human interleukin-113 // Eur. Cytokine Net. — 1991. —Vol. 2. — P. 17-26.
71. Kohler G., Milstein C. Continuous culture of fused cells secreting antibody of predefined specificity // Nature. — 1975. — Vol. 256. — P.495-497.
72. Kovacs E.J., DiPietro L.A. Fibrogenic cytokines and connective tissue production // FASEB. J. 1994.-V. 8.-P. 854-861.
73. Kronborn G., Hansen M.B., Svenson M. et al. Cytokines in sputum and serum from patients with cystic fibrosis and chronic pseudomonas aerugenosa infection as markers of destructive inflammation in the lung //Pediatr.Pulmonology.-1993.-V. 15.-P. 292-297.
74. Kuhn C. Pattern of lung repair. A morphologists view // Chest. 1991. - V.99.-P.80S.
75. Kupper T.S. The activated keratinocyte: a model for inducible cytokine ' production by non-bone marrow-derived cells in cutaneous inflammatory and immune responses //J. Invest. Dermatol. 1990. - V. 94. - P. 146S -150S.
76. Koch A.E., Polverini P.J., Kunkel S.L., Harlow L.A., DiPietro L.A., Elner Y.M., Elner S.G., Strieter R.M. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis // Science. — 1992. — V. 258. — P. 1798 1801.
77. Kurosowa T., Shimocala K., Cooperation on between accesory cells and T lymphocytes in paticuts with tuberculous pleurisy // Chest — 1991. — Vol.100.1. P. 1046-52.
78. Ledur A., Fitting C., David B. et al. Variable estimates of cytokine levels produced by commercial ELISA kits-improved results using international cetokine standarts // J. Immunol. Methods — 1995. — Vol. 186. — P. 171-180.
79. Maas-Szabowski, Fusenig N.E. Interleukin-1-induced growth factor expression in postmitotic and resting fibroblasts // J. Invest. Dermatol. -1996.-V. 107.-P.849-855.
80. Martin C., Sauzx P., Mege J.L., Perrin G, Papazian L., Gouin F. Prognostic value of serum cytokines in septic shock // Intensive Care Medicine. — 1994. — V. 20.1. P. 272 277.
81. Marty C., Misset B., Tamion F., Fitting C., Carlet J., Cavaillon J.M. Circulating interleukin-8 concentrations in patients with multiple organ failure of septic and nonseptic origin // Critical Care Medicine. — 1994. — V. 22. — P. 673 679.
82. May L.T., Viguet H„ Kenney J.S., Ida N., Allison A.C., Sehgal P.B. High levels of "complexed" interleukin 6 in human blood // J. Biol. Chem. — 1992. — V. 267.1. P. 19698- 19704.
83. McAllister S.K., Bland L.A., Arduino M.J., Wenger P.N., Jarvis W.R. Patient cytokine response in transfusion-associated sepsis // Infection and Immunity. — 1994. — V. 62. — P. 2126 2128.
84. McKay LA., Leigh I.M. Epidermal cytokines and their roles in cutaneous wound healing // British J. Dermatol. 1991. - V. 124. - P. - 513 - 518.
85. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R., Revhaug A., O'Dwyer S., Dinarello C.A., Cerami A., Wolpe S.A., Wilmore D.W. Detection of circulating tumour necrosis factor after endotoxin administration // N. Engl. J. Med. — 1988. — V. 318. —P. 1481 1485.
86. Millar A.B, Foley N.M, Singer M. et al. Tumor necrosis factor in bronchopulmonary secretion of patients with adult respiratory distress syndrome // Lancet. 1989, - V. 2. - P. 712 - 714.
87. Mire-Sluis A.R., Gaines-Das R., Thorpe R. Immunoassays for detecting cytokines: What are they really measuring? // J. Immunol. Meth. — 1995. — Vol. 186.—P. 157-160.
88. Mizutani H„ Black R„ Kupper T. Different strategies of interleukin-1 production and processing in keratinocytes and monocytes // Cytokine. -1989 V. l.-P. 7882.
89. Moore K.W., Viera P., Fiorentino D.F., Trounstine M.I., Kahn T.A., Mosmann T.R. Homology of cytokine synthesis inhibitory factor (IL10) to the Epstein-Barr virus gene BCRF1 // Science. — 1990. — V. 248. — P. 1230 1234.
90. Murray P.I., Hoekzema R., Van Haren M.A. et al. Aqueous humor interleukin-6 levels in uveitis. //Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. — 1990. — Vol.31(5). — P.917-920.
91. Mustafa M.M., Lebel M.H., Ramilo O. et al. Correlation of interleukin-113 and cachectin in celebrospinal fluid and outcome from bacterial meningitis // J. Pediatr. — 1989. —V. 115. —P. 208-213.
92. Naito T., Ohtsuka M., Ishikawa H. et al. Clinical significans of cytokine measurement in pleural effusion // Kekkaku. — 1997. — Vol. 72. — P. 565-72.
93. Nelson K.D. Chemotaxis under agarose // J.Immunol. 1975. - V. 115. - P. 1650-1656.
94. O'Garra A., Vieira P. Polymerase chain reaction for detection of cytokine gene expression // Curr. Opin. Immunol. — 1992. — V. 4 — P. 211 215.
95. Okano ML, Lukas R., Rugger D., Kesel T., Grau G., Leunberger P., Brandle E. Expression and release of TNF-alfa by explants of mouse cornea// Inv. Ophth.Vis.Sci. 1996. -Vol.37. - p. 1302-1310.
96. Oppenheim J.J., Rosso J.L., Gearing A.J. (eds). Clinical application of cytokines. Role in pathogenesis, diagnosis and therapy. // Cary. NC. Oxford University Press. —1994.
97. Petevka N., Lyach L., Voitenok N.N. Homologous ELISA for detection of oligomeric human TNF: properties of assay // J. Immunol. Meth. — 1995. — Vol. 186. —P. 161-166.
98. Planck S.P., Huang X., Robertson J.E.Cytokine m-RNA levels in rat ocular -rissues after systemic endotoxin treatrment,// Invest.Ophth.Vis.Sci. 1994.Vol.35/3. -p.924-930
99. Proost P., Wuyts A., van Damme J. The role of chemokine in inflammation (Review) // Int. J. Clin. Lab. Res. -1996. V. 26. - P. 211 - 223.
100. Raghow R. The role of extracellular matrix in postinflammatory wound healing and fibrosis (Review) //FASEB J. 1994. - V. 8. -P. 823 - 831.
101. Redl H., Schlag G., Ceska M., Davies J., Buurman W.A. Inlerleukin-8 release in baboon septicemia is partially dependent on tumour necrosis factor // J. Infect. Dis. — 1993. — V. 167. — P. 1464 1466.
102. Rodrigues J.L., Miller C.G., De Forge L.E. Local production of interleukin-8 is associated with nososomal pneumonia // J. Trauma. 1992. - V. 33. - P 74-81.
103. Rogers H.W., Sheehan K.C.F., Brunt L.M., Dower S.K., Unanue E., Shreiber R.D. Interleukin-1 participates in the development of antilisteria responses in normal and SCID mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. — V. 89. — P. 1011 -1015.
104. Rosenbaum-JT; Boney-RS Use of a soluble interleukin-1 receptor to inhibit ocular inflammation. //Curr-Eye-Res. -1991. Dec. -Vol. 10(12). -p. 1137-9
105. Rosenbaum J.T.,Howes E.L., Rubin R.M. Ocular inflammatory effects of intravitrealy injected TNF // Am J. Pathol. 1988. - Vol. 133. -Nl. - p.47-53
106. Rossi M.I., Bonino P., Whiteside T.L., Flynn W.B., Kuller L.H. Determination of cytokine production variability in normal individuals over time // Am. Geriatr. Soc. Suppl. — 1993. — V. 41.
107. Sekido N., Mukaida N., Harada A., Nakanishi I., Watanabe Y., Matsushima K. Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8 // Nature. — 1993. — V. 365. — P. 654 657.
108. Selby P., Hobbs S., Viner C., Jackson E., Jones A., Newell D., Calvert A.H., McElwain T., Fearon K., Humphreys J., Shiga T. Tumour necrosis in man: clinical and biological observations // British J. of Cancer. — 1987. — V. 56. — P. 803 -808.
109. Shalaby M.R., Waage A., Aarden L., Espevik T. Endotoxin, tumour necrosis factor-oc and interleukin 1 induce interleukin 6 production in vivo // Clinical Immunology and Immunopathology. — 1989. — V. 53 — P. 488 498.
110. Silva C.L., Foss N.T. Tumor necrosis factor in leprosy patients // J. Infect. Dis. — 1989. — V. 159. —- P. 787 789.
111. Silva-Mejias C., Gamboa-Antinolo F., Lopes-Cortes L.F. et al. Interleukin-lß in pleural fluids of different etiologies // Chest. 1995. - V. 108;- P. 942 -945.
112. Smith C.A., Davis T., Anderson D., Solam L., Beckman M.P., Jerzy R., Dower S.K., Cosman D., Goodwin R.G. A receptor for tumor necrosis factor defines an unusual family of cellular and viral proteins // Science. — 1991. — V. 248. — P. 1019 1023.
113. Sticherimg M., Bomscheur E., Schroder M., Cristopher E. Immunihistochemical study of NAP/ interleukin-8 in contact ezema and atopic dermatitis // Arch. Dermatol. Res. 1992. - V. 284. - P. 82 - 85.
114. Strieter R.M., Kunkel S.L., Bone R.C. Role of tumour necrosis factor-alpha in disease states and inflammation // Critical Care Medicine. — 1993. — V. 21. — P. S447 463.
115. Suffredini A.F., Fromm R.E., Parker M.M., Brenner M., Kovacs J.A., Wesley R.A., Parillo J.E. The cardiovascular response of normal humans to the administration of endotoxin // N. Engl. J. Med. — 1989. — V. 321. — P. 280 -287.
116. Sunderkotter C., Steinbrink K., Goebeler M. et al. Macrophages and angiogenesis//J. Leuk. Biol. 1994. - V. 55. -P. 410 -422.
117. Thomson A.W. (ed.) The Cytokine Handbook / New York, Academic Press. —1994.
118. Thornton S.C., Pot S.V., Walsh B.J. et al. Interaction of immune an connective tissue cells: the effects of lymphokines and monokines on fibroblast growth // J. Leuk. Biol. 1990. - V. 47. - P. 312 - 320.
119. Torres P., De Vos A.F., van der Gaag R. et al. Expression of the interleukin-1 receptor antagonist in the normal human cornea. // Ocul. Immunol. Inflam. — 1994. Vol.2. — P.234-239.
120. Tracey K.J., Fong J.Y., Hesse D.G., Manogue K.R., Lee A.T., Kuo G.C., Lowry S.F., Cerami A. Anti-cachetin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteremia // Nature. — 1987. — V. 330. — P. 662 664.
121. Van der Poll T., Buller H.R., ten Cate H.T. Activation of coagulation after administration to TNF to normal subjects // N Engl. J. Med. — 1990. — V. 322. — P. 1622-1627.
122. Van Deuren M., Dofferhoff A.S.M., van der Meer J.W.M. Cytokines and the response to infection // J. Path. — 1992. — V. 168. — P. 349 356.
123. Van Zee K.J., DeForge L.E., Fischer E., Marano M.A., Kenney J.S., Remick, Lowry S.F., Moldawer L.L. EL-8 in septic shock, endotoxemia, and after IL-1 administration // J. Immunol. — 1991. — V. 146. — P. 3478 3482.
124. Van Zee K.J., Fischer E., Hawes A.S., Hebert C.A., Terrell T.G., Baker J.B., Lowry S.F., Moldawer L.L. Effects of intravenous IL-8 administration in nonhuman primates // J. Immunol. — 1992. — V. 148. — P. 1746 1752.
125. Waage A., Halstensen A., Espevik T. Association between tumour necrosis factor in serum and fatal outcome in patients with meningococcal disease // Lancet. — 1987. — V. 1. — P. 355 359.
126. Wakegield D., Mc Cluskey, Roche N. Aqueus humor cytokine profile in patient with clironic uveitis.//Aus. Ocul. Immunol. Inflamm. -1995. -Vol. 3/3. -p.203-208.
127. Welker P., Lippert U., Nurnberg W. et al. Glucocorticoid-induced modulation of cytokine secretion from normal and leukemic human myelomonocytic cells. // Int. Arch. Allergy. Immunol. — 1996. —Vol.109. —P.l 10-15.
128. Whiteside T.L. Cytokine meassurements and interpretation of cytokine assays in human diseas // J. Clin. Immunol. — 1994. — V. 14. — No. 6. — P. 327 -339.
129. Wilson S., Schultz G., Chegini N. et al. Epidermal growth factor, TGF-alfa, TGF-beta, acidic fibroblast growth factor and IL-1 protein in the cornea. // Eur. Eye Res. — 1994. — Vol.59. — P.63-72.
130. Xing Z., Braciak T., Jordana M., Croitoru K., Graham F.L., Gauldle J. Adenovirus-mediated cytokine gene transfer at tissue sites. Overexpression of IL-6 induces lymphocyte hyperplasia in the lung // J. Immunol. — 1994. — V. 153. — P. 4059 4069.
131. Yamazaki Y., Kubo K., Sekiguchi M., Honda T. Analisis of BAL fluid in M. avium-intracellulare infection in individuals without predisposing lung deseases // Eur. Respir. J. — 1998. — Vol. 11. — P. 1227 31.
132. Yoshida M., Yoshimura N., Hangai M. et al. Interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor gene expression in endotoxin-induced uveitis.//Invest-Ophthalmol-Vis-Sci. -1994.-Vol. 35.—p.,1107-13