Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Распространенность, особенности клинического течения и лечения ХОБЛ на фоне метаболического синдрома: клинико-патогенетическое исследование

004619476

На правах рукописи

КАРПЕЧКИНА Юлия Леонидовна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ХОБЛ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

14.01.04 —внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 окт 2010

Москва-2010

004610476

Работа выполнена в Самарском городском пульмонологическом центре, ООО «МедГард» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский военно-медицинский институт Минобороны России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ЗАРУБИНА

Елена Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КОЛОМОЕЦ

Николай Миронович доктор медицинских наук, профессор МАНУЙЛОВ

Владимир Михайлович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «2 Центральный военный клинический госпиталь имени П.В. Мандрыка Минобороны России».

Защита диссертации состоится «¿23 » /¿-/о.^_2010 г в 14.00

на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета / / !\

доктор медицинских наук, профессор / | /1 ] ——1 Бакулин И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся частично необратимой бронхиальной обструкцией. Обструктивные нарушения вентиляции, как правило, прогрессируют и связаны с необычным воспалительным ответом легких на воздействие патогенных газов или частиц. Развитие ХОБЛ может быть наследственно детерминированным при врожденном дефиците аг антитрипсина, но чаще оно обусловлено активным или пассивным курением, загрязнением воздушной среды, длительным воздействием профессиональных факторов (пыль, пары, химические раздражители), неблагоприятной атмосферой жилища (кухонный чад, бытовая химия). Большую озабоченность в настоящее время вызывает и тот факт, что ХОБЛ остается единственным из терапевтических заболеваний, смертность от которого не только не уменьшается, но, как показывают проведенные исследования, продолжает увеличиваться [Авдеев С.Н., 2002; Чучалин А.Г., 2006, 2008; Postma D., 2008]. Кроме того, в настоящее время поступает все больше сообщений о значительном «омоложении» ХОБЛ.

Лечение ХОБЛ является трудной задачей для современной медицины в связи со сложностью патогенеза и появлением обширного спектра осложнений, таких, как декомпенсированное легочное сердце и прогрессирующая дыхательная недостаточность, которые, в свою очередь, могут существенно влиять на время возникновения, течение и прогноз сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [Синопальников А.И., 2007; Чучалин А.Г., 2009]. Частой фоновой патологией у пациентов с ХОБЛ в настоящее время является и метаболический синдром (МС) [Вирт А., 2006; Grundy S.,

В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность МС составляет, по данным различных авторов, от 10 до 30%. Это заболевание чаще, как считают большинство авторов, встречается в работоспособном возрасте у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде [Мычка В.Б., 2008; Беггашт Е., 2007].

Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и про-грессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран [Джеллингер П., 2004; ТпуШо М., 2006].

Вместе с тем и сама кардиальная патология способна приводить к углублению расстройств респираторной функции бронхо-легочного аппарата и негативно влиять на прогноз и темпы развития ХОБЛ. Однако среди большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза ХОБЛ и МС, имеется ограниченное число работ по комплексной оценке функционального состояния кардиореспира-торной системы. Не полностью изучена роль каждого из заболеваний в прогрессиро-вании кардиореспираторной патологии, нет единой точки зрения на тактику ведения и методики лечения подобных пациентов.

Цель работы: установить распространенность МС среди пациентов с ХОБЛ (по данным ретроспективного анализа историй болезни), а также особенности течения ХОБЛ на фоне МС и основные патогенетические и патоморфологические причины,

2004].

влияющие на тяжесть течения и прогноз у данной категории больных; разработать комплекс лечебных мероприятий, направленных на дифференцированную коррекцию выявленных нарушений и предотвращение быстрого прогрессирования легочно-сердечной недостаточности и развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ и МС.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность метаболического синдрома и ее динамику среди пациентов с ХОБЛ различных возрастных групп по данным ретроспективного анализа медицинской документации за период с 1995 по 2009 г.

2. Выявить особенности течения и прогноза ХОБЛ на фоне МС по сравнению с изолированным течением ХОБЛ.

3. Установить основные патогенетические механизмы прогрессирования ХОБЛ на фоне МС, а также время возникновения и характер возникающей сердечнососудистой патологии.

4. Определить особенности морфологических изменений, лежащих в основе необратимого прогрессирования и осложненного течения ХОБЛ на фоне МС по результатам секционного материала.

5. Разработать медикаментозные подходы к лечению пациентов с ХОБЛ и МС и проанализировать клиническую эффективность предложенных схем лечения.

Научная новизна

1. Изучены особенности распространенности МС среди пациентов с ХОБЛ различных возрастных групп и ее динамика за последние 14 лет, а также степень влияния МС на тяжесть течения, прогноз и характер осложнений у пациентов с бронхообст-руктивной патологией. Определены основные возрастные интервалы и параметры, коррелирующие с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Установлена роль МС в формировании патоморфологических изменений у пациентов с ХОБЛ.

3. Выявлена и оценена роль эндотелиапьной дисфункции и гемореологических нарушений в прогрессировании кардиореспираторной патологии, развитии сердечнососудистых и тромбоэмболических осложнений и возникновении необратимой легочной гипертензии (ЛГ) у пациентов с ХОБЛ на фоне МС.

4. Отмечены высокая диагностическая значимость инструментальных методов исследования (компьютерной коронарографии, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру) в диагностике, оценке степени тяжести ишемической болезни сердца (ИБС) и риск сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных.

5. Показано, что существующие схемы лечения ХОБЛ на фоне МС не полностью корригируют нарушения сердечно-сосудистой и легочной систем, изменения микроэлементного состава плазмы и гемореологические нарушения, а сложность процессов, вызывающих неадекватность в их работе, требует применения целого ряда препаратов с различными механизмами действия и разработки новых подходов к организации медицинской помощи данной категории больных.

Практическая значимость работы

На основе уточненного патогенеза ХОБЛ на фоне метаболических нарушений разработаны рекомендации по лечению пациентов с данной патологией, что позволило сократить количество обострений как основного, так и сопутствующего заболеваний, уменьшить сроки нетрудоспособности пациентов, сократить количество сердеч-

но-сосудистых осложнений у них, замедлить скорость формирования дыхательной и сердечной недостаточности и улучшить прогноз заболевания.

Проведенные исследования, позволившие уточнить некоторые патогенетические механизмы прогрессирования дыхательной недостаточности, сроки формирования ИБС и степень поражения сосудов сердца у больных с ХОБЛ и МС, показали целесообразность коррекции МС разработанным комплексом препаратов, включающих препарат магния (Магнерот), а также антигипертензивной терапии препаратами с центральным механизмом действия (Моксонидин) или антагонистами рецепторов ангио-тензина II (Лозартан, Телмисартан) в сочетании с индапамидом-ретардом (Арифон-ретард) на фоне гиполипидемической (Фенофибрат, Аторвастатин) и антиоксидант-ной, метаболической и дезагрегирующей терапии (Мексидол, Актовегин, Зилт) для профилактики ранних сердечно-сосудистых осложнений, снижения скорости прогрессирования легочно-сердечной недостаточности и улучшения прогноза заболевания у данной группы больных.

Реализация результатов исследования

Метод лечения ХОБЛ на фоне МС внедрен в практику пульмонологического отделения городской больницы №4 г. Самары, кардиологического отделения МСЧ №2 г. Самары, пульмонологического и кардиологического отделений клиник Самарского военно-медицинского института.

Основные положения диссертации используются в преподавании на кафедре военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института, в ходе подготовки врачей-интернов и клинических ординаторов по специальностям «Терапия» на циклах «Пульмонология» и «Кардиология».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Распространенность МС среди пациентов с ХОБЛ составляет более 24%. Присоединение МС приводит к изменению клинического течения ХОБЛ, увеличению количества сердечно-сосудистых осложнений в более раннем возрасте, ухудшению прогноза заболевания, что связано с особенностями взаимодействия и взаимовлияния отдельных звеньев патогенеза ХОБЛ и МС.

В основе прогрессирования ХОБЛ на фоне МС и формирования сердечнососудистых осложнений лежат инсулинорезистентность и дислипидемия, что приводит к расстройствам эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса, гемореоло-гическим нарушениям, которые, в свою очередь, потенцируют развитие хронической гипоксии, легочной гипертензии (ЛГ), дыхательной недостаточности и быстрое формирование ИБС и хронической ишемической болезни мозга.

Наличие МС у пациентов с ХОБЛ ускоряет формирование пневмосклеротических изменений в легких, эмфизематозное повреждение легочной ткани и формирование мышечных «муфт» вокруг сосудов, ограничивающих их возможности к дилатации, а также приводит к микротромбообразованию в сосудах внутренних органов, что сопряжено с формированием полиорганной патологии, затрудняющей лечение основного заболевания.

Современная комплексная терапия ХОБЛ в сочетании с МС помимо базисной терапии должна включать комплекс препаратов, нормализующих микроэлементный (Магнерот) и липидный (Фенофибрат, Аторвастатин) состав плазмы, а также гипотензивные средства, влияющие на гемодинамику малого круга кровообращения (Лозартан) и не оказывающие побочных эффектов при ХОБЛ (Моксонидин, Телмисартан) в

сочетании с индапамидом-ретардом (Арифон-ретард) на фоне антиоксидантной, метаболической и дезагрегирующей терапии (Мексидол, Актовегин, Зилт).

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены на: IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009); съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); 42-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2009); XVI российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них в центральной печати - 6; защищено 1 рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 208 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 255 источников (128 отечественных и 127 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 50 таблицами и 36 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования предполагает наличие трех этапов в изучении особенностей распространенности, клинико-патогенетических взаимодействий, прогноза и организации медицинской помощи пациентам с легочно-сердечной патологией и MC.

I этап _ _ _

Исследование распространенности МС и ее динамики у пациентов разных возрастных групп с ХОБЛ; изучение степени влияния МС на течение сочетанной патологии и основных патогенетических механизмов, приводящих при сочетании МС и ХОБЛ к прогрессированию основного заболевания и формированию сердечно-сосудистых осложнений

Критерии включения: - все больные с ХОБЛ и МС (за период с 1995 по 2009 г.) Критерии исключения: - сопутствующая симптоматическая гипертензия, сахарный диабет 1 типа

Группы исследования: - пациенты с ХОБЛ и МС, п=385 Группа сравнения: - пациенты с ХОБЛ, п=1186

II этап

Изучение морфологических особенностей ХОБЛ на фоне МС в сравнении с _пациентами с изолированным течением ХОБЛ_

Критерии включения:

- протоколы гистологических исследований пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ+МС, умерших в период наблюдения

Критерии исключения:

- сопутствующая симптоматическая гипертензия, сахарный диабет 1 типа

Формирование выводов и разработка практических рекомендаций по лечению и организации медицинской помощи больным ХОБЛ в сочетании с МС. Оценка эффективности предложенных мероприятий

Группы исследования: -1 группа (пациенты с ХОБЛ+МС в возрасте 40-49 лет), п=52: 1А - с дефицитом Mg2+, п=35; 1В - без дефицита Mg2+, п=17 - II группа (пациенты с ХОБЛ+МС в возрасте 50-59 лет), п=55: ПА - с дефицитом Mg2+, п=41; 11В - без дефицита М§2+, п=14 Группы сравнения: - III группа (пациенты с ХОБЛ+МС в возрасте 40-49 лет), п=54: ША - с дефицитом п=22; ШВ - без дефицита Mg2+, п=32 - IV группа (пациенты с ХОБЛ+МС в возрасте 50-59 лет), п=53: 1УА - с дефицитом Mg2+, п=36; 1УВ - без дефицита Mg2+, п=17

На I этапе исследования нами методом сплошной выборки были изучены медицинские документы 1571 пациентов, состоящих на диспансерном учете в одной из поликлиник Самары (за 14 лет) в возрасте от 20 до 80 лет. Из них ХОБЛ была диагностирована у 1186 больных и ХОБЛ в сочетании с МС - у 385. Среди больных ХОБЛ 14,6% обследованных составляли женщины и 85,4% - мужчины. Во II группе это соотношение составляло 22,3 и 77,7% соответственно. Среди включенных в обследование пациентов ХОБЛ легкого течения была верифицирована у 215 (13,7%) человек, средней степени тяжести - у 841 (53,5%) и тяжелого течения - у 515 (32,8%).

В 100% случаев у пациентов с ХОБЛ на фоне МС было зарегистрировано абдоминальное ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа был выявлен у 96 (24,9%) пациентов и повышение уровня глюкозы натощак - у 269 (69,9%). У 100% обследованных имелось повышение уровня артериального давления (АД): I ст. - у 73 (19%), II ст. - у 193 (50,1%) и III ст. - у 119 (30,9%) пациентов. Кроме того, триглицеридемия и снижение уровня холестерина (ХЛ) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) были выявлены также у 100% обследованных из этой группы. Повышение АД было зарегистрировано и у 166 (10,6%) пациентов с изолированным течением ХОБЛ: I ст. - у 32 (19,2%), II ст. - у 109 (65,7%) и III ст. - у 25 (15,1%) обследованных.

Как среди пациентов с ХОБЛ, так и среди больных ХОБЛ и МС 100% имели стаж курения более 10 лет. Из них злостными курильщиками являлись более 60% от общего количества больных, включенных в обследование.

За время наблюдения - за 14 лет - умерли 319 человек: 167 - с ХОБЛ и 152 - с ХОБЛ и МС.

Разделение пациентов на группы в зависимости от этапа исследования представлено в дизайне исследования.

Для получения статистически сравнимых результатов по прогнозу течения ХОБЛ у обследованных пациентов применялись стандартизированные схемы лечения. Программа лечения обследованных больных основывалась на рекомендациях ООЫЗ (2006) по ведению больных ХОБЛ.

Основным методом исследования был метод клинического анализа. Кроме того, всем больным, независимо от группы наблюдения, проводились общеклинические исследования, соответствовавшие диагностическому минимуму обследования паци-

ента с ХОБЛ: общий анализ крови, мочи, мокроты (при необходимости посев на микрофлору, чувствительность к антибиотикам), ЭКГ, обзорная рентгенография органов грудной клетки, биохимическое исследование крови - билирубин, мочевина, креати-нин, фибриноген, серомукоид, общий белок и его фракции, электролиты, а также определялся уровень глюкозы в сыворотке крови. Помимо вышеперечисленных методов исследования проводили определение функции внешнего дыхания (ФВД) -для выявления характера и степени обструктивных нарушений, тест с бронходилата-торами (400 мкг р2-агониста короткого действия) для определения обратимости обструкции. Для оценки состояния слизистой бронхов, а также для уточнения диагноза проводилась фибробронхоскопия. По показаниям проводились фиброгастроскопия, компьютерная томография (KT) легких. Помимо того, инструментальная диагностика возможной причины ишемии миокарда включала следующие методы исследования: суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиографию, компьютерную коро-нарографию.

Для определения вентиляционно-перфузионных соотношений исследовали: сатурацию кислорода (S02, в %) пульсоксиметром Solar - 8000 (США); параметры газового состава крови и кислотно-щелочного состояния исследовали на газовом анализаторе ABL - 50 (Дания), определяли: pH крови, усл.ед.; парциальное напряжение кислорода, мм рт.ст.; парциальное напряжение углекислого газа, мм рт.ст.; истинный бикарбонат, ммоль/л; стандартный бикарбонат, ммоль/л; сумму буферных оснований, ммоль/л; избыток/дефицит буферных оснований, ммоль/л; газовый состав крови в «условно-артериальной крови» по методу Д. Холдена.

Оценка состояния сосудодвигательной функции эндотелия сосудов определялась по следующим методикам:

- ультразвуковой метод исследования сосудодвигательной функции эндотелия методом механической стимуляции эндотелия повышенным кровотоком, (D.S. Cele-majer et al., 1992);

- ульразвуковой метод исследования сосудодвигательной функции эндотелия после сублингвального приема нитроглицерина (D.S. Celemajer et al., 1992) с последующим расчетом фракции дефицита прироста (ФДП) диаметра артерии, которая рассчитывалась по формуле

D нт - D рг

ФДП =---— х 100 %,

D нт

где D нт - диаметр плечевой артерии через 2 мин после приема 1 таб. нитроглицерина, D рг - диаметр плечевой артерии после теста с РГ.

Исследование проводили на ультразвуковом аппарате ACUSON-128XP (Acusón, США) линейным датчиком 5,5-7,5 МГц по методике, описанной D.S. Celermajer и соавт., утром (до 10 ч) натощак, в положении больного на спине после 10-15-минутного отдыха. Если больной принимал нитраты, пропускали утренний прием препаратов (обеспечивая 12-часовой перерыв).

Для изучения функции эндотелия в поддержании гемостатического гомеостаза проводилась проба с венозной окклюзией на 20 мин (метод исследования гемостати-ческой функции эндотелия [Rutuhmann В. et.al., 1995]) с 2-кратным определением времени свертывания крови (на стороне окклюзии по методу Сухарева): до наложения жгута и после 20 мин ишемии.

Степень выраженности эритроцитарных дисфункций оценивали по критериям, представленным ниже:

- вязкость крови мПа'с; метод описан в инструкции к прибору АВК-01;

- микроагрегация эритроцитов (Э) на стекле I, II, III степени по методу И.Я. Аш-кинази в модификации К.С. Инченко и Г.Н. Карабанова.

Отношение величин вязкости при 20 и 100 с"1 может служить числовой характеристикой агрегации Э: индекс агрегируемости = f]2o с"1/ iioo с 'В области средних скоростей сдвига (100-200 с"1) Э двигаются отдельно друг от друга, дальнейшее снижение вязкости происходит вследствие деформируемости Э, поэтому отношение величин вязкости при 100 и 200 с"1 может служить числовой характеристикой деформируемости Э: индекс деформируемости = i^oo с"1/ fj2oo с В области более высоких скоростей сдвига вязкость мало зависит от скорости сдвига.

Кроме того, степень агрегируемости Э определялась на стекле по методу И.Я. Ашкинази, К.С. Инченко и Г.Н. Карабанова. В основе метода лежит разница в массе между отдельными клетками, сгустками фибрина и эритроцитарными агрегатами. По законам динамики это вызывает разную скорость их движения по наклонной плоскости — стеклу — и выделение морфологически однородных зон: единичных клеток, эритроцитарных агрегатов и сгустков фибрина. Степень агрегации в этом случае оценивалась во второй зоне по соотношению агрегированных и свободнолежащих клеток с учетом формы агрегатов.

Уровень Mg2+ в Э определяли фотометрическим методом по цветной реакции с ксилидином синим после их лизиса в хлорной кислоте по Воппеу. Исследование проводилось на анализаторе Master Screen с использованием реактивов «Human», где концентрация магния в эритроцитах (N=1,65-2,55 ммоль/л).

Индекс курильщика рассчитывался нами по формуле

хт Общее количество выкуриваемых сигарет в день х число лет курения

Индекс курильщика --—---—-.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Sta-tistica for Windous 6.0. Статистические результаты считались достоверными при /><0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Статистические закономерности распределения и протекания ХОБЛ на фоне МС (по данным анализа). За 14 лет наблюдений число пациентов, состоящих на диспансерном учете по поводу ХОБЛ, увеличилось незначительно: с 1246 человек в 1995 г. до 1275 пациентов в 2008 г. Прирост составил 10,2%, при этом доля больных с сопутствующим МС увеличилась за это же время с 17,7 до 24,1% (р<0,05).

Анализ возрастного состава находящихся на диспансерном учете больных показал, что среди данной группы пациентов значительно возросло количество лиц в возрасте до 40 лет. К 2008 г., по нашим данным, их количество возросло среди больных ХОБЛ без МС от нуля почти до 1 %, в то время как среди лиц с сочетанной патологией - от нуля до 8,9% (р<0,001). Среди больных ХОБЛ 14,6% обследованных составляли женщины и 85,4% мужчины. Во II группе это соотношение составляло 22,3 и 77,7% соответственно (р<0,05), что, возможно, связано с более частым развитием избыточной массы тела у женщин. Проведенный анализ смертности показал, что присоединение МС приводит к возрастанию неблагоприятных исходов среди больных

51,2%

Легочные причины смерти

Сердечнососудистые причины смерти

■ Больные ХОБЛ

Прочие причины смерти

Прогресснрование легочно-сердечной недостаточности

■ Больные ХОБЛиМС

ХОБЛ почти в 2 раза (с 3,2 до 6,1%; /><0,001), несмотря на унификацию схем лечения. У пациентов с ХОБЛ без МС показатели смертности достоверно не изменялись на протяжении всего периода наблюдений.

Анализ структур причин смерти у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ на фоне МС также выявил ряд достоверных отличий между ними, которые заключались, прежде всего, в увеличении доли сердечно-сосудистой и смешанной патологии (рис.1).

РисЛ. Сравнительная структура причин смерти у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ на фонеМС

Анализ особенностей обращаемости пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ на фоне МС за медицинской помощью показал, что больные с сочетанной патологией на 26,1% чаще (р<0,05) нуждаются в амбулаторной и на 34,8% {р<0,05) в стационарной

помощи, при этом доля тяжелых обострений ХОБЛ у них почти в 2 раза выше, чем у пациентов группы сравнения (р<0,001).

Было также установлено, что у пациентов на фоне МС преобладают более тяжелые формы болезни (на 41,2% чаще встречается ХОБЛ тяжелого течения; р<0,001).

Это подтверждалось большей распространенностью ЛГ в период ремиссии среди пациентов с МС по сравнению с аналогичными по тяжести больными группы сравнения (рис.2).

Рис.2. Доля пациентов с ЛГ и ХОБЛ на фоне и без МС

Таким образом, можно утверждать, что за последние 14 лет число пациентов с ХОБЛ на фоне МС достоверно увеличивается на фоне общей тенденции к «омоложению» бронхообструктивной патологии. При этом наличие МС приводит к утяжелению ХОБЛ и росту показателей смертности в основном за счет роста числа сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования легочно-сердечной недостаточности.

Особенности клинического течения ХОБЛ и ХОБЛ на фоне МС. Присоединение МС у пациентов с ХОБЛ коррелировало (Г)=0,97; г2=0,98) с более тяжелым течением болезни и более высокими цифрами давления в легочной артерии (ЛА). Так, только у пациентов с легким течением ХОБЛ и у части пациентов с течением средней тяжести (у 40,4% пациентов с ХОБЛ и у 6,8% - с ХОБЛ и МС; р<0,001) в период

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ХОБЛ легкого ХОБЛ средней ХОБЛ тяжелого течения степени тяжести течения

□ Больные ХОБЛ и ЛГ

■ Больные ХОБЛ

Больные ХОБЛ, МС и ЛГ

□ Больные ХОБЛ, МС

ремиссии наблюдалось восстановление нормальных цифр среднего АД в JIA. При этом у больных МС и ХОБЛ средней степени тяжести цифры давления в ЛА приближались к верхней границе нормы, а при тяжелом течении даже в период ремиссии возрастали до 30,2±1,3 мм рт.ст. в покое и до 42,6±0,2 мм рт.ст. при нагрузке.

На фоне ЛГ у пациентов с ХОБЛ и МС быстрее (на 7,6±0,3 лет) прогрессировала дыхательная недостаточность, при этом объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) снижалась в год на 30-40% больше (/><0,001,), чем в группе сравнения, что было подтверждено при выборочном анализе результатов ФВД на протяжении 5 лет у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ на фоне МС.

Обращает на себя внимание и тот факт, что у пациентов с ХОБЛ и МС, в отличие от пациентов с изолированным течением болезни, в среднем на 5,6±0,8 лет раньше возникала одышка, а ее выраженность по шкале диспноэ (MRC) модификации шкалы Флетчера была больше, чем при аналогичном по степени тяжести течении ХОБЛ. Так, одышка III степени наблюдалась у 61,6% пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ на фоне МС и лишь у 19,9% пациентов группы сравнения (/К0,001).

Среди обследованных больных ХОБЛ и МС чаще регистрировалась сердечная недостаточность, чем у пациентов с ХОБЛ (р<0,001): диастолическая дисфункция была зарегистрирована у 56,1 и 29,4% пациентов, систолическая - у 24,4 и 17,7% соответственно.

Среди пациентов с ХОБЛ в среднем ежегодно до 10,6% также имели в качестве сопутствующей патологии артериальную гипертензию (АГ), как и больные МС. Однако выборочно (слепым методом) проведенные мониторинга уровня АД у этих групп пациентов установили, что у обследованных с МС число больных с повышением АД в ночное время (Non-dippers и Night-peakers) было больше, чем в группе здоровых лиц аналогичного возраста в 7,3 раза (/><0,001), а по сравнению с пациентами без МС-в 2,1 раза (/КО,001).

Возможно, что повышению АД в ночное время у больных ХОБЛ на фоне МС способствовал синдром обструктивного сонного апное (СОАС). Его наличие было зафиксировано у 46,2% больных ХОБЛ и МС, включенных в данное обследование, и лишь у 1 (4,5%) пациента группы сравнения. Наличие СОАС и МС стало, по-видимому, у пациентов с ХОБЛ фактором, который способствовал утяжелению синдрома гемоконцентрации, который у них выявлялся в среднем на 46,7% чаще, чем у больных без МС (/К0,001), и вместе с ЛГ и обструктивными нарушениями приводил к расстройствам кислотно-основного состояния. При этом явления «чистого дыхательного ацидоза» были зарегистрированы у 50,1 и 30,2% и смешанного - дыхательного и метаболического ацидоза - у 49,9 и 69,8% обследованных из данных групп соответственно. У значительной части пациентов с ХОБЛ и МС на фоне обострения ХОБЛ (у 22,1% пациентов с течением ХОБЛ средней степени тяжести и у 34% больных ХОБЛ тяжелого течения; /КО,05) или сердечной декомпенсации происходил переход из субкомпенсированного состояния ацидоза к явлениям метаболической декомпенсации. Было также отмечено, что у пациентов с МС и ХОБЛ выраженность ацидоза коррелировала (г=0,98) с глубиной микроэлементных нарушений. Так, на фоне ацидоза у них сначала возрастал (до 5,3±0,1 ммоль/л), а потом снижался (до 3,2±0,1 ммоль/л) уровень калия в плазме. Кроме того, у них отмечалась плазменная гипернат-риемия (до 154,2±0,9 ммоль/л), а также дефицит ионов магния, который отмечался у 17 (85%) из 20 пациентов с ХОБЛ легкого течения, и у 100% больных ХОБЛ средней

степени тяжести и тяжелым течением ХОБЛ на фоне МС (р1д,з<0,05). У пациентов с ХОБЛ дефицит магния наблюдался у 8 (40%), 10 (50%) и 15 (75%) пациентов соответственно (р12з<0,05).

Более выраженные изменения дыхательной функции, особенно в ночное время, у пациентов основной группы были подтверждены и результатами холтеровского мо-ниторирования ЭКГ. У них на 25,6% чаще, чем в группе сравнения, в ночное время регистрировались выраженная синусовая аритмия, на 31,3% преходящие синоатри-альные или атриовентрикулярные блокады, а также на 29,8% различные нарушения ритма на фоне длительных, до 76,5±2,6 мин/сут, периодов ишемии миокарда, которые по времени совпадали с периодами наибольшей десатурации крови (рис.3).

-1 1 кГ «А

Г- ^—'и

1 и I/ У"* по Ц « и 1 И 1 л-101 • 11' 1 ' (

ч И» 1 131 I 67 Ь 1 10 1 111 1 129 1 1 т >1 1 1В 1 НО ¡1

Рис.3. Периоды ишемии миокарда у пациента с ХОБЛ и МС (3 ч 24 мин, ЧСС 113

в 1 мин)

Наличие хронической гипоксии на фоне ХОБЛ и СО АС стало фактором, способствующим возникновению у них таких осложнений, как инфаркт миокарда (ИМ), доля которых в структуре причин смерти в данной группе была достоверно выше (на 66,4%; р<0,001), чем в группе сравнения - 17,8 и 10,7% соответственно. Кроме того, были отмечены также достоверно (р<0,05) более высокие показатели нефатальных ИМ в основной группе. Так, ИМ в анамнезе был зарегистрирован у 12,1% пациентов с ХОБЛ и МС и лишь у 6,2% больных, находившихся за это время на диспансерном учете с ХОБЛ. У обследованных с ХОБЛ на фоне МС достоверно чаще в 2,1 раза (р<0,001) встречались повторные ИМ, а также ИМ с зубцом (2 (в 2 раза; р<0,001) как среди мужчин, так и среди женщин, при этом возраст пациентов был ниже, чем в группе сравнения в среднем на 10,1 ±1,5 года.

Кроме того, было отмечено, что кардиогенный шок развивался у них чаще на 33,1% (р<0,05), а сердечная астма и отек легких на 37,7% (р<0,05), чем у пациентов группы сравнения. Возможно, что увеличение частоты такого осложнения, как кардиогенный шок, было связано не только с более тяжелым течением ИМ и обширностью поражения миокарда, но и с более поздней диагностикой самого ИМ у данной группы больных (более чем через 24 ч от момента возникновения ИМ был диагностирован у 57,8% пациентов с ХОБЛ и МС и у 26,5% пациентов с ХОБЛ; р<0,001), что объяснялось тем, что у 96,8% больных с ХОБЛ и МС был зарегистрирован безболевой вариант ИМ. У пациентов с ХОБЛ безболевой вариант заболевания был отмечен лишь у 56,4% заболевших.

Другой причиной, приводящей к более частому развитию ИМ у пациентов с ХОБЛ на фоне МС, являлось то, что у них ИБС формировалась в среднем на 9,8±1,2 года раньше (рис.4), чем у больных без МС, и было связано как с нарушениями ли-пидного обмена и повышением индекса атерогенности (> 5 в возрасте старше 39 лет у

абсолютного большинства больных), так и с формированием кальциноза коронарных артерий и повышением кальциевого индекса (КИ) (табл.1).

Рис.4. Больной С., 42 года: а - мультиспиральная компьютерная коронарограмма пациента с ХОБЛ и МС со стенозом коронарных артерий; б - визуализация коронарных артерий с расположенными в них бляшками

Таблица 1

Показатели индекса кальция по методу Агастона у пациентов с ХОБЛ на фоне и без метаболического синдрома

40-49 лет 50-59 лет

Количество ХОБЛ, ХОБЛ+МС, ХОБЛ, ХОБЛ+МС,

баллов п=25 п=27 п=27 п=29

0 1 (4%) - - -

1-10 5 (20%) 4 (14,8%) 8 (29,6%) 3 (10,3%)

11-100 15(60%) 12 (44,5%) 7 (25,9%) 7 (24,2%)

101-400 4 (16%) 8 (29,6%) 7 (25,9%) 11 (37,9%)

>400 - 3 (11,1%) 5(18,6%) 8 (27,6%)

В соответствии с рекомендациями по интерпретации показателей КИ, нами было установлено, что присоединение МС к ХОБЛ повышает риск развития ИБС и других сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ в возрасте 40-49 лет в 2,5 раза (р<0,001), а в возрасте 50-59 лет - в 1,5 раза (р<0,05).

Нивелирование разницы рисков в старших группах, по-видимому связано с достаточно выраженными возрастными изменениями коронарных сосудов в это время, что приводит к высокому риску острой коронарной патологии у большего числа обследованных из обеих групп. Относительный риск развития симптоматики сердечнососудистых заболеваний, рассчитанный по методу Н.Уооп и соавт., представлен в табл.2.

Таблица 2

Сравнительные показатели содержания кальция в бляшках коронарных артерий пациентов с ХОБЛ на фоне и без МС в возрасте 50-59 лет

Содержание кальция, мг Количество пациентов, % Риск сердечно-сосудистой патологии (по сравнению с людьми с нулевым уровнем кальция)

с ХОБЛ с ХОБЛ + МС

1-79 29,6 10,3 3:1

80-399 59,3 65,6 8:1

>400 П,1 24,1 25:1

У пациентов основной группы нами проводилось изучение концентрации холестерина, а также основных классов липидов.

Было отмечено, что умеренно выраженные изменения липидного спектра наблюдались у пациентов с ХОБЛ, как у женщин, так и у мужчин, начиная с 50-59 лет. У пациентов с ХОБЛ и МС умеренно выраженные нарушения возникали у мужчин после 30 и у женщин после 40-летнего возраста, что коррелировало с результатами мультиспектральной коронарографии (г=0,97). Помимо ИБС у больных ХОБЛ на фоне МС достоверно чаще развивались динамические (на 18,2%; р<0,05) и острые нарушения мозгового кровообращения (на 12,3%, р<0,05), чем у пациентов группы сравнения.

Таким образом, можно сказать, что присоединение МС к ХОБЛ приводит к более быстрому формированию ЛГ, прогрессированию дыхательной недостаточности, ускорению формирования ИБС у данной группы больных в среднем на 10 лет и прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений, что ухудшает прогноз и снижает качество жизни данной группы больных.

Влияние МС на реологические свойства крови и эритроцитов больных ХОБЛ. Наибольшая вязкость крови при всех скоростях сдвига была зарегистрирована у пациентов с ХОБЛ на фоне МС. В период обострения основного заболевания она увеличивалась, особенно при скорости сдвига 20 с"1, на 65,3% по сравнению с нормой, а при ремиссии сохранялась выше показателей группы контроля на 51,3%. У пациентов с изолированным течением ХОБЛ аналогичные значения превышали нормальные показатели на 30,6 и 15,3% соответственно (ри<0,001).

В норме в абсолютном большинстве (92%) случаев в мазке крови отмечается I степень агрегации по И.Я. Ашкинази (свободно лежащие Э и «монетные столбики» с числом агрегированных Э не более 2-5 шт.) и лишь в 8% наблюдений картина крови приближалась ко II степени. Ни у одного из обследованных больных ХОБЛ не была зарегистрирована I степень агрегации по Ашкинази. При этом у 27,9% больных ХОБЛ и МС и у 7,6% пациентов с ХОБЛ была выявлена III степень агрегации (р<0,001) (рис.5).

Рис.5. III степень агрегации эритроцитов по И.Я. Ашкинази (с ув. 7x90, окр. по Романовскому)

Метод ротационной вискозиметрии обнаружил увеличение индекса агрегируемо-сти красных клеток крови в период ремиссии у больных с ХОБЛ и МС на 41,4% и у обследованных с ХОБЛ на 12,1% (/><0,001).

Кроме того, метод ротационной вискозиметрии позволил выявить у больных ХОБЛ не только возрастание агрегацион-нои спосооности л, но и значительное повышение гидростатической устойчивости эритроцитарных агрегатов, дезагрегация которых требует напряжения сдвига от 80 с"1 до 100 с"1 (в норме от40 с до 60 с"1) (рис. 6).

Рис.6. Изменение вязкости крови при увеличении скорости сдвига в диапазоне 20-100 с"1

Большое влияние на вязкость крови оказывает деформируемость Э. Нами установлено, что у больных ХОБЛ, как на фоне МС, так и без него уменьшается способность Э к деформации, то есть повышается жесткость их мембран. Индексы деформируемости (ИД) Э больных ХОБЛ и ХОБЛ на фоне МС составляли 1,15±0,01 усл.ед. (/><0,001) и 1,08±0,01 усл.ед. (/><0,05) при норме >1,5 усл.ед.

Таким образом, у больных ХОБЛ регистрируются значительные нарушения гемо-реологических показателей крови и Э с максимальными проявлениями при присоединении МС.

Состояние эндотелия у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ на фоне МС. Было установлено, что у всех обследованных пациентов имеются достоверные (/><0,05) изменения реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию (РГ), выражающиеся в уменьшении прироста ее диаметра после компрессионной ишемии. В норме после имитации гипоксии диаметр плечевой артерии возрастал с 3,8±0,1 до 4,5±0,1 мм - в среднем на 18,4%. РГ стабильно держалась в течении 2 мин после проведенной обту-рации сосуда, после чего диаметр плечевой артерии в течение 3 последующих минут плавно возвращался к исходным значениям. У пациентов с изолированным течением ХОБЛ динамика изменения просвета плечевой артерии сохранялась, однако исходный диаметр сосуда и его прирост после теста с РГ были достоверно ниже, чем в группе контроля, на 5,5 и 13,8% соответственно (/>;<0,05; р2<0,001). При этом РГ сохранялась не более 30 с. У пациентов с сочетанной патологией дилатация сосуда на-

чиналась не сразу, а спустя 30 с после проведения теста с ишемией конечности и продолжалась менее 30 с, после чего начиналось прогрессирующее снижение диаметра артерии - вазоспастическая реакция, которая, по нашим данным, продолжалась до 1015 мин. При этом максимальный прирост диаметра сосуда составлял не более 6,6%, а максимальное уменьшение его диаметра - 16,7% от исходного, что достоверно отличалось от показателей как контрольной группы, так и группы сравнения (р; 2<0,001).

Косвенным подтверждением наибольшей выраженности эндотелиальных нарушений у пациентов с сочетанной патологией стало обнаруженное нами ремоделиро-вание сосудистого русла с увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ, мм) общей сонной артерии, которое было наиболее выражено именно у обследованных ХОБЛ и МС.

Проведенная проба с нитроглицерином и последующий расчет ФДП диаметра артерии показал, что по сравнению с показателями группы контроля, где ФДП не превышает 5,3±0,10% и свидетельствует о нормальной сосудодвигательной функции эндотелия, у пациентов обеих групп (ХОБЛ и ХОБЛ+МС) имеется изменение функции эндотелия, что приводит к существенному приросту ФДП до 8,1±0,13 и 10,5±0,10% соответственно О/<0,05; р2<0,001).

Нами была проведена веноокклюзионная проба у всех групп больных и выявлены нарушения гемостатической функции эндотелия (табл.3).

Таблица 3

Показатели времени свертываемости крови больных ХОБЛ и с ХОБЛ и МС до и после проведения пробы

Группы наблюдения Свертываемость крови, мин

До пробы После пробы Через 1 ч после пробы

Группа контроля, п=47 4,1 ±0,2 4,8±0,2 4,3±0,1

Больные ХОБЛ, п=59 4,0±0,1 3,2±0,1* 3,8±0,2*

Больные с ХОБЛ и МС, п=64 3,8±0,1 2,6±0,2*,** 3,3±0,1*,**

*р<0,001 по сравнению с группой контроля; **р<0,001 по сравнению с аналогичным показателем

пациентов с ХОБЛ

Таким образом, у пациентов с ХОБЛ и особенно с ХОБЛ и МС имеются выраженные изменения функции эндотелия с изменением его сосудодвигательной активности и понижением фибринолитических свойств крови, что наряду с респираторной гипоксией и повышением давления в ЛА может усугублять системную гипоксию и приводить к прогрессированию сердечно-легочной недостаточности.

Особенности морфологических изменений у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ и МС. Гистологическое исследование респираторного тракта умерших больных ХОБЛ и ХОБЛ и МС (всего 56 и 61 наблюдений соответственно) выявило у всех больных выраженную эмфизему, сопровождающуюся разрушением межальвеолярных мембран, у 46,4% пациентов с ХОБЛ и у 93,9% с ХОБЛ и МС, помимо этого отмечались

еще и выраженное утолщение и деформация стенок альвеол - пневмосклероз, а также выраженные изменения мышечного слоя сосудистой стенки (рис.7).

Рис.7. Выраженный пневмосклероз, включение пылевых частиц и бесструктурного вещества (смолы), гиперплазия мышечного слоя сосудов (окр. гематоксилином, эозином, х50)

При анализе секционного материала при большом увеличении нами были обнаружены множественные участки сосудистой стенки со спущенным или измененным эндотелием, что коррелирует с полученными ранее данными о нарушении сосудодвигательной и гемостатической функций эндотелия. У пациентов с ХОБЛ и МС часто отмечалось наличие тромбов в сосудах легких, интимно связанных со стенкой сосуда и нарушающих целостность эндотелия (рис.8).

Рис.8. Головка тромба: проникновение нитей фибрина в эндотелий (окр. гематоксилином, эозином, х200)

Поскольку известно, что эндотелий играет важную роль в клеточной пролиферации, можно предположить, что именно с этими процессами было связано формирование вокруг сосудов гиперплазии мышечной ткани, которая была обнаружена нами у пациентов с ХОБЛ и МС в 100% случаев (рис.9).

Рис.9. Гиперплазия мышечной стенки + пери-васкулярный пневмосклероз + эмфизема (окр. гематоксилином, эозином, х50)

Помимо этого у пациентов с сочетанной патологией нами были обнаружены множественные тромбозы сосудов различных органов и тканей (рис. 10), что имело высокий коэффициент корреляции (г=0,98) с обнаруженными нарушениями гемостатической функции эндотелия и сладж-феноменом (г=0,96).

а б в

Рис.10. Тромбообразование у пациентов с ХОБЛ и МС; а - стенка желудка: тромбы в сосудах; б - тромбы в сосудах кожи; в - тромб в мелком сосуде легкого (окр. гематоксилином, эозином, х50)

Помимо этого, наличие МС, а также связанные с ним СД и повышение массы тела приводили к морфологической перестройке таких органов, как печень и почки (рис. 11). Изменение последних, по-видимому, является фактором, поддерживающим стойкое повышение АД у пациентов данной группы.

РисЛ1. Изменения в почках: склероз артерии, мелких артериол, набухание интимы крупной артерии (окр. гематоксилином, эозином, х200)

Таким образом, у больных с ХОБЛ и МС имеются дополнительные факторы риска, которые могут способствовать формированию внеле-гочных осложнений, в том числе и сердечнососудистого профиля.

Морфофункциональные изменения легочной и сердечной систем. Как показали проведенные исследования, выраженные пневмосклеротические изменения у большинства (77,8%) пациентов с ХОБЛ и МС формировались в возрасте 40-50 лет, в то время как у больных с изолированным течением ХОБЛ (66,4%) изменения подобной интенсивности отмечались в возрастном интервале после 60 лет при одинаковой интенсивности курения (р<0,05). У больных ХОБЛ и МС на этом фоне быстрее формировалось хроническое легочное сердце (ХЛС), чаще возникали его декомпенсации (рис.12).

Рис.12. Компьютерные томограммы легких больных с ХОБЛ и МС: а - диффузный пневмосклероз; б, в- хроническое легочное сердце

При оценке данных ЭхоКГ в данной группе больных было установлено, что у пациентов с ХОБЛ (за исключением легкой формы) и МС признаки ХЛС появлялись уже через 5 лет после верификации ХОБЛ. Аналогичные изменения правых отделов сердца у больных с изолированным течением ХОБЛ появлялись в среднем через 9,3±1,6 лет. У пациентов с легким течением ХОБЛ при наличии МС и ЛГ признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ) (гипертрофия миокарда ПЖ - увеличение толщины передней стенки ПЖ до 5 мм и более) выявлялись в среднем через 6,8±0,9 лет. У пациентов с ХОБЛ и МС отмечалась не только гипертрофия (увеличение толщины стенки ПЖ), но и дилатация ПЖ (увеличение конечно-диастолического размера более 3 см) у 51 (43,6%) из 117 обследованных, а также систолическая дисфункция миокарда ПЖ, о чем свидетельствовало снижение скорости систолического смещения кольца трикуспидального клапана меньше 11 см/с у 46 (39,3%) из 117 больных этой группы. Анализ ультразвуковой картины левых отделов сердца показал, что диастолическая дисфункция была зарегистрирована у 56,1 и 29,4% пациентов с ХОБЛ и МС и ХОБЛ соответственно, не имеющих клинические проявления ИБС. При этом у 76,9% больных ХОБЛ и МС отмечалось формирование рестриктивного типа диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, что в группе сравнения было зарегистрировано лишь у 11,7% обследованных пациентов. На фоне усугубления расстройств диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) было зарегистрировано появление систолической дисфункции ЛЖ у 24,4 и 17,7% соответственно, что выражалось в снижении фракции выброса (ФВ) ЛЖ (в норме ФВ ЛЖ>45<70%, Р5 ЛЖ<30 %) и возрастании конечно-систолического размера (КСР) ЛЖ (в норме КСР<40 мм) до 44,8±1,1 мм, что соответствует I степени систолической недостаточности. Было отмечено наличие тесной корреляционной связи между систолическими нарушениями в функции правого и левого желудочков (г=0,98).

Таким образом, наличие МС и связанных с ним изменений приводят к ускоренному формированию ХЛС, а также к вовлечению в процесс левых отделов сердца,

что, в свою очередь, неизбежно приводит к углублению гемодинамических нарушений, расстройствам газового гомеостаза и прогрессированию основной и сопутствующей патологий.

Лечебная тактика и ее эффективность у пациентов с ХОБЛ на фоне метаболического синдрома. Сравнительная характеристика групп. Для определения эффективности назначенной терапии было отобрано 107 пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести и МС. Из них 25 (23,4%) были женщины и 82 (78,6%) - мужчины. Все пациенты были подразделены на две основные группы: в I группу были включены пациенты в возрасте от 40 до 49 лет, во II - пациенты в возрасте 50-59 лет с дефицитом (1А и ПА подгруппы) и без дефицита (1Б и ПБ подгруппы). В качестве контроля использовались показатели 107 (23 (21,5%) женщины, 84 (78,5%) мужчины) пациентов аналогичных возрастных групп, которых разделили на ША, ШБ, 1УА, Г/Б подгруппы, и у которых дополнительная терапия не проводилась. Исходные антропометрические, клинические и лабораторные показатели, а также тяжесть основного заболевания статистически не отличались по подгруппам. Выбор возрастного интервала определялся социальной значимостью данной группы для общества, а также тем, что именно эта возрастная группа составляла основную массу пациентов, находящихся на диспансерном учете, а также тем, что именно на этот период приходится формирование, по нашим данным, основных сердечно-сосудистых осложнений, влияющих на дальнейший прогноз заболевания и требующих своевременной коррекции.

Базисная терапия пациентов с ХОБЛ и МС. Лечение ХОБЛ у всех пациентов проходило по стандартной методике в соответствии с рекомендациями 001Л5 (2006). Для коррекции повышения АД в I и II группах наблюдения применялись препараты: Моксонидин (при АД до 160 мм рт.ст. - в дозе 200 мкг/сут, однократно; при АД до 180 мм рт.ст. - 400 мкг/сут, однократно; при АД>180 мм рт.ст. - 600 мкг/сут, в 2 приема) или Телмисартан (при АД до 160 мм рт.ст. - в дозе 20 мг/суг, однократно; при АД до 180 мм рт.ст. - 40 мг/сут, однократно; при АД>180 мм рт.ст. - 80 мг/сут, однократно), а также Лозартан (50 мг/сут, при хронической сердечной недостаточности (ХСН) — 12,5 мг с постепенным увеличением в 2 этапа (через 1 нед — до 25 мг и еще через 1 нед — 50 мг) до поддерживающей дозы 50 мг).

На фоне ХСН и/или декомпенсации ХЛС больным дополнительно назначался ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) Периндоприл (Престариум А, начальная доза 5 мг/сут, при необходимости (через 1 мес) увеличение до 10 мг/сут в один прием. Для усиления гипотензивного эффекта (при стойком АГ) и для дегидратации пациентов при ХСН у части больных применялись мочегонные препараты -Индапамид-ретард (Арифон-ретард) внутрь в утренние часы 1 раз в сутки 1,5 мг, а также сердечные гликозиды по показаниям; при синдроме гемоконцентрации антиаг-реганты - Зилт в дозе 75 мг/сут. Для коррекции дислипидемии: фенофибрат - Липан-тил М 200 (по 200 мг 1 раз в сутки) и статин (Аторвастатин - 10 мг 1 раз в сутки). Для коррекции магния: Магнерот по 2 таб. 3 раза в сутки в течение 7 дней (3 г в сутки), затем по 1 таб. 2-3 раза в сутки ежедневно. Продолжительность курса лечения - не менее 4-6 недель. Для коррекции неврологической симптоматики (дисциркуляторной энцефалопатии) Мексидол («Фармасофт», Россия) в суточной дозе 0,75 г и Актовегин 200 мг - 2 драже 3 раза в сутки (по назначению невропатолога).

При лечении гипертонии у больных III и IV групп применялись иАПФ Эналаприл или Энап; антагонисты Са2+ (при АД не выше 180 мм рт.ст.) или сочетание иАПФ и мочегонных препаратов (Энап+фуросемид, Энап+Арифон-ретард).

При наличии сердечной недостаточности и декомпенсации ХСН к лечению добавлялись дигоксин в терапевтических дозах, а также мочегонные препараты (если больные уже применяли фуросемид или Арифон-ретард на 1 -3 дня присоединяли ги-потиазид в дозе 25-50 мг) и аспирин кардио в дозе 100 мг/сут. Для коррекции дисли-пидемии 10 больных III и 14 пациентов из IV группы принимали гиполипидемиче-ские препараты (симвастатин («Зокор», «Вазилип») по 10-40 мг/сут). У всех пациентов с СД для коррекции уровня глюкозы в сыворотке крови использовались диетические рекомендации и сахароснижающие препараты, рекомендованные эндокринологом. При стенокардии напряжения ПФК и ШФК нитраты принимали постоянно в течение дня - асимметричный прием с безнитратным периодом в 5-6 ч. Для этого использовали современные изосорбит-5-мононитраты («Мононит», «Оликард ретард» по 40-60 мг/сут), у всех больных со склонностью к тахикардии вместо нитратов в схему лечения вводился кораксан (ивабрадин) по 5 мг 2 раза в день. При нарушениях ритма использовали препараты I группы (новокаинамид - преимущественно при над-желудочковых нарушениях ритма и этацизин - преимущественно при желудочковых экстрасистолах).

Таким образом, базисное лечение ХОБЛ, ИБС и СД проводились у пациентов всех групп по стандартным методикам, что позволяет сравнивать эффективность предложенной терапии по результатам лечения основных групп и групп сравнения.

Клиническая эффективность проводимой терапии. На фоне проводимой терапии целевые уровни АД были достигнуты у 100% пациентов I группы и у 53 (96,4%) больных II группы, в группе сравнения эти показатели составляли 83,3 и 79,2% соответственно (pi 2<0,05). Кроме нормализации цифр АД у пациентов, находившихся на разработанной схеме лечения, также происходили достоверные изменения в суточных профилях АД, что выражалось в уменьшении удельного веса его неблагоприятных форм (Non-dippers - на 26,3% и Night-peakers - на 22,1%; ри<0,05). Подобной динамики в группах сравнения отмечено не было.

Одним из факторов стабилизации цифр АД у пациентов I и II клинических групп являлась положительная динамика со стороны сосудодвигательной функции эндотелия (рис. 13).

Рис.13. Изменение диаметра плечевой артерии у пациентов I и II групп в ответ на тест с реактивной гиперемией до и после проведенного лечения

Кроме того, у пациентов I группы в 100% случаев удалось достичь целевых уровней гликозилированного гемоглобина, показателей содержания глюкозы крови как

46

3 -.-,-.-.-i-.-.-

-1 0 05 1 2 3 4 5 - Контроль

———— Больные I. II групг до начала лечения

Больные!, II фут нереИ гад от началаленения

натощак, так и на фоне нагрузочных проб, а также концентраций триглицеридов (ТГ), общего ХС, ХС ЛПВП и ХС липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, что позволило снизить у них индекс атерогенности в среднем на 70% (р<0,001) на фоне нормализации уровня в эритроцитах. Во II группе аналогичных результатов удалось достичь у 53 (96,4%) пациентов, у 2 несмотря на проводимое лечение, уровень ТГ изменился всего лишь на 5,6%, а индекс атерогенности снизился не более чем на 12%.

За период наблюдения диетические рекомендации строго соблюдали не более 70% пациентов как в группах сравнения, так и в основных группах. Однако снижение ИМТ было отмечено на 11,7 и 14,7% в 1А и 1Б подгруппах и на 10,5 и 12,4% во ПА и ПБ подгруппах. У пациентов из группы сравнения, несмотря на проведение гиполипиде-мической терапии и коррекции уровней глюкозы в сыворотке крови, полученные результаты были достоверно хуже, особенно в подгруппах с низким содержанием

На фоне улучшения углеводного, липидного статусов, нормализации уровня у больных первых двух групп было отмечено уменьшение количества пациентов, имеющих симптомы, свидетельствующие о наличии СОАС с 44,2 и 49,1% до 28,8 и 34,5% соответственно (рО,05).

Было отмечено, что на фоне проводимой терапии у больных, получавших дополнительную терапию, замедлилась отрицательная динамика показателей ФВД. Так, например, достоверно уменьшилась ежегодная убыль ОФВ[ по сравнению с показателями предыдущих 5 лет болезни (с 50 до 41 мл, что практически приблизилось к физиологической норме у лиц старше 40 лет), чего не отмечалось у пациентов групп сравнения, в которых, несмотря на лечение, ОФВ, в среднем уменьшалась на 46-52 мл в год. Замедление отрицательной динамики показателей ФВД приводило к стабилизации дыхательной недостаточности у 100% пациентов основных групп. В группах сравнения, несмотря на проводимое лечение, отмечалось прогрессирование (увеличение тяжести дыхательной недостаточности) расстройств ФВД у 10,4% (11 человек).

Были отмечены и положительные изменения со стороны среднего давления в ЛА. Так, нормальные цифры давления в ЛА при легком течении ХОБЛ через год предложенной терапии стали отмечаться не только в период ремиссии, но и у 44,9% (48 больных; /><0,001) пациентов в покое и у 27,9% (31 человек; /><0,05) при физической нагрузке. У остальных групп пациентов средние цифры давления в ЛА снизились при течении ХОБЛ средней тяжести на 22,3% (р<0,05) и при тяжелом течении заболевания - на 15,1% (р<0,05), чего не наблюдалось в группах сравнения.

Улучшению кислородного обеспечения организма больных способствовало и улучшение реологических параметров крови. Так, до начала дополнительной терапии в период обострения основного заболевания вязкость крови была увеличена у пациентов всех групп, особенно при скорости сдвига 20 с"1, в среднем на 63,7% по сравнению с нормой, а при ремиссии сохранялась выше показателей группы контроля на 49,7%. Через год от начала лечения у пациентов I и II групп аналогичные значения превышали нормальные показатели не более чем на 23,6 и 9,7% соответственно, что было достоверно ниже, чем у пациентов групп сравнения (р12<0,001).

Снижению показателей вязкоэластических свойств крови способствовали нормализация агрегируемости и деформируемости красных клеток крови. Через год корригирующей терапии I степень агрегации Э встречалась у 13,1%, II - у 63,6% и III - у 23,3% обследованных основных групп. В то время как до начала лечения это соотно-

шение составляло 0:45,8:54,2% соответственно. Было установлено и достоверное снижение индекса агрегируемости у пациентов I и II групп наблюдения (на 36,6%; р<0,001) и индекса деформируемости, который увеличился по сравнению с исходными значениями в среднем на 46,3% (¿о<0,001), а также снижение гидростатической устойчивости эритроцитарных агрегатов.

Улучшение гемореологических параметров сопровождалось уменьшением расстройств газового гомеостаза. Так, если до начала лечения у значительной части пациентов на фоне обострения ХОБЛ (у 22,3% пациентов с течением ХОБЛ средней степени тяжести и у 34,3% больных с ХОБЛ тяжелого течения; /?<0,05) происходил переход из субкомпенсированного состояния ацидоза (кислородная терапия по требованию) к явлениям метаболической декомпенсации, то после проведенной терапии метаболическая декомпенсация не была выявлена ни у одного пациента, а метаболический ацидоз (субкомпенсированный) встречался лишь при обострениях у больных с тяжелым течением ХОБЛ в 24,3% случаев (до лечения - у 50,3% обследованных). Аналогичной динамики в группах сравнения не наблюдалось.

На этом фоне у них, в отличие от больных из групп сравнения, значительно сократились периоды безболевой ишемии миокарда с 75,8±2,5 до 37,6±3,2 мин/сут, а также на 26,6% реже, чем в группе сравнения в ночное время регистрировались выраженная синусовая аритмия, на 30,8% преходящие синоатриальные или атриовентрикулярные блокады, а также на 28,8% различные нарушения ритма.

Проба с 6-минутной ходьбой выявила увеличение у пациентов с ИБС I группы проходимого расстояния на 21,6% и во II группе - на 16,8% (¿>; ¿<0,05) по сравнению с пациентами групп сравнения.

Анализ особенностей обращаемости пациентов за медицинской помощью на фоне предложенной терапии показал, что больные I и II групп реже (р<0,001), чем пациенты групп сравнения нуждались как в амбулаторной (на 90,15%), так и в стационарной (на 57,1%) помощи, при этом доля тяжелых обострений ХОБЛ у них почти в 2,2 раза ниже, чем у пациентов групп сравнения.

За время наблюдения летальных случаев среди обследованных зарегистрировано не было.

Таким образом, МС является фактором риска для пациентов с ХОБЛ, требующим обязательной коррекции для улучшения прогноза основного заболевания. Предложенная схема лечения является безопасной, клинически эффективной, поскольку воздействует на основные патогенетические механизмы прогрессирования болезни у пациентов с сочетанной патологией.

ВЫВОДЫ

1. Метаболический синдром является частой сопутствующей патологией у пациентов всех возрастных групп и наблюдается у 24,1% всех больных ХОБЛ, состоящих на диспансерном учете. Отмечается рост количества больных ХОБЛ на фоне МС, особенно среди пациентов до 40 лет, число которых за 14 лет наблюдения увеличилось в 8,9 раза.

2. Присоединение МС у пациентов с ХОБЛ приводит к увеличению числа тяжелых форм заболевания на 12,3%, быстрому формированию легочного сердца на фоне более высоких цифр среднего давления в ЛА (в среднем на 40%) и пневмосклероза, росту количества тяжелых обострений ХОБЛ (на 64,7%), продолжительности сроков

нахождения в стационаре (на 47,9%) и риска сердечно-сосудистых осложнений в среднем на 30%, а также к увеличению смертности в 2 раза преимущественно от сердечно-сосудистых осложнений (учащение на 76,4%) и прогрессирования легочно-сердечной недостаточности (учащение на 65,9%).

3. В основе патогенеза и прогрессирования ХОБЛ и МС лежат хроническая гипоксия, инсулинорезистентность и нарушения липидного и микроэлементного статусов больных, которые приводят к формированию эндотелиальных (проявляющихся патологическим изменением сосудодвигательной и гемостатической функций), гемо-реологических нарушений, а также газового гомеостаза организма и быстрому формированию ИБС. Выявленные патогенетические механизмы и степень их выраженности имеют высокую корреляционную связь (г>0,95) с тяжестью течения заболевания, уровнем ЛГ, характером осложнений и прогнозом заболевания.

4. У пациентов с ХОБЛ на фоне МС, в отличие от пациентов с ХОБЛ, отмечается большая выраженность пневмосклеротических процессов, формирование мышечных «муфт» и соединительной ткани вокруг сосудов, ограничивающих их возможности к дилатации, а также множественные микротромбозы в сосудах внутренних органов, усугубляющие расстройства газообмена в тканях, и поражения печени и почек, что затрудняет проведение лечебных мероприятий и ухудшает прогноз заболевания.

5. Современная комплексная терапия ХОБЛ в сочетании с МС помимо базисной терапии должна включать комплекс препаратов, воздействующих на гемодинамику малого круга кровообращения (Лозартан, антиагреганты), гипотензивные препараты, не утяжеляющие течение ХОБЛ (центрального механизма действия или антагонисты рецепторов ангиотензина II), в сочетании с индапамидом, препаратами магния (Маг-нерот) и средствами, нормализующими липидпый обмен (Липантил М, Аторваста-тин), что помогает снизить давление в ЛА на 44,9, 22,3 и 15,1% соответственно при легком, среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ, замедляет прогрессирование ле-гочно-сердечной недостаточности, уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и улучшает прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ на фоне МС и улучшения прогноза заболевания необходимо помимо базисной терапии проводить коррекцию метаболических нарушений.

Для коррекции повышения АД необходимо применять препарат с центральным механизмом действия Моксонидин (Физиотенз: при АД до 160 мм рт.ст. - в дозе 200 мкг/сут, однократно; при АД до 180 мм рт.ст. - 400 мкг/сут, однократно; при АД>180 мм рт.ст. - 600 мкг/сут в 2 приема) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (Лозартан или Телмисартан (Микардис)). Лозартан - 50 мг/сут, при ХСН— 12,5 мг с постепенным увеличением в 2 этапа (через 1 нед — до 25 мг и еще через 1 нед — 50 мг) до поддерживающей дозы 50 мг; Телмисартан по схеме: при АД до 160 мм рт.ст. - в дозе 20 мг/сут, однократно; при АД до 180 мм рт.ст. - 40 мг/сут, однократно; при АД> 180 мм рт.ст. - 80 мг/сут, однократно.

При присоединении ХСН дополнительно назначается иАПФ Периндоприл (Престар иум А, начальная доза 5 мг/сут, при необходимости (через 1 мес) увеличение до 10 мг/сут в один прием). Для усиления гипотензивного эффекта (при стойком АГ) и

для дегидратации пациентов при ХСН необходимо назначать индапамид-ретард (Арифон-ретард) внутрь в утренние часы 1 раз в сутки 1,5 мг, а также сердечные гли-козиды по показаниям; при синдроме гемоконцентрации антиагреганты - Зилт в дозе 75 мг/сут.

Для коррекции дислипидемии: фенофибрат - Липантил М 200 (по 200 мг 1 раз в сутки) и статин (Аторвастатин - 10 мг 1 раз в сутки).

Для коррекции уровня магния: Магнерот по 2 таб. 3 раза в сутки в течение 7 дней (3 г в сут), затем по 1 таб. 2-3 раза в сутки ежедневно. Продолжительность курса лечения - не менее 4-6 недель.

Для коррекции неврологической симптоматики (дисциркуляторной энцефалопатии): Мексидол («Фармасофт», Россия) в суточной дозе 0,75 г и Актовегин 200 мг - 2 драже 3 раза в сутки (по назначению невропатолога).

2. С учетом высокого риска раннего развития ИБС и ЛГ у пациентов старше 30 лет, с индексом массы тела >30 и индексом атерогенности >4,5 необходимо проведение коронарографии (1 раз в 3 года), холтеровского мониторирования ЭКГ, монито-рирования АД и ЭхоКГ с определением среднего давления ЛА (1 раз в год).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние метаболического синдрома на развитие ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / Ю.Л. Карпечкина // Сб. тр. съезда тер. Юга России: Врач XXI века: сегодня и завтра. Ростов-на-Дону, 2009. С.53.

2. Клинико-патогенетические особенности течения ХОБЛ на фоне метаболического синдрома / Е.Г. Зарубина, Ю.Л. Карпечкина. Деп. ГЦНМБ №. 27818 от 23.06.2009г. 13 с.

3. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом / Ю.Л. Карпечкина // Сб. матер, конгр: Человек и лекарство. М., 2009. С.123-124.

4. Метаболические эффекты Микардиса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом / Ю.Л. Карпечкина. // Сб. тр. IV Нац. конгр. тер. М., 2009. С. 114.

5. Особенности течения ХОБЛ на фоне и без метаболического синдрома / Е.Г. Зарубина, Ю.Л. Карпечкина // Сб. тез. и ст. 42-й Итог, науч.-практ. конф. науч.-педагог. сост. Самарского воен.-мед. ин-та: Актуальные вопросы военной медицины. Самара, 2009. С.184-185.

6. Профилактика осложнений хронической обструктивной болезни легких на фоне ИБС и метаболического синдрома / Е.Г. Зарубина, Т.Ш. Бетанели, Ю.Л. Карпечкина // Врач. 2009. №5. С.76-77.

7. Сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на фоне метаболического синдрома / Е.Г. Зарубина, Ю.Л. Карпечкина // Сб. тр. XIX Нац. конгр. по бол. орг дых. М., 2009. С.400.

8. Статистические закономерности распределения и протекания ХОБЛ на фоне метаболического синдрома / Ю.Л. Карпечкина // Сб. науч. тр.: Актуальные проблемы фтизиатрии и пульмонологии. Самара: Изд-во «Офорт», 2009. С.68-71.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ

1. Карпечкина Ю.Л., Метод ведения пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией: Удостоверение №343 от 10Л2.2009г.

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся частично необратимой бронхиальной обструкцией. Обструктивные нарушения вентиляции, как правило, прогрессируют и связаны с необычным воспалительным ответом легких на воздействие патогенных газов или частиц. Развитие ХОБЛ может быть наследственно детерминированным при врожденном дефиците ai-антитрипсина, но чаще, оно обусловлено активным или пассивным курением, загрязнением воздушной среды, длительным воздействием профессиональных факторов (пыль, пары, химические раздражители), неблагоприятной атмосферой-жилища (кухонный чад, бытовая химия). Большую озабоченность в настоящее время вызывает и тот факт, что ХОБЛ остается единственным из терапевтических заболеваний, смертность от которого не только не уменьшается, но, как показывают проведенные исследования, продолжает увеличиваться* [92, 150, 181, 218]. Кроме того, в настоящее время поступает все больше сообщений о значительном «омоложении» ХОБЛ [81, 124, 181, 182].

Лечение ХОБЛ является трудной задачей для современной медицины в связи со сложностью патогенеза и появлением обширного спектра таких осложнений, как декомпенсированное легочное сердце-и прогрессирующая« дыхательная недостаточность, которые, в свою очередь, могут существенно влиять на время возникновения, течение и прогноз сопутствующих сердечнососудистых заболеваний (CG3). Частой фоновой патологией у пациентов с ХОБЛ в настоящее время является и метаболический синдром (МС).

В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность МС составляет, по данным различных авторов, от 10 до 30% [27, 158, 169, 222, 223]. Это заболевание чаще, как считают большинство авторов [57, 93, 157, 185,200], встречается в работоспособном возрасте у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде.

Клиническая значимость нарушений, и заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран:

Вместе с тем и сама кардиальная< патология способна приводить к углублению расстройств респираторной функции бронхо-легочного аппарата и негативно влиять на прогноз и темпы развития ХОБЛ. Однако среди большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза ХОБЛ и МС, имеется ограниченное число работ по комплексной' оценке функционального, состояния, кардиореспираторной1 системы. Не полностью изучена роль каждого из заболеваний, в прогрессировании кардиореспираторной патологии, нет единой точки зрения на тактику ведениями методики лечения подобных пациентов.

Цель-работы: установить распространенность МО среди пациентов? с ХОБЛ (по данным ретроспективного- анализа историй болезни), а также особенности течения ХОБЛ на фоне МС и основные патогенетические и патоморфологические причины, влияющие на тяжесть течения и прогноз у данной категории больных; разработать комплекс лечебных мероприятий, направленных на дифференцированную'коррекцию выявленных нарушений и предотвращение быстрого прогрессирования, легочно-сердечной недостаточности и развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛиМС.

Задачи* исследования:.

1. Изучить распространенность метаболического синдрома и ее динамику среди пациентов с ХОБЛ* различных возрастных групп по данным ретроспективного анализа медицинской документации за период с 1995 по 2009 г.

2. Выявить особенности течения и прогноза ХОБЛ на фоне МС по сравнению с изолированным течением ХОБЛ.

3. Установить основные патогенетические механизмы прогрессирования ХОБЛ на фоне МС, а также время возникновения и характер возникающей сердечно-сосудистой патологии.

4. Определить особенности морфологических изменений, лежащих в основе необратимого прогрессирования и осложненного течения ХОБЛ на фоне МС, по результатам секционного материала.

5. Разработать медикаментозные подходы к лечению пациентов с ХОБЛ и МС и проанализировать клиническую эффективность предложенных схем лечения.

Научная новизна

1. Изучены особенности распространенности МС среди пациентов с ХОБЛ различных возрастных групп и ее динамика за последние 14 лет, а также степень влияния МС на тяжесть течения, прогноз и характер осложнений у пациентов с бронхообструктивной патологией. Определены основные возрастные интервалы и параметры, коррелирующие с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Установлена роль МС в формировании патоморфологических изменений у пациентов с ХОБЛ.

3. Выявлена и оценена роль эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений в прогрессировании кардиореспираторной патологии, развитии сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений и возникновении необратимой легочной гипертензии (ЛГ) у пациентов с ХОБЛ на фоне МС.

4. Отмечена высокая диагностическая значимость инструментальных методов исследования (компьютерной коронарографии, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру) в диагностике, оценке степени тяжести ИБС и риска сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных.

5. Показано, что существующие схемы лечения ХОБЛ на фоне МС не полностью корригируют нарушения сердечно-сосудистой и легочной систем, изменения микроэлементного состава плазмы и гемореологические нарушения, а сложность процессов, вызывающих неадекватность в их работе, требует применения целого ряда препаратов с различными механизмами' действия и разработки новых подходов к- организации медицинской помощи данной категории больных.

Практическая значимость работы

На основе уточненного патогенеза ХОБЛ на фоне метаболических нарушений разработаны рекомендации по лечению пациентов с данной патологией, что позволило сократить количество обострений как основного, так и сопутствующего заболеваний, уменьшить сроки нетрудоспособности пациентов, сократить количество сердечно-сосудистых у них, замедлить, скорость формирования дыхательной и сердечной недостаточности и-улучшить прогноз заболевания.

Проведенные исследования, позволившие уточнить некоторые* патогенетические механизмы- прогрессирования дыхательной недостаточности, сроков^ формирования ИБС и степени поражения сосудов сердца у больных с ХОБЛ и МС, показали целесообразность коррекции МС разработанным* комплексом препаратов, включающих препарат магния (Магнерот), а также антигипертензивной терапии препаратами с центральным механизмом действия (Моксонидин) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (Лозартан, Телмисартан) в, сочетании с индапамидом-ретардом (Арифон-ретард) на фоне гиполипидемической (Фенофибрат, Аторвастатин) и антиоксидантной, метаболической и дезагрегирующей терапии (Мексидол, Актовегин, Зилт) для профилактики ранних сердечно-сосудистых осложнений, снижения* скорости прогрессирования легочно-сердечной недостаточности и улучшения прогноза заболевания у данной группы больных. I

Реализация результатов исследования

Метод лечения ХОБЛ на фоне МС внедрен в практику ' пульмонологического отделения городской больницы №4 г. Самары, кардиологического отделения МСЧ №2 г. Самары, пульмонологического и кардиологического отделений клиник Самарского военно-медицинского института.

Основные положения диссертации используются в преподавании на кафедре военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института, в ходе подготовки врачей-интернов и клинических ординаторов по специальностям «Терапия» на циклах «Пульмонология» и «Кардиология».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Распространенность МС среди пациентов с ХОБЛ составляет более 24%. Присоединение МС приводит к изменению клинического течения ХОБЛ, увеличению количества сердечно-сосудистых осложнений в более раннем возрасте, ухудшению прогноза заболевания, что связано с особенностями взаимодействия и взаимовлияния отдельных звеньев патогенеза ХОБЛ и МС.

В основе прогрессирования ХОБЛ на фоне МС и формирования сердечно-сосудистых осложнений лежат инсулинорезистентность и дислипидемия, что приводит к расстройствам эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса, гемореологическим нарушениям, которые, в свою очередь, потенцируют развитие хронической гипоксии, ЛГ, дыхательной недостаточности и быстрому формированию ИБС и хронической ишемической болезни мозга.

Наличие МС у пациентов с ХОБЛ ускоряет формирование пневмосклеротических изменений в легких, эмфизематозное повреждение легочной ткани и формирование мышечных «муфт» вокруг сосудов, ограничивающих их возможности к дилатации, а также приводит к микротромбообразованию в сосудах внутренних органах, что сопряжено с формированием полиорганной патологии, затрудняющей лечение основного заболевания.

Современная комплексная терапия хронической обструктивной болезни легких в сочетании с МС помимо базисной терапии должна включать комплекс препаратов, нормализующих микроэлементный

Магнерот) и липидный (Фенофибрат, Аторвастатин) состав плазмы, а также гипотензивные средства^ влияющие на гемодинамику малого? круга кровообращения (Лозартан) и 'не оказывающие побочных эффектов при ХОБЛ (Моксонидин, Телмисартан) в сочетании с индапамидом-ретардом (Арифон-ретард) на фоне антиоксидантной, метаболической5 и дезагрегирующей терапии (Мексидол, Актовегин, Зштт).

Апробация диссертации;

Материалы диссертациишредставлены на:,IV Национальном, конгрессе; терапевтов? (Москва, 2009); XIX Национальном, конгрессе по? болезнямг органов дыхания (Москва^ 2009); съезде; терапевтов;Юга России «Врач XXI века: сегодня? и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); 42-й Итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2009); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва; 2009):

Публикации

По? теме диссертации опубликовано? 8 научных работ. Из них в центральной печати - 6; защищено Г рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. Метаболический синдром является частой; сопутствующей патологией у пациентов всех возрастных групп и наблюдается у 24,1% всех больных с ХОБЛ, состоящих на диспансерном учете. Отмечается рост количества больных с ХОБЛ на фоне МС, особенно среди пациентов до 40 лет, число которых за 14 лет наблюдения увеличилось в 8,9 раза.

2. Присоединение МС у пациентов с ХОБЛ приводит к увеличению числа, тяжелых форм заболевания на 12,3%, быстрому формированию легочного сердца на фоне более высоких цифр среднего давления в ЛА (в среднем на 40%) и пнсвмосклероза, росту количества тяжелых обострений ХОБЛ (на 64,7%), продолжительности сроков нахождения в стационаре (на 47,9%) и риска сердечно-сосудистых осложнений в среднем на; 30%, а также увеличению смертности в 2 раза, преимущественно от сердечно-сосудистых, осложнений (учащение на 76,4%) и прогрессирования легочно-сердечной недостаточности (учащение на 65^9%).

3. В основе патогенеза и прогрессирования ХОБЛ и МС лежат хроническая гипоксия, инсулинорезистентность и нарушения/ липидного и микроэлементного1 статусов больных,, которые приводят к формированию эндотелиальных (проявляющихся патологическим изменением сосудодвигательной и гемостатической функций); гемореологических нарушений, а также газового гомеостаза организма и быстрому формированию ИБС. Выявленные патогенетические механизмы и степень их выраженности имеют высокую корреляционную! связь (г > 0,95) с тяжестью течения- заболевания, уровнем ЛГ, характером осложнений и прогнозом, заболевания.

4. У пациентов с ХОБЛ на фоне МС, в отличие от пациентов с ХОБЛ, отмечается большая выраженность пневмосклеротических процессов, формирование мышечных «муфт» и соединительной ткани вокруг сосудов, ограничивающих их возможности к дилатации, а также множественные микротромбозы в сосудах внутренних органов, усугубляющие расстройства газообмена в тканях, а также поражения печени и почек, что затрудняет проведение лечебных мероприятий и ухудшает прогноз заболевания.

5. Современная комплексная терапия хронической обструктивной болезни легких в сочетании с МС помимо базисной терапии должна включать комплекс препаратов, воздействующих на гемодинамику малого круга кровообращения (Лозартан, антиагреганты), гипотензивные препараты, не утяжеляющие течение ХОБЛ (центрального механизма действия или антагонисты рецепторов ангиотензина II) в сочетании с Индапамидом, препаратами магния (Магнерот) и средствами, нормализующими липидный обмен (Липантил М, Аторвастатин), что помогает снизить давление в ЛА на 44,9; 22,3 и 15,1% соответственно при легком, среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ, замедляет прогрессирование легочно-сердечной недостаточности, уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и улучшает прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ? на фоне МС и улучшения прогноза заболевания необходимо помимо базисной терапии проводить коррекцию метаболических нарушений.

Для коррекции повышения АД необходимо применять препарат с центральным механизмом?действия Моксонидин (Физиотенз: При АД до 160» мм рт. ст. в дозе 200 мкг/сут однократно, при АД до 180 мм рт. ст. - 400 мкг/сут однократно, при АД>180 ммфт. ст. — 600 мкг/сут в 2 приема) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (Лозартан или Телмисартан (Микардис)). Лозартан - 50 мг/сут, при хронической сердечной^ недостаточности- ^^мг с постепенным увеличением в 2 этапа (через 1 неделю - до25 мг и еще через 1 неделю — 50 мг) до поддерживающей'дозы 50 мг; Телмисартан по схеме: при АД до 160 мм рт. ст. в дозе 20* мг/сут однократно, при АД до 180 мм рт. ст. - 40 мг/сут однократно, при АД>180 мм рт. ст. - 80 мг/сут однократно.

При; присоединении ХСН дополнительно назначается иАПФ-Периндоприл (Престариум А) начальная! доза 5 мг/сут, при необходимости (через 1 мес) увеличение до 10 мг/сут в один прием. Для усиления гипотензивного эффекта (при стойком АД) и для дегидратации пациентов' при ХСН необходимо назначать Индапамид-ретард (Арифон-ретард) внутрь в утренние часы 1 раз в сутки 1>,5 мг, а также сердечные гликозиды по " показаниям.

Для коррекции синдрома гемоконцентрации антиагреганты - Зилт в дозе 75 мг/сут.

Для коррекции дислипидемии: Фенофибрат — Липантил М 200' (по 200 мг/сут) и статин (Аторвастатин, 10 мг 1 раз в сутки).

Для коррекции концентрации магния: Магнерот по 2 таб. 3 раза в сутки в течение 7 дней (3 г/сут), затем по 1 таб. 2-3 раза в сутки ежедневно. Продолжительность курса лечения - не менее 4-6 недель.

Для коррекции неврологической симптоматики (дисциркуляторной энцефалопатии): Мексидол («Фармасофт», Россия) в суточной дозе 0,75 г и Актовегин 200 мг - 2 драже 3 раза в сутки (по назначению невропатолога).

2. С учетом высокого риска раннего развития ИБС и ЛГ у пациентов старше 30 лет, с индексом массы тела >30 и индексом атерогенности >4,5 необходимо проведение коронарографии (1 раз в 3 года), холтеровского мониторирования ЭКГ, мониторирования АД и ЭхоКГ с определением среднего давления ЛА (1 раз в год).