Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка быстрорастворимых противомикробных лекарственных препаратов, содержащих твёрдые дисперсии

На правах рукописи

Степанова Ольга Ивановна

РАЗРАБОТКА БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ТВЁРДЫЕ ДИСПЕРСИИ

14.04.01 — технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

г й АПР 2015

Москва-2015

005568171

005568171

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Беляцкая Анастасия Владимировна - кандидат фармацевтических наук Официальные оппоненты:

Алексеев Константин Викторович - доктор фармацевтических наук, профессор, заместитель директора по инновационной деятельности ФГБНУ «НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова»

Гузев Константин Сергеевич - доктор фармацевтических наук, ведущий специалист отдела обеспечения качества ЗАО «Ретиноиды»

Ведущая организация:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «17» июня 2015 г. в 14— часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (ЦНМБ) по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49

и на сайте ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России www.mma.ru

Автореферат разослан «^>> 2015 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 208.040.09

доктор фармацевтических наук, профессор Дёмина Наталья Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Терапевтический эффект лекарственного вещества зависит от вида лекарственной формы. Применяя различные вспомогательные вещества, технологии и оборудование, можно получить лекарственные препараты, отвечающие требованиям нормативной документации, с одинаковой дозировкой лекарственного вещества, но при этом обладающие разной биодоступностью. Учитывая это, можно избежать изготовления различными производителями неэквивалентных лекарственных препаратов. Быстрорастворимые (шипучие) лекарственные формы в фармации используются давно. Широкое применение они приобрели в конце XX века с ростом номенклатуры лекарственных веществ и в связи с преимуществами данных лекарственных форм. Шипучие порошки, гранулы и таблетки компактно хранятся, совмещают взаимореагирующие компоненты, удобны в приёме, быстро растворяются, позволяя принять лекарственное вещество в растворённом виде, повышают скорость всасывания, уменьшают раздражающее действие.

Производные нитрофурана обладают антимикробной активностью и применяются при инфекционных заболеваниях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми крупными вирусами, трихомонадами, лямблиями. В ряде случаев они задерживают рост микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам. Типичный представитель нитрофуранов - фурацилин широко применяется в виде индивидуальной субстанции и в составе комбинированных лекарственных препаратов (Фулевил, Клефурин, Альгипор и др.). Твердые лекарственные формы фурацилина могут использоваться для внутреннего и наружного применения. Быстрорастворимые лекарственные формы фурацилина - весьма перспективны, но отсутствуют на современных российском и зарубежных фармацевтических рынках. Существенный фактор, ограничивающий применение фурацилина — его крайне низкая растворимость в воде (1:5000). Низкая растворимость может в значительной мере снижать терапевтический эффект лекарственного вещества и препятствовать изготовлению быстрорастворимых лекарственных форм.

В процессе совершенствования технологии лекарственных форм, особое внимание уделяется твердым дисперсиям (ТД). ТД - это би- или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из лекарственного вещества и носителя - твердые растворы с образованием комплексов с носителем. В качестве носителя используют полимеры или их комбинации. Применение ТД в медицине перспективно в разных направлениях, в том числе для повышения биологической доступности за счет увеличения растворимости лекарственных веществ и скорости высвобождения из лекарственной формы. Анализ патентов и другой литературы не выявил информации об использовании ТД фурацилина в технологии шипучих лекарственных форм. С учётом вышеизложенного разработка технологии быстрорастворимых лекарственных форм с применением ТД фурацилина

представляется актуальной проблемой фармацевтической науки и практики, решение которой обогатит современную фармацию эффективными препаратами с повышенной биологической доступностью.

Степень разработанности темы исследования. Объекты настоящего исследования — ТД фурацилина с поливинилпирролидоном-10000 (ПВП) и полиэтиленгликолем-2000 и -3000 (ПЭГ) и содержащие их быстрорастворимые твёрдые лекарственные формы (ЛФ), которые ранее в химико-фармацевтическом, фармакологическом, лабораторно-клиническом отношениях исследованы недостаточно. Имеются отдельные публикации иностранных и отечественных авторов относительно получения и применения ТД различных лекарственных веществ (JIB), а также по разработке шипучих ЛФ. Однако эти работы не решили проблему получения быстрорастворимых ЛФ с ТД фурацилина, так как они посвящены возможности изучения введения в шипучие ЛФ в основном твёрдых порошков хорошо растворимых в воде ЛВ или ЛВ, образующих водорастворимые соли при механическом смешивании с вспомогательными веществами (ВВ), исключая применение ЛВ, не образующих водорастворимые комплексы в твёрдой фазе при смешивании и измельчении с полимерами, а также введение растворов малорастворимых ЛВ и ВВ в состав шипучих композиций.

Цель и задачи настоящего исследования. С учетом действующей нормативной документации (НД), современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность лекарственных препаратов (ЛП), теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию изготовления быстрорастворимых ЛФ фурацилина, содержащих его ТД, для приготовления растворов для наружного применения.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг ЛВ для дальнейшего включения в виде ТД в быстрорастворимые ЛФ по следующим критериям: наличие для ЛВ лекарственной формы - таблетки и/или гранулы; малая растворимость в воде.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД фурацилина.

3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальную в биофармацевтическом отношении технологию получения ТД фурацилина, используемых далее для создания его быстрорастворимых ЛФ.

4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения фурацилина из полученных ТД.

5. Исследовать in vitro специфическое антимикробное действие растворов фурацилина, полученных из его быстрорастворимых ЛФ с ТД.

6. Разработать состав и технологию получения быстрорастворимых ЛФ фурацилина с применением его ТД.

7. Провести стандартизацию полученных составов.

Решение задач осуществлялось с учётом данных литературы при проведении экспериментальных исследований.

Научная новизна. Впервые с использованием современных физико-химических методов исследования получены и изучены ТД фурацилина с ПВП-10000, ПЭГ-2000 и ПЭГ-3000 методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением. Доказана ведущая роль приготовления ТД в увеличении скорости растворения и растворимости фурацилина в сравнении со смесью компонентов ТД. Выявлены причины увеличения растворимости фурацилина из ТД - микронизация и повышение аморфности JIB в матрице полимера, образование комплексов с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов. Исследованием полученных ТД в опытах in vitro доказано сохранение специфической активности и биологической доступности фурацилина после получения его ТД. Впервые на основании проведенного комплекса биофармацевтических исследований разработана и теоретически обоснована технология получения быстрорастворимых твердых ЛФ (таблетки и гранулы) с применением ТД фурацилина в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Впервые научно обоснованы и экспериментально разработаны оптимальные в технологическом и фармакологическом отношении составы шипучих гранул и таблеток типичного представителя нитрофуранов - фурацилина для приготовления растворов для наружного применения, обладающих противомикробной активностью. Разработана технология получения быстрорастворимых шипучих ЛФ, предполагающая раздельное влажное гранулирование кислотного и основного компонентов шипучей системы с применением в качестве гранулирующей жидкости (ГЖ) спиртового раствора компонентов ТД. Проведён комплекс исследований, посвященных стандартизации полученных составов.

Подана заявка на изобретение в Роспатент № 2014153661/15 от 19.01.2015 г. «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина».

Теоретическая значимость исследования. Доказана и экспериментально обоснована возможность введения ТД малорастворимого ЛВ с полимером (в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими свойствами) в такие ЛФ, как быстрорастворимые таблетки и гранулы. Разработанная технология раздельного влажного гранулирования раствором компонентов ТД является успешным продолжением развиваемого в нашей стране перспективного научно-практического направления — ТД в медицине.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработана оптимальная технология ТД фурацилина с ПЭГ-2000, ПЭГ-3000 и ПВП-10000. Доказана и обоснована возможность применения ТД фурацилина с ПВП для получения быстрорастворимых ЛФ, для получения растворов с терапевтической концентрацией фурацилина 0,02% при наружном и местном применении. Разработана технологическая схема получения быстрорастворимых ЛФ фурацилина. Показана производственная значимость, возможность внедрения предложенных технологий для получения ЛП

фурацилина с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Разработан проект ФСП «Фурацилин быстрорастворимый, таблетки шипучие 400 мг».

Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили труды зарубежных, советских и российских учёных: Дж. Вагнера, Дж. Леви, ПЛ. Сенова, А.И. Тенцовой, Т.С. Кондратьевой, благодаря которым биофармация в нашей стране стала научной основой поиска, исследования и создания эффективных ЛП, изучающей в том числе зависимость эффективности ЛП от химической природы ЛВ и его концентрации; физического состояния ЛВ; природы, состояния и концентрации ВВ; вида ЛФ и способа введения; технологии и оборудования. А также работы японских исследователей Sekiguchi (Секигухи) и Obi (Оби), впервые предложивших «метод твердых дисперсий». В качестве методов исследования использовался комплекс фармакопейных физико-химических методов анализа.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 10 работ, в том числе 6 статей, из них 4 в изданиях, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов», рекомендуемых ВАК РФ. Подана заявка в Роспатент на изобретение «Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина».

Степень достоверности результатов. При проведении экспериментальных работ использовался комплекс современных физико-химических методов исследования; сертифицированное оборудование; методами статистической обработки установлена воспроизводимость и правильность результатов исследований. Результаты, полученные различными независимыми методами, хорошо согласуются между собой и взаимно дополняют друг друга. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы и логичны.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: VI Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (2013, Ереван-Дилижан); Международной научно-практической конференции «Интеграция мировых научных процессов как основа общественного процесса» (2013, Казань); Всероссийской научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: моделирование научного исследования - форсайт - технологии». Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармацевтической технологии; фармакологии; аналитической, физической и коллоидной химии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (2014, Москва).

Личный вклад автора. Автором лично были определены цели и задачи исследования, разработаны методологические подходы к их решению; проведен анализ научной литературы; выбраны состав и технология ТД; получены и изучены ТД фурацилина. Разработана технологическая схема и получены быстрорастворимые ЛФ, содержащие ТД фурацилина. Диссертантом

изучены физико-химические и технологические характеристики разработанных ЛФ, лично проведены экспериментальные исследования, статистическая обработка и анализ полученных результатов, написание публикаций.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту заявленной специальности 14.04.01 -«технология получения лекарств» (фармацевтические науки). Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности «технология получения лекарств».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научных исследований ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, комплексная тема: «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации 01220606352.

Основные положения, выносимые на защиту. Результаты скрининга ЛВ и полимеров-носителей для дальнейшего включения в виде ТД в состав быстрорастворимых ЛФ

Результаты изучения влияния ТД на характер высвобождения и растворимость фурацилина, выявленные механизмы изменения растворимости и скорости растворения фурацилина из ТД.

Разработанные составы и технология быстрорастворимых ЛФ (гранул и таблеток), содержащих ТД фурацилина.

Результаты оценки качества полученных быстрорастворимых ЛФ.

Оценка in vitro специфического антимикробного действия растворов

быстрорастворимых ЛФ с ТД фурацилина.

Данные изучения стабильности разработанных ЛФ в процессе хранения. Технологическая схема получения быстрорастворимых ЛФ с ТД методом раздельного влажного гранулирования.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части - главы 2-5, общих выводов, библиографии, списка используемых сокращений и приложений. Диссертация изложена на 207 страницах компьютерного текста, включает 35 рисунков и 13 таблиц. Список цитируемой литературы включает 221 источник, из них 64 иностранных.

Во введении обоснована актуальность выбранной темы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы. В обзоре литературы (глава 1) охарактеризованы теоретические основы биофармации и факторы, влияющие на БД. Рассмотрены: ассортимент быстрорастворимых ЛФ и ЛП на основе фурацилина, пути повышения растворимости, полимеры-носители, способы получения и исследования ТД. Обоснован выбор объектов исследования.

В экспериментальной части (глава 2) описаны материалы и методы исследования. В главе 3 приведены результаты изучения влияния ТД и технологии её получения на растворимость фурацилина. В главе 4 охарактеризованы механизмы изменения растворимости из ТД. В главе 5 описана разработка состава и технологии быстрорастворимых ЛФ, содержащих ТД фурацилина. Изучены качество и стабильность полученных ЛФ. Завершают работу общие выводы, список сокращений, приложение с иллюстративным материалом и список цитируемой литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. На основании проведенных исследований, анализа литературы и экспериментальных данных из ряда ЛВ были отобраны: мезапам, феназепам и фурацилин, из которых для дальнейшего изучения на предмет введения в ТД в ЛФ был выбран типичный представитель нитрофуранов - фурацилин (ФС 42-2522-88). Выбранный объект соответствует требованиям, перечисленным в задачах исследования. Фурацилин обладает малой растворимостью в воде, входит в состав таблеток, предназначенных для приготовления раствора путем (длительного) растворения ЛП в кипящей воде, что значительно снижает удобство применения. Для всех выбранных ЛВ получение ТД повышает растворимость и скорость растворения в воде. В отличие от прочих ЛВ, получение быстрорастворимых ЛП с ТД фурацилина особенно перспективно в виду того, что их использование подразумевает быстрое (до 5 мин) растворение ЛВ непосредственно перед применением ЛП.

В качестве носителей ТД использованы ПЭГ с молекулярной массой 2000, 3000 и ПВП с молекулярной массой 10000. Выбранные объекты соответствуют требованиям, указанным в задачах исследования.

Образцы ТД готовили методом «удаления растворителя», используя различные органические растворители (спирт, ацетонитрил, хлороформ, ацетон, изопропанол) или их смеси. Рассчитанные количества ЛВ и полимера растворяли в общем растворителе, затем растворитель выпаривали под вакуумом на водяной бане при температуре 40-100°С. Смеси ЛВ и ПВП готовили совместным измельчением компонентов. Микронизацию исследуемых образцов проводили в аналитической мельнице (Analytical mill) IKA А 11 basic при скорости помола 25000 оборотов в минуту. Время измельчения - 1 мин.

Полученные ТД представляют собой вязкие, липкие массы мягкой, воскообразной консистенции. Основная проблема эксперимента заключалась в невозможности использования теста «растворение» согласно ОФС 42-0003-04. В связи с этим была разработана модифицированная методика. Предварительные испытания показали, что результаты теста «растворение», выполненного по методике на приборе «вращающаяся корзинка», аналогичны результатам, полученным по модифицированной методике. Согласно разработанной модифицированной методике, изучение растворимости и скорости растворения ЛВ и ТД проводили при помощи магнитной мешалки. Навески образцов для изучения растворения брали с таким расчетом, чтобы

образовался насыщенный раствор JIB. Температура опыта составляла 37±1°С. Образцы растворяли в 150 мл воды при перемешивании (скорость мешалки 200 об/мин). Для исследования кинетики растворения JIB через интервалы времени (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин) отбирают по 5 мл раствора. После отбора пробы проводят восполнение среды водой до 150 мл. В случае необходимости пробу фильтруют через шприцевые насадки Minisart с размером пор 0,45 мкм.

Концентрацию JIB в растворах определяют методом УФ-спектрофотометрии. Использовали спектрофотометр UNICO, модель 2800 (USA) и кварцевые кюветы с толщиной поглощающего слоя 10,0 мм. Рентгенофазовый анализ проводили на базе Всероссийского НИИ авиационных материалов на аппарате ДРОН-4 (Россия). ИК-спектры поглощения получали на однолучевом интерференционном (с обратным преобразователем Фурье) ИК-спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02» (Россия). Микрокристаллоскопию проводили на цифровом микроскопе STL-BL 900 «QIDDYCOME» (Россия). Микробиологические исследования проводили в асептических условиях методом диффузии в мясо-пептонный агар, применяя в качестве тест-культур 20-часовые культуры тест-штаммов: Bacillus subtilis АТСС 6633, Candida albicans АТСС 24433, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Staphylococcus aureus 8494. Вышеперечисленные тест-штаммы получены из Государственной коллекции патогенных микроорганизмов (ГИСК) им. JI.A. Тарасевича (Москва). Используемые тест-штаммы имели типичные видовые морфологические, тинкториальные, культуральные и биохимические свойства. Получение гранулятов проводили на установках для грануляции BOSCH «Mycrolab» и «Uni-Glatt» (Германия). Качество полученных быстрорастворимых ЛФ определяли на базе кафедры фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Влияние состава, технологии ТД и pH среды на характер высвобождения и растворимость фурацилина. Установлено, что введение фурацилина в ТД с изучаемыми полимерами увеличивает его растворимость и скорость растворения в воде. Повышение растворимости определялось как отношение концентрации насыщенного раствора ТД к концентрации насыщенного раствора субстанции через 60 мин от начала растворения. Наибольшее повышение растворимости из ТД наблюдают в случае применения ПВП. На рис. 1 показано, что с увеличением содержания ПВП в ТД повышаются скорость растворения и растворимость ЛВ. Так, при растворении ТД ЛВ:ПВП 1:4 (по массе) концентрация ЛВ в первые 5 мин (17,654* 10~2 г/л) в 6 раз превышает концентрацию раствора ЛВ-субстанции - 3,149* 10"2 г/л. Повышение содержания ПВП до 1:6 ускоряет растворение ЛВ уже в 12 раз с образованием пересыщенного раствора - 37,440* 10"2 г/л. Изготовление ТД с ПВП 1:10 аналогично ускоряет растворение и стабилизирует концентрацию на высоком уровне, повышая растворимость ЛВ в 2 раза - с 18,676 до 36,164x102 г/л (60 мин). Использование других полимеров не приводило к аналогичному повышению растворимости ЛВ. Из рис. 2 видно, что ТД с ПЭГ-2000 1:10 в

50 60 Время (мин)

Рис. 1. Изменение во времени концентрации растворов фурацилина и его ТД

с ПВП

- Фурацилин в растворе с рН 5.

ТД (Фурацилин:Г1ВП) 1:2, общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С, ТД (Фурацилин:ПВП) 1:4, общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С,

- ТД (Фурацилин:ПВП) 1:6, общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С,

--ТД (Фурацилин:ПВП) 1:10, общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С.

50 60 Время (мин)

Рис. 2. Изменение во времени концентрации растворов фурацилина и его ТД с

ПЭГ и ПВП

- Фурацилин в растворе с рН 5,

ТД (ФурацилинЛВП) 1:10, общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С, ТД (Фурацилин:ПЭГ-2000) 1:10. общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С.

первые 5-10 мин только ускоряет растворение фурацилина в 5 раз (5 мин, 16,571 х 102 г/л), что в 2,5 раза медленнее, чем с ТД с ПВП 1:10. Применение ПЭГ-3000 и различных растворителей для изготовления ТД (рис. 3) почти не влияет на растворимость фурацилина, повышая только скорость растворения в 2-4 раза. При этом использование ПВП в комбинации с ПЭГ в первые 5-10 мин ускоряет растворение ЛВ в 5 раз - 17,985*102 г/л.

Время (мин)

Рис. 3. Изменение во времени концентрации растворов фурацилина и его ТД, полученных разными способами

- Фурацилин.

ТД (Фурацилин:ПЭГ-3000) 1:5. общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С.

ТД (Фурацилин:ПЭГ-3000) 1:5, общий растворитель ацетон, выпаривание при 100°С, - ТД (Фурацилин:ПВП:ПЭГ-3000) 1:2:5, общий растворитель этанол, выпаривание при 100°С.

Отдельно изучено влияние рН среды на растворение фурацилина - рис. 4. Установлено, что наилучшая растворимость наблюдается в слабокислой среде с р¡4=5-6, что свидетельствует о целесообразности изготовления ЛФ фурацилина, создающих в воде рН=5,5±0,5.

Таким образом, в результате проведённых исследований определен вклад природы полимера, технологии, соотношения компонентов ТД и рН среды для растворения. Оптимальной является следующая технология: получение ТД методом «удаления растворителя» под вакуумом на водяной бане при Ю0°С; использование ПВП в соотношении 1:2 (по массе) и более; применение в качестве общего растворителя - спирта этилового.

Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения фурацилина из ТД. В задачи исследования входило выявление механизмов увеличения растворимости и скорости растворения фурацилина из ТД.

Время (мин) | Рис. 4. Влияние рН среды на растворение фурацилина - Фурацилин в растворе с рН 3, Фурацилин в растворе с рН 5.

Фурацилин в растворе с рН 4. - Фурацилин в растворе с рН 8.

Результаты рентгенофазового анализа. Рентгенограмма ТД с ПВП (рис. 5) похожа на таковую для полимера, фиксирует снижение дифракции на кристаллах фурацилина, не являясь суммой пиков ЛВ и полимера, что свидетельствует о потере фурацилином кристаллической структуры в составе ТД с ПВП.

Результаты ИК-спектроскопии. Выявлены различия в спектрах ТД с ПВП ( и субстанции фурацилина (рис. 6). В области 3000-3500 см'1 (валентные колебания связей Ы-Н) в спектре ТД наблюдаются основные полосы поглощения фурацилина на фоне широкой диффузной полосы поглощения, предположительно относящейся к колебаниям фрагментов с водородными связями между фурацилином и ПВП. Образование водородных связей может | быть одной из причин повышения растворимости фурацилина из ТД.

Микрокристаллоскопия. Согласуется и во многом дополняет результаты рентгенофазового анализа. Субстанция порошка фурацилина - это жёлтые, ломанные кристаллы (рис. 7а). ТД с ПВП (рис. 76) не содержит характерных кристаллов ЛВ, представляет собой жёлтую, прозрачную пленку - раствор фурацилина в ПВП, с редкими мелкими, объектами, сопоставимыми с фурацилином после удаления растворителя (рис. 7в). Картина ТД с ПВП мало отличается от индивидуального ПВП после удаления спирта (рис. 7г).

Изучение рассеивания света в водных растворах фурацилина. Одной из возможных причин повышения растворимости может быть переход ЛВ в коллоидное состояние при растворении его ТД. Для подтверждения этого в ! работе исследовали рассеивание света растворами фурацилина, его ТД,

Рис. 7. Результаты микрокристаллического анализа: а — фурацилин; б - ТД (фурацилин:ПВП) (1:2); в - фурацилин после удаления спирта; г - ПВП после удаления этанола.

15 20 25 ^ 41' 45 51

Пнтервал н шаг съёмки 2 © (град)

Рис. 5. Дифрактограммы

1 - Фурацилин.

2 - ТД (ф\рацшшн:ПВП) 1:2.

3 - ПВП.

3550 3400 3200 1 3050

Волновые числа (см )

Рис. 6. Фрагмент ИК-спектров

— 1 -фурацилин.

— 2 -ТД (фурацилин:ПВП) (1:2 массе). —3 - ПВП.'

4 -Вазелиновое масло.

Пмп\ 1ьс

разработанных быстрорастворимых составов, содержащих ТД фурацилина, а также растворы ВВ - рис. 8. После фильтрования через фильтр с размером пор 0,45 мкм все изучаемые растворы выглядели прозрачными (рис. 8, все а). Опалесценция и «конус Тиндаля» в растворах ТД и разработанных шипучих ЛФ (рис. 86, отмеченные стрелкой), подтверждают предположение о коллоидном состоянии фурацилина в растворах его ТД с ПВП. Прочие вспомогательные вещества, а также смесь ЛВ и ПВП образованию коллоидного раствора фурацилина не способствуют.

Таким образом, можно предположить, что причинами улучшения высвобождения фурацилина из ТД являются: снижение кристалличности, повышение аморфности ЛВ, получение его коллоидных растворов и образование межмолекулярных водородных связей с полимером-носителем.

Разработка состава и технологии быстрорастворимых ЛФ, содержащих ТД фурацилина. Ключевая задача исследования - разработка технологии быстрорастворимых ЛФ фурацилина с применением его ТД. Перспективными в этом случае являются твердые ЛФ - гранулы и таблетки. В ходе скрининга кислотного и щелочного компонентов в качестве газообразующих ВВ выбраны широко применяемые в технологии — лимонная кислота и гидрокарбонат натрия. На основании расчётов соотношение основания и кислоты составило 1,00:1,15 (по массе) или 1:2 (стехиометрически). При растворении указанной смеси получается раствор с оптимальной для наружного применения рН = 5,5±0,5. Экспериментально установлено оптимальное соотношение фурацилина и ПВП для вводимой в гранулят ТД — не более, чем 1:2 (по массе). Данное отношение позволяет получить гранулирующую жидкость (ГЖ) с оптимальной

Раствор смеси аналогичной составу № 1, Раствор плацебо

но содержащей фурацилин в вше порошка: таблетки состава № 1.

концентрация ЛВ менее 0,017%.

Рис. 8. Наблюдение эффекта Фарадея-Тиндаля в водных растворах а — внешний вид среды после фильтрования (0,45 нм); б - пропускание света.

Раствор ТД (фурацнлин:ПВП) (1:2); концентрация ЛВ 0.02%.

Раствор таблетки состава № 1. содержащей ТД (фурацилнн:ПВП); концентрация ЛВ 0,02%.

вязкостью, снизить её объём, ускорить гранулирование, избежать комкования и адгезии гранулята к оборудованию.

Технология быстрорастворимых гранулятов. Раздельным влажным гранулированием кислотного и основного компонентов газообразующей системы этанольным раствором компонентов ТД - фурацилина и ПВП были получены грануляты составов № 1 и № 2 (табл. 1). В случае состава № 1 смесь ЛВ:ПВП (1:1-3) растворяли в спирте этиловом 95±1% при соотношении смеси и спирта 1:100-300 (по массе) при температуре 95±5°С. Применение в качестве ГЖ спиртового раствора компонентов ТД - более перспективно т.к. позволяет получить ТД методом «удаления растворителя». Полученный раствор делили на 2 равные части, одной из которых гранулировали порошок гидрокарбоната натрия, взятый в количестве 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой частью гранулировали порошок лимонной кислоты, взятый в количестве 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина. Полученные таким образом основной и кислотный грануляты смешивали в соотношении 1,00:1,12-1,14 необходимом для создания рН 5,5±0,5 в растворе, предназначенным для употребления.

Таблица 1. Составы разработанных быстрорастворимых гранулятов

Компонент Содержание на 100 г гранулята (г)

Состав № 1 Состав № 2

гранулирующая жидкость спиртовой раствор компонентов ТД водно-спиртовая смесь компонентов ТД

фурацилин 1,300 12,121

ПВП 2,250 20,661

фурацилин:ПВП 1,00:1,73 1,00:1,71

лимонная кислота 51,485 35,915

натрия гидрокарбонат 44,965 31,303

соотношение кислотного и основного гранулятов (по массе) 1,63:1,44 1,70:1,60

Компоненты состава № 2 раздельно гранулировали нагретой водно-спиртовой смесью фурацилина и ПВП. Этот способ ориентирован на грануляторы, неприспособленные для работы со взрывоопасными этанольными растворами, и менее предпочтителен, т.к. растворение фурацилина в ПК -частичное. Грануляция производится суспензией фурацилина в его насыщенном растворе с ПВП. Поэтому в случае состава № 2 смесь ЛВ:ПВП (1:1-3) помещали в спирт с концентрацией 30±10% при соотношении смеси порошков и спирта 1:9-12 при температуре 95±5°С. Полученную взвесь делили на 2 равные части. Одной частью гранулировали порошок натрия гидрокарбоната, взятый в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой — порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина. Полученные основной и кислотный грануляты смешивали в соотношении 1,00:1,05-1,10, необходимом для создания рН 5,5±0,5 в растворе, предназначенном для употребления.

Оценка качества полученных гранулятов. Проводилась по следующим показателям: внешний вид, подлинность, содержание действующего вещества, фракционный состав, насыпная масса, сыпучесть, угол естественного откоса, влажность, распадаемость, значение рН водного раствора, противомикробная активность. В табл. 2 представлены показатели качества гранул. На основании проведённых исследований можно сделать вывод о том, что основные технологические характеристики полученных гранулятов удовлетворяют предъявляемым требованиям.

Качественная реакция на фурацилин, основана на оранжево-красном окрашивании при взаимодействии с раствором натрия гидроксида (рис. 9) и обнаружении аммиака при нагревании полученного щелочного раствора ЛП. Для этого исследуемый образец - таблетку или дозу гранулята разработанных составов растворяют в 200 мл воды. Из полученного раствора отбирают 4 или 6 мл (для составов № 1 или 2) и смешивают с 2 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида. Наблюдение оранжевого окрашивания доказывает наличие фурацилина в исследуемом образце.

Таблица 2. Показатели качества разработанных составов гранул, на момент

изготовления

Показатели состав № 1 | состав №2

Внешний вид Смесь светло- и тёмно-жёлтых гранул

Подлинность Окрашивание с раствором ЫаОН (рис. 9)

Концентрация ЛВ в растворах гранулятов: (Ссо±ДС, п=6), (г/л) 0.2000±0.0086 0.2000±0.0074

(Сс„±ДС, п=6), (%)' 100,00±4.30 10.00±0.37

Насыпная масса до утряски (ХС0±ДХ. п=6), (г/см3) 0,836±0,025 0.811±0.028

после утряски, (г/см3) 1,002±0,035 0.938±0,030

Сыпучесть (ХС„±АХ, п=6), (г/с) 16.242d=0.812 15.564±0.669

Угол естеств.откоса (ХС„±АХ, п=6),(°) 47±4 40±3

Влажность (ХСВ±ДХ. п=6). (%) 1,07±0.12 1.68±0,11

Распадаемость (^„¿Д^ п=6), (с) 33±5 43±7

рН (ХС0±ДХ, п=6) 5,5±0,1 5.6±0,1

' - от массы ЛВ, содержащейся в растворяемой навеске гранулята

Микробиологические исследования.

Изучено влияние ТД на специфическую активность фурацилина в опытах in vitro -табл. 3. Доказано сохранение антимикробного действия разработанных ЛФ с ТД, растворы которых обладают такой же антимикробной активностью, как раствор субстанции ЛВ, полученный «традиционным» длительным

растворением ЛВ в кипящей воде.

Рис. 9. Качественное определение фурацилина в составах № I и 2. А - раствор (0.02%) шипучей ЛФ (жёлтый); Б - раствор А после добавления раствора натрия гидроксида.

Таблица З.Определенне антимикробного действия разработанных составов

Изучаемый раствор и S Зона задержки роста тест-микроорганизма ХС0±ДХ (мм), п=6, р=0,95

S-B и Bacillus subtilis АТСС 6633 Candida albicans АТСС 24433 Escherichia coli АТСС 25922 Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027 Staphylococcus aureus 8494

фурацилин в воде; 25°С 0,003 - - - - -

фурацилин в воде; 100°С 0,020 24,3±0,8 - 24,9±0,12 - 20,5±1,2

гранулят состава № 1 0,020 25,0±1,3 - 25,8±0,24 - 20,2±0,8

гранулят состава № 2 0,020 25,0±1,3 - 25,8±0,24 - 20,2±0,8

ПВП-10000 - 2,1 ±0,3 - - _ —

лимонная кислота - - - - - —

гидрокарбонат натрия - - - - -

Отсутствие антимикробного действия (-)

Технология быстрорастворимых таблеток. На основе разработанных гранулятов получены шипучие таблетки. В состав смесей вводили скользящее ВВ - магния стеарат в количестве 1% от опудриваемой массы. К таблетированию были подготовлены шипучие грануляты, представленные в табл. 4. Для выявления оптимального режима таблетирования изучена зависимость основных характеристик таблеток от величины давления прессования. Влияние давления прессования на механическую прочность и на распадаемость представлено на рис. 10. Оптимальное давление прессования гранулятов № 1 и 2 составляет 200 и 50 мПа, соответственно. Разница в давлении связана с различным содержанием ПВП, который также выполняет роль склеивающего ВВ. Его повышенное содержание в составе № 2 придаёт необходимую прочность при меньшем давлении. Распадаемость таблеток составов № 1 и 2 составляет около 100 с, что укладывается в допустимые сроки -до 5 мин (Ph. Eur., 7 изд., том 1,2011 г.)

Таблица 4. Состав разработанных быстрорастворимых таблеток

Ингредиент таблетка состав № 1 таблетка состав № 2

(Г) (%) (Г) (%)

фурацилин 0,040 1,29 0,400 12,00

ПВП-10000 0,069 2,22 0,682 20,46

кислота лимонная 1,583 50,98 1,185 35,55

натрия гидрокарбонат 1,382 44,51 1,033 30,99

магния стеарат 0,031 1,00 0,033 1,00

Оценка качества полученных таблеток. Проводилась по следующим показателям: внешний вид, подлинность, содержание фурацилина, отклонение от средней массы, механическая прочность на сжатие, коэффициент прессуемости, истираемость, влажность, распадаемость, значение рН водного раствора. Согласно результатам, представленным в табл. 5, показатели качества разработанных таблеток, в целом, являются удовлетворительными.

О 50 100 150 200 250 Давление прессования (МПа)

140 120 100 80 60 40 20 0

О 50 100 150 200 250 Давление прессования (МПа)

Рис. 10. Зависимость механической прочности на сжатие и распадаемости разработанных таблеток составов № 1 и 2 от давления прессования

Таблица 5. Результаты анализа шипучих таблеток из разработанных

составов

Показатели Состав № 1 Состав № 2

Внешний вид Светло-жёлтые таблетки с мраморностью жёлтого цвета (рис. 11)

Подлинность Аналогично гранулятам (табл. 2. рис. 9)

Средняя масса (шС0±Дт), (г) 3.105±0,140 3,333±0.157

Концентрация ЛВ (Ссо±ДС. п=6), (г/л) 0.200±0.015 0. 200±0.015

(Сс„±ДС, п=6), (%)' 100,00±4.4 10,00±0,40

Прочность на сжатие (ХС0±ДХ. п=6), (кг)2 8.220±0,566 8.800±0.417

Коэфф. пресс. (КпрС0±Д Кпр. п=6), (г/см) 5.175±0.104 4.444±0.089

Истираемость (ХСП±ДХ. п=6), (%) 98.869±0,100 99.850±0.200

Влажность (ХСР±ДХ, п=6), (%) 1.050±0.068 1,090±0.078

Распадаемость (1СР±Д1, п=6), (с) 95,0±5,0 99,0±7,0

рН (ХС„±ДХ, п=6) 5.5±0.1 5.6±0.1

- от массы ЛВ. содержащейся в растворяемой навеске гранулята 2 - нагрузка на боковую грань, разрушающая таблетку

Изучение стабильности разработанных ЛФ при хранении.

Гранулы и таблетки составов № 1 и 2 были заложены на хранение. Исследование осуществляли в соответствии с ГФ XII, часть 1 «Сроки годности лекарственных средств». Образцы ЛФ хранили в пропиленовых тубусах с защелкивающейся пробкой-колпачком из полиэтилена низкой плотности, содержащей высушивающий агент.

Каждый исследуемый образец был поделен на две группы. Одну группу хранили в сухом, защищенном от света месте при температуре не более 15-25°С, а другую - в термостате при 40±1°С.

В день изготовления и при хранении (через каждые 6 мес. хранения в естественных условиях и через каждые 11,5 суток - срок, эквивалентный 6 месяцам, при хранении «ускоренным старением») образцы ЛФ анализировали

по следующим показателям: внешний вид, подлинность, количественное содержание JIB, распадаемость, значение рН водного раствора и дополнительно для гранулятов: определение насыпной массы, сыпучести, угла естественного откоса, остаточной влажности. Данные представлены на примере таблеток состава № 1 в табл. 6.

Образцы характеризовались постоянством основных характеристик в течение всего срока хранения. Рекомендуемый срок хранения в указанных условиях составляет 2 года.

Рис. 1 1. Внешний вид полученных быстрорастворимых таблеток: А - таблетки состава № 1; Б - таблетки состава № 2.

Сравнительный анализ высвобождения ЛВ из разработанных и заводских таблеток. Для наглядности положительного влияния ТД на биофармацевтические свойства ЛП в работе проведено сравнение высвобождения фурацилина из разработанных таблеток с ТД, и из таблеток заводского изготовления, имеющихся на современном российском фарм. рынке - таблеток фурацилина для приготовления раствора для местного и наружного применения (доза ЛВ - 20 мг), выпускаемых ОАО «Татхимфармпрепараты» (Р. № ЛС-001911, серия 29) и ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ЛРС-009026/10, серия 29)-рис. 12, 13.

Для исследованных ЛФ фурацилина не предполагается использование теста «растворение» согласно методике ГФ XII, поскольку разработанные быстрорастворимые ЛФ должны высвобождать ЛВ менее, чем за 5 мин, а заводские ЛФ предназначены для растворения в кипящей воде.

Проведённое сравнительное исследование высвобождения ЛВ в условиях применения пациентом наглядно демонстрирует удобство разработанных ЛФ, содержащих ТД и быстроту приготовления раствора из них в сравнении с «традиционно» применяемыми заводскими ЛП.

При помещении изучаемых таблеток в 200 мл воды при 37±1°С в случае заводских - насыщение раствора проходило крайне медленно, не превышая по истечении часа 0,021 г/л, что согласуется с пределом растворимости — 1:5000; а разработанные составы с ТД в тех же условиях насыщали раствор до терапевтической концентрации 0,2 г/л менее чем за 2 минуты, образуя 0,02% раствор ЛВ, готовый к употреблению.

Таблица 6. Показатели качества разработанных таблеток состава № 1 при хранении (п = 6)

Состав о К 5 й о Содержание JIB Средняя масса, (тср±Дш) (г/) Прочность на сжатие (Хср±ДХ) (кг)2 Истираемость (Хср±ДХ) (%) Коэфф. пресс. Остаточная влажность, (Хср±ДХ) (%) Распада-емость, (tcp±At) (с) рн

о.w X и с О S i о С (Сср±ДС) (Сср±ДС) (г/л) (Кпрср± ЛКпр) (г/см) (ХСр±ДХ) (ед.)

при хранении в естественных условиях

№1 0 Соответствует табл. 5, рис. 11 Соответствует табл. 5, рис. 9 100,000± 4,400 0,2000± 0,0020 3,105± 0,140 8,220± 0,570 98,869± 0,100 5,175± 0,104 1,050± 0,068 95,0± 5,0 5,5± 0,1

0,5 - - 100,000± 3,000 0,2000± 0,0068 3,091± 0,125 12,670± 0,731 98,350± 0,231 5,157± 0,100 0,760± 0,120 109,0± 13,0 5,5± 0,2

1,0 - - 100,000± 3,400 0,2000t 0,0077 3,079± 0,113 16,290± 0,870 97,928± 0,839 5,142± 0,099 0,600± 0,150 121,0± 20,0 5,5± 0,2

1,5 - - 100,000± 3,500 0,2000± 0,0079 3,068± 0,102 19,630± 0,990 97,539± 0.354 5,131± 0,097 0,490± 0,140 131,0± 26,0 5,4± 0,3

2,0 - - 100,000± 4,700 0,2000± 0,0061 3,060± 0,091 22,140± 1,080 97,247± 0,240 5,111± 0,089 0,500± 0,100 139,0± 31,0 5,4± 0,3

при хранении методом «ускоренного старения»

0 - - 100,000± 4,400 0,2000± 0,0020 3,105± 0,140 8,220± 0,570 98,869± 0.100 5,175± 0,104 1,050± 0,068 95,0± 5,0 5,5± 0,1

0,5 - - 100,000± 4,200 0,2000± 0,0057 3,072± 0,133 16,090± 0,780 98,069± 0.122 5,080± 0,102 0,821± 0,175 144,at 24,0 5,4± 0,2

№1 1,0 - - 100,000± 3,500 0,2000± 0,0065 3,046± 0,128 19,600± 0,880 97,418± 0,320 5,037± 0,113 0,63 0± 0,112 166,Oi 32,0 5,3± 0,2

1,5 - - 100,000± 3,900 0,2000± 0,0092 3,021± 0,109 21,430± 0,930 96,818± 0,234 5,015± 0,097 0,280± 0,046 177,0± 36,0 5,2± 0,2

2,0 - - 100,000± 2,700 0,2000± 0,0060 3,003± 0,103 22,270± 0,950 96,368± 0,703 5,005± 0,118 0,140± 0,040 183,at 38,0 5,1± 0,1

1 - от массы JIB, содержащейся в растворяемой навеске;2 - нагрузка на боковую грань, разрушающая таблетку

см

о 20

X

<1)

Время (мин)

Рис. 12. Динамика насыщения растворов фурацилином из разработанных таблеток и таблеток заводского изготовления

— Шипучие таблетки состава № 1,

— Шипучие таблетки состава № 2,

Таблетки ОАО "Ирбитский химико-фармацевтический завод,"

— Таблетки ОАО "Татхимфармпрепараты".

о -!-,-,-,-,-,-,-

О 10 20 30 40 50 60

Время (мин)

Рис. 13. Высвобождение фурацилина из разработанных таблеток состава № 1 таблеток заводского изготовления

- Разработанные шипучие таблетки состава № 1,

Таблетки ОАО "Ирбитский, химико-фармацевтический завод" Таблетки ОАО "Татхимфармпрепараты"

Технологическая схема производства быстрорастворимых гранул и таблеток с ТД фурацилина.

Схема основана на раздельном, влажном гранулировании (рис. 14) и состоит из следующих стадий:

ВР 1. Санитарная подготовка производства. Подготавливают воздух, дезинфицирующие растворы для санитарной обработки, помещения и оборудование, персонал, техническую одежду.

ВР 2. Подготовка сырья. Порошки натрия гидрокарбоната и лимонной кислоты, компоненты ТД (фурацилин и ПВП) а также другие ВВ просеивают, собирая фракции частиц 45-250 р.

Готовят ГЖ: фурацилин и ПВП растворяют в спирте или помещают в водно-спиртовую смесь при температуре, не вызывающей деструкции компонентов ТД: 95±5°С. ГЖ делят на две равные части.

777 3. Получение массы для таблетирования. Натрия гидрокарбонат и лимонную кислоту раздельно гранулируют ГЖ. Полученные основной и кислотный грануляты сушат, просеивают через сито с диаметром отверстий 1 мм, смешивают и опудривают скользящим ВВ - магния стеаратом, взятым в количестве 1% от опудриваемой массы.

Отбирают пробу для количественного определения ЛВ. При положительных результатах гранулят передают на таблетирование или фасовку в водонепроницаемые упаковки.

777 4. Таблетирование и отбраковка. Таблетируют смеси гранулятов на плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 20 мм при давлении прессования 200 и 50 МПа для составов № 1 и 2, соответственно, или фасуют в водонепроницаемые упаковки.

Проводят контроль качества готовых ЛФ. Отсеивают от пыли и возможного брака при помощи сит с размером отверстий 5 мм. Некондиционные таблетки передают на операцию ПО 6.

У МО 5. Фасовка и упаковка. Таблетки упаковывают по 10 штук в пропиленовый тубус с защелкивающейся пробкой-колпачком из полиэтилена низкой плотности, содержащей высушивающий агент.

Грануляты фасуют в водонепроницаемые упаковки по 3,105±0,140 г (№ 1), или 3,333±0,157 г (№ 2). На упаковки наклеивают этикетки.

ПО 6. Размол некондиционных таблеток. Размалывают некондиционные таблетки, передавая полученный порошок на ТП 4.

Предложенная схема технически наиболее совершенна и перспективна, так как совмещает получение ТД, смешивание компонентов, грануляцию, сушку, опудривание в одном аппарате и организует непрерывное производство с высокой производительностью. Разработанная технология быстрорастворимых ЛФ с ТД фурацилина позволяет повысить его БД, значительно сократить время растворения, отказавшись от «традиционного», длительного растворения ЛП в кипящей воде, и упростить способ применения, сделав его более удобным.

BP 1.1. Подготовка воздуха

BP 1.3. Подготовка помещений и оборудования

BP 1.4. Подготовка персонала

BP 1.5. Подготовка технической одежды_

BP 1.2. Подготовка дезинфицирующих растворов для сашгтарной обработки_

BP 2.1. Взвешивание

BP 2.2. Измельчение

BP 2.3. Просенванне

BP 2.4. Приготовление гранулирующего агента -растворение компонентов ТД в общем растворителе при 95=5СС

ТП 3.1. Увлажнение

ТП 3.2. Раздельное влажное гранулирование основного и кислотного компонентов

ТП 3.3. Сушка гранулята

ТП 3.4. Смешивание основного и кислотного гранулятов

ТП 3.5. Опудрнвание гранулята

ТП 4.1. Таблепфованне

ТП 4.2. Обеспыливание таблеток

BP 1. Сашпарная

подготовка

производства

ТП 3. Получение массы для таблетнроваши

О

ТП 4.

Таблешрование потбраковка

УМО 5.1. Фасовка таблеток или гранулята

УМО 5.2. Упаковка

ПО 6.1. Размол некондшшонных таблеток

ПО б. Размол

некондшшонных

таблеток

BP 2.

Подготовка

сырья

УМО 5. Фасовка н упаковка таблеток

Отходы

Потерн

На склад

готовой продукции ► На ТП 4.

Рис. 14. Технологическая схема производства быстрорастворимых ЛФ,

содержащих ТД.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведен скрининг ЛВ для включения в виде ТД в состав быстрорастворимых (шипучих) ЛФ - таблеток и гранул. С учётом особенности применения данных ЛФ, в качестве ЛВ выбран фурацилин.

2. Предложен оптимальный полимер-носитель для получения ТД фурацилина - ПВП-10000±2000, обеспечивающий наибольшее повышение растворимости и скорости растворения фурацилина.

3. Научно обоснована и экспериментально разработана оптимальная в биофармацевтическом отношении технология твердых дисперсий фурацилина, используемых далее в разработке быстрорастворимых ЛФ. Определено оптимальное для повышения растворимости и скорости растворения фурацилина соотношение компонентов ТД (ЛВ:ПВП) —1:10 для введения в состав гранул и таблеток — 1:2 (по массе). Признано перспективным получение ТД методом «удаления растворителя».

4. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения фурацилина из ТД. Комплексом физико-химических методов анализа доказаны: потеря кристаллической структуры Л В в ТД, повышение аморфности и получение твёрдых растворов ЛВ в полимерном матриксе, взаимодействие с полимером по типу водородной связи и высвобождение части ЛВ в виде коллоидного раствора при растворении ТД с ПВП.

5. Доказано в опытах in vitro сохранение специфического антимикробного действия растворов фурацилина, полученных из его быстрорастворимых ЛФ, содержащих ТД с ПВП.

6. На основании технологических и биофармацевтических исследований составов, содержащих ТД фурацилина, обоснована и разработана технология быстрорастворимых ЛФ - гранулятов и таблеток, получаемых с применением ТД фурацилина в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Показана производственная значимость, возможность внедрения предложенных технологий.

7. Проведена оценка качества разработанных быстрорастворимых ЛФ по критериям НД, исследована их стабильность в процессе хранения и определены сроки годности. Разработан проект ФСП «Фурацилин быстрорастворимый, таблетки шипучие 400 мг».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Повышение растворимости феназепама путём получения его твёрдых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), О.В. Манахова, Р.У. Хабриев, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, О.И. Краснюк (Степанова) // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - N5. -С. 42-45.

2. Повышение растворимости мезапама путём получения его твёрдых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), A.C. Лапшова, Р.У. Хабриев, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, С.О. Зверева, О.И. Краснюк (Степанова) // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. -Т. 44.-N11.-С. 25-29.

3. Изучение высвобождения фурацилина из твердых дисперсий / О.И. Никулина (Степанова), И.И. Краснюк, A.B. Беляцкая [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - N12. - С. 49-52.

4. Оптимизация свойств малорастворимых в воде лекарственных веществ методом твердой дисперсии / JI.B. Овсянникова, И.И. Краснюк (мл.), Ю.Я. Харитонов, A.B. Беляцкая, О.И. Никулина (Степанова) // Материалы VI междун. конф. «Современные аспекты реабилитации в медицине»: тез. докладов. - Ереван, Республика Армения, 1012 сентября 2013 г. - С. 318.

5. Способ введения твёрдых дисперсий флавоноидов в таблетированные лекарственные формы / И.В. Ковальский, И.И. Красмкж (мл.), Ю.Я. Харитонов, A.B. Беляцкая, В.В. Грих, C.B. Луценко, Н.Б. Фельдман, О.И. Никулина (Степанова) // Интеграция мировых научных процессов как основа общественного процесса: сб. материалов междун. научно-практ. конф. за октябрь 2013 г. - Казань, 2013. - Выпуск №6. - С. 6063.

6. Беляцкая, A.B. Изучение оптических свойств водных растворов твёрдых дисперсий фурацилина / A.B. Беляцкая, О.И. Никулина (Степанова) // Всероссийская научно-практ. конф. «Аспирантские и докторантские чтения: моделирование научного исследования - форсайт - технологии»: сб. материалов конф. - Москва. - 2013 г. — с. 21-22.

7. Беляцкая, A.B. Оптимизация биофармацевтических свойств малорастворимых в воде лекарственных веществ методом твёрдых дисперсий / A.B. Беляцкая, О.И. Никулина (Степанова) // Всероссийская научно-практ. конф. «Аспирантские и докторантские чтения: моделирование научного исследования - форсайт - технологии»: сб. материалов конф. - Москва. - 2013 г. - с. 23-24.

8. Биофармацевтические аспекты применения твёрдых дисперсий / И.И. Краснюк (мл.), A.B. Беляцкая, О.И. Никулина (Степанова) [и др.] // Антонина Ивановна Тенцова. Эпоха в Фармации / Под ред. Н.Д. Бунатян, Н.Б. Деминой, Г.С. Киселевой [и др.]. - М.: Издательство «Перо», 2014. - С. 62-66.

9. Степанова, О.И. Разработка состава и технологии быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина / О.И. Степанова, A.B. Беляцкая, И.И. Краснюк (мл.) // Фармация. — 2015. - N. 3. - С.37-40.

10. Перспективы получения лекарственных форм на основе твёрдых дисперсий фурацилина / И.И. Краснюк (мл), О.И. Степанова, A.B. Беляцкая, И.И. Краснюк // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - N. 2. - С.40-44.

Список использованных сокращений

БД - биологическая доступность

ВВ - вспомогательное вещество

ГЖ - гранулирующая жидкость

ГФ - государственная фармакопея

ИК - инфракрасный

ЛВ - лекарственное вещество

ЛП -лекарственный препарат

ЛФ - лекарственная форма

НД - нормативная документация

ОФС - общая фармакопейная статья

ПВП - поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ТД - твёрдая дисперсия

УФ -ультрафиолетовый

ФС - фармакопейная статья

ФСП - фармакопейная статья предприятия

Директор издательства Г.В. Кондратов

Подписано в печать 10.04.2015. Формат 60x84/16. Гарнитура Newton. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 150309.

Издательство Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: (495) 609-14-00 (доб. 3018) Официальный сайт: www.mma.ru